ES2178556B1 - Calcium sulfate cement controlled biodegradation. - Google Patents

Calcium sulfate cement controlled biodegradation.

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ES2178556B1 ES200001707A ES200001707A ES2178556B1 ES 2178556 B1 ES2178556 B1 ES 2178556B1 ES 200001707 A ES200001707 A ES 200001707A ES 200001707 A ES200001707 A ES 200001707A ES 2178556 B1 ES2178556 B1 ES 2178556B1
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Abstract

Cemento de sulfato de calcio con biodegradación controlada. Calcium sulfate cement controlled biodegradation.
Se ha inventado un cemento de sulfato de calcio que puede ser utilizado como biomaterial. It has invented a cement calcium sulfate that can be used as a biomaterial. Los ingredientes activos esenciales son el sulfato de calcio hemihidratado (CaSO_{4}.1/2H_{2}O) y el fosfato tricálcico alpha The essential active ingredients are calcium sulfate hemihydrate (CaSO 4} {1 / {2} 2H_ O) and alpha tricalcium phosphate
  \break\hbox{( \alpha -Ca _{3} (PO _{4} ) _{2} )} \ Break \ hbox {(\ alpha -Ca _ {3} ({4} PO) _ {2})} 
. . Para mejorar sus propiedades se añaden otros ingredientes tales como sulfatos, fosfatos y/o carbonatos de Na^{+} K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y/o Zn^{2+}. To improve properties other ingredients such as sulfates, phosphates and / or carbonates of Na ^ {+} {+} ^ K, Mg 2+} {^, ^ Ca 2+ {} and / or Zn 2+ are added ^ { }. Una característica especial de este nuevo cemento para aplicaciones biomédicas relacionadas con tejidos duros es que produce después de fraguado un material compuesto formado por una red de cristales de sulfato de calcio dihidratado (CaSO_{4}.2H_{2}O) y cristales de hidroxiapatita deficiente en calcio (Ca_{9}(HPO_{4}) (PO_{4})_{5}OH) interconectados. A special feature of this new cement for biomedical applications related to hard tissues is produced after curing a composite material formed by a network of crystals of calcium sulphate dihydrate (CaSO 4} {2} {.2H_ O) and hydroxyapatite crystals calcium deficient (CA_ {9} ({4} HPO_) (PO {4}) _ {5} OH) interconnected.
Controlando las proporciones iniciales de los ingredientes activos esenciales se controla la proporción de los productos finales de fraguado y por lo tanto la velocidad de reabsorción pasiva y activa del material compuesto in vivo . Controlling the initial proportions of the essential active ingredients the proportion of the final products is controlled setting and therefore the rate of passive and active reabsorption material compound in vivo.

Description

Cemento de sulfato de calcio con biodegradación controlada. Calcium sulfate cement controlled biodegradation.

Sector de la técnica TECHNICAL FIELD

Biomateriales para la estabilización de fracturas óseas y/o el relleno de cavidades óseas. Biomaterials for stabilizing bone fractures and / or filling bone cavities. Biomateriales para el recubrimiento de prótesis y/o implantes. Biomaterials for coating prosthetics and / or implants. Biomateriales para la fijación de prótesis y/o implantes. Biomaterials for fixing prostheses and / or implants. Biomateriales para sistemas de liberación de fármacos ( Drug delivery systems ). Biomaterials for drug delivery systems (drug delivery systems). Biomateriales para soportes de crecimiento celular en Ingeniería de tejidos ( Tissue Engineering scaffolds ). Biomaterials for supports cell growth in tissue engineering (Tissue Engineering Scaffolds).

Estado de la técnica State of the art

Tanto el número de patentes como el número de publicaciones científicas de materiales tipo cemento de fosfatos de calcio para ser utilizados como biomateriales ha aumentado de forma espectacular hasta nuestros días desde que Brown y Clow presentaron su primera patente en 1985 (WE Brown and LC, Chow, Dental restorative cement pastes, US Patent 4.518.430 of May 21, 1985). Both the number of patents as the number of scientific publications type materials cement calcium phosphates for use as biomaterials has increased dramatically until today since Brown and Clow presented their first patent in 1985 (WE Brown and LC, Chow , Dental restorative cement pastes, US Patent 4,518,430 of May 21, 1985). La idea principal de estos biomateriales formados esencialmente por fosfatos de calcio consiste en utilizar la diferencia de acidez y basicidad existente entre los distintos fosfatos de calcio conocidos para formar mediante mezcla, en solución acuosa, una sal de composición química diferente a la de los productos reactivos iniciales pero cercana a la composición química de la hidroxiapatita, que es la fase mineral que forma los tejidos duros. The main idea of ​​these biomaterials essentially consist of calcium phosphates is to use the difference in acidity and existing basicity between different calcium phosphates known to form by mixing, in aqueous solution, a salt of chemical composition different from the reaction products but close to the initial chemical composition of hydroxyapatite, which is the mineral phase forming the hard tissues. De esta manera el material así formado después del fraguado del cemento, como consecuencia de las reacciones químicas de disolución y precipitación que tienen lugar durante el fraguado, forma una estructura estable de cristales de hidroxiapatita interconectados que sólo puede reabsorberse in vivo mediante actividad celular, es decir, mediante actividad osteoclástica y osteoblástica. Thus the material thus formed after the setting of the cement, as a result of chemical reactions of dissolution and precipitation taking place during setting, forms a stable structure of hydroxyapatite crystals interconnected can only resorb in vivo by cell activity is ie by osteoclastic and osteoblast activity. Debido a la estructura apatítica de los productos de la reacción de fraguado estos materiales poseen propiedades osteoconductoras. Because of the apatitic structure of reaction products of curing these materials have osteoinductive properties. Sin embargo, alguno de los problemas que se han referenciado para este tipo de materiales indican una lenta reabsorción in vivo así como tiempos de fraguado iniciales elevados para aquellas formulaciones con elevadas propiedades mecánicas finales. However, some of the problems that are referenced to these materials indicate slow resorption in vivo as well as high initial setting times for formulations with high final mechanical properties. Esta discordancia práctica, de vital importancia en aplicaciones biomédicas, entre los tiempos de fraguado y las propiedades mecánicas hacen que estos materiales no sean aptos para aplicaciones que requieran una rápida estabilización mecánica inicial. This practice discordance vitally important in biomedical applications, including setting times and mechanical properties make these materials are unsuitable for applications requiring rapid initial mechanical stabilization.

De la misma manera, el estado de la técnica para los cementos de sulfato de calcio indica en la actualidad una disminución en el número de patentes y publicaciones científicas para este material en aplicaciones biomédicas. Likewise, the state of the art for cements calcium sulfate now indicates a decrease in the number of patents and scientific for this material in biomedical applications publications. La razón principal se encuentra en su rápida velocidad de reabsorción in vivo que se produce de forma pasiva, es decir, sin actividad celular. The main reason lies in their rapid in vivo resorption that occurs passively, ie without cellular activity. A pesar de todo, los cementos de sulfato de calcio poseen la ventaja de tener un rápido fraguado y una elevada resistencia mecánica inicial que confieren una muy buena estabilidad mecánica inicial del implante. Nevertheless, the calcium sulfate cements have the advantage of rapid setting and high initial mechanical resistance conferring a very good initial mechanical stability of the implant. Además, el sulfato de calcio es un excelente portador de fármacos. In addition, the calcium sulfate is an excellent drug carrier. Sin embargo, la utilización del sulfato de calcio como único componente en el cemento confiere a este material una falta de flexibilidad en el control de la biorreabsorción. However, the use of calcium sulphate as a single component in cement gives this material a lack of flexibility in controlling the bioresorption. Al implantar cemento de sulfato de calcio, éste se reabsorbe demasiado deprisa como para poder ser substituido por tejido óseo nuevo durante el crecimiento óseo. Implanting calcium sulfate cement, it is resorbed too quickly to be replaced by new bone during bone growth.

Breve explicación de la invención BRIEF EXPLANATION OF THE INVENTION

El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo cemento consistente en un polvo y un líquido que al mezclarse en forma de pasta endurece rápidamente con el tiempo. The aim of the present invention to provide a new consistent cement in a powder and a liquid which, when mixed in paste hardens rapidly with time. El nuevo material endurecido debe sus propiedades a las reacciones de hidratación características del sulfato de calcio hemihidratado (CaSO_{4}.1/2H_{2}O) y del fosfato tricálcico alpha (\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}) que dan como productos finales de las reacciones de fraguado sulfato de calcio dihidratado (CaSO_{4}.2H_{2}O) y hidroxiapatita deficiente en calcio (Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH), respectivamente. The new hardened material owes its properties to the hydration reactions characteristics of calcium sulfate hemihydrate (CaSO 4} {1 / {2} 2H_ O) and alpha tricalcium phosphate (\ alpha-CA_ {3} ({4} PO ) _ {2}) to give the final products of the reactions set calcium sulfate dihydrate (CaSO 4} {2} {.2H_ O) and calcium deficient hydroxyapatite (CA_ {9} ({4} HPO_) (PO {4}) _ {5} OH), respectively.

En condiciones óptimas, el cemento debe ser inyectable y/o con una resistencia a la compresión máxima suficiente de 50 MPa y/o con el 60-80% de este valor alcanzable en un tiempo suficiente de 30 minutos. Optimally, the cement must be injectable and / or with a high enough resistance to compression of 50 MPa and / or 60-80% of the attainable value in sufficient time of 30 minutes.

Estos nuevos cementos pueden ser inyectables a través de agujas de inyección con un diámetro interior desde 1 hasta 15 mm y con una longitud de aguja desde 25 hasta 150 mm. These new cements may be injectable through injection needles with an internal diameter from 1 to 15 mm and a length of needle 25 to 150 mm.

El volumen de cemento que puede ser inyectado cada vez puede variar hasta un máximo de 200 ml según las necesidades de la aplicación. The volume of cement can be injected each time can vary up to 200 ml according to the needs of the application.

La temperatura a la cual puede inyectarse el nuevo cemento puede controlarse durante el proceso de inyección desde 5ºC hasta 50ºC. The temperature at which cement can be injected again can be controlled during injection from 5 ° C to 50 ° C. La presión de inyección puede controlarse durante el proceso de inyección en función de la viscosidad del cemento. The injection pressure can be controlled during the injection process according to the viscosity of the cement.

Los anteriores objetivos de la invención y otros quedarán claros a partir de la siguiente descripción que sigue. The above objects of the invention and others will become apparent from the following description which follows.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un cemento de sulfato de calcio que comprende como principales ingredientes reactivos en la fase en polvo cristales de sulfato de calcio hemihidratado (CaSO_{4}.1/2H_{2}O) y fosfato tricálcico alpha (\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}). According to the present invention, a calcium sulfate cement comprising , as main ingredients in phase reactive powder crystals calcium sulfate hemihydrate (CaSO 4} {1 / {2} 2H_ O) and alpha tricalcium phosphate is provided (\ alpha-CA_ {3} ({4} PO) _ {2}). Además pueden añadirse en la fase en polvo otros ingredientes tales como sulfatos, fosfatos y/o carbonatos de Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y/o Zn^{2+}. They can also be added in the powder phase other ingredients such as sulfates, phosphates and / or carbonates of Na ^ {+}, {+} + K, Mg 2+} {^, ^ Ca 2+ {} and / or Zn ^ {2+}. La fase líquida comprende agua o una solución acuosa que puede incorporar sales inorgánicas y/o orgánicas en disolución y/o en emulsión a modo de aceleradores y/o retardadores y/o agentes porogénicos. The liquid phase comprises water or an aqueous solution may incorporate inorganic and / or organic salts in solution and / or emulsion by way of accelerators and / or retarders and / or porogenic agents.

Descripción de la invención DESCRIPTION OF THE INVENTION

El primer ingrediente principal, el sulfato de calcio hemihidratado se hidrata según la siguiente reacción química: The first main ingredient, calcium sulfate hemihydrate is hydrated according to the following chemical reaction: CaSO_{4}. CaSO {4}. 1/2H_{2}O + 3/2H_{2}O \rightarrow CaSO_{4}. 1 / {2} 2H_ O + 3 / 2H_ {2} O \ rightarrow CaSO {4}. 2H_{2}O\eqnum{(1)} 2H_ {2} O \ eqnum {(1)}

Durante el proceso de hidratación el cemento de sulfato de calcio endurece con el tiempo debido a la formación de los cristales de sulfato de calcio dihidratado que crecen y formar, puntos de unión físicos entre sí hasta formar una estructura tridimensional de cristales interconectados capaz de soportar carga mecánica. During the hydration process cement calcium sulfate hardens over time due to the formation of crystals of calcium sulphate dihydrate that grow and form, physical attachment points together to form a three-dimensional crystal structure interconnected capable of supporting load mechanics. La reacción de hidratación del sulfato de calcio hemihidratado es exotérmica. The hydration reaction of calcium sulfate hemihydrate is exothermic. La energía liberada durante el proceso es absorbida por el cemento y por lo tanto la temperatura del cemento aumenta. The energy released during the process is absorbed by the cement and therefore increases the temperature of the cement.

El segundo ingrediente principal, el fosfato tricálcico alpha se hidrata según la siguiente reacción química: The second main ingredient, alpha tricalcium phosphate hydrates according to the following chemical reaction: 3\alpha -Ca_{3}(PO_{4})_{2}+ H_{2}O \rightarrow Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH\eqnum{(2)} 3 \ 3 {alpha} -Ca_ (PO {4}) _ {2} {2} + H O \ rightarrow CA_ {9} ({4} HPO_) (PO {4}) _ {5} OH \ eqnum { (two)}

El proceso de hidratación del fosfato tricálcico alpha se ve acelerado con un incremento de la temperatura durante el fraguado. The hydration process alpha tricalcium phosphate is accelerated with an increase in temperature during curing.

El nuevo cemento, que consiste en una mezcla de ambos ingredientes activos, se hidratará en consecuencia, teóricamente según la siguiente reacción química básica: The new cement, consisting of a mixture of both active ingredients, will hydrate therefore theoretically according to the following basic chemical reaction: CaSO_{4}. CaSO {4}. 1/2H_{2}O + 3\alpha -Ca_{3}(PO_{4})_{2}+ 5/2H_{2}O \rightarrow\belowdisplayskip=.5\baselineskip 1 / {2} 2H_ O + 3 \ 3 {alpha} -Ca_ (PO {4}) _ {2} + 5 / 2H_ {2} O \ rightarrow \ belowdisplayskip = 5 \ ester \rightarrow CaSO_{4}. \ Rightarrow CaSO {4}. 2H_{2}O + Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH\eqnum{(3)} 2H_ {2} O + CA_ {9} ({4} HPO_) (PO {4}) _ {5} OH \ eqnum {(3)}

La ventaja de tener en una única mezcla a ambos ingredientes activos, es decir, al sulfato de calcio hemihidratado y al fosfato tricálcico alpha es clara después de las explicaciones dadas hasta ahora y de las que seguirán a continuación. The advantage of having a unique blend of both active ingredients, ie, the calcium sulfate hemihydrate and alpha tricalcium phosphate is clear after the explanations given so far and which follow below. Como consecuencia de las reacciones de hidratación parciales según se expresan en las Ecuaciones (1) y (2) y que ahora se darán a la vez según la reacción de hidratación que se expresa en la Ecuación (3), se obtendrá un material que una vez endurecido estará formado por una estructura tridimensional de cristales entrelazados y/o interconectados de sulfato de calcio dihidratado (CaSO_{4}.2H_{2}O) y de hidroxiapatita deficiente en calcio (Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH). As a result of the reactions of partial hydration as expressed in Equations (1) and (2) and now be given at a time as the hydration reaction is expressed in Equation (3), a material is obtained a cured material will consist of a three dimensional structure of interlocking crystals and / or interconnected calcium sulfate dihydrate (CaSO {4} .2H_ {2} O) and calcium-deficient hydroxyapatite (CA_ {9} (HPO_ {4}) ( {4} PO) _ {5} OH). Como el sulfato de calcio dihidratado sufre reabsorción pasiva in vivo , es decir, sin actividad celular, y la hidroxiapatita deficiente en calcio sufre reabsorción activa in vivo , es decir, con actividad celular, el cemento de la presente invención aporta una solución al control de la velocidad de reabsorción del nuevo cemento in vivo mediante el control de las proporciones relativas de los ingredientes activos en la mezcla inicial de la fase en polvo del cemento. As the calcium sulphate dihydrate undergoes vivo passive reabsorption in, ie without cellular activity, and calcium - deficient hydroxyapatite suffers active reabsorption in vivo, that is, with cell activity, the cement of the present invention provides a solution to control the resorption rate in vivo of the new cement by controlling the relative proportions of the active ingredients in the initial mixture of cement powder phase. Desde el punto de vista de las propiedades iniciales de fraguado, el nuevo cemento también aporta nuevas ventajas ya que la energía liberada durante la reacción de fraguado del sulfato de calcio hemihidratado elevará la temperatura de la pasta de cemento y ayudará a acelerar la reacción de fraguado del segundo componente activo, es decir, del fosfato tricálcico alpha . From the standpoint of initial setting properties, the new cement also brings new advantages as the energy released during the setting reaction of calcium sulfate hemihydrate raise the temperature of the cement paste and help accelerate the setting reaction the second active component, that is, the alpha tricalcium phosphate.

El cemento de esta invención puede contener como compuestos adicionales sulfatos, fosfatos y/o carbonatos de Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+} y/o Zn^{2+} que pueden tener la función de moderar la velocidad de la reacción de fraguado. The cement of this invention may contain additional compounds such as sulfates, phosphates and / or carbonates of Na ^ {+}, {+} + K, Mg 2+} {^, ^ Ca 2+ {} and / or Zn ^ {2 +} which may have the function of moderating the rate of the setting reaction.

En la presente invención de cemento de sulfato de calcio, el polvo del cemento se premezcla con los compuestos adicionales, en el caso de que fueran necesarios, para formar una mezcla de polvo homogénea. In the present invention cement of calcium sulfate, cement dust is premixed with the additional compounds, if they were required to form a homogeneous powder mixture. Como sustancia líquida del cemento se utiliza agua destilada o una solución salina que puede contener sales inorgánicas y/o orgánicas. As liquid substance cement distilled water or saline which may contain inorganic and / or organic salts is used. Tanto la resistencia como el tiempo de fraguado dependen del tamaño de partícula de los ingredientes del polvo del cemento. Both resistance and setting time depend on the particle size of the ingredients of the cement powder. En general un tamaño medio de partícula entre 0.05 \mum y 50 \mum, producido por cualquier método de molido, puede dar propiedades aceptables. In general an average particle size between 0.05 \ m and 50 \ mum produced by any method of grinding, can give acceptable properties.

Después de mezclar el polvo y el líquido del cemento se dispone de un período de tiempo para moldear la pasta de cemento y colocarlo in situ directamente o mediante un método de inyección. After mixing the powder and liquid cement is available a period of time for molding the cement paste and place in situ directly or by an injection method. El tiempo de inyección y los tiempos de fraguado pueden vaciarse modificando principalmente la proporción relativa entre la fase en polvo y la fase líquida del cemento. Injection time and setting times can be emptied mainly by varying the relative ratio between the powder phase and liquid phase of the cement.

El cemento de la presente invención puede utilizarse como cemento de reabsorción controlada in vivo en aplicaciones que impliquen la estabilización inmediata de fracturas óseas, el relleno de cavidades óseas, en osteoporosis, como recubrimiento de prótesis y/o implantes y/o como material de fijación de prótesis y/o implantes. The cement of the present invention can be used as cement reabsorption controlled in vivo in applications involving immediate stabilization of bone fractures, filling bone cavities, osteoporosis, coated prosthesis and / or implants and / or fastening material prosthesis and / or implants. Otras aplicaciones pueden encontrarse al utilizar el nuevo cemento como sistema de liberación de fármacos ya que tanto el sulfato de calcio dihidratado como la hidroxiapatita deficiente en calcio son excelentes portadores y pueden actuar de forma selectiva. Other applications may be found when using the new cement as drug delivery system since both calcium sulfate dihydrate as calcium-deficient hydroxyapatite are excellent carriers and can act selectively. Así mismo, el cemento de la presente invención pueden utilizarse como material de soporte en Ingeniería de tejidos. Also, the cement of the present invention can be used as support material in tissue engineering.

Las aplicaciones anteriores no se mencionan en un sentido restrictivo y por lo tanto cualquier experto en la materia puede encontrar nuevas aplicaciones en campos biomédicos relacionados con los tejidos duros. The above applications are not mentioned in a limiting sense and therefore any person skilled in the art can find new applications in biomedical fields related to hard tissue.

Modo de realización de la invención Embodiment of the invention Ejemplo 1 Example 1

Los compuestos CaSO_{4}.1/2H_{2}O y \alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2} fueron pesados en proporciones relativas en peso de 100:0, 80:20, 60:40, 40:60, 20:80, 0:100. The CaSO 4} {1 / {2} 2H_ compounds O and \ alpha-CA_ {3} ({4} PO) _ {2} were weighed in relative proportions by weight of 100: 0, 80:20, 60: 40, 40:60, 20:80, 0: 100. Estas mezclas de polvo se identificaron como series distintas y se utilizaron como fase en polvo del cemento después de homogeneización mediante mezcla. These powder mixtures were identified as different series and used as cement powder phase after homogenization by mixing. Como fase líquida se utilizó una solución tampón acuosa de fosfatos de sodio. As liquid phase an aqueous buffer solution of sodium phosphate was used. La fase en polvo y la fase líquida anteriormente preparadas se mezclaron en una proporción Líquido:Polvo de 0.35 ml/g. The powder phase and liquid phase prepared above were mixed at a ratio liquid: Powder 0.35 ml / g. Con las pastas así formadas se prepararon probetas cilíndricas de cemento de 6 mm de diámetro por 12 mm de altura en un molde de Teflón y se dejaron fraguar en una solución de Ringer a 37ºC durante un máximo de 14 días. With pasta thus formed cylindrical specimens cement 6 mm in diameter were prepared by 12 mm high in a Teflon mold and allowed to set in Ringer solution at 37 ° C for up to 14 days.

Se seleccionaron 3 probetas para cada serie preparada. 3 specimens prepared for each series were selected. Se liofilizaron y se prepararon en polvo para su análisis químico por difracción de Rayos-X. They were lyophilized powder and prepared for chemical analysis by X-ray diffraction. El análisis por difracción de Rayos-X reveló la existencia de dos fases, una correspondiente al sulfato de calcio dihidratado y otra típicamente apatítica asociada a la hidroxiapatita deficiente en calcio. Analysis by X-ray diffraction revealed the existence of two phases, one for the calcium sulfate dihydrate and other typically associated apatitic calcium-deficient hydroxyapatite. Estos resultados confirman la hipótesis sobre la reacción de fraguado que controla las propiedades de este cemento como se expresó a través de la Ecuación (3). These results confirm the hypothesis about the setting reaction that controls the properties of the cement as expressed by Equation (3).

El análisis comparativo de las intensidades relativas de los picos característicos de difracción de los productos de la reacción de fraguado permitió calcular una recta de calibración en función de los porcentajes relativos de los reactivos iniciales de la fase en polvo del cemento. The comparative analysis of the relative intensities of the diffraction peaks characteristic of the products of the curing reaction allowed to calculate a calibration curve based on the relative percentages of the initial reactants of the powder phase of the cement.

Ejemplo 2 example 2

Se seleccionó 1 probeta fraguada a los 14 días para cada serie preparada según el Ejemplo 1. Cada probeta cilíndrica se fracturó longitudinalmente según el método Brasil en una máquina universal de ensayos y se protegió para observación microscópica en un Microscopio Electrónico Ambiental de Barrido. 1 specimen forged at 14 days for each series prepared according to Example 1. Each cylindrical test pieces fractured longitudinally along Brazil method in a universal testing machine and are protected for microscopic observation in an electron microscope Environmental Scanning was selected. Las observaciones realizadas concuerdan con los resultados de difracción de Rayos-X. The observations are consistent with the results of X-ray diffraction. Se observaron cristales típicos de sulfato de calcio dihidratado y de hidroxiapatita deficiente en calcio entrelazados y formando colonias. Typical crystals of calcium sulfate dihydrate and calcium deficient hydroxyapatite intertwined and forming colonies were observed. La proporción relativa de cristales de sulfato de calcio dihidratado y de hidroxiapatita deficiente en calcio se ajustó a lo esperado según las proporciones relativas de los ingredientes activos que formaban la fase en polvo del cemento. The relative proportion of crystals of calcium sulphate dihydrate and calcium-deficient hydroxyapatite was adjusted to expected as the relative proportions of the active ingredients forming the powder phase of the cement.

Ejemplo 3 example 3

Se seleccionaron 5 probetas fraguadas a los 14 días para cada serie preparada según el Ejemplo 1. Cada probeta cilíndrica fue ensayada a compresión hasta rotura en una máquina universal de ensayos. 5 specimens forged at 14 days for each series prepared according to Example 1. Each specimen was assayed cylindrical compression to failure in a universal testing machine were selected. El valor medio de la resistencia a la compresión fue calculado a partir de los resultados individuales de cada una de las cinco probetas para cada serie. The average value of the compressive strength was calculated from the individual results of each of the five test pieces for each series. Se observó que la resistencia a la compresión máxima así obtenida a los 14 días de fraguado podía expresarse como una combinación lineal de los valores de resistencia a la compresión máximos obtenidos para las series 100:0 y 0:100. It was observed that the maximum resistance thus obtained at 14 days of compression set could be expressed as a linear combination of the values ​​of maximum compression resistance obtained for the 100 series: 0 and 0: 100. Se observó que los coeficientes de la combinación lineal variaban de 0 a 1 y estaban directamente correlacionados con las proporciones en peso teóricas de sulfato de calcio dihidratado y de hidroxiapatita deficiente en calcio que había en las mezclas fraguadas. It was observed that the coefficients of the linear combination ranging from 0 to 1 and were directly correlated to the theoretical weight ratios of calcium sulphate dihydrate and calcium deficient hydroxyapatite was fabricated in mixtures.

Claims (26)

1. Composición inyectable para un material de sustitución ósea con la capacidad de endurecer en un fluido corporal in vivo , que comprende una fase en polvo mezclada con una fase líquida, caracterizada porque dicha fase en polvo está formada por: a) un primer componente reactivo basado en sulfato de calcio hemihidratado (CaSO_{4}.½H_{2}O) que tiene la capacidad total o parcial de hidratarse a sulfato de calcio dihidratado (CaSO_{4}.2H_{2}O) al reaccionar con dicha fase líquida; 1. injectable composition for bone replacement material with the ability to harden in a body fluid in vivo, comprising a powder phase mixed with a liquid phase, characterized in that said powder phase consists of: a) a first reactive component based on calcium sulfate hemihydrate (CaSO 4} {2} {.½H_ O) having the partial or total capacity to hydrate to calcium sulphate dihydrate (CaSO 4} {2} {.2H_ O) by reacting with said liquid phase ; b) un segundo componente reactivo basado en fosfato tricálcico alpha (\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}) que tiene la capacidad total o parcial de hidratarse a hidroxiapatita deficiente en calcio (Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH) al reaccionar con dicha fase líquida; b) a second reagent component based on tricalcium phosphate alpha (\ alpha-CA_ {3} (PO {4}) _ {2}) having the partial or total capacity to hydrate to calcium - deficient hydroxyapatite (CA_ {9} ( HPO_ {4}) ({4} PO) _ {5} OH) by reacting with said liquid phase; c) al menos, un acelerador para la reacción con dicha fase líquida de los citados primer y/o segundo componente reactivo. c) at least one accelerator for the reaction with said liquid phase of said first and / or second reactive component.
2. Composición inyectable según reivindicación 1 caracterizada porque los dos componentes reactivos que componen la fase en polvo, juntos o por separado conteniendo sus respectivos aceleradores, pueden mezclarse total o parcialmente, por orden, con toda o parte de la fase líquida hasta completar una mezcla homogénea total de ambas fases sólida y líquida. 2. Injectable composition according to claim 1 wherein the two reactive components that make up the powder phase, together or separately containing respective accelerators may be mixed wholly or partly, in order, with all or part of the liquid phase to complete a mixture homogeneous total of both solid and liquid phases.
3. Composición inyectable según reivindicación 1 y 2 caracterizada porque el fosfato tricálcico alpha puede ser sustituido total o parcialmente por cualquier otro fosfato de calcio que pueda ser obtenido por precipitación en fase líquida o por sinterización a alta temperatura. 3. Injectable composition according to claim 1 and 2 wherein the alpha tricalcium phosphate may be replaced wholly or partially by any other calcium phosphate can be obtained by precipitation in liquid phase sintering or high temperature.
4. Composición inyectable según reivindicación 3 caracterizada porque los fosfatos de calcio que sustituyen total o parcialmente al fosfato tricálcico alpha sean alguno de los siguientes compuestos: 4. injectable composition according to claim 3 characterized in that the calcium phosphates that total or partially substitute the alpha tricalcium phosphate are any of the following compounds:
  \hbox{Ca(H _{2} PO _{4} ) _{2} } \ Hbox {Ca (H 2} {4} {PO) _ {2}} 
, ,
  \hbox{Ca(H _{2} PO _{4} ) _{2} .} \ Hbox {Ca (H 2} {4} {PO) _ {2}.} 
H_{2}O, CaHPO_{4}, CaHPO_{4}.2H_{2}O, H {2} O, CaHPO_ {4}, {4} .2H_ CaHPO_ {2} O,
  \hbox{ \beta -Ca _{3} (PO _{4} ) _{2} } \ Hbox {\ beta -Ca _ {3} ({4} PO) _ {2}} 
, ,
  \hbox{Ca _{9} (HPO _{4} )(PO _{4} ) _{5} OH} \ Hbox {Ca} _ {9 (HPO 4 {_}) (PO 4 {}) _ {5} OH} 
, Ca_{4}(PO_{4})_{2}O, Ca_{2}NaK(PO_{4})_{2}, , CA_ {4} ({4} PO) _ {2} O, CA_ {2} NaK (PO 4 {}) _ {2},
  \hbox{Ca _{8} (HPO _{4} ) _{2} (PO _{4} ) _{4} .5H _{2} O} \ Hbox {Ca} _ {8 (HPO 4} {_) _ {2} ({4} PO) _ {4} {2} _ .5H O} 
. .
5. Composición inyectable según reivindicación 1 y 2 caracterizada porque el sulfato de calcio hemihidratado puede ser sustituido total o parcialmente por sulfato de calcio hemihidratado de tipo alpha y/o de tipo beta. 5. injectable composition according to claim 1 and 2 wherein the calcium sulfate hemihydrate may be wholly or partially replaced by calcium sulfate hemihydrate as alpha and / or beta type.
6. Composición inyectable según reivindicación 1 y 2 caracterizada porque en la fase en polvo del cemento se pueden añadir sulfatos, fosfatos y/o carbonatos de L^{i+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}; 6. Injectable composition according to claim 1 and 2 characterized in that the powder phase of the cement can be added sulfates, phosphates and / or carbonates L {i +}, Na ^ {+}, K ^ {+}, Mg ^ { 2+}; Ca^{2+}, Ba^{2+} y/o Zn^{2+}, como modificadores (aceleradores y/o retardadores) de las reacciones de hidratación. Ca ^ {2+}, {^ Ba 2+} and / or Zn 2+ ^ {}, as modifiers (accelerators and / or retarders) of the hydration reactions.
7. Composición inyectable según reivindicación 1 y 3 caracterizada porque el fosfato tricálcico alpha se ha obtenido por métodos de vía húmeda y/o por métodos de vía seca y un posterior tratamiento térmico en estado sólido a una temperatura de sinterización entre 800 y 1550°C. 7. injectable composition according to claim 1 and 3 wherein the alpha tricalcium phosphate was obtained by methods of wet and / or dry process methods and subsequent heat treatment in the solid state to a sintering temperature between 800 and 1550 ° C .
8. Composición inyectable según reivindicación 1, 3 y 7 caracterizada porque el fosfato tricálcico alpha se ha molido por cualquier método de molienda y que posee un tamaño medio de partícula menor o igual que 100 \mum. 8. injectable composition according to claim 1, 3 and 7 wherein the alpha tricalcium phosphate is ground by any grinding method and having an average size less than or equal to 100 \ mum particle.
9. Composición inyectable según reivindicación 8 caracterizada porque el fosfato tricálcico alpha tiene un tamaño de partícula menor de 100 \mum, preferiblemente menor de 50 \mum, preferiblemente menor de 20 \mum, preferiblemente menor de 10 \mum, preferiblemente menor de 5 \mum. 9. injectable composition according to claim 8 wherein the alpha tricalcium phosphate has a particle size less than 100 \ mum, preferably less than 50 \ mum, preferably less than 20 \ mum, preferably less than 10 \ mum, preferably less than 5 \ MUM.
10. Composición inyectable según reivindicación 1 y 5 caracterizada porque el sulfato de calcio hemihidratado de tipo alpha y/o beta posee un tamaño medio de partícula menor de 100 \mum, preferiblemente menor de 50 \mum, preferiblemente menor de 20 \mum, preferiblemente menor de 10 \mum, preferiblemente menor de 5 \mum. 10. Injectable composition according to claim 1 and 5 wherein the calcium sulfate hemihydrate type alpha and / or beta has an average particle size less than 100 \ mum, preferably less than 50 \ mum, preferably less than 20 \ mum, preferably less than 10 \ mum, preferably less than 5 \ mum.
11. Composición inyectable según reivindicación 1 caracterizada porque la fase líquida del cemento está formada por agua destilada y/o una solución acuosa y/o una solución salina y/o una solución de sales inorgánicas y/o una solución de sales orgánicas. 11. Injectable composition according to claim 1 characterized in that the liquid phase of the cement consists of distilled water and / or an aqueous solution and / or saline and / or a solution of inorganic salts and / or organic salts solution.
12. Composición inyectable según reivindicación 1, 2 y 11 caracterizada porque la fase líquida del cemento puede contener sulfatos, fosfatos y/o carbonatos de Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Mg^{2+}, Ca^{2+}, Ba^{2+} y/o Zn^{2+}, como modificadores (aceleradores y/o retardadores) de las reacciones de hidratación. 12. Injectable composition according to claim 1, 2 and 11 characterized in that the liquid phase of the cement may contain sulfates, phosphates and / or carbonates of Li ^ {+}, Na ^ {+}, K ^ {+}, {2 ^ Mg } +, Ca 2+} {^, ^ {2+} Ba and / or Zn 2+ ^ {}, as modifiers (accelerators and / or retarders) of the hydration reactions.
13. Composición inyectable según reivindicación 1, 2, 11 y 12 caracterizada porque la fase líquida del cemento puede contener biopolímeros y/o ácidos orgánicos y/o ácidos inorgánicos y/o polímeros sintéticos. 13. Injectable composition according to claim 1, 2, 11 and 12 characterized in that the liquid phase of the cement may contain biopolymers and / or organic acids and / or inorganic acids and / or synthetic polymers.
14. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-13 anteriores caracterizada porque el cemento puede contener antioxidantes y/o vitaminas y/o antibióticos y/o factores de crecimiento óseo. 14. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-13 characterized in that the cement may contain antioxidants and / or vitamins and / or antibiotics and / or bone growth factors.
15. Composición inyectable según reivindicación 1 y 2 caracterizada porque la proporción relativa en peso de los dos componentes reactivos (sulfato de calcio hemihidratado y fosfato tricálcico alpha ) de la fase en polvo del cemento, se encuentra entre los cocientes 100:0, 99:1, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 10:90; 15. Injectable composition according to claim 1 and 2 wherein the relative weight ratio of the two reactive components (calcium sulfate hemihydrate and alpha tricalcium phosphate) of the powder phase of the cement, is between the ratios 100: 0, 99: 1, 90:10, 80:20, 70:30, 60:40, 50:50, 40:60, 30:70, 20:80, 10:90; 1:99, 0:100. 1:99, 0: 100.
16. Composición inyectable según reivindicación 1 y 6 caracterizada porque la cantidad de estos modificadores de las reacciones de hidratación con relación a la fase en polvo del cemento está entre un 0 y un 50% en peso. 16. Injectable composition according to claim 1 and 6 characterized in that the amount of these modifiers hydration reactions relative to the cement powder phase is between 0 and 50% by weight.
17. Composición inyectable según reivindicación 6 y 12 caracterizada porque la cantidad de estos aditivos con relación a la fase líquida está entre un 0 y un 25% en peso. 17. Injectable composition according to claim 6 and 12 wherein the amount of such additives relative to the liquid phase is between 0 and 25% by weight.
18. Composición inyectable según reivindicación 1, 2, y 11 caracterizada porque la proporción relativa entre la fase líquida y la fase en polvo del cemento está entre 0.1 ml/g y 10 ml/g, preferiblemente menor de 10 ml/gy/o preferiblemente menor de 5 ml/gy/o preferiblemente menor de 1 ml/g. 18. Injectable composition according to claim 1, 2, and 11 characterized in that the relative proportion between the liquid phase and the cement powder phase is between 0.1 ml / g and 10 ml / g, preferably less than 10 ml / g and / or preferably less 5 ml / g and / or preferably less than 1 ml / g.
19. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 anteriores caracterizada porque posee una resistencia máxima a la compresión después de fraguado entre 5 y 10 MPa y/o preferiblemente entre 10 y 20 MPa y/o preferiblemente entre 20 y 40 MPa y/o preferiblemente entre 40 y 80MPa y/o preferiblemente mayor de 80 MPa y menor de 150 MPa. 19. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-18 characterized in that has a maximum compressive strength after setting between 5 and 10 MPa and / or preferably between 10 and 20 MPa and / or preferably between 20 and 40 MPa and / or preferably 40 to 80Mpa and / or preferably greater than 80 MPa and less than 150 MPa.
20. Composición inyectable según la reivindicación 19 caracterizada porque el cemento alcanza el 60-80% del valor máximo de la resistencia a la compresión en un tiempo mínimo de 24 horas, preferiblemente en un tiempo mínimo de 12 horas, preferiblemente en un tiempo mínimo de 6 horas, preferiblemente en un tiempo mínimo de 3 horas, preferiblemente en un tiempo mínimo de 1 hora, preferiblemente en un tiempo mínimo de 30 minutos, preferiblemente en un tiempo mínimo de 15 minutos. 20. Injectable composition according to claim 19 wherein the cement reaches 60-80% of the maximum value of the compressive strength in a minimum time of 24 hours, preferably in a minimum time of 12 hours, preferably in a minimum time 6 hours, preferably at least 3 hours, preferably at least 1 hour, preferably at least 30 minutes, preferably at a minimum of 15 minutes.
21. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 anteriores caracterizada porque puede ser inyectado a través de agujas de inyección con un diámetro interior mínimo de 1 mm y máximo de 15 mm y una longitud de inyección mínima de 25 mm y máxima de 200 mm. 21. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-20 characterized in that it can be injected through injection needles with an internal diameter of minimum 1 mm and maximum 15 mm and a length of maximum 200 mm minimum injection 25 and mm.
22. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-21 anteriores caracterizada porque puede inyectarse en cantidades desde 1 ml de cemento hasta 200 ml de cemento. 22. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-21 characterized in that can be injected in amounts from 1 ml to 200 ml of cement concrete.
23. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-22 anteriores caracterizada porque puede fraguarse ex vivo a una temperatura controlada desde 5 hasta 100°C. 23. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-22 as ex vivo can be forged at a controlled from 5 to 100 ° C.
24. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-23 anteriores caracterizada porque puede inyectarse in vivo a una temperatura controlada para el cemento desde 5 hasta 50°C, preferiblemente a 37°C. 24. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-23 characterized in that can be injected in vivo at a controlled for cement from 5 to 50 ° C, preferably at 37 ° C.
25. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-24 anteriores caracterizada porque puede inyectarse a la presión de inyección adecuada dependiendo de la viscosidad del cemento y de las características de la pistola de inyección. 25. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-24 characterized in that the pressure may be injected at appropriate injection depending on the viscosity of the cement and the characteristics of the spray gun.
26. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 anteriores caracterizada porque tenga un tiempo de inyección menor de 5 minutos y/o preferiblemente alrededor de 3 minutos, y/o porque tenga un tiempo de fraguado menor de 15 minutos y/o preferiblemente menor de 10 minutos, y/o porque tenga una resistencia a la compresión aproximada de 30 MPa en un tiempo aproximado de 10 minutos, y/o porque mantenga la resistencia a la compresión aproximada de 30 MPa durante los 3 primeros meses de implantación. 26. Injectable composition according to any of the preceding claims 1-25 characterized in that has a shorter injection of 5 minutes and / or preferably about 3 minutes, and / or that have a setting time less than 15 minutes and / or preferably less than 10 minutes, and / or that have a resistance to compression of about 30 MPa within about 10 minutes, and / or that maintain compression strength about 30 MPa for the first 3 months of implantation.
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