ES2260710T3 - Biosensor optico. - Google Patents
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Abstract
Biosensor (1) que comprende: - una matriz porosa (2); - un biomediador (3) fijado sobre dicha matriz (2); y - un detector de señal óptica (4; 14; 24; 64) conectado a dicha matriz (2), en el que dicha matriz porosa (2) está integrada en dicho detector (4; 14; 24; 64), caracterizado porque entre dicha matriz porosa (2) y dicho detector (14; 24) está dispuesta una capa metálica (14b; 24b), preferentemente de oro.
Description
Biosensor óptico.
La presente invención se refiere a un biosensor
óptico de matriz porosa. En particular, la presente invención se
refiere a un biosensor óptico con una matriz porosa constituida por
alúmina porosa anodizada conectada a un detector, preferentemente un
fotodiodo, para la detección de la señal. La presente invención se
refiere además a un biosensor que presenta un detector óptico
integrado con una matriz porosa distinta de la alúmina porosa, tal
como por ejemplo silicio poroso.
Un biosensor es un dispositivo capaz de detectar
una variable química o bioquímica (analito) por medio de un
componente biológico (biomediador), el cual, fijado sobre una
matriz/substrato, funciona como una interfaz para un transductor. El
transductor, que está compuesto por la matriz sensibilizada y por un
detector, es capaz de transformar la señal
químico-física obtenida de la interacción entre el
biomediador y del analito en una señal físicamente medible (es
decir, eléctrica), que depende de la variable analizada. El detector
es capaz de medir la señal física tanto en términos puramente
cualitativos como en términos cuantitativos.
Un biosensor óptico es un dispositivo capaz de
medir la luminiscencia -ya sea luminiscencia química o
bioluminiscencia- emitida durante la interacción entre el
biomediador y su variable biológica correspondiente. Dicha
interacción implica, de hecho, el acontecimiento de una reacción
química que produce el paso de una de las especies implicadas en la
reacción a un estado de excitación electrónica. La caída de dichas
especies desde el estado de excitación al estado fundamental produce
una emisión de fotones (h\nu), la medición de la cual proporciona
una indicación no sólo de la presencia sino también de la cantidad
del analito que se está midiendo.
Las características esenciales de los
biosensores son la sensibilidad y la selectividad que el componente
biológico es capaz de proporcionar, conjuntamente con la simplicidad
de uso y la versatilidad que se obtiene del método de transducción
seleccionado, que es compatible normalmente con las especificaciones
de la miniaturización a bajo coste.
Los biomediadores o los sistemas biológicos
utilizados pueden ser enzimas (por ejemplo, luciferasa),
anticuerpos, membranas biológicas, bacterias de una cepa salvaje o
bacterias modificadas genéticamente (por ejemplo, bacterias
bioluminiscentes naturales o recombinantes), células, tejidos de
animal o vegetal; éstos interaccionan directa o indirectamente con
el analito que se debe determinar y son los responsables de la
especificidad del sensor. El biomediador que interactúa con el
analito produce una variación en uno o más parámetros
químico-físicos de las especies implicadas, dando,
por ejemplo, origen a una reacción de luminiscencia química o de
bioluminiscencia con la correspondiente emisión de fotones
(h\nu).
Los substratos utilizados para la fijación del
biomediador pueden estar compuestos de varios materiales. Entre los
utilizados actualmente se pueden mencionar gel de silicio, agarosa,
compuestos poliméricos tales como, por ejemplo, poliestireno o
poliacrilatos, fibras naturales tales como seda, o en su lugar
(micro)esferas de cristal.
Los campos de aplicación de los biosensores son
muy amplios y van desde el sector de los diagnósticos médicos a los
sectores de medioambiente y alimentación.
En el sector de la alimentación, los biosensores
pueden ser utilizados para determinar unas substancias químicas que
pueden funcionar como indicadores, por ejemplo, de contaminación
microbiológica presente en un producto alimenticio o del deterioro
de éste último, causado por ejemplo por procesos de oxidación. Es
posible además detectar restos de compuestos químicos contaminantes,
toxinas, o en su lugar aditivos, conservantes, etc.
Además, en el sector medioambiental son
extremadamente abundantes las aplicaciones para determinar la
presencia de pesticidas, hidrocarburos, y gases tóxicos. En muchos
casos, teniendo en cuenta la necesidad de detectar niveles de
concentración por debajo del margen de detección del biosensor, éste
último ha sido acoplado, en el caso de transducción eléctrica, a
unos amplificadores electrónicos. Los biosensores conocidos en la
técnica son, por ejemplo, los que se dan a conocer en los documentos
US 2002/034646, US-A-5.922.183,
EP-A-1 182 456.
El objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar un biosensor óptico que presenta una estructura tal
como para facilitar los contactos entre la matriz porosa
sensibilizada y el detector -es decir, para facilitar el
funcionamiento del transductor- con las consiguientes ventajas en la
detección de la señal generada por el transductor como una función
de la interacción entre el biomediador y el analito. Más
específicamente, la invención se refiere a un biosensor que presenta
las características expuestas en el preámbulo de la reivindicación
1, que se conoce, por ejemplo, a partir del documento
US-A-6.471.136.
Según la invención, el objetivo anterior se
alcanza gracias a la solución recordada específicamente en las
reivindicaciones adjuntas, que forman parte integral de la presente
descripción.
En la forma de realización preferida
actualmente, la invención se refiere a un biosensor que presenta las
características adicionales expuestas en la parte caracterizante de
la reivindicación 1.
Otras características y ventajas del biosensor
según la presente invención se pondrán claramente de manifiesto a
partir de la descripción detallada siguiente, proporcionadas
únicamente a título de ejemplo no limitativo, haciendo referencia a
los dibujos adjuntos, en los que:
- la figura 1 representa un biosensor óptico que
no forma parte de la invención;
- la figura 2 reproduce dos fotografías
obtenidas con el microscopio de exploración electrónica de una
sección transversal y de una sección frontal de una matriz de
alúmina porosa anodizada;
- la figura 3 representa la estructura de un
biosensor óptico según la invención;
- la figura 4 representa un biosensor óptico
según la invención acoplado a un fotodiodo;
- la figura 5 representa un biosensor óptico,
que no forma parte de la presente invención, que presenta una
matriz porosa que está constituida por silicio poroso; y
- la figura 6 reproduce otra forma de
realización de la invención.
Haciendo referencia a la figura 1, el número 1
designa, en su conjunto, al biosensor óptico. El biosensor 1
comprende una matriz o estructura de soporte 2 realizada a base de
alúmina porosa anodizada, en el interior de los poros 2a de la cual
permanece fijado el biomediador 3, que es capaz de reaccionar con el
analito 5 contenido en la disolución 6 que se debe analizar. La
matriz porosa 2 está conectada a, y preferentemente integrada con un
detector óptico 4, capaz de medir la señal -emisión de fotones
(h\nu)- generados por la reacción entre el biomediador 3 y el
analito 5. Los fotones emitidos durante la reacción entre el
biomediador y el analito están correlacionados, cuando el
biomediador no está en condiciones de saturación, con la cantidad de
analito presente en la disolución 6.
Una parte del aspecto innovativo de la presente
memoria está representada por la utilización de una matriz porosa 2
que está constituida por alúmina porosa obtenida a través de un
proceso de anodización de una película de aluminio de elevada pureza
o de una película de aluminio adherida a substratos tales como
cristal, cuarzo, silicio, tungsteno, etc.
Las características peculiares de la alúmina
porosa anodizada son destacadas a continuación. En primer lugar, la
regularidad de los poros proporciona las propiedades ópticas
particulares del material; de hecho, la periodicidad estructural del
material mencionado anteriormente permite la alteración de medios
con diferentes constantes dieléctricas, produciendo una banda
prohibida fotónica que no permite la propagación de fotorradiación
en una banda específica de longitudes de onda y en ciertas
direcciones, con el consiguiente estrechamiento del lóbulo de
emisión de la luz emitida. Además, la superficie porosa produce un
aumento considerable en la zona de posible contacto. Este último
aspecto favorece sustancialmente el proceso de fijación del
biomediador, que puede alcanzar mayores concentraciones por unidad
de área comparado con la utilización de una estructura compacta no
porosa.
Las dimensiones y el número de poros pueden ser
controlados mediante la variación de las condiciones de anodización
del aluminio metálico.
La elección del aluminio metálico como material
de partida presenta una ventaja principal: puede ser depositado
sobre cualquier superficie utilizando técnicas de evaporación y ser
anodizado posteriormente. Así, es posible depositar una capa de
aluminio -sometida posteriormente a anodización- directamente sobre
un detector óptico (por ejemplo, un fotodiodo), garantizando así una
miniaturización adicional del biosensor.
La elección de la alúmina porosa como matriz
permite además la utilización de técnicas fotolitográficas seguidas
de ataque químico, lo que permite la generación de cualquier
estructura bidimensional o tridimensional de la matriz.
La apertura posterior de los poros de la matriz
de alúmina permite el tratamiento de la matriz como una auténtica
membrana y facilita la formación de los contactos eléctricos en el
transductor.
La figura 2 representa, únicamente a título de
ejemplo, una parte de una película de alúmina porosa obtenida a
través de oxidación anódica de una película de aluminio. Tal como
puede observarse, la capa de alúmina está formada por una serie de
celdas adyacentes con forma sustancialmente hexagonal, cada una
presentando un orificio realizado justo en el centro que constituye
un orificio sustancialmente perpendicular a la superficie de la capa
subyacente (figura 2a).
Según la técnica conocida, la película de
alúmina porosa puede ser desarrollada con una morfología controlada
seleccionando el electrolito y los parámetros físicos, químicos y
electroquímicos del proceso.
En pocas palabras, la primera etapa para la
integración de un fotodiodo con el biosensor es la deposición de
una capa de aluminio sobre una capa subyacente, estando ésta
realizada, por ejemplo, en silicio, sobre la que previamente se han
insertado unos nanoelementos realizados en oro. Las técnicas
preferidas para la deposición de la capa de aluminio son la
evaporación térmica por haz de electrones, y la atomización
catódica. La etapa de deposición de la capa de aluminio va seguida
por una etapa de anodización de la propia capa. El proceso de
anodización de la capa puede ser realizado utilizando diferentes
disoluciones electrolíticas según el tamaño y la distancia de los
poros que se deben obtener. Para obtener una estructura de elevada
regularidad, del mismo tipo del representado en la figura 2, se hace
necesario realizar unos procesos de anodización posteriores, y, en
particular, por lo menos:
- i)
- una primera anodización;
- ii)
- una etapa de reducción, a través de un ataque químico, de la película irregular de alúmina por medio de unas disoluciones ácidas; y
- iii)
- una segunda anodización de la parte de la película de alúmina no eliminada durante la etapa de ataque químico.
La etapa de ataque referida en el punto ii) es
importante para definir la parte residual de las zonas de
crecimiento de alúmina preferenciales de la propia alúmina en la
segunda etapa de anodización.
Si las operaciones de ataque ii) y de
anodización iii) son realizadas varias veces, la estructura mejora
hasta que se hace muy uniforme, como se pone de manifiesto
esquemáticamente en la figura 2, donde la película de alúmina es
regular.
La estructura regular de alúmina porosa puede
ser desarrollada con una morfología controlada seleccionando
apropiadamente el electrolito y los parámetros físicos, químicos y
electroquímicos del proceso: en electrolitos ácidos (tales como
ácido fosfórico, ácido oxálico y ácido sulfúrico con concentraciones
de 0,2 a 1,2 M) y en condiciones del proceso adecuadas (tensión de
40 a 200 V, densidad de corriente de 5 a 10 mA/cm^{2}, agitación,
y temperatura de 0 a 4ºC), es posible obtener películas porosas que
presentan un elevado nivel de regularidad. El diámetro de los poros
y el grosor de la película pueden ser variados; típicamente, el
diámetro es de 50 a 500 nm y el grosor de 1 a 200 \mum.
En la presente invención, como detector de
señal, y por tanto en este caso como detector de señal óptica, se
puede utilizar cualquier sistema fotosensible, tal como un
fotodiodo, donde el término "fotodiodo" se entiende como un
fotodiodo formado por dos o más secciones.
De forma alternativa, es posible utilizar como
detectores cualquier medio fotosensible integrado con la matriz
porosa. A título de ejemplo, entre las técnicas que permiten esta
integración entre el detector óptico y la matriz porosa, se pueden
citar las siguientes:
- -
- la técnica de formación de nanopatrones, que prevé un proceso de deposición de un metal sobre la parte inferior de la matriz porosa para una mejor adhesión del fotodiodo a la matriz, tal como se representa esquemáticamente en la figura 4; y
- -
- la técnica de integración, que prevé la deposición sobre un substrato de silicio con nanoelementos de oro y de la matriz porosa a continuación (figura 3).
En la forma de realización representada en la
figura 4, el biosensor, el cual es designado, en su conjunto,
mediante el número de referencia 1, está constituido por una matriz
de alúmina porosa anodizada 2, en el interior de los poros 2a de la
cual están fijados los biomediadores 3 específicos para el analito 5
contenido en la disolución 6 que se debe analizar. El detector 14 de
la señal de luz emitida por la interacción entre el biomediador 3 y
el analito 5 está compuesto por un fotodiodo 14a y por una capa
metálica 14b adherida a la superficie inferior 2b de la matriz
porosa con la finalidad de mejorar la transmisión de fotones
(h\nu) entre la matriz y el fotodiodo.
La figura 3 representa otra forma de realización
de la presente invención. La matriz 2 de alúmina porosa anodizada
-en el interior de los poros 2a de la cual está fijado el
biomediador 3- está en contacto con el detector 24 compuesto por una
capa metálica discontinua, por ejemplo, una serie de nanoelementos
metálicos 24b, preferentemente nanoelementos de oro, depositados
sobre un substrato de silicio 24a de manera que los fotones (h\nu)
emitidos durante la interacción biomediador-analito
serán absorbidos por el detector formado por la unión de
metal-silicio y serán detectados mediante la
medición del potencial eléctrico en la unión.
Otros detectores ópticos que pueden ser
utilizados ventajosamente para la forma de realización de la
presente invención pueden estar representados por fotodiodos
poliméricos, tales como, por ejemplo, sensores ópticos LEP (Polímero
Fotoemisor) o sensores ópticos OLED (Diodo Fotoemisor Orgánico). La
utilización de estos fotodiodos poliméricos presenta la ventaja
principal de utilizar estructuras flexibles con una elevada
biocompatibilidad. Un ejemplo ventajoso de una posible aplicación de
esta forma de realización particular de la presente invención es el
proporcionado por la integración de este biosensor en un instrumento
de diagnóstico tal como un endoscopio; el endoscopio presenta el
biosensor a lo largo de su extensión para la supervisión instantánea
del analito en cuestión a lo largo de una extensión prolongada del
órgano que está siendo exami-
nado.
nado.
Una forma de realización alternativa de la
presente invención prevé la posibilidad de integrar el detector
óptico con unos biosensores formados por una matriz porosa diferente
de la alúmina porosa; a título de ejemplo, se hará referencia a
continuación al silicio poroso.
La porosidad de la matriz de silicio puede ser
variada según las especies biológicas (biomediadores) y por lo
tanto según los analitos que se deben detectar. Haciendo referencia
a la figura 5, que no forma parte de la presente invención, el
silicio poroso 2 está recubierto mediante una deposición
electroquímica con una capa metálica continua 54a (por ejemplo,
oro) para funcionar él mismo como un fotodiodo 54, quedando creada
una unión Schottky. Las paredes internas de los poros 2a del silicio
poroso, recubiertas con el metal 54a, funcionan además como
substrato para el biomediador 3, que está fijado sobre las mismas.
Para fijar el mediador se utilizan las técnicas descritas a
continuación.
Cuando la reacción entre el biomediador y el
analito produce una emisión de fotones, éstos son absorbidos
inmediatamente por el fotodiodo 54 compuesto por la unión de
metal-silicio y son detectados mediante la medición
del potencial eléctrico que se establece entre el silicio y el
metal.
La ventaja principal de la forma de realización
anterior de la presente invención es proporcionada por la
integración completa de la matriz porosa sensibilizada con el
biomediador y del sensor óptico, con ventajas evidentes con
respecto al diseño, reducción de las etapas de procesos tecnológicos
y de los costes de los propios dispositivos.
En una forma de realización particular
representada esquemáticamente en la figura 6, es posible
proporcionar un biosensor óptico según la presente invención que
presenta la matriz porosa dividida en dos o más secciones, de manera
que cada sección estará sensibilizada con un biomediador diferente
capaz de detectar un analito específico, y el biosensor en su
conjunto será capaz de detectar de manera simultánea dos o más
analitos de interés, obteniendo de esta manera un denominado
"laboratorio en un chip". Las secciones individuales están
separadas entre sí, y, a través del aprovechamiento de un sistema de
inyectores y depósitos, la eficiencia de los biomediadores está
garantizada.
Haciendo referencia a la figura 6, la matriz
porosa 2 del biosensor 1 está dividida en cuatro secciones 22a,
22b, 22c y 22d, sensibilizadas con cuatro biomediadores 3 diferentes
que son específicos para cuatro analitos diferentes. Esta división
es obtenida por medio de unas paredes separadoras 7a y 7b, que
permiten los cuatro entornos 6a, 6b, 6c y 6d para que las reacciones
biomediador-analito se mantengan separadas. Además,
el detector está dividido según las particiones de la matriz porosa
de manera que las señales de las interacciones
biomediador-analito de los cuatro entornos de
reacción puedan ser procesadas por separado, pero de manera
simultánea, por los detectores 64a, 64b, 64c y 64d, y se puede
realizar un análisis multiparamétrico.
La fijación del biomediador (tanto si éste es
una enzima o un organismo biológico complejo) sobre la matriz
porosa se puede alcanzar a través de una amplia gama de técnicas. A
título de ejemplo no limitativo, se pueden mencionar las
siguientes:
- -
- formación de enlaces no covalentes (por ejemplo, enlaces de hidrógeno, enlaces de Van der Waals) entre el biomediador y la matriz porosa posiblemente funcionalizada de una manera apropiada;
- -
- microencapsulación a través de la utilización de membranas de alúmina porosa capaces de comprender el biomediador;
- -
- formación de enlaces covalentes entre el biomediador y la matriz porosa, opcionalmente funcionalizada de manera adecuada; y
- -
- formación de un enlace cruzado con un compuesto químico bifuncional capaz de establecer un enlace químico entre la matriz por un lado y con el biomediador por otro (este método se puede utilizar en concomitancia con otras técnicas de fijación, tales como absorción y microencapsulación).
Las técnicas que prevén la utilización de
enlaces no covalentes para la fijación del biomediador a la matriz
son preferidas, en la medida en que éstas no requieran ninguna
modificación química del biomediador. En ese caso, la superficie de
la alúmina porosa está preferentemente impregnada con cualquier
compuesto capaz de aumentar la adhesión del biomediador a la propia
superficie. Un ejemplo de uno de estos compuestos viene dado por un
péptido de polilisina, que, mediante su absorción sobre la
superficie hidrofílica de la alúmina, es capaz a continuación de
"coordinarse" con el biomediador que saca provecho de la
presencia de grupos -NH_{2} en su cadena lateral, y por lo tanto,
originando unos enlaces de hidrógeno y/o enlaces de Van der Waals
con los grupos hidrofílicos del biomediador. Un segundo ejemplo de
un compuesto capaz de aumentar la adhesión del biomediador a la
matriz de alúmina es el fosfato de poliprenil; el grupo fosfato
funciona como un gancho capaz de ser absorbido sobre la alúmina, y
la cola prenilénica -haciendo que la superficie de alúmina sea más
hidrofóbica- favorecerá la formación de enlaces no covalentes ente
la matriz funcionalizada de esta manera y el biomediador.
Por supuesto, sin perjuicio del principio de la
invención, los detalles de realización y las formas de realización
pueden variar respecto a lo que se ha descrito y representado en la
presente memoria, sin apartarse por ello del alcance de la
invención.
Claims (13)
1. Biosensor (1) que comprende:
- -
- una matriz porosa (2);
- -
- un biomediador (3) fijado sobre dicha matriz (2); y
- -
- un detector de señal óptica (4; 14; 24; 64) conectado a dicha matriz (2), en el que dicha matriz porosa (2) está integrada en dicho detector (4; 14; 24; 64),
caracterizado porque entre
dicha matriz porosa (2) y dicho detector (14; 24) está dispuesta una
capa metálica (14b; 24b), preferentemente de
oro.
2. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha matriz porosa (2) está constituida
por alúmina porosa anodizada.
3. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha capa metálica (24b) es
discontinua.
4. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha capa metálica (14b) es
continua.
5. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho detector es un fotodiodo integrado
con el biosensor.
6. Biosensor según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicho fotodiodo es un fotodiodo
polimérico.
7. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho detector (24) está constituido por
una capa metálica discontinua (24b), preferentemente de oro,
depositada sobre una capa de silicio (24a).
8. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha matriz porosa (2) está constituida
por silicio poroso.
9. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicho biomediador (3) es fijado sobre
dicha matriz porosa (2) mediante una o más técnicas seleccionadas
de entre el grupo constituido por:
- -
- formación de unos enlaces no covalentes entre dicho biomediador (3) y dicha matriz porosa (2);
- -
- microencapsulación del biomediador (3) sobre dicha matriz porosa (2);
- -
- formación de unos enlaces covalentes entre dicho biomediador (3) y dicha matriz porosa (2);
- -
- formación de un enlace cruzado con un compuesto químico bifuncional capaz de formar un enlace entre dicha matriz porosa (2) y dicho biomediador (3).
10. Biosensor según la reivindicación 9,
caracterizado porque entre dicho biomediador (3) y dicha
matriz porosa (2) está presente una capa intermedia que
funcionaliza dicha matriz porosa (2).
11. Biosensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque dicha matriz porosa (2) está dividida en
una o más secciones (22a; 22b; 22c; 22d).
12. Biosensor según la reivindicación 11,
caracterizado porque correspondiendo a dicha división de la
matriz porosa (2) en una o más secciones (22a; 22b; 22c; 22d) existe
una división de dicho detector (64) en una o más secciones (64a;
64b; 64c; 64d).
13. Biosensor según la reivindicación 11,
caracterizado porque correspondiendo a dicha división de
dicha matriz porosa (2) en una o más secciones (22a; 22b; 22c; 22d)
existen diferentes biomediadores (3), específicos para diferentes
analitos.
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