ES2238034T3 - Compuestos y metodos para la modulacion de receptores estrogenicos. - Google Patents
Compuestos y metodos para la modulacion de receptores estrogenicos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura (I): **(Fórmula)** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; fórmula en la que: n es 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 es un arilo C6-12, arilalquilo C7-12, heterociclo C3-12 o heterocicloalquilo C4-16 sustituido o no sustituido; R2 es NRaRb en que Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo C1-8, arilo C6-12 o heterociclo y en que Ra y Rb están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-6, halógeno, alcoxilo C1-6, hidroxilo y carboxilo; o R2 es un anillo heterocíclico con la estructura siguiente: **(Fórmula)** en que: m1 y m2 son independientemente 0, 1 ó 2, y m1 y m2 no son 0 los dos; A es CH2, O, S o NH; Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes de anillo heterocíclico seleccionados entre halógeno, alquilo C1-8, arilo C6-12, arilalquilo C7-12, heterociclo C3-12 y heterocicloalquilo C4-16; y en que cualquier átomo de hidrógeno del anillo heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno de un átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un doble enlace.
Description
Compuestos y métodos para la modulación de
receptores estrogénicos.
Este invento se dirige, en general, a
antagonistas y agonistas estrogénicos y a compuestos para inhibir
citoquinas, y, más específicamente, a compuestos que modulan
selectivamente la actividad del receptor estrogénico beta
(ER-\beta; del inglés, estrogen
receptor-beta), así como a composiciones
farmacéuticas y métodos con ellas relacionados.
La hormona estrogénica presenta un amplio
espectro de efectos sobre tejidos tanto en hembras como en machos.
Muchos de estos efectos biológicos son positivos, incluyendo el
mantenimiento de la densidad ósea, la protección cardiovascular, la
función del sistema nervioso central (CNS; del inglés,
central nervous system), y la protección de
sistemas orgánicos frente a los efectos del envejecimiento. Sin
embargo, además de sus efectos positivos, el estrógeno es también
un potente factor de crecimiento en la mama y el endometrio, que
aumenta el riesgo de cáncer.
Hasta hace poco, se supuso que el estrógeno se
une a un único receptor estrogénico (ER) de células. Como se
discute más adelante, este sencillo planteamiento cambió
significativamente cuando se clonó un segundo ER
(ER-\beta; recibiendo el ER original el nuevo
nombre de ER-\alpha) y cuando se descubrieron
cofactores que modulan la respuesta del ER. Pueden unirse ligandos
a dos diferentes ERs que, en presencia de coactivadores y/o
correpresores tisularmente específicos, se unen a un elemento de
respuesta a estrógenos de la región reguladora de genes o a otros
factores de transcripción. Dada la complejidad de la señalización
del ER, junto con la expresión tisularmente específica de
ER-\alpha y ER-\beta y sus cofactores, se reconoce ahora que los ligandos de ER pueden actuar como agonistas y antagonistas estrogénicos que remedan los efectos positivos, o bloquean los efectos negativos, del estrógeno de un modo tisularmente específico. Esto ha dado lugar al descubrimiento de una clase totalmente nueva de fármacos, a los que se hace referencia como Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico o SERMs (del inglés, Selective Estrogen Receptor Modulators). Estos fármacos presentan un significativo potencial para la prevención y/o el tratamiento del cáncer y la osteoporosis, así como de enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades relativas a la reabsorción ósea, tal como la osteoporosis, son estados debilitantes que afectan a mucha gente y para las que sólo hay un tratamiento limitado. Por ejemplo, en Estados Unidos, la osteoporosis afecta a aproximadamente el 50% de las mujeres y aproximadamente el 10% de los hombres con edad superior a 50 años. En los individuos con osteoporosis, una pérdida aumentada de masa ósea da lugar a huesos frágiles y, como resultado, a un riesgo aumentado de fracturas óseas. Otras enfermedades relativas a la reabsorción ósea, tales como la enfermedad de Paget y el cáncer metastásico de huesos, presentan síntomas similares.
ER-\alpha y ER-\beta y sus cofactores, se reconoce ahora que los ligandos de ER pueden actuar como agonistas y antagonistas estrogénicos que remedan los efectos positivos, o bloquean los efectos negativos, del estrógeno de un modo tisularmente específico. Esto ha dado lugar al descubrimiento de una clase totalmente nueva de fármacos, a los que se hace referencia como Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico o SERMs (del inglés, Selective Estrogen Receptor Modulators). Estos fármacos presentan un significativo potencial para la prevención y/o el tratamiento del cáncer y la osteoporosis, así como de enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades relativas a la reabsorción ósea, tal como la osteoporosis, son estados debilitantes que afectan a mucha gente y para las que sólo hay un tratamiento limitado. Por ejemplo, en Estados Unidos, la osteoporosis afecta a aproximadamente el 50% de las mujeres y aproximadamente el 10% de los hombres con edad superior a 50 años. En los individuos con osteoporosis, una pérdida aumentada de masa ósea da lugar a huesos frágiles y, como resultado, a un riesgo aumentado de fracturas óseas. Otras enfermedades relativas a la reabsorción ósea, tales como la enfermedad de Paget y el cáncer metastásico de huesos, presentan síntomas similares.
El hueso es un tejido vivo que contiene varios
tipos diferentes de células. En individuos sanos, la cantidad de
hueso creado por las células osteoblásticas está equilibrada con la
cantidad de hueso eliminado o reabsorbido por las células
osteoclásticas. En individuos que padecen una enfermedad relativa a
la reabsorción ósea, hay un desequilibrio en la función de estos
dos tipos de células. Quizás, el ejemplo mejor conocido de dicho
desequilibrio es el rápido aumento de reabsorción ósea
experimentado por mujeres posmenopáusicas. Dicha pérdida ósea
acelerada se atribuye a una deficiencia estrogénica asociada con la
menopausia. Sin embargo, el mecanismo de cómo la pérdida de
estrógeno da lugar a una reabsorción ósea aumentada ha sido
debatido durante mucho tiempo.
Recientemente, ciertos investigadores han
sugerido que un aumento de citoquinas relacionadas con la
reabsorción ósea, tales como la interleuquina 1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF; del
inglés, tumor necrosis factor), puede ser
responsable de la pérdida ósea posmenopáusica (Kimble et al.,
J. Biol. Chem. 271: 28.890-28.897, 1.996), y
que inhibidores de estas citoquinas pueden disminuir parcialmente
la pérdida ósea que sigue a una ovariectomía realizada a roedores
(Pacifici, J. Bone Miner. Res. 11:
1.043-1.051, 1.996). Además, se ha comunicado que
una interrupción de estrógeno conduce a un aumento de la secreción
de IL-6 por células murinas de médula ósea y hueso
(Girasole et al., J. Clin. Invest. 89:
883-891, 1.992; Jilka et al., Science
257: 88-91, 1.992; Kimble et al.,
Endocrinology 136: 3.054-3.061, 1.995;
Passeri et al., Endocrinology 133:
822-828, 1.993), que anticuerpos contra
IL-6 pueden inhibir el aumento de precursores
osteoclásticos que tiene lugar en ratones desprovistos de estrógeno
(Girasole et al., supra), y que la pérdida ósea que
sigue a una ovariectomía no se produce en ratones transgénicos que
carecen de IL-6 (Poli et al., EMBO J.
13: 1.189-1.196, 1.994).
Los tratamientos existentes para hacer más lenta
la pérdida ósea implican generalmente la administración de
compuestos tales como estrógeno, bisfosfonatos, calcitonina y
raloxifeno. Sin embargo, estos compuestos se usan generalmente para
tratamientos de larga duración y producen efectos secundarios
indeseables. Además, dichos tratamientos se dirigen típicamente a la
actividad de los osteoclastos maduros en lugar de a reducir su
formación. Por ejemplo, el estrógeno provoca la apoptosis de
osteoclastos mientras que la calcitonina causa que los osteoclastos
se contraigan y separen de la superficie del hueso (Hughes et
al., Nat. Med. 2: 1.132-36, 1.996; Jilka
et al., Exp. Hematol. 23: 500-506,
1.995). Similarmente, los bisfosfonatos disminuyen la actividad de
los osteoclastos, cambian su morfología y aumentan la apoptosis de
los osteoclastos (Parfitt et al., J. Bone Miner. 11:
150-159, 1.996; Suzuki et al.,
Endocrinology 137: 4.685-4.690, 1.996).
Se cree también que las citoquinas desempeñan un
papel importante en una diversidad de cánceres. Por ejemplo, en el
contexto del cáncer de próstata, ciertos investigadores han
mostrado que IL-6 es un factor de crecimiento
autocrino/paracrino (Seigall et al., Cancer Res. 50:
7.786, 1.999) y potencia la supervivencia de tumores (Okamoto et
al., Cancer Res. 57: 141-146, 1.997), y
que anticuerpos anti-IL-6
neutralizantes reducen la proliferación celular (Okamoto et
al., Endocrinology 138: 5.071-73, 1.997;
Borsellino et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer
Res. 37: A2801, 1.996). Se han comunicado resultados similares
para IL-6 en cuanto al mieloma múltiple
(Martínez-Maza et al., Res. Immunol.
143: 764-769, 1.992; Kawano et al.,
Blood 73: 517-526, 1.989; Zhang et
al., Blood 74: 11-13, 1.989; Garrett
et al., Bone 20: 515-520, 1.997; y
Klein et al., Blood 78: 1.198-204,
1.991), el carcinoma de células renales (Koo et al.,
Cancer Immunol. 35: 97-105, 1.992; Tsukamoto
et al., J. Urol. 148: 1.778-1.782,
1.992; y Weissglas et al., Endocrinology 138:
1.879-1.885, 1.997) y el carcinoma cervical (Estuce
et al., Gynecol. Oncol. 50: 15-19,
1.993; Tartour et al., Cancer Res. 54:
6.243-6.248, 1.994; e Iglesias et al., Am.
J. Pathology 146: 944-952, 1.995).
Además, se cree también que IL-6
está implicada en la artritis, particularmente en las artritis
provocadas por adyuvantes, colágeno y antígenos (Alonzi et
al., J. Exp. Med 187: 146-148, 1.998;
Ohshima et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:
8.222-8.226, 1.998; y Leisten et al.,
Clin. Immunol. Immunopathol. 56: 108-115,
1.990), y se han presentado anticuerpos
anti-IL-6 para el tratamiento de la
artritis (Wendling et al., J. Rheumatol. 20:
259-262, 1.993). Además, se ha mostrado que el
estrógeno provoca la supresión de la encefalomielitis autoinmune
experimental y la artritis provocada por colágeno en ratones
(Jansson et al., Neuroimmunol. 53:
203-207, 1.994).
Como se indicó anteriormente, se había supuesto
previamente que el estrógeno se une a un único receptor estrogénico
(ER) de células, causando cambios conformacionales que dan lugar a
la liberación de proteínas de choque térmico y la unión del
receptor, en forma de dímero, al llamado elemento de respuesta a
estrógenos de la región promotora de una diversidad de genes.
Además, los farmacólogos han creído generalmente que ligandos no
esteroides de molécula pequeña compiten con el estrógeno por unirse
al ER, actuando como antagonistas o agonistas en cada tejido en que
se expresa el receptor estrogénico. De este modo, dichos ligandos
han sido tradicionalmente clasificados como antagonistas o
agonistas puros. Ya no se cree que esto sea correcto.
En lugar de ello, se sabe ahora que el estrógeno
modula la farmacología celular a través de la expresión génica y
que el efecto del estrógeno es mediado por receptores estrogénicos.
Como se indicó anteriormente, actualmente hay dos receptores
estrogénicos, ER-\alpha y
ER-\beta. El efector del receptor estrogénico
sobre la regulación génica puede ser mediado por una unión directa
del ER al elemento de respuesta a estrógenos (ERE) - "ruta
clásica" (Jeltsch et al., Nucleic Acids Res. 15:
1.401-14, 1.987; Bodine et al.,
Endocrinology 139: 2.048-2.057, 1.998), la
unión del ER a otros factores de transcripción tales como
NF-6B, C/EBP-\beta o
AP-1 - ``ruta no clásica'' (Stein et al.,
Mol. Cell Biol. 15: 4.971-79, 1.995; Paech
et al., Science 277: 1.508-10, 1.997;
Duan et al., Endocrinology 139:
1.981-1.990, 1.998) y a través de efectos no
genómicos que requieren receptores de canal iónico (Watters et
al., Endocrinology 138: 4.030-4.033,
1.997; Improta-Brears et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 96: 4.686-4.691, 1.999; Gu et
al., Endocrinology 140: 660-666, 1.999;
Beyer et al., Eur. J. Neurosci. 10:
255-262, 1.998).
El progreso a lo largo de los últimos años ha
mostrado que el ER se asocia con coactivadores (por ejemplo,
SRC-1, CBP y SRA) y correpresores (por ejemplo, SMRT
y N-CoR), que también modulan la actividad
transcripcional del ER de un modo específico de tejidos y
específico de ligandos. Además, cierta evidencia sugiere ahora que
la mayoría de los genes regulados por estrógeno no tienen un clásico
elemento de respuesta al estrógeno. En tales casos, el ER
interacciona con los factores de transcripción críticos para la
regulación de estos genes. Los factores de transcripción de los que
se sabe que tienen su actividad modulada por el ER incluyen, por
ejemplo, AP-1, NF-6B, C/EBP y
Sp-1.
Dada la complejidad de la señalización del ER,
así como los diversos tipos de tejido que expresan ER y sus
cofactores, se cree ahora que los ligandos de ER ya no pueden ser
clasificados simplemente como antagonistas o agonistas puros. Por
lo tanto, se ha acuñado la expresión "modulador selectivo del
receptor estrogénico" (SERM). Los SERMs se unen al ER, pero
pueden actuar como agonistas o antagonistas de estrógeno en
diferentes tejidos y sobre diferentes genes. Por ejemplo, dos de
los fármacos mejor conocidos que actúan como SERMs son el
tamoxifeno y el raloxifeno. Estudios con estos dos compuestos, así
como con otros SERMs ahora en desarrollo, han demostrado que, en
muchos casos, la afinidad de un SERM por su receptor no se
correlaciona con su actividad biológica. Por lo tanto, los ensayos
de unión de ligandos tradicionalmente usados en la exploración de
nuevos moduladores del ER no han permitido distinguir entre
selectividad tisular y actividad agonista/antagonista.
Más recientemente, se ha identificado y clonado
un segundo receptor estrogénico, ER-\beta
(Katzenellenbogen y Korach, Endocrinology 138:
861-2, 1.997; Kuiper et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 93, 5.925-5.930, 1.996;
Mosselman et al., FEBS Lett. 392:
49-53, 1.996). El ER-\beta y el ER
clásico, de nuevo nombre ER-\alpha, tienen
secuencias de aminoácidos significativamente diferentes en el
dominio de unión a ligandos y los dominios de transactivación
carboxi-terminales (\sim 56% de identidad de
aminoácidos), y sólo una homología de 20% en su dominio de
transactivación amino-terminal. Esto sugiere que
algunos ligandos pueden tener mayor afinidad por un receptor que
por otro. Además, los cambios conformacionales, dependientes de
ligandos, de los dos receptores y la interacción con cofactores
darán lugar a acciones biológicas muy diferentes por parte de un
solo ligando. En otras palabras, un ligando que actúe como un
antagonista sobre ER-\alpha puede muy bien actuar
como un antagonista sobre ER-\beta. Un ejemplo de
tal actividad ha sido descrito por Paech et al. (Science
277: 1.508-1.510, 1.997). En ese artículo, se
comunica que el estrógeno activa un sitio AP-1 en
presencia de ER-\alpha pero inhibe el mismo sitio
en presencia de ER-\beta. Por contraste, el
raloxifeno (Eli Lilly & Co.) y el tamoxifeno y el
ICI-182,780 (Zeneca Pharmaceuticals) estimulan el
sitio AP-1 a través de ER-\beta
pero inhiben ese sitio en presencia de ER-\alpha.
Otro ejemplo ha sido descrito por Sun et al.
(Endocrinology 140: 800-4, 1.999). En este
artículo, se comunica que el enantiómero R,R de un
tetrahidrocriseno es un agonista sobre ER-\alpha
pero un antagonista completo sobre ER-\beta,
mientras que el enantiómero S,S es un agonista sobre ambos
receptores.
Además, ER-\alpha y
ER-\beta presentan distribuciones tisulares tanto
solapantes como diferentes, según se analiza predominantemente
mediante transcripción inversa-reacción en cadena
de la polimerasa (RT-PCR; del inglés,
reverse transcription-polymerase chain
reaction) o hibridación in-situ a
causa de la falta de buenos anticuerpos
anti-ER-\beta. Sin embargo,
algunos de estos resultados son controvertibles, lo que puede ser
atribuible al método usado para medir ER, la especie analizada
(rata, ratón, ser humano) y/o el estado de diferenciación de las
células primarias aisladas. Muy a menudo, los tejidos expresan
tanto ER-\alpha como ER-\beta,
pero los receptores están situados en diferentes tipos celulares.
Además, algunos tejidos (tal como el riñón) contienen exclusivamente
ER-\alpha mientras que otros tejidos (tales como
el útero, la hipófisis y el epidídimo) muestran una gran
predominancia de ER-\alpha (Couse et al.,
Endocrinology 138: 4.613-4.621, 1.997; Kuiper
et al., Endocrinology 138: 863-870,
1.997). Por contraste, los tejidos que expresan niveles elevados de
ER-\beta incluyen la próstata, el testículo, los
ovarios y ciertas zonas del cerebro (Brandenberger et al.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 1.025-8,
1.998; Enmark et al., J. Clinic. Endocrinol. Metabol.
82: 4.258-65, 1.997; Laflamme et al.,
J. Neurobiol. 36: 357-78, 1.998; Sar y
Welsch, Endocrinology 140: 963-71, 1.999;
Shughrue et al., Endocrinology 138:
5.649-52, 1.997a; Shughrue et al., J.
Comp. Neurol. 388: 507-25, 1.997b).
El desarrollo de ratones deficientes
("knockout") en cuanto a ER-\alpha (Korach,
Science 266: 1.524-1.527, 1.994) y
ER-\beta (Krege et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 95: 15.677-82, 1.998) demuestra
además que ER-\beta ejerce diferentes funciones
en diferentes tejidos. Por ejemplo, los ratones (machos y hembras)
deficientes en cuanto a ER-\alpha son estériles,
las hembras no muestran receptividad sexual y los machos no
presentan el típico comportamiento agresivo de los machos (Cooke
et al., Biol. Reprod. 59: 470-5,
1.998; Das et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:
12.786-791, 1.997; Korach, 1.994; Ogawa et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:
1.476-81, 1.997, Rissman et al.,
Endocrinology 138: 507-10, 1.997a; Rissman
et al., Horm. Behav. 31: 232-243,
1.997b). Además, los cerebros de estos animales aún responden al
estrógeno según un patrón que es similar al de los animales de tipo
silvestre (Shughrue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94: 11.008-12, 1.997c), y el estrógeno aún
inhibe la lesión vascular causada por un daño mecánico (Iafrati
et al., Nature Med. 3; 545-8, 1.997).
Por contraste, los ratones que carecen de ER-\beta
se desarrollan normalmente, son fértiles y presentan un
comportamiento sexual normal, aunque tienen menos y más pequeñas
crías que los ratones de tipo silvestre (Krege et al.,
1.998), tienen un desarrollo mamario normal y secretan leche
normalmente. Se cree que la reducción de la fertilidad es el
resultado de una eficacia ovárica reducida, y
ER-\beta es la forma predominante de ER en el
ovario, localizándose en las células granulosas de los folículos en
maduración.
En resumen, los compuestos que actúan como
antagonistas o agonistas del estrógeno han sido reconocidos durante
mucho tiempo por su significativa utilidad farmacéutica en el
tratamiento de una gran variedad de estados relacionados con el
estrógeno, incluyendo estados relacionados con el cerebro, el
hueso, el sistema cardiovascular, la piel, los folículos pilosos, el
sistema inmune, la vejiga y la próstata (Barkhem et al.,
Mol. Pharmacol. 54: 105-12, 1.998; Farhat
et al., FASEB J. 10: 615-624, 1.996;
Gustafsson, Chem. Biol. 2; 508-11, 1.998;
Sun et al., 1.999; Tremblay et al., Endocrinology
139: 111-118, 1.998; Turner et al.,
Endocrinology 139: 3.712-20, 1.998). Además,
se ha descrito una diversidad de células de cáncer mamario y no
mamario que expresan ER y sirven como tejido diana para
antagonistas estrogénicos específicos (Brandenberger et al.,
1.998; Clinton y Hua, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 25:
1-9. 1.997; Hata et al., Oncology 55
Suppl 1: 35-44, 1.998; Rohlff et al.,
Prostate 37: 51-9, 1.998; Simpson et
al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64:
137-45, 1.998; Yamashita et al., Oncology
55 Suppl 1: 17-22, 1.998).
Con la reciente identificación del
ER-\beta y el reconocimiento de que
ER-\alpha y ER-\beta tienen
diferentes funciones biológicas, los moduladores selectivos de ER
poseerían similarmente una significativa utilidad clínica. Puesto
que
ER-\beta se expresa intensamente en diversos tejidos, que incluyen la próstata, la vejiga, el ovario, el testículo, el pulmón, el intestino delgado, el endotelio vascular y diversas partes del cerebro, los compuestos que modulan selectivamente ER-\beta tendrían importancia clínica en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o estados, tales como cáncer de próstata, cáncer testicular, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, estados del CNS y del tracto gastrointestinal (GI), y cáncer de huesos y otros cánceres. Dichos compuestos ejercerían un efecto mínimo sobre tejidos que contienen ER-\alpha y, de este modo, presentarían diferentes perfiles de efectos secundarios. Por ejemplo, aunque la terapia de reposición de estrógeno está asociada con una diversidad de efectos beneficiosos (tales como protección ósea, efecto cardiovascular, prevención de sofocos, demencia, metabolismo óseo, etc. ), dicha terapia también tiene efectos negativos (tales como cánceres de mama y endometrio, trombosis, etc.). Se cree que algunos de estos efectos negativos son mediados por mecanismos específicos de ER-\alpha o ER-\beta. De este modo, los antagonistas o agonistas de ER-\beta presentarán perfiles terapéuticos diferentes en comparación con los antagonistas o agonistas de ER-\alpha, y serían preferentemente beneficiosos en tejidos que expresan niveles elevados de ER-\beta (véanse, por ejemplo, Nilsson et al., TEM 9: 387-395, 1.998; Chang y Prins, The Prostate 40: 115-124, 1.999). Además, diversos investigadores han mostrado que productos químicos ambientales y fitoestrógenos interaccionan preferentemente con ER-\beta, desencadenando respuestas biológicas similares a las del estrógeno (véase, por ejemplo, Kuiper et al., Endocrinology 139, 4.252-4.263, 1.998). De esta manera, los compuestos que ejercen antagonismo sobre ER-\beta también serían importantes en cuanto a regular las interacciones con productos químicos, que afectan a la salud, la capacidad reproductora, etc.
ER-\beta se expresa intensamente en diversos tejidos, que incluyen la próstata, la vejiga, el ovario, el testículo, el pulmón, el intestino delgado, el endotelio vascular y diversas partes del cerebro, los compuestos que modulan selectivamente ER-\beta tendrían importancia clínica en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o estados, tales como cáncer de próstata, cáncer testicular, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, estados del CNS y del tracto gastrointestinal (GI), y cáncer de huesos y otros cánceres. Dichos compuestos ejercerían un efecto mínimo sobre tejidos que contienen ER-\alpha y, de este modo, presentarían diferentes perfiles de efectos secundarios. Por ejemplo, aunque la terapia de reposición de estrógeno está asociada con una diversidad de efectos beneficiosos (tales como protección ósea, efecto cardiovascular, prevención de sofocos, demencia, metabolismo óseo, etc. ), dicha terapia también tiene efectos negativos (tales como cánceres de mama y endometrio, trombosis, etc.). Se cree que algunos de estos efectos negativos son mediados por mecanismos específicos de ER-\alpha o ER-\beta. De este modo, los antagonistas o agonistas de ER-\beta presentarán perfiles terapéuticos diferentes en comparación con los antagonistas o agonistas de ER-\alpha, y serían preferentemente beneficiosos en tejidos que expresan niveles elevados de ER-\beta (véanse, por ejemplo, Nilsson et al., TEM 9: 387-395, 1.998; Chang y Prins, The Prostate 40: 115-124, 1.999). Además, diversos investigadores han mostrado que productos químicos ambientales y fitoestrógenos interaccionan preferentemente con ER-\beta, desencadenando respuestas biológicas similares a las del estrógeno (véase, por ejemplo, Kuiper et al., Endocrinology 139, 4.252-4.263, 1.998). De esta manera, los compuestos que ejercen antagonismo sobre ER-\beta también serían importantes en cuanto a regular las interacciones con productos químicos, que afectan a la salud, la capacidad reproductora, etc.
En los últimos años se han desarrollado diversos
compuestos, tanto esteroides como no esteroides, que interaccionan
con el ER. Por ejemplo, el tamoxifeno fue originalmente
desarrollado como un anti-estrógeno y fue usado para
el tratamiento del cáncer de mama pero, más recientemente, se ha
hallado que actúa como un agonista estrogénico parcial en el útero,
el hueso y el sistema cardiovascular. El raloxifeno es otro
compuesto que ha sido propuesto como un SERM, y ha sido aprobado
para el tratamiento de la osteoporosis.
Se han presentado también compuestos análogos al
raloxifeno (Grese et al., J. Med. Chem. 40:
146-167, 1.997).
En cuanto a compuestos basados en cumarina, se
han propuesto diversas estructuras que incluyen las siguientes: Roa
et al., Synthesis 887-888, 1.981;
Buu-Hoi et al:, J. Org. Chem. 19:
1.548-1.552, 1.954; Gupta et al., Indian
J. Exp. Biol. 23: 638-640, 1.985; Solicitud PCT
Publicada nº WO 96/31206; Verma et al., Indian J. Chem.
32B: 239-243, 1.993; Lednicer et al.,
J. Med. Chem. 8: 725-726, 1.965; Micheli
et al., Steroids 5: 321-335, 1.962;
Brandt et al., Int. J. Quantum Chemistry: Quantum Biol.
Symposia 13: 155-165, 1.986; Wani et al.,
J. Med. Chem. 18: 982-985, 1.975; Pollard
et al., Steroids 11: 897-907,
1.968.
Ray et al. (Contraception,
35(3), 283-287, 1.987) hallaron que la
adición de una cadena lateral de
3-n-butilamino-2-hidroxipropiloxilo
a estrógenos no esteroides basados en cumarina y cromeno potenciaba
su actividad antifertilidad.
En consecuencia, en la técnica existe la
necesidad de antagonistas y agonistas de estrógeno en general y,
más específicamente, de compuestos que inhiban citoquinas,
particularmente IL-6, incluyendo composiciones
farmacéuticas que contengan dichos compuestos así como métodos
relativos al uso de las mismas. También existe la necesidad de
compuestos que modulen selectivamente ER-\beta.
El presente invento satisface estas necesidades y proporciona otras
ventajas relacionadas.
En resumen, el presente invento se dirige, en
general, a antagonistas y/o agonistas del estrógeno, incluyendo
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como a
métodos para tratar estados relacionados con el estrógeno. Dichos
estados son discutidos más específicamente más adelante y, en
general, incluyen (pero no se limitan a) obesidad, cáncer de mama,
osteoporosis, endometriosis, enfermedad cardiovascular, cáncer de
próstata, síndromes menopáusicos, pérdida de pelo (alopecia),
diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia
urinaria, estados del tracto GI, espermatogénesis, protección
vascular tras una lesión, aprendizaje y memoria, efectos sobre el
CNS, niveles lipídicos en plasma, acné, cataratas, hirsutismo, otros
cánceres sólidos (tales como los de colon, pulmón, ovario,
melanoma, CNS y renal), mieloma múltiple y linfoma.
En una realización más específica, este invento
se dirige a compuestos para inhibir citoquinas, tal como la
interleuquina 6 (IL-6), y a métodos relativos al
tratamiento de estados asociados con ellas, así como a composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de este
invento. En este contexto, las condiciones de tratamiento asociadas
con niveles aumentados de citoquinas incluyen (pero no se limitan
a) métodos para tratar el cáncer, la artritis y enfermedades
relativas a la reabsorción ósea, particularmente para reducir la
formación de osteoclastos y/o bloquear la producción de citoquinas
en el contexto de la osteoporosis.
Los compuestos de este invento tienen la
estructura general (I) siguiente:
o estereoisómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos; fórmula en la
que:
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{1} es un arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} o heterocicloalquilo
C_{4-16} sustituido o no sustituido;
R_{2} es NR_{a}R_{b} en que R_{a} y
R_{b} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12} o
heterociclo y en que R_{a} y R_{b} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno,
alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y carboxilo; o
R_{2} es un anillo heterocíclico con la estructura siguiente:
en
que:
m_{1} y m_{2} son independientemente 0, 1 ó
2, y m_{1} y m_{2} no son 0 los dos;
A es CH_{2}, O, S o NH;
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes de anillo
heterocíclico seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} y heterocicloalquilo
C_{4-16};
y en que cualquier átomo de hidrógeno del anillo
heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno de un
átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un doble
enlace.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de
este invento son útiles en una gran variedad de aplicaciones
terapéuticas y profilácticas y pueden ser usados para tratar una
diversidad de enfermedades asociadas con la reabsorción ósea, así
como para el tratamiento del cáncer y la artritis. Tales métodos
implican la administración de una cantidad eficaz de un compuesto
de este invento, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica, a un animal que lo necesita (incluyendo un ser
humano).
En otra realización, se describen métodos para
modular células y/o tejidos que expresan
ER-\beta, poniendo la célula y/o el tejido en
contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I).
En una realización, la célula y/o el tejido expresa preferentemente
ER-\beta con respecto a
ER-\alpha, tal como una célula y/o tejido de
hueso, vejiga, útero, ovario, próstata, testículo, epidídimo,
tracto gastrointestinal (GI), riñón, mama, corazón, pared vascular,
sistema inmune, pulmón, hipófisis, hipocampo e hipotálamo.
En aún una realización más, el presente invento
describe métodos para tratar un estado relacionado con estrógeno
mediante la administración, a un animal de sangre caliente que lo
necesita, de una cantidad eficaz de un compuesto de estructura (I)
formulado en forma de una composición farmacéutica adecuada para
administración al animal. En realizaciones representativas, el
estado relacionado con estrógeno es cáncer de mama, osteoporosis,
endometriosis, enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia,
hipertrofia prostática, obesidad, cáncer de próstata, síndromes
menopáusicos, diabetes de tipo II, enfermedad de Alzheimer,
incontinencia urinaria, estados del tracto GI, espermatogénesis,
protección vascular tras una lesión, aprendizaje y memoria, efectos
sobre el CNS, niveles lipídicos en plasma, acné, hirsutismo, otros
cánceres sólidos (tales como los de colon, pulmón, ovario,
testículo, melanoma, CNS y renal), mieloma múltiple, linfoma,
carcinomas prostáticos, obesidad, sofocos, efectos cutáneos,
cambios bruscos de humor, pérdida de memoria, y/o efectos
reproductores negativos asociados con la exposición a productos
químicos ambientales. En otras realizaciones, se describen métodos
para inhibir una citoquina, tal como IL-6 o
GM-CSF, en un animal que lo necesita, así como
métodos para tratar el cáncer asociado con ella.
Estos y otros aspectos de este invento resultarán
evidentes por referencia a la siguiente descripción detallada y los
dibujos adjuntos. Con este fin, se exponen aquí varias referencias
que describen con mayor detalle ciertos aspectos de este invento y
que se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Las Figuras 1A y 1B ilustran la actividad de un
compuesto no de este invento, en cuanto a inhibir la producción de
IL-6 y GM-CSF, respectivamente.
La Figura 2 ilustra la actividad de un compuesto
no de este invento, en cuanto a inhibir la producción de
IL-6 en sinoviocitos de enfermos con artritis
reumatoide.
La Figura 3 ilustra la actividad de un compuesto
no de este invento, en cuanto a inhibir la proliferación de un
cáncer de mama.
La Figura 4 ilustra la actividad de un compuesto
no de este invento, en cuanto a inhibir una línea celular de cáncer
de próstata.
Como se mencionó anteriormente, el presente
invento se dirige a compuestos que tienen actividad como
antagonistas y/o agonistas estrogénicos, así como a composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos y a
métodos relacionados con las mismas. Como antagonistas y/o agonistas
estrogénicos, los compuestos de este invento son útiles en el
tratamiento de una gran variedad de estados relacionados con el
estrógeno. En este contexto, el término "tratamiento" incluye
tanto tratamiento como prevención de un estado relacionado con el
estrógeno. De esta manera, los compuestos de este invento pueden
ser administrados como un agente terapéutico y/o profiláctico. Un
"agonista" estrogénico es un compuesto que se une al ER y
remeda la acción del estrógeno en uno o más tejidos, mientras que
un "antagonista" se une al ER y bloquea la acción del
estrógeno en uno o más tejidos. Además, la expresión "estado
relacionado con el estrógeno" abarca todo estado asociado con
niveles elevados o reducidos de estrógeno, moduladores selectivos
del receptor estrogénico (SERM), ER-\alpha o
ER-\beta.
En consecuencia, los compuestos del presente
invento pueden ser también usados en un método para tratar estados
relacionados con el estrógeno, que incluyen (pero no se limitan a)
cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad
cardiovascular, hipercolesterolemia, hipertrofia prostática,
carcinomas prostáticos, obesidad, sofocos, efectos cutáneos,
cambios bruscos de humor, pérdida de memoria, síndromes
menopáusicos, pérdida de pelo (alopecia), diabetes de tipo II,
enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, estados del tracto
GI, espermatogénesis, protección vascular tras una lesión,
aprendizaje y memoria, efectos sobre el CNS, niveles lipídicos en
plasma, acné, hirsutismo, otros cánceres sólidos (tales como los de
colon, pulmón, ovario, testículo, melanoma, CNS y renal), mieloma
múltiple, cataratas, linfoma, y efectos reproductores negativos
asociados con la exposición a productos químicos ambientales.
En un aspecto de este invento, se ha hallado que
los compuestos de este invento son moduladores selectivos del
receptor estrogénico y, más específicamente, son selectivos para
ER-\beta. En consecuencia, en este aspecto del
invento, los compuestos son útiles como agentes para el tratamiento
de la osteoporosis, el cáncer hormonalmente regulado, el
tratamiento de combinación del cáncer (tal como con
taxol-cisplatina o quimioterapia), problemas
sanitarios ginecológicos de las mujeres y estados sanitarios que
resultan de la exposición a productos químicos ambientales.
Los compuestos de este invento tienen la
estructura general siguiente:
o estereoisómeros o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos; fórmula en la
que:
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{1} es un arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} o heterocicloalquilo
C_{4-16} sustituido o no sustituido;
R_{2} es NR_{a}R_{b} en que R_{a} y
R_{b} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12} o
heterociclo y en que R_{a} y R_{b} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno,
alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y carboxilo; o
R_{2} es un anillo heterocíclico con la estructura siguiente:
en
que:
m_{1} y m_{2} son independientemente 0, 1 ó
2, y m_{1} y m_{2} no son 0 los dos;
A es CH_{2}, O, S o NH;
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes de anillo
heterocíclico seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} y heterocicloalquilo
C_{4-16};
y en que cualquier átomo de hidrógeno del anillo
heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno de un
átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un doble
enlace.
Como se usa aquí, un "arilo
C_{6-12}" es un resto aromático que contiene de
6 a 12 átomos de carbono. En una realización, el arilo
C_{6-12} es seleccionado entre (pero no está
limitado a) fenilo, tetralinilo y naftalenilo.
Un "aralquilo C_{7-12}" es
un areno que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y tiene tanto
unidades alifáticas como aromáticas. En una realización, el
aralquilo C_{7-12} es seleccionado entre (pero no
se limita a) bencilo, etilbencilo [es decir,
-(CH_{2})_{2}-fenilo], propilbencilo e
isobutilbencilo.
Un "heterociclo C_{3-12}"
es un compuesto que contiene un anillo formado por más de una clase
de átomo y que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, e incluye
(pero no se limita a) pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridinilo,
pirimidinilo y purinilo.
Un "heterocicloalquilo
C_{4-16}" es un compuesto que contiene un
``heterociclo C_{3-12}'' enlazado a un alquilo
C_{1-8}.
Un "alquilo C_{1-8}" es
una cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 8
átomos de carbono, e incluye (pero no se limita a) metilo, etilo y
n-propilo. Similarmente, un "alquilo
C_{1-x}" tiene el mismo significado pero, en
él, "x" representa un número de átomos de carbono inferior a
ocho, tal como alquilo C_{1-6}.
Un resto alquilo C_{1-x}, arilo
C_{6-12}, aralquilo C_{7-12},
heterociclo C_{3-12} o heterocicloalquilo
C_{4-16} "sustituido" es un resto alquilo
C_{1-x}, arilo C_{6-12},
aralquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} o heterocicloalquilo
C_{4-16} que tiene al menos un átomo de hidrógeno
sustituido por un sustituyente.
Un "sustituyente" es un resto seleccionado
entre halógeno, -OH, -R', -OR', -COOH, -COOR', -COR', -CONH_{2},
-NH_{2}, -NHR', -NR'R', -SH, -SR', -SOOR', -SOOH y -SOR', en los
que cada presencia de R' es independientemente seleccionada entre
un alquilo C_{1-8}, arilo
C_{6-12}, aralquilo C_{7-12},
heterociclo C_{3-12} y heterocicloalquilo
C_{4-16} sustituido o no sustituido.
Un "halógeno" es fluoro, cloro, bromo o
yodo.
En una realización de este invento, el A del
anillo heterocíclico R_{2} es CH_{2}, m_{1} es 1, y m_{2}
es 0 ó 1, según se representa respectivamente mediante las
siguientes estructuras (i) y (ii):
En las anteriores estructuras (i) y (ii), ha de
advertirse que no se representan los átomos de hidrógeno con objeto
de aclarar que el(los) sustituyente(s) Z
opcional(es) puede(n) estar sobre cualquier átomo del
anillo heterocíclico y que el punto de unión a la estructura (I)
puede ser a través de un átomo de carbono o nitrógeno.
De este modo, en realizaciones más específicas de
las estructuras (i) y (ii), R_{2} incluye las siguientes
estructuras (iii) a (vi):
en las que Z es, por ejemplo,
metilo.
En otra realización, el A del anillo
heterocíclico R_{2} es O o NH, m_{1} es 1, y m_{2} es 0 ó 1,
según se representa, por ejemplo, mediante las siguientes
estructuras (vii) y (viii):
Como con las anteriores estructuras (i) y (ii),
en las estructuras (vii) y (viii) no se representan los átomos de
hidrógeno con objeto de aclarar que el(los)
sustituyente(s) Z opcional(es) puede(n) estar
sobre cualquier átomo del anillo heterocíclico y que el punto de
unión a la estructura (I) puede ser a través de un átomo de carbono
o nitrógeno.
Además de las anteriores estructuras
representadas, cualquier átomo de hidrógeno del anillo
heterocíclico puede ser tomado junto con un átomo de hidrógeno unido
a un átomo adyacente del anillo heterocíclico para formar un doble
enlace. Por ejemplo, con respecto a la anterior estructura (vii),
los correspondientes compuestos análogos insaturados incluyen las
siguientes estructuras (ix), (x) y (xi):
En una realización de este invento, R_{1} es un
fenilo no sustituido o sustituido, y los compuestos de este invento
tienen la siguiente estructura (II):
en la que X representa uno o más
sustituyentes opcionales como los anteriormente definidos y R_{2}
y n son como se definieron
anteriormente.
En una realización más específica de la
estructura (II), los compuestos representativos de este invento
tienen la siguiente estructura (IV):
en la que A, X, Z, m_{1}, m_{2}
y n son como se definieron
anteriormente.
En una realización de la estructura (I), R_{1}
es un fenilo no sustituido o sustituido, y los compuestos de este
invento tienen la siguiente estructura (VIII):
en la que X representa uno o más
sustituyentes opcionales como los anteriormente definidos y R_{2}
y n son como se definieron
anteriormente.
En otra realización, los compuestos de este
invento están representados por la estructura (IX):
en la que R_{1}, R_{2} y n son
como se definieron
anteriormente.
En una realización más específica de las
estructuras (VIII) y (IX), los compuestos representativos de este
invento tienen la siguiente estructura (X):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, X, Z, m_{1}, m_{2}
y n son como se definieron
anteriormente.
En otra realización de la estructura (X), m_{1}
y m_{2} son 1, A es CH_{2}, el sustituyente Z opcional no está
presente y n es 2, y los compuestos de este invento tienen la
siguiente estructura (XI):
en la que X representa uno o más
sustituyentes opcionales como los anteriormente
definidos.
En una realización más específica, X (a) no está
presente o (b) representa un único sustituyente, tal como un único
sustituyente en la posición para. En consecuencia, los compuestos
representativos de este invento incluyen (pero no se limitan a)
compuestos que tienen las siguientes estructuras (XIa) y (XIb):
en que, en la estructura (XIb), X
representa un halógeno, tal como flúor o
cloro.
En la realización en que el grupo fenilo de la
posición 4 del anillo de cumarina está
para-sustituido, se ha hallado que los compuestos de
este invento presentan selectividad hacia
ER-\beta con respecto a
ER-\alpha.
Los compuestos de este invento pueden ser
preparados por un experto en síntesis orgánica mediante técnicas
conocidas, así como mediante las rutas sintéticas aquí descritas.
Por ejemplo, pueden sintetizarse compuestos representativos de este
invento mediante el siguiente Esquema 1 de Reacción general, en el
que p = 0:
\newpage
Esquema 1 de
Reacción
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante el Esquema 1 de Reacción se obtienen
compuestos en que R_{2} es un anillo heterocíclico como el
definido en la estructura (I). Similarmente, pueden prepararse
compuestos de estructura (I) en que R_{2} es NR_{a}R_{b}
empleando el correspondiente cloruro de amina,
R_{a}R_{b}N(CH_{2})_{n}Cl, en lugar del anillo
heterocíclico en las operaciones segunda a última del Esquema 1 de
Reacción.
Más específicamente, pueden prepararse compuestos
representativos de este invento (cuando R_{2} es
piperid-1-ilo) mediante el siguiente
Esquema 2 de Reacción, en que p = 0:
\newpage
Esquema 2 de
Reacción
Con respecto a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales y pueden
encontrarse en forma de racematos, mezclas racémicas, y de
enantiómeros o diastereoisómeros individuales. Todas las citadas
formas isómeras están incluidas en el presente invento, incluyendo
mezclas de las mismas. Además, algunas de las formas cristalinas de
los compuestos de estructura (I) pueden existir como compuestos
polimórficos, los cuales están incluidos en el presente invento.
Además, algunos de los compuestos de estructura (I) pueden formar
también solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Tales
solvatos están similarmente incluidos dentro del alcance de este
invento.
Aunque sin pretender limitación alguna por la
teoría siguiente, en el contexto de las enfermedades relativas a la
reabsorción ósea se cree que los compuestos de este invento actúan
bloqueando la producción de citoquinas y/o inhibiendo la formación
de osteoclastos. Se ha mostrado previamente que la citoquina
IL-6 es un factor importante en cuanto a provocar
la formación de osteoclastos [Girasole et al., supra;
Jilka et al. (1.992), supra; Jilka et al.
(1.995), supra; Kimble et al. (1.995), supra;
Pacifici et al., supra; y Passeri et al.,
supra]. Otros investigadores han mostrado que la
administración del anticuerpo neutralizante, los oligonucleótidos
antisentido, o el antagonista Sant 5 contra IL-6
reduce el número de osteoclastos en el hueso trabecular de ratones
sometidos a ovariectomía [Devlin et al., J. Bone Miner.
13: 393-399, 1.998; Girasole et al.,
supra; Jilka et al. (1.992), supra; y Schiller
et al., Endocrinology 138:
4.567-4.571, 1.997], la capacidad de células
gigantes humanas para reabsorber dentina (Ohsaki et al.,
Endocrinology 131: 2.229-2.234, 1.993; y
Reddy et al., J. Bone Min. Res. 9:
753-57, 1.994), y la formación de osteoclastos en
cultivo de médula ósea humana normal. Se ha hallado también que el
estrógeno infrarregula la actividad del promotor de
IL-6 por interacciones entre el receptor
estrogénico y los factores de transcripción NF-6B y
C/EBP\beta (Stein et al., Mol. Cell Biol. 15:
4.971-4.979, 1.995).
Se ha sugerido que el factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF; del
inglés, granulocy-
te-macrophage colony-stimulating factor) desempeña un papel en la proliferación de células precursoras osteoclásticas. En cultivos de larga duración de células de médula ósea o células de sangre periférica de ser humano o ratón, el GM-CSF activa la formación de células osteoclásticas (Kurihara et al., Blood 74: 1.295-1.302, 1.989; Lorenzo et al., J. Clin. Invest. 80: 160-164, 1.987; MacDonald et al., J. Bone Miner. 1: 227-233, 1.986; y Shinar et al., Endocrinology 126: 1.728-1.735, 1.990). Células de médula ósea aisladas de mujeres posmenopáusicas o mujeres que habían interrumpido la terapia con estrógeno expresaban mayores niveles de GM-CSF que las células de mujeres premenopáusicas (Bismar et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3.351-3.355, 1.995). Se ha mostrado también que la expresión de GM-CSF está asociada con la distribución tisular de osteoclastos de reabsorción ósea en pacientes con erosión de implantaciones ortopédicas (Al-Saffar et al., Anatomic Pathology 105: 628-693, 1.996).
te-macrophage colony-stimulating factor) desempeña un papel en la proliferación de células precursoras osteoclásticas. En cultivos de larga duración de células de médula ósea o células de sangre periférica de ser humano o ratón, el GM-CSF activa la formación de células osteoclásticas (Kurihara et al., Blood 74: 1.295-1.302, 1.989; Lorenzo et al., J. Clin. Invest. 80: 160-164, 1.987; MacDonald et al., J. Bone Miner. 1: 227-233, 1.986; y Shinar et al., Endocrinology 126: 1.728-1.735, 1.990). Células de médula ósea aisladas de mujeres posmenopáusicas o mujeres que habían interrumpido la terapia con estrógeno expresaban mayores niveles de GM-CSF que las células de mujeres premenopáusicas (Bismar et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3.351-3.355, 1.995). Se ha mostrado también que la expresión de GM-CSF está asociada con la distribución tisular de osteoclastos de reabsorción ósea en pacientes con erosión de implantaciones ortopédicas (Al-Saffar et al., Anatomic Pathology 105: 628-693, 1.996).
Además, se ha hallado que el bloqueo de la acción
de IL-6 con un anticuerpo
anti-IL-6 reduce la formación de
células similares a osteoclastos en el sistema de cultivo conjunto
de células óseas humanas del Ejemplo 8. Este sistema incluye
osteoblastos humanos inmortalizados y la línea celular premonocítica
U937, que se cultivan conjuntamente en el mismo pocillo para
cultivo tisular. Bajo condiciones de cultivo apropiadas, los
osteoblastos secretan IL-6 que actúa sobre las
células premonocíticas causando su diferenciación en células
similares a osteoclastos. De esta manera, el sistema de cultivo
conjunto refleja más fielmente el ambiente fisiológico del hueso y
proporciona una lectura funcional de la eficacia de los compuestos
de los que se sabe que bloquean la producción de
IL-6 y conducen a activación y formación de
osteoclastos. Por ejemplo, se halló que el estrógeno suprime la
producción de IL-6 en el sistema de cultivo
conjunto del Ejemplo 8.
Además, se halló que un anticuerpo
anti-GM-CSF reduce la formación de
células similares a osteoclastos, y el estrógeno redujo la
producción de GM-CSF en el sistema de cultivo
conjunto del Ejemplo 8. Esto demuestra que el estrógeno puede
ejercer su efecto inhibidor sobre la formación y función de los
osteoclastos por medio del bloqueo de la producción de
IL-6 y GM-CSF. Por lo tanto, los
compuestos de este invento que bloquean la producción de
IL-6 y/o GM-CSF o inhiben la formación y la función de los osteoclastos, o ambas cosas, son útiles en el tratamiento de enfermedades relativas a la reabsorción ósea.
IL-6 y/o GM-CSF o inhiben la formación y la función de los osteoclastos, o ambas cosas, son útiles en el tratamiento de enfermedades relativas a la reabsorción ósea.
Como se mencionó anteriormente, se cree también
que las citoquinas desempeñan un papel importante en una diversidad
de cánceres. En el contexto del cáncer de próstata, ciertos
investigadores han mostrado que IL-6 es un factor de
crecimiento autocrino/paracrino (Seigall et al.,
supra) y potencia la supervivencia de tumores [Okamoto et
al. (Cancer Res. 1.997), supra], y que
anticuerpos anti-IL-6 neutralizantes
reducen la proliferación celular [Okamoto et al.
(Endocrinology 1.997), supra; Borsellino et
al., supra]. Se han comunicado también que
IL-6 desempeña un papel en cuanto al mieloma
múltiple (Martínez-Maza et al., supra;
Kawano et al., supra; Zhang et al.,
supra; Garrett et al., supra; y Klein et
al., supra), el carcinoma de células renales (Koo et
al., supra; Tsukamoto et al., supra; y
Weissglas et al., supra) y el carcinoma cervical
(Estuce et al., supra; Tartour et al.,
supra; e Iglesias et al., supra).
Se cree también que IL-6 está
implicada en la artritis, particularmente en las artritis
provocadas por adyuvantes, colágeno y antígenos (Alonzi et
al., supra; Ohshima et al., supra; y
Leisten et al., supra), y se han presentado
anticuerpos anti-IL-6 para el
tratamiento de la artritis (Wendling et al., supra).
Además, se ha mostrado que el estrógeno provoca la supresión de la
encefalomielitis autoinmune experimental y la artritis provocada
por colágeno en ratones (Jansson et al., supra).
En consecuencia, otras realizaciones del presente
invento incluyen métodos para tratar enfermedades relativas a la
reabsorción ósea en general, incluyendo (pero sin limitarse a)
osteoporosis, cáncer óseo metastásico e hipercalcemia, lesiones
osteolíticas con implantaciones ortopédicas, enfermedad de Paget, y
pérdida ósea asociada con hiperparatiroidismo. Otros estados
asociados con IL-6 incluyen diversos cánceres y
artritis. El cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon,
cáncer endometrial, mieloma múltiple, carcinoma de células renales y
carcinoma cervical son cánceres representativos. Los estados
artríticos incluyen las artritis provocadas por adyuvantes,
colágeno, bacterias y antígenos, particularmente la artritis
reumatoide.
Además, los compuestos del presente invento
también actúan como antagonistas y/o agonistas estrogénicos y son
útiles en el tratamiento de una gran variedad de estados
relacionados con el estrógeno. En este contexto, el tratamiento
incluye tanto el tratamiento como la prevención de un estado
relacionado con el estrógeno. De esta forma, los compuestos de este
invento pueden ser administrados como un agente terapéutico y/o
profiláctico. Un "agonista" estrogénico es un compuesto que se
une al ER y remeda la acción del estrógeno en uno o más tejidos,
mientras que un "antagonista" se une al ER y bloquea la acción
del estrógeno en uno o más tejidos. Además, la expresión "estado
relacionado con el estrógeno" abarca todo estado asociado con
niveles elevados o reducidos de estrógeno, moduladores selectivos
del receptor estrogénico (SERM) o ER. En este contexto, ER incluye
tanto ER-\alpha como ER-\beta,
así como cualesquier isoformas, mutaciones y proteínas con una
homogía significativa en relación con ER.
En consecuencia, los compuestos del presente
invento pueden ser también usados en un método para tratar estados
relacionados con el estrógeno, que incluyen (pero no se limitan a)
cáncer de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad
cardiovascular, hipercolesterolemia, hipertrofia prostática,
carcinomas prostáticos, obesidad, sofocos, efectos cutáneos,
cambios bruscos de humor, pérdida de memoria, cáncer de próstata,
síndromes menopáusicos, pérdida de pelo (alopecia), diabetes de
tipo II, enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, estados
del tracto GI, espermatogénesis, protección vascular tras una
lesión, aprendizaje y memoria, efectos sobre el CNS, niveles
lipídicos en plasma, acné, cataratas, hirsutismo, otros cánceres
sólidos (tales como los de colon, pulmón, ovario, melanoma, CNS y
renal), mieloma múltiple, linfoma, y efectos reproductores
negativos asociados con la exposición a productos químicos
ambientales o desequilibrios hormonales naturales.
Los compuestos del presente invento que son
agonistas del estrógeno son útiles para la contracepción oral; el
alivio de los síntomas de la menopausia; la prevención de la
amenaza de aborto o el aborto habitual; el alivio de la
dismenorrea; el alivio de la hemorragia uterina disfuncional; el
alivio de la endometriosis; la ayuda al desarrollo ovárico; el
tratamiento del acné; la disminución del excesivo crecimiento de
pelo corporal en las mujeres (hirsutismo); la prevención y el
tratamiento de la enfermedad cardiovascular; la prevención y el
tratamiento de la aterosclerosis; la prevención y el tratamiento de
la osteoporosis; el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna
y el carcinoma prostático; la obesidad; y la supresión de la
secreción láctea posparto. Estos agentes también ejercen un efecto
beneficioso sobre los niveles lipídicos en plasma y, como tales,
son útiles en el tratamiento y la prevención de la
hipercolesterolemia. Aquellos que son antagonistas del estrógeno son
útiles como antiestrógenos en, por ejemplo, los tejidos mamario y
ovárico y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y la
prevención de los cánceres de mama y ovario.
Los métodos de este invento implican administrar
un compuesto de estructura (I) o una composición farmacéutica que
contenga uno o más de los mismos, a un animal que lo necesita, en
una cantidad suficiente para tratar la enfermedad o el estado de
interés. Con este fin, el término "tratar" (o el término
relacionado "tratamiento") significa la administración de un
compuesto, típicamente en combinación con un apropiado vehículo o
agente de distribución, a un animal que no muestra síntomas de una
enfermedad o estado (por ejemplo, administración profiláctica o
preventiva) o que muestra síntomas de una enfermedad o estado (por
ejemplo, administración curativa o de tratamiento). Además, la frase
"cantidad eficaz" significa una dosis de compuesto que,
después de un tiempo dado, da lugar al efecto deseado. Por ejemplo,
en el contexto de una enfermedad relativa a la reabsorción ósea,
una cantidad eficaz da lugar a una masa ósea que es
estadísticamente diferente de la de animales tratados con placebo.
Similarmente, para el cáncer y la artritis, una cantidad eficaz es
una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el
tejido canceroso o artrítico.
Los métodos de este invento incluyen la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de estructura
(I), o una sal del mismo, como ingrediente activo. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de estructura (I) son
típicamente sales de tipo atóxico comúnmente utilizadas, tales como
sales con ácidos orgánicos (por ejemplo, los ácidos fórmico,
acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico,
metanosulfónico, bencenosulfónico y toluenosulfónico), ácidos
inorgánicos (por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico y fosfórico) y aminoácidos (por ejemplo, los ácidos
aspártico y glutámico). Estas sales pueden ser preparadas mediante
los métodos conocidos por químicos de experiencia normal.
Los compuestos de este invento pueden ser
administrados oral o parenteralmente a animales (incluyendo seres
humanos) en la forma convencional de las preparaciones, tales como
cápsulas, microcápsulas, tabletas, gránulos, polvo, pastillas,
píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y jarabes. Pueden
prepararse formulaciones adecuadas mediante métodos comúnmente
empleados en que se usan aditivos orgánicos o inorgánicos
convencionales, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa,
almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco,
fosfato cálcico o carbonato cálcico), un agente aglutinante (por
ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga,
polietilenglicol, sacarosa o almidón), un agente disgregante (por
ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón,
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato sódico,
fosfato cálcico o citrato cálcico), un lubricante (por ejemplo,
estearato magnésico, ácido silícico anhidro ligero, talco o
laurilsulfato sódico), un agente saboreador (por ejemplo, ácido
cítrico, mentol, glicocola o polvo de naranja), un conservante (por
ejemplo, benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno o
propilparabeno), un agente estabilizador (por ejemplo, ácido
cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente suspendedor
(por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de
aluminio), un agente dispersivo (por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa), un agente diluyente (por ejemplo,
agua) y una cera básica (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina
blanca o polietilenglicol). La cantidad del ingrediente activo en
la composición médica puede estar en un nivel que produzca el
deseado efecto terapéutico, tal como, por ejemplo, de
aproximadamente 0,1 mg a 100 mg en una dosificación unitaria tanto
para administración oral como parenteral.
El ingrediente activo puede ser normalmente
administrado a pacientes humanos de una a cuatro veces al día con
una dosificación unitaria de 0,1 mg a 100 mg, pero la dosificación
anterior puede ser apropiadamente variada dependiendo de la edad,
el peso corporal y el estado médico del paciente y el tipo de
administración. Una dosis preferida es de 0,25 mg a 25 mg para
pacientes humanos. Se prefiere una dosis por día.
Los químicos farmacéuticos reconocerán que los
compuestos fisiológicamente activos con uno o más grupos hidroxilo
accesibles se administran frecuentemente en forma de ésteres
farmacéuticamente aceptables. La bibliografía relativa a tales
compuestos, tal como el estradiol, proporciona diversos ejemplos de
dichos ésteres. Se cree que dichos ésteres son metabólicamente
escindidos en el organismo y que el fármaco real es el propio
compuesto hidroxílico. En las técnicas farmacéuticas se sabe cómo
ajustar la velocidad o duración de acción de un compuesto mediante
apropiadas elecciones de grupos éster.
Con este fin, en el contexto de este invento
también se incluyen profármacos. Los profármacos son vehículos
covalentemente enlazados que liberan in vivo un compuesto de
estructura (I) cuando tal profármaco es administrado a un paciente.
Los profármacos son generalmente preparados modificando grupos
funcionales de tal modo que la modificación sea escindida, por
manipulación rutinaria o in vivo, para dar lugar al
compuesto original. Los profármacos incluyen, por ejemplo,
compuestos de este invento en que el grupo hidroxilo está enlazado
a cualquier grupo que, cuando aquellos se administran a un paciente,
se escinde para formar el grupo hidroxilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de este invento por adición de ácido pueden estar
formadas por el propio compuesto o por cualquiera de sus ésteres e
incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se utilizan a
menudo en química farmacéutica. Por ejemplo, pueden formarse sales
con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos que incluyen
agentes tales como los ácidos naftalenosulfónico, metanosulfónico y
toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido
succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido láctico y similares,
muy preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido propiónico.
Normalmente, se prefiere administrar un compuesto de este invento
en forma de una sal por adición de ácido, como es habitual en la
administración de productos farmacéuticos que contienen un grupo
básico.
Como se discutió anteriormente, los compuestos de
este invento se administran muy a menudo en forma de sales por
adición de ácido. Las sales son convenientemente formadas, como es
normal en química orgánica, al hacer reaccionar el compuesto de
este invento con un ácido adecuado, tal como uno de los que se han
descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con
elevados rendimientos a temperaturas moderadas y, a menudo, se
preparan al aislar simplemente el compuesto de un lavado ácido
adecuado en la operación final de la síntesis. El ácido que forma
la sal es disuelto en un apropiado disolvente orgánico, o un
disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, una cetona o un
éster. Por otra parte, si se desea el compuesto de este invento en
forma de base libre, es aislado de una operación de lavado final
básico de acuerdo con la práctica corriente. Una técnica típica
para preparar hidrocloruros es disolver la base libre en un
disolvente adecuado y secar la disolución a fondo, tal como sobre
tamices moleculares, antes de burbujear cloruro de hidrógeno
gaseoso a través de ella.
La dosis de un compuesto de este invento que se
va a administrar a un ser humano es bastante variable y está sujeta
al juicio del médico que le trata. Ha de advertirse que puede que
sea necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando éste se
administra en forma de una sal, tal como un laureato, cuyo resto
formador de sal tiene un peso molecular considerable. El intervalo
general de las relaciones de administración eficaces de los
compuestos es de aproximadamente 0,05 mg/día a aproximadamente 100
mg/día. Un intervalo de relaciones preferido es de aproximadamente
0,25 mg/día a 25 mg/día. Por supuesto, a menudo es práctico
administrar la dosis diaria del compuesto en porciones, a diversas
horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de
compuesto administrada dependerá de factores tales como la
solubilidad del componente activo, la formulación usada y la vía de
administración.
La vía de administración de los compuestos de
este invento no es crítica. Se sabe que los compuestos son
absorbidos del tracto alimentario, y, por ello, se prefiere
normalmente administrar oralmente un compuesto por razones de
conveniencia. Sin embargo, si se desea en un caso dado, los
compuestos pueden ser administrados percutáneamente, o como
supositorios para absorción por el recto, de un modo igualmente
eficaz.
Los compuestos de este invento son normalmente
administrados como composiciones farmacéuticas que son importantes
y nuevas realizaciones del invento a causa de la presencia de los
compuestos. Pueden usarse todos los tipos habituales de
composiciones, incluyendo tabletas, tabletas masticables, cápsulas,
disoluciones, disoluciones parenterales, pastillas, supositorios y
suspensiones. Las composiciones se formulan para que contengan una
dosis diaria, o una fracción conveniente de la dosis diaria, en una
unidad de dosificación, la cual puede ser una sola tableta o
cápsula o un volumen conveniente de un líquido.
Cualquiera de los compuestos puede ser fácilmente
formulado en forma de tabletas, cápsulas y similares. Es preferible
preparar disoluciones de sales solubles en agua, tal como la sal
hidrocloruro. En general, todas las composiciones se preparan de
acuerdo con métodos conocidos en química farmacéutica. Las cápsulas
se preparan mezclando el compuesto con un agente diluyente adecuado
y cargando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los
agentes diluyentes habituales incluyen sustancias inertes
pulverulentas tales como almidón de muchas clases diferentes,
celulosa pulverulenta, especialmente celulosa cristalina y
microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa,
harinas de cereales y polvos comestibles similares.
Las tabletas se preparan por compresión directa,
por granulación en estado húmedo o por granulación en estado seco.
Sus formulaciones llevan normalmente incorporados agentes
diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes y agentes
disgregantes además del compuesto. Los agentes diluyentes típicos
incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol,
caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como el
cloruro sódico, y azúcar pulverulento. Son también útiles los
derivados de celulosa pulverulentos. Los agentes aglutinantes
típicos para tabletas son sustancias tales como almidón, gelatina y
azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Son
también convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma
arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y
similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y ceras pueden
servir también como agentes aglutinantes.
Un lubricante es típicamente necesario en una
formulación de tabletas para prevenir que la tableta y los punzones
se peguen en la matriz. El lubricante es elegido entre sólidos
resbaladizos tales como el talco, los estearatos magnésico y
cálcico, el ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los
agentes disgregantes para tabletas son sustancias que se hinchan
cuando se mojan con objeto de que se deshaga la tableta y se libere
el compuesto; incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y
gomas. Más particularmente, pueden usarse, por ejemplo, almidones
de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de
madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico,
ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa,
así como laurilsulfato sódico. Las tabletas son a menudo revestidas
con azúcar como agente saboreador y sellador, o con agentes
protectores formadores de películas para modificar las propiedades
de disolución de la tableta. Los compuestos pueden ser también
formulados como tabletas masticables usando en la formulación
grandes cantidades de sustancias de sabor agradable, tal como
manitol, como está ahora bien establecido en la técnica.
Cuando se desea administrar un compuesto en forma
de supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de
cacao es una base tradicional para supositorios que puede ser
modificada mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su
punto de fusión. Las bases miscibles con agua para supositorios, que
comprenden particularmente polietilenglicoles de diversos pesos
moleculares, son de gran utilidad.
El efecto de los compuestos puede ser retardado o
prolongado mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede
prepararse un glóbulo lentamente soluble del compuesto e
incorporarse a una tableta o cápsula, o en forma de dispositivo
implantable de liberación lenta. La técnica puede ser mejorada al
preparar glóbulos de varias velocidades de disolución diferentes y
cargar las cápsulas con una mezcla de los glóbulos. Las tabletas o
cápsulas pueden ser revestidas con una película que resista la
disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las
preparaciones parenterales pueden hacerse de acción prolongada al
disolver o suspender el compuesto en vehículos oleosos o
emulsionados que permiten que aquél se disperse sólo lentamente en
el suero.
Los ejemplos siguientes se presentan a modo de
ilustración, no de limitación.
En resumen, los Ejemplos 1-11 se
dirigen a la síntesis de compuestos representativos de este invento
y compuestos similares a los mismos. En el Ejemplo 12 se describe
un sistema de cultivo conjunto de células óseas humanas para
analizar compuestos en cuanto a su capacidad para bloquear la
producción de IL-6. En el Ejemplo 13 se describe la
actividad de un compuesto similar a los compuestos de este invento,
según se analiza en el sistema de cultivo conjunto de células óseas
humanas del Ejemplo 12. En los Ejemplos 14-21 se
presentan más datos experimentales que evidencian la actividad de
compuestos de este invento.
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Se añadió POCl_{3} (100 ml, 1,6 moles) a una
mezcla de 3-metoxifenol (50 g, 0,40 moles), ácido
4-hidroxifenilacético (71 g, 0,46 moles) y
ZnCl_{2} (174 g, 1,28 moles). La mezcla fue agitada a 65ºC
durante 2 horas, vertida sobre hielo-agua (2 l) y
agitada hasta que se fundió el hielo. El sobrenadante claro fue
separado por decantación, y el residuo fue enjuagado con agua (1 l)
y fue sometido a reparto entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue
lavada con salmuera, secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada.
El aceite resultante fue purificado por cromatografía (SiO_{2},
EtOAc al 20%/n-hexano) para obtener
2-(4-hidroxibencilacetona)-5-metoxifenol
(34,1 g, 33% de rendimiento) en forma de sólido blanco; punto de
fusión: 137-140ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió cloruro de triisopropilsililo (9 ml,
0,042 moles) a una mezcla de
2-(4-hidroxibencilacetona)-5-metoxifenol
(10 g, 0,038 moles) y NEt_{3} (6 ml, 0,042 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla fue agitada durante 22 horas y
fue concentrada y el residuo fue sometido a reparto entre EtOAc y
H_{2}O. La capa orgánica fue lavada con NaOH (1 N), HCl (1 N) y
salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y
concentrada. El residuo fue tratado con n-hexano
para obtener
2-(4-triisopropilsililoxibencilacetona)-5-metoxifenol
(6,2 g, 38% de rendimiento) en forma de sólido blanco; punto de
fusión: 66-68ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió cloruro de fenilacetilo (2,3 ml, 14
milimoles) a una mezcla de
2-(4-triisopropilsililoxibencilacetona)-5-metoxifenol
(4 g, 9,6 milimoles) y K_{2}CO_{3} (4 g, 29 milimoles) en
CH_{3}CN (50 ml). La mezcla fue agitada a reflujo durante 22
horas, vertida sobre H_{2}O (0ºC, 500 ml) y sometida a extracción
con EtOAc (2x). La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y
concentrada. El residuo fue agitado con Et_{2}O, y el sólido
resultante fue separado por filtración y fue recristalizado (EtOH)
para obtener
3-fenil-4-(4-hidroxibencil)-7-metoxicumarina
(0,88 g, 15% de rendimiento) en forma de sólido blanco; punto de
fusión: 235-236ºC.
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Una mezcla de
3-fenil-4-(4-hidroxibencil)-7-metoxicumarina
(0,50 g, 1,39 milimoles), K_{2}CO_{3} (0,58 g, 4,18 milimoles),
hidrocloruro de 2-cloroetilpiperidina (0,41 g, 2,22
milimoles) y acetona (50 ml) fue calentada a reflujo durante 6
horas. La disolución fue concentrada hasta un sólido que fue
sometido a reparto entre EtOAc y H_{2}O. La capa orgánica fue
lavada con NaOH (1 N) y salmuera, secada (MgSO_{4}), filtrada y
concentrada. El residuo fue agitado con HCl (al 20% en EtOAc), y el
sólido fue separado por filtración para obtener
3-fenil-4-{4-[2-(piperidin-1-il)]etoxi}-bencil-7-metoxicumarina
(0,57 g, 87% de rendimiento); punto de fusión de
171-172ºC.
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Una mezcla de
3-fenil-4-{4-[2-(piperidin-1-il)]etoxi}-bencil-7-metoxicumarina
(0,10 g, 0,20 milimoles), HOAc (glacial, 15 ml) y HBr (al 48%, 15
ml) fue dejada refluir durante 48 horas. La mezcla fue sometida a
reparto entre EtOAc (120 ml) y NAOH (1 N, 120 ml), y la capa acuosa
fue lavada con EtOAc. La capa acuosa fue luego acidificada (HCl
concentrado, pH de 1-2) y filtrada para obtener
3-fenil-4-{4-[2-(pi-peridin-1-il)]etoxi}-bencil-7-hidroxicumarina
(0,88 g, 99% de rendimiento); punto de fusión:
160-161ºC.
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Una disolución de
3-(4-fluorofenil)-4-[(4-hidroxifenil)metil]-7-metoxi-2H-cromen-2-ona
(0,27 g, 0,72 milimoles) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} fue tratada
con
3-hidroxi-1-metilpiperidina
(0,42 g, 3,6 milimoles), trifenilfosfina (0,94 g, 3,6 milimoles y
azodicarboxilato de dietilo (0,65 g, 3,6 milimoles). La mezcla de
reacción fue agitada durante 8 horas a 25ºC y fue luego concentrada
bajo presión reducida. El producto crudo fue disuelto en 4 ml de
una disolución 1:1 de HBr (al 48%, acuoso) y ácido acético glacial.
La disolución resultante fue calentada a 90ºC durante 12 horas. La
mezcla de reacción fue concentrada y el residuo resultante fue
neutralizado con 10 ml de una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La mezcla acuosa fue sometida a extracción con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas
fueron secadas (MgSO_{4}) y luego concentradas bajo presión
reducida. El producto (106 mg, 32%) fue aislado después de una
purificación por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1).
Alternativamente, se hace reaccionar
3-(4-fluorofenil)-4-[(4-hidroxifenil)-metil]-7-metoxi-2H-cromen-2-ona
con uno de los siguientes enantiómeros (a) y (b) en presencia de
PPh_{3} y azodicarboxilato de dietilo (DEAD; del inglés,
diethyl azodicarboxylate), seguidos de
HBr/HOAc, para obtener el correspondiente producto enantiómero.
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Una disolución de 3-metoxifenol
(2,5 g, 20,14 milimoles), ácido 4-hidroxibenzoico
(3,2 g, 23,16 milimoles) y ZnCl_{2} (8,78 g, 64,44 milimoles) en
15 ml de POCl_{3} fue calentada a 65ºC durante 2 horas. La mezcla
de reacción resultante fue vertida sobre hielo-agua
(100 ml). La capa acuosa fue sometida a extracción con
CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas fueron secadas
(MgSO_{4}) y luego concentradas bajo presión reducida. El
producto crudo fue purificado por cromatografía de resolución
rápida para obtener el compuesto del título (3,93 g, 80%) en forma
de sólido blancuzco [cromatografía líquida/espectrometría de masas
(LC/MS; del inglés, liquid chromatography/mass
spectrometry) = 244 (M+H^{+})].
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Una suspensión de
2-hidroxi-4-metoxifenil-4-hidroxifenil-cetona
(2,6 g, 10,65 milimoles), ácido 4-clorofenilacético
(4,0 g, 23,43 milimoles), K_{2}CO_{3} (4,4 g, 31,95 milimoles),
carbonildiimidazol (3,8 g, 23,43 milimoles) y
4-dimetilaminopiridina (0,1 g) en 20 ml de DMF fue
calentada a 90ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida
sobre 150 ml de H_{2}O y fue agitada durante 30 minutos. El
producto precipitado fue recogido por filtración, y el producto
deseado purificado fue aislado después de una cromatografía de
resolución rápida [2,1 g, 52%, LC/MS = 379 (M+H^{+})].
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El compuesto del título fue preparado a partir de
3-(4-clorofenil)-4-(4-hi-droxifenil)-7-metoxi-2H-cromen-2-ona
de la manera descrita en el Ejemplo 4 [LC/MS = 492
(M+H^{+})].
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El compuesto del título fue preparado a partir de
3-(4-clorofenil)-7-me-toxi-4-[4-(2-piperidiletoxi)fenil]-2H-cromen-2-ona
de la manera descrita en el Ejemplo 5 [LC/MS = 476
(M+H^{+})].
Mediante los procedimientos aquí expuestos,
pueden prepararse los compuestos de la Tabla 1.
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La generación de células osteoblásticas de hueso
trabecular femoral adulto normal de pacientes sin evidencia de
enfermedad ósea metabólica fue llevada a cabo del modo previamente
descrito (Kung Sutherland et al., Osteoporosis
International 5: 335-343, 1.995; Wong et
al., J. Bone Miner. 5: 803-813, 1.990).
Se quitó el tejido adherente y la sangre de fragmentos óseos y se
cultivaron éstos durante 4 semanas en medio que contenía F12 de Ham
complementado con HEPES 28 mM, pH de 7,4, suero de ternera fetal
(FCS; del inglés, fetal calf serum) al 10%,
CaCl_{2} 1,1 mM, glutamina 2 mM y agente
antibiótico-antimicótico al 1%. Tras la confluencia,
las células fueron recogidas y fueron inmortalizadas utilizando un
vector retrovírico (pLXSN) que contiene el gen de resistencia a la
neomicina y los oncogenes E6 y E7 de papilomavirus humano (HPV18)
(International Journal of Oncology 6:
167-174, 1.995). Las células osteoblásticas
inmortalizadas fueron seleccionadas en medio que contenía G418 (600
\mug/ml).
Se mantuvo la línea celular monocítica U937
humana (clonada por dilución sucesiva de las células comercialmente
asequibles) en medio RPMI 1640 que contenía FCS al 10% y agente
antibiótico-antimicótico al 1%.
El sistema de cultivo conjunto fue establecido
del modo siguiente. Se sembraron células osteoblásticas humanas en
placas de 96 pocillos con una densidad de 5 x 10^{3}
células/pocillo. Se dispuso una capa de células U937 en medio RPMI
(5 x 10^{4} células/pocillo) sobre los osteoblastos. Se provocó
la formación de células similares a osteoclastos con PMA 100 nM.
Para determinar los efectos de los compuestos o los anticuerpos
neutralizantes hacia IL-6 (Sigma) y
GM-CSF (Pharmingen) sobre la formación de células
similares a osteoclastos, se añadieron los compuestos o los
anticuerpos 30 minutos antes de la adición de PMA. Los cultivos
fueron interrumpidos después de 96 horas y fueron procesados para
análisis histoquímicos o inmunohistoquímicos.
Se probó el compuesto del Ejemplo 5 (es decir, el
compuesto nº 1 de la Tabla 1) en el sistema de cultivo conjunto de
células óseas humanas del Ejemplo 12 y se halló que tenía una
concentración inhibitoria del 50% (IC_{50}; del inglés,
inhibitory concentration 50%) con respecto a
IL-6 y GM-CSF de 10 nM y 38 nM,
respectivamente.
Se sembraron osteoblastos humanos (HOB; del
inglés, human osteoblasts) en placas de 96
pocillos con una densidad de 7 x 10^{3} células/pocillo, en medio
regular para HOB (F12 de Ham complementado con HEPES 28 mM, pH de
7,4, FCS al 10%, CaCl_{2} 1,1 mM, glutamina 2 mM y agente
antibiótico-antimicótico al 1%). El día siguiente,
las células fueron tratadas con el Compuesto 1 o el vehículo (DMSO
al 0,2%) durante 30 minutos antes de la adición de la combinación
de IL-1\beta (1 ng/ml) y
TNF-\alpha (10 ng/ml). Se continuaron los
cultivos durante un periodo de 18 a 24 horas. Los niveles de
IL-6 y GM-CSF en el medio de cultivo
fueron medidos usando sistemas comercialmente asequibles para
ensayos de inmunoabsorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés,
enzyme-linked immunosorption assay)
(Endogen, Cambridge, Massachusetts, EE.UU.). Los resultados de este
experimento se exponen en la Figura 1A para la inhibición de
IL-6, y la Figura 1B para la inhibición de
GM-CSF. En esas figuras también se presentan los
datos comparativos para el dietil-estilbestrol
(DES) y el raloxifeno.
Se sembraron sinoviocitos primarios de pacientes
con artritis reumatoide (RA; del inglés, rheumatoid
arthritis) en placas de 96 pocillos con una densidad de 8 x
10^{3} células/pocillo, en medio DMEM exento de rojo fenol y
complementado con glutamina 2 mM, agente
antibiótico-antimicótico al 1% y FCS al 10%
descargado de impurezas con carbón vegetal. El día siguiente, las
células se trataron con el Compuesto nº 1 o el vehículo (DMSO al
0,2%) durante 30 minutos antes de la adición de la combinación de
IL-1\beta (2 ng/ml) y TNF-\alpha
(2 ng/ml). Se continuaron los cultivos durante un periodo de 18 a
24 horas. Los niveles de IL-6 en el medio de
cultivo fueron medidos usando ELISAs Endogen comercialmente
asequibles, como se describió anteriormente. Los resultados de este
experimento, así como la actividad comparativa del DES y el
raloxifeno, se presentan en la Figura 2.
Se sembraron células de carcinoma de mama
MCF-7 en placas de 24 pocillos con una densidad de
5 x 10^{3} células/pocillo, en medio DMEM exento de rojo
fenol:F-12 (1:1) que contenía antibióticos al 1%,
\beta-mercaptoetanol al 0,05%, etanolamina al
0,01%, 0,42 ng/ml de selenito sódico y FCS al 5% descargado de
impurezas con carbón vegetal. Se añadieron el Compuesto nº 1 y el
vehículo (DMSO al 0,2%) el día siguiente y se realizó una renovación
con cambio de medios cada 48 horas. Se interrumpieron los cultivos
9 días más tarde y se analizó la proliferación usando el sistema
Cyquant (Molecular Probes, Eugene, Oregon, EE.UU.). Los resultados
de este experimento se presentan en la Figura 3, que incluye datos
comparativos para el tamoxifeno y el raloxifeno así como para la
combinación de los mismos con estradiol.
Se sembraron células de carcinoma de próstata
DU-145 en placas de 96 pocillos con una densidad de
2 x 10^{3} células/pocillo, en medio MEM Eagles exento de rojo
fenol que contenía sales equilibradas de Earles, agente
antibiótico-antimicótico al 1%, glutamina 2 mM,
aminoácidos no esenciales 0,1 mM, piruvato sódico 1 mM, y FCS al
10% descargado de impurezas con carbón vegetal. Se añadieron el
Compuesto nº 1 y el vehículo (DMSO al 0,2%) el día siguiente y se
realizó una renovación con cambio de medio cada 48 horas. Se
interrumpieron los cultivos 5 días más tarde y se analizó la
proliferación usando el sistema Cyquant, como se describió
anteriormente. Los resultados de este experimento, con datos
comparativos para el DES, se presentan en la Figura 4.
Se evaluó la unión al receptor estrogénico humano
(ER-\alpha y ER-\beta) en un
ensayo de competición con ^{3}H-estradiol en fase
sólida, según la adaptación de McGuire, Cancer Res. 38:
4.289-4.291, 1.978. En resumen, se
inmovilizó
ER-\alpha (15 nM) o ER-\beta (50 nM) recombinantes humanos en pocillos de placas para microtitulación de 96 pocillos. La unión del compuesto de ensayo al ER fue evaluada en competición con ^{3}H-estradiol 30 nM a temperatura ambiental durante 1 hora. Los resultados de este experimento, como se presentan en la Tabla 2, representan la media de al menos 3 experimentos diferentes. Se ensayaron simultáneamente compuestos de referencia como una parte integral de cada ensayo para asegurar la validez de los resultados obtenidos.
ER-\alpha (15 nM) o ER-\beta (50 nM) recombinantes humanos en pocillos de placas para microtitulación de 96 pocillos. La unión del compuesto de ensayo al ER fue evaluada en competición con ^{3}H-estradiol 30 nM a temperatura ambiental durante 1 hora. Los resultados de este experimento, como se presentan en la Tabla 2, representan la media de al menos 3 experimentos diferentes. Se ensayaron simultáneamente compuestos de referencia como una parte integral de cada ensayo para asegurar la validez de los resultados obtenidos.
K_{i} (nM) | ||||
Receptor | Compuesto nº 1 | Citrato de | Raloxifeno\cdotHCl | Estradiol |
(sal HCl) | Tamoxifeno | |||
ER-\alpha | 1,4 | 72 | 0,4 | 0,8 |
ER-\beta | 7,3 | 173 | 13 | 2,5 |
Se halló que los datos de unión para el
tamoxifeno, raloxifeno y estradiol correspondían a los valores
bibliográficos publicados para esos compuestos. Se comparó la unión
del Compuesto nº 1 (en forma de la sal HCl) a
ER-\alpha y
\hbox{ER- \beta }con la unión del 17\beta-estradiol, el citrato de tamoxifeno y el raloxifeno\cdotHCl. El Compuesto nº 1 se une con elevada afinidad (similar a la del estradiol) a ER-\alpha y ER-\beta. Se halló que la afinidad hacia ER-\beta era ligeramente menor que hacia ER-\alpha, como es típico para la mayoría de los ligandos del ER.
Como se discutió aquí, son deseables compuestos
que actúen como moduladores selectivos del receptor estrogénico o
SERMs. En una realización preferida, los SERMs no presentan riesgo
uterino según se evaluó en ensayos reconocidos, tales como el
bioensayo uterino en ratas inmaduras (Robertson et al.,
Biol. Reprod. 54: 183-196, 1.996; Medlock
et al., Biol. Reprod. 56:
1.239-1.244, 1.997; Martel et al.,
Endocrinology 139: 2.486-2.492, 1.998; Hyder
et al., Cancer Cells 120: 165-171,
1.997) y el bioensayo uterino en ratas sometidas a ovariectomía
(Sato et al., FASEB J. 10: 905-912,
1.996; Ruenitz et al., Bone 23:
537-542, 1.998; Luo et al., Endocrinology
139: 2.645-2.656, 1.998; Ke et al.,
Bone 20: 31-39, 1.997). En ambos ensayos se
mide el efecto de un compuesto concreto sobre el peso del útero en
estados húmedo y seco, y ambos proporcionan datos histológicos.
Se ensayó el Compuesto nº 1 junto con estrógeno y
raloxifeno\cdotHCl en un bioensayo uterino de 3 días en ratas
inmaduras en que se usa administración subcutánea (s.c.) (Medlock
et al., supra). El estrógeno causó un aumento del
peso uterino de 4,5 veces, que es el valor bibliográfico comunicado
(Ashby et al., Regul. Toxicol. Pharmacol. 25:
226-231, 1.997; Medlock et al.,
supra). El raloxifeno\cdotHCl causó un aumento del peso
uterino de hasta el 50% con una dosis de 1 mg/kg, lo que también
está de acuerdo con los datos publicados (Ashby et al.,
supra). El Compuesto nº 1 causó un aumento del peso uterino
de aproximadamente 30%, lo que no era estadísticamente diferente
del valor de los animales tratados con vehículo
(PEG-400). Tanto el raloxifeno\cdotHCl como el
Compuesto nº 1 mostraron una dosis-respuesta en
forma de campana, lo que se halla típicamente con SERMs.
Se ensayó también el Compuesto nº 1 junto con
17\beta-estradiol y raloxifeno\cdotHCl en un
bioensayo uterino de 28 días en ratas sometidas a ovariectomía (Ke
et al., supra). Los tres compuestos se administraron
diariamente por inyección s.c. El estrógeno evitó la pérdida de peso
uterino causada por la ovariectomía al aumentar el peso uterino un
550%. Estos resultados están de acuerdo con los datos publicados
(Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:
14.105-14.110, 1.997; Ashby et al.,
supra; Ke et al., supra). El
raloxifeno\cdotHCl causó un aumento del peso uterino de
aproximadamente 70%, lo que había sido previamente comunicado (Grese
et al., supra; Ashby et al., supra). El
Compuesto nº 1 causó un aumento del peso uterino de aproximadamente
40%, lo que era estadísticamente menor que el aumento de peso
mediado por el raloxifeno\cdotHCl. Estos resultados respaldan los
datos del bioensayo uterino en ratas inmaduras sobre que el
Compuesto nº 1 no muestra un riesgo uterino significativo. De esta
manera, este compuesto presenta un potencial significativo para la
prevención y/o el tratamiento del cáncer y la osteoporosis, así
como de enfermedades cardiovasculares y enfermedades
neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.
Se ensayó el compuesto nº 1 frente a un compuesto
de Lednicer et al., J. Med. Chem. 8:
725-726, 1.965. Más específicamente, esta referencia
se dirige a compuestos basados en cumarina como supuestos
antagonistas estrogénicos. Uno de estos compuestos (es decir, el
Compuesto 20 de la Tabla IV, en adelante
"L-20") tiene la estructura siguiente [LC/MS
(M+H)^{+} = 414]:
El compuesto anterior fue ensayado frente al
Compuesto nº 38 del presente invento en el ensayo de unión al ER
del Ejemplo 18 y el sistema de cultivo conjunto de células óseas
humanas del Ejemplo 12 para actividad de IL-6. Los
resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla 3.
Ensayo de unión a ER | Actividad de IL-6 | ||
ER-\alpha (K_{i}, \muM) | ER-\beta (K_{i}, \muM) | IC_{50}, \muM | |
Compuesto nº 38 | 0,69 | 1,56 | 0,175 |
"L-20" | >10 | >10 | >1 |
Se transfectaron establemente células de
osteosarcoma U20S humano (ATCC) con vectores de expresión para
ER-\alpha o ER-\beta humanos de
longitud completa, respectivamente, usando técnicas de biología
molecular estándares. Se generaron subclones estables que
expresaban niveles elevados de mRNA de ER-\alpha
o ER-\beta. Se confirmó la expresión de
ER-\alpha y ER-\beta usando un
análisis de protección de RNasa. Las células U20S originarias no
expresaban cantidades mensurables de ER-\alpha ni
ER-\beta.
Se sembraron células en placas de 96 pocillos con
una densidad de 8.000 células por pocillo en medios exentos de rojo
fenol y con suero de ternera fetal descargado de impurezas con
carbón vegetal. Veinticuatro horas más tarde, las células fueron
tratadas con el vehículo (DMSO al 0,2%) o con el compuesto de
ensayo en las concentraciones indicadas (en DMSO al 0,2%). Treinta
minutos más tarde, las células fueron estimuladas con 10 ng/ml de
IL-\beta y 10 ng/ml de
TNF-\alpha. Veinticuatro horas más tarde, el
sobrenadante de los medios fue analizado en cuanto a producción de
citoquinas (IL-6) utilizando sistemas ELISA
comercialmente asequibles siguiendo las instrucciones del
fabricante. La producción de citoquinas en presencia del vehículo
(DMSO al 0,2%) fue ajustada a 100%.
En la Tabla 4 se exponen los resultados de este
ensayo para diversos compuestos representativos de este invento así
como para los compuestos de ensayo de la técnica anterior. En esa
tabla, la actividad se expresa como IC_{50} calculada por
inhibición del 50% con respecto al DMSO testigo (100%).
IL-6 de U20S | IL-6 de U20S | IL-6 de U20S | |
ER-\alpha | ER-\beta | ER-Negativo | |
Compuesto | IC_{50} (nM) | IC_{50} (nM) | IC_{50} (nM) |
"L-20" | >1.000 | >1.000 | >1.000 |
17-\beta-estradiol | 0,03 | 0,016 | >1.000 |
Hidrocloruro de raloxifeno | 3 | 10.000 | >1.000 |
4-hidroxi-tamoxifeno | 0,3-3 | >1.000 | >1.000 |
Compuesto nº 16 | 325 | 51 | >1.000 |
Compuesto nº 38 | >1.000 | 165 | >10.000 |
En relación con la tabla anterior, compuestos
representativos de este invento (por ejemplo, los Compuestos
números 16 y 38) mostraban especificidad para
ER-\beta con respecto a
ER-\alpha, mientras que los compuestos de la
técnica anterior (con excepción del
17-\beta-estradiol) eran
selectivos para ER-\alpha con respecto a
ER-\beta.
Se apreciará que, aunque aquí se han descrito
realizaciones específicas del invento con fines de ilustración,
pueden realizarse diversas modificaciones sin desviarse del
espíritu ni el alcance del invento. En consecuencia, el invento no
está limitado salvo por las reivindicaciones siguientes.
Claims (20)
1. Un compuesto que tiene la estructura (I):
o un estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; fórmula en la
que:
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
R_{1} es un arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} o heterocicloalquilo
C_{4-16} sustituido o no sustituido;
R_{2} es NR_{a}R_{b} en que R_{a} y
R_{b} son independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12} o
heterociclo y en que R_{a} y R_{b} están opcionalmente
sustituidos con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquilo C_{1-6}, halógeno,
alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y carboxilo; o
R_{2} es un anillo heterocíclico con la estructura siguiente:
en
que:
m_{1} y m_{2} son independientemente 0, 1 ó
2, y m_{1} y m_{2} no son 0 los dos;
A es CH_{2}, O, S o NH;
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes de anillo
heterocíclico seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} y heterocicloalquilo
C_{4-16};
y en que cualquier átomo de hidrógeno del anillo
heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno de un
átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un doble
enlace.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que R_{1} es un arilo C_{6-12} no
sustituido o sustituido, un heteroarilo no sustituido o sustituido,
un arilalquilo C_{7-12} no sustituido o
sustituido, o un heterociclo C_{3-12} o
heterocicloalquilo C_{4-16} no sustituido o
sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
2, en el que R_{1} es un fenilo no sustituido o sustituido, un
piridinilo o tiofenilo no sustituido o sustituido, o un bencilo no
sustituido o sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
3, en el que R_{1} es 4-halofenilo,
4-metilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-halofenilo, 2-halofenilo,
2,4-dihalofenilo o 3,4-dihalofenilo,
en los que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que n es 0, 1, 3 ó 4.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que n es 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que R_{2} es un anillo heterocíclico con la estructura
siguiente:
en
que:
m_{1} y m_{2} son independientemente 0, 1 ó
2, y m_{1} y m_{2} no son 0 los dos;
A es CH_{2}, O, S o NH;
Z representa 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes de anillo
heterocíclico seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo C_{6-12},
arilalquilo C_{7-12}, heterociclo
C_{3-12} y heterocicloalquilo
C_{4-16};
y en que cualquier átomo de hidrógeno del anillo
heterocíclico puede, tomado junto con un átomo de hidrógeno de un
átomo adyacente del anillo heterocíclico, formar un doble
enlace.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
7, en el que m_{1} y m_{2} son 1, o m_{1} es 1 y m_{2}
0.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
8, en el que A es CH_{2} u O.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
7, en el que R_{2} es
piperidin-1-ilo o
morfolin-4-ilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
7, en el que R_{2} es
imidazol-1-ilo o
imidazol-2-ilo sustituido con 0 ó 1
sustituyentes Z.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que resto
R_{2}-(CH_{2})_{n}-O- está unido a la
posición 3 ó 4 del anillo fenílico.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es 0, 1, 2, 3 ó
4.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es uno o más
sustituyentes
fenílicos.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones
1-16 en combinación con un vehículo o agente
diluyente farmacéuticamente aceptable.
18. Un método in vitro para modular
ER-\beta en una célula o tejido que expresa
ER-\beta, que comprende poner la célula o el
tejido en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-16
o una composición de acuerdo con la Reivindicación 17.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-16 o una composición de acuerdo
con la Reivindicación 17 para uso en un método in vivo para
modular ER-\beta en una célula o tejido que
expresa ER-\beta.
20. Un método de acuerdo con la Reivindicación 18
o un compuesto o composición de acuerdo con la Reivindicación 19,
en que la célula o tejido es de hueso, vejiga, útero, ovario,
próstata, testículo, epidídimo, tracto gastrointestinal, riñón,
mama, ojo, corazón, pared vascular, sistema inmune, pulmón,
hipófisis, hipocampo o hipotálamo.
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