EP4593715A1 - Procede d'imagerie ultrasonore d'une structure microvasculaire - Google Patents

Procede d'imagerie ultrasonore d'une structure microvasculaire

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Publication number
EP4593715A1
EP4593715A1 EP22800313.3A EP22800313A EP4593715A1 EP 4593715 A1 EP4593715 A1 EP 4593715A1 EP 22800313 A EP22800313 A EP 22800313A EP 4593715 A1 EP4593715 A1 EP 4593715A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
contrast agents
ultrasound
imaging
predetermined
microvascular structure
Prior art date
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Pending
Application number
EP22800313.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Olivier Couture
Vincent HINGOT
Louise DENIS
Abderrahmane AISSANI
Sylvain BODARD
Jean-Michel CORREAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Sorbonne Universite
Universite Paris Cite
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Sorbonne Universite
Universite Paris Cite
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Sorbonne Universite, Universite Paris Cite filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agents, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/52—Devices using data or image processing specially adapted for diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/5215—Devices using data or image processing specially adapted for diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves involving processing of medical diagnostic data
    • A61B8/5223—Devices using data or image processing specially adapted for diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves involving processing of medical diagnostic data for extracting a diagnostic or physiological parameter from medical diagnostic data
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/06—Measuring blood flow

Definitions

  • the subject of the present invention is a method for ultrasonic imaging of a microvascular structure, and in particular of a functional unit of an organ of the human or animal body or a physiological or pathological process affecting microcirculation.
  • the method makes it possible in particular to obtain imaging of the glomeruli of the kidney.
  • the invention also relates to a device enabling the method to be implemented.
  • glomerulus One of the basic functional units of the kidney is the glomerulus.
  • This component of the nephron is a tangle of capillaries located between two resistance vessels (afferent arteriole and efferent arteriole) which provides its filtration capacity.
  • the glomerulus is impacted by several chronic diseases such as hypertension, diabetes, autoimmune diseases and cancer which can lead to its complete destruction and therefore to the loss of its filtration functions. Imaging of glomeruli is necessary for the exploration, diagnosis and understanding of these pathologies.
  • the diameter of glomeruli in humans is approximately 200 microns, which is well below the resolution limit of most medical imaging techniques, and their function is only indirectly assessed in the clinic. , by blood or urine tests which provide access to the overall glomerular filtration rate and not to the observation of individual glomeruli. Renal biopsy is the only current way to observe and analyze these structures.
  • Indirect techniques for example using organ perfusion by contrast agents, can be used to enable characterization of organ perfusion.
  • methods that can image the microcirculation directly such as confocal microscopy, two-photon microscopy, optical coherence tomography are limited by their penetration or high invasiveness. They can only image microstructures at a depth of a few hundred microns, at best, while keeping the animal alive.
  • Ultrasound localization microscopy (ULM) technology has made it possible to overcome the compromise between resolution and penetration by making it possible to visualize the microcirculation in depth. It relies on tracking isolated clinical contrast agents, namely microbubbles, moving through blood vessels and has since been implemented in humans. It is carried out through the following steps:
  • the ULM technique is an acoustic super-resolution technique making it possible to map the microcirculation with unprecedented resolution on the scale of the organ of a living animal, which typically allows a gain of a factor of ten.
  • the present invention aims to remedy these drawbacks.
  • the subject of the invention is thus a method of ultrasonic imaging of a microvascular structure.
  • the method according to the invention comprises:
  • the concentration of the contrast agents and/or the ultrasound frequency of the imaging being chosen so as to that the contrast agents are sufficiently distant to prevent interference between their echoes
  • the injection step is typically carried out intravenously and it is the circulation which distributes the contrast agents.
  • the step of carrying out the imaging can thus be carried out by selecting and displaying the contrast agents monitored individually and having a predetermined behavior characteristic of the circulation of the contrast agents in the microvascular structure.
  • the contrast agents (the microbubbles) visualized travel through the glomeruli by swirling through the capillary balls which form them.
  • the invention consists of translating this very precise behavior distinct from what is expected in the other vessels of the kidney to allow classification of unique contrast agents circulating in glomeruli.
  • An example of predetermined behavior representative of glomeruli is stationary behavior of contrast agents over a certain period of time.
  • Said predetermined behavior characteristic of the circulation of the contrast agents in the microvascular structure may be a predetermined movement (for example a whirling in the case of glomeruli), a predetermined passage time and/or a predetermined speed of the contrast agents. .
  • Said predetermined behavior characteristic of the circulation of contrast agents in the microvascular structure may also be a variation in the amplitude of the linear or non-linear echo of the contrast agent.
  • Other predetermined behaviors can for example be a swirling movement of the contrast agents, or other types of movement, modifications of their speed, a residence time in a restricted zone, their average free path, or again their dispersity.
  • this classification it is possible to generate a specific image of these microvascular structures, from trajectories compatible with the predetermined behavior.
  • This image can then be used to derive fundamental information about these structures, such as their number, their size, their location and their distribution in space.
  • the microvascular structure can be a functional unit of the zone, said zone being an organ.
  • the contrast agents are advantageously separated by a distance at least equal to the wavelength of the ultrasound.
  • the contrast agents may be microbubbles.
  • the microvascular structure may be a glomerulus of a kidney.
  • the predetermined behavior characteristic of the circulation of contrast agents in a glomerulus may be a predetermined movement, a predetermined passage time and/or a predetermined speed of the contrast agents.
  • Said predetermined behavior characteristic of the circulation of contrast agents in a glomerulus may be a predetermined swirling of the contrast agents.
  • the process may include:
  • the step of performing imaging of the glomeruli can be carried out by selecting contrast agents exhibiting a movement characteristic of a glomerulus and contrast agents having a speed greater than the first predetermined speed.
  • the method may further comprise a step of analyzing the number, position, and/or variability of the contrast agents in the glomeruli.
  • the invention also relates to a device enabling the method to be implemented.
  • the device according to the invention comprises:
  • - a system capable of imaging the microvascular structure, by ultrasound, and by selecting contrast agents monitored individually and having a predetermined behavior characteristic of the circulation of the contrast agents in the microvascular structure.
  • FIG. 1 illustrates a rat subjected to an imaging process according to the invention
  • FIG. 2 illustrates a kidney of the rat of Figure 1
  • FIG. 3 is a Doppler ultrasound of the kidney in Figure 2
  • FIG. 4 is an image of the kidney, obtained by an imaging method according to the invention.
  • FIG. 5 is a detailed view of the image in Figure 4,
  • FIG. 6 is a detailed view of the image of Figure 5,
  • FIG. 7 is a diagram illustrating the speed of contrast agents in different areas of the rat kidney
  • FIG. 8 is a diagram illustrating the persistence of contrast agents in different areas of the rat kidney
  • FIG. 9 is a diagram illustrating the dispersity of contrast agents in different areas of the rat kidney
  • FIG. 10 is an image of the kidney obtained by ultrasound localization microscopy
  • FIG. 11 is an image of the kidney obtained by X-ray micro-tomography
  • FIG. 12 is a detailed view of the image in Figure 10 illustrating the counting of glomeruli
  • FIG. 13 is a detailed view of the image in Figure 11 illustrating the counting of glomeruli
  • FIG. 14 is a diagram illustrating the probability of glomerulus density
  • FIG. 15 is an image of a human kidney obtained by an imaging method according to the invention.
  • FIG. 16 is a detailed view of the image of Figure 15,
  • FIG. 17 is a detailed view of the image of Figure 16 illustrating a first trajectory of a contrast agent in a glomerulus
  • FIG. 18 is a detailed view of the image of Figure 16 illustrating a second trajectory of a contrast agent in a glomerulus
  • FIG. 19 is a diagram illustrating the speed of contrast agents in different areas of the human kidney
  • FIG. 20 is a diagram illustrating the persistence of contrast agents in different areas of the human kidney
  • FIG. 21 is a diagram illustrating the dispersion of contrast agents in different areas of the human kidney.
  • the ULM is applied to observe the microvessels at low blood flow in a kidney 3 of rat 1, using a probe 2 ( Figures 1 and 2).
  • ULM consists of imaging the microbubbles in the microvasculature with an ultrasound scanner at a frame rate of 500 Hz and a contrast agent perfusion of 13 ⁇ l/min which allows the localization and subwavelength monitoring of the individual gas particles.
  • Eleven rats were examined using a research ultrasound machine and a 15 MHz high-frequency linear probe. The animals were placed in a supine position, and the left kidney was externalized to acquire ultrasound data in a P plane longitudinal to the kidney ( Figure 2).
  • the ultrasound acquisitions consisted of a sequence of amplitude modulation of long sets (LEAM in English or AMLE in French) in order to obtain classic linear data, allowing the observation of fast microbubbles, and non-linear data which reinforce the signal from slow or stopped microbubbles.
  • the ULM post-processing steps were then performed twice in order to obtain a tracking map of fast microbubbles, from the linear acquisition filtered with singular value decomposition (SVD), and a map of slow microbubbles to from non-linear acquisition.
  • Conventional “Power Doppler in English” ultrasound that is to say carried out using linear acquisition and SVD, is presented in Figure 3.
  • traces 4 of two independent microbubbles were followed along this path leading to a glomerular shape (enlarged in Figure 6): the microbubbles in the cortex appear to rise, then swirl before leaving again. Such behavior of microbubbles is observable along the intermediate vessels of the cortex.
  • a glomerular mask was also constructed by selecting cortical tracks with a high mean free path value, i.e. stagnant microbubbles. Tracks that have at least one point in the region were included in the region analysis.
  • the micro CT indicates that the capillary tangle detected in the ULM corresponds to the glomeruli Among the 11 rats examined by ULM in vivo, 6 were also observed post-mortem by micro CT (X-ray micro-tomography) after injection of barium contrast product at the end of the ultrasound acquisition.
  • the manual registration of the ULM (figure 10) and the micro CT section (figure 11) was carried out on a 160 pm section, that is to say corresponding to the elevation resolution of the ultrasound probe at level of the focal point.
  • Glomerular counting was performed using local regional high intensity maxima on the micro CT slice ( Figure 13).
  • capillary tangles were counted by selecting cortical tracks with a high mean free path value in the ULM ( Figure 12).
  • the calculation of the size of the glomeruli was also carried out in both modalities.
  • ULM for ULM, in 11 rats, we plotted the glomerular density curve as a function of the distance from the center of the glomeruli and for micro CT, the intensity curve as a function of the distance from the central pixel. The full width at half maximum of these normalized data was used to estimate glomerular diameter in all rats.
  • the glomeruli appear to have a similar diameter in both modalities, i.e. 60 pm in diameter, and smaller than those observed in the literature, i.e. 50 pm in radius.
  • ULM was performed on 5 transplant patients who underwent a routine clinical ultrasound examination at the hospital.
  • the ULM post-processing steps are similar to those performed in rats, except that, since the CEUS sequence is a non-linear sequence, the data was split with a band-pass filter to obtain the fast microbubbles, and with specific ULM parameters to highlight stagnant microbubbles.
  • This composite ULM density map presents the same glomerular shapes as rats in the distribution of the cortex (figure 15).
  • a specific zoom in this area confirms the presence of afferent and efferent arterioles (in green) with a rotating bubble in the middle of the path (in pink) (figure 16).
  • Tracks 5 and 6 are examples of this particular path (highlighted in Figure 16, and zoomed in Figures 17 and 18).
  • the glomeruli remain slower than the medullary (P ⁇ 0.05) and main (P ⁇ 0.001) vessels; they are more persistent, that is to say stagnant, than the medullary (P ⁇ 0.01) and main (P ⁇ 0.001) vessels; and they are also less dispersed than the medullary (P ⁇ 0.001) and main (P ⁇ 0.001) vessels.
  • the invention implements a new form of ULM which exploits the kinetics of individual microbubbles, including those circulating in the capillaries, to map the microarchitecture of the vessels.
  • ULM kinetics of individual microbubbles
  • the rotating microbubbles were tracked specifically in the cortex and further analysis of the traces confirms the presence of these particular shapes in this area, i.e. slower, more stagnant and less dispersed.
  • the method according to the invention therefore makes it possible to observe individual glomeruli in humans for the first time with a clinical imaging device.
  • Current imaging techniques only allow indirect estimation of the glomerular filtration rate, and not their distinct observation.
  • the process reduces the gap between anatomical imaging and functional imaging, since we are able to image the very structures responsible for the function of the organ. Thanks to ULM and the use of information given by the microbubble itself, it is possible to image functional microvascular units. This type of imaging makes it possible to study many organs and diseases such as diabetes or cancer. Additionally, acquisitions in humans were performed with a clinical ultrasound system widely available and used worldwide.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé d'imagerie ultrasonore d'une structure microvasculaire, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape d'injection d'agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins dans une zone incluant une structure microvasculaire, - une étape d'imagerie par échographie de ladite zone incluant la structure microvasculaire, pendant la circulation des agents de contraste dans les vaisseaux sanguins, la concentration des agents de contraste et/ou la fréquence ultrasonore de l'imagerie étant choisie de manière à ce que les agents de contraste soient suffisamment distants pour empêcher une interférence entre leurs échos, - une étape de détection/filtrage et de localisation des agents de contraste, - une étape de suivi individuel des agents de contraste, - une étape de classification des comportements des agents de contraste suivis individuellement, en fonction d'au moins un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire, et - une étape de réalisation de l'imagerie de la structure microvasculaire, en fonction de la classification ainsi réalisée.

Description

Description
Titre de l’invention : PROCEDE D’IMAGERIE ULTRASONORE D’UNE STRUCTURE MICROVASCULAIRE
[0001] La présente invention a pour objet un procédé d’imagerie ultrasonore d’une structure microvasculaire, et en particulier d’une unité fonctionnelle d’un organe du corps humain ou animal ou un processus physiologique ou pathologique affectant la microcirculation. Le procédé permet notamment d’obtenir une imagerie des glomérules du rein. L’invention a également pour objet un dispositif permettant de mettre en œuvre le procédé.
[0002] Une des unités fonctionnelles de base du rein est le glomérule. Ce composant du néphron est un enchevêtrement de capillaires situé entre deux vaisseaux de résistance (artériole afférente et artériole efférente) qui fournit sa capacité de filtration. Le glomérule est impacté par plusieurs maladies chroniques comme l'hypertension, le diabète, les maladies auto-immunes et le cancer qui peuvent conduire à sa destruction complète et donc à la perte de ses fonctions de filtration. L'imagerie des glomérules est nécessaire pour l'exploration, le diagnostic et la compréhension de ces pathologies. Cependant, le diamètre des glomérules chez l'homme est d'environ 200 microns, ce qui est bien en dessous de la limite de résolution de la plupart des techniques d'imagerie médicale, et leur fonction n'est évaluée qu'indirectement en clinique, par des tests sanguins ou urinaires qui donnent accès au taux de filtration glomérulaire global et non à l'observation des glomérules individuels. La biopsie rénale est le seul moyen actuel d’observer et d’analyser ces structures.
[0003] De la même manière, de nombreuses structures fonctionnelles sont ainsi répertoriées à travers le corps humain, dans lesquelles l’architecture de la microvasculature est reliée très profondément à la fonction de l’organe. Par exemple, les îlots de Langherans et la sécrétion d’insuline dans le pancréas, les cellules de Kupffer et la filtration dans le foie. Pour toutes ces structures, l’imagerie médicale est limitée à l’observation de processus macroscopiques avec une mauvaise résolution, ce qui ne permet pas d’obtenir une compréhension des processus mis en jeu, ni de bons outils diagnostics. [0004] Jusqu’à récemment, les technologies d’imagerie de l’anatomie et de la physiologie microvasculaire sont limitées en raison de deux aspects contradictoires : la résolution et la pénétration. En effet, les techniques d’imagerie médicales telles que l’IRM, le scanner-X (CT) ou l’échographie n’arrivent pas à visualiser la microcirculation directement, leur résolution étant en général limitée à l’échelle du millimètre ou du submillimétrique (quelques centaines de microns ou plus). Des techniques indirectes, utilisant par exemple la perfusion de l’organe par des agents de contraste, peuvent être utilisées pour permettre la caractérisation de la perfusion de l'organe. À l’opposé du spectre, les méthodes pouvant imager la microcirculation directement telles que la microscopie confocale, bi-photon, la tomographie par cohérence optique sont limitées par leur pénétration ou une forte invasivité. Elles ne peuvent imager les microstructures qu’à une profondeur de quelques centaines de microns, au mieux, en gardant l’animal vivant.
[0005] La technologie de microscopie par localisation ultrasonore (ULM pour « Ultrasound Localization Microscopy » en langue anglaise) a permis de lever le compromis entre la résolution et la pénétration en permettant de visualiser la microcirculation en profondeur. Elle repose sur le suivi d'agents de contraste cliniques isolés, à savoir des microbulles, se déplaçant dans les vaisseaux sanguins et a depuis été mise en œuvre chez l'homme. Elle est réalisée grâce aux étapes suivantes :
- injection d’agents de contraste, souvent des microbulles, à une concentration optimisée,
- imagerie par échographie de la zone d’intérêt comprenant les vaisseaux sanguins dans lesquels circulent les agents de contraste,
- isolation sur les images échographies des agents de contraste grâce à des filtres qui peuvent souligner des microbulles allant à haute vitesse grâce aux filtres spatio-temporels ou temporels,
- localisation sub-longueur d’onde des agents de contraste. Le principe de superrésolution est ici basé sur le fait que les microbulles sont distantes les unes des autres, empêchant l’interférence entre leurs échos. C’est cette interférence qui limite la résolution à environ une demi-longueur d’onde. Lorsque des objets isolés sont localisés, leur position peut être déterminée avec une précision beaucoup plus fine que la longueur d’onde en fonction du rapport signal-sur-bruit,
- suivi des microbulles pour déterminer leur parcours, et
- accumulation des parcours pour une visualisation super-résolue.
[0006] La technique ULM est une technique de super-résolution acoustique permettant de cartographier la microcirculation avec une résolution sans précédent à l'échelle de l'organe d'un animal vivant, ce qui permet typiquement un gain d’un facteur dix.
[0007] Bien qu'elle permette une cartographie microvasculaire riche, elle reste à ce jour inadaptée pour l’imagerie des unités fonctionnelles des organes. Cette limitation provient d’un manque de contraste pour ces structures. Contrairement aux gros vaisseaux, peu d’agents de contraste passent à travers des microstructures individuelles, et ils y circulent très lentement ; sur les images ULM de l’état de l’art elles n’apparaissent donc pas.
[0008] La présente invention vise à remédier à ces inconvénients.
[0009] L’invention a ainsi pour objet un procédé d’imagerie ultrasonore d’une structure microvasculaire.
[0010] Le procédé selon l’invention comprend :
- une étape d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins dans une zone incluant une structure microvasculaire,
- une étape d’imagerie par échographie de ladite zone incluant la structure microvasculaire, pendant la circulation des agents de contraste dans les vaisseaux sanguins, la concentration des agents de contraste et/ou la fréquence ultrasonore de l’imagerie étant choisie de manière à ce que les agents de contraste soient suffisamment distants pour empêcher une interférence entre leurs échos,
- une étape de détection/filtrage et de localisation des agents de contraste,
- une étape de suivi individuel des agents de contraste,
- une étape de classification des comportements des agents de contraste suivis individuellement, en fonction d’au moins un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire, et - une étape de réalisation de l’imagerie de la structure microvasculaire, en fonction de la classification ainsi réalisée.
[0011] L’étape d’injection est typiquement réalisée en intraveineuse et c’est la circulation qui distribue les agents de contraste.
[0012] L’étape de réalisation de l’imagerie peut ainsi être réalisée en sélectionnant et affichant les agents de contraste suivis individuellement et ayant un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire.
[0013] A titre d’exemple, on sait que les agents de contraste (les microbulles) visualisés parcourent les glomérules en tournoyant à travers les pelotes de capillaire qui les forment. L’invention consiste à traduire ce comportement très précis et distinct de ce qui est attendu dans les autres vaisseaux du rein pour permettre une classification des agents de contraste uniques circulant dans des glomérules. On peut ajouter des filtres pour catégoriser les agents de contraste entre ceux se comportant de cette façon et les autres. Un exemple de comportement prédéterminé représentatif des glomérules est un comportement stationnaire des agents de contraste pendant une certaine période de temps.
[0014] Ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire peut être un déplacement prédéterminé (par exemple un tournoiement dans le cas des glomérules), un temps de passage prédéterminé et/ou une vitesse prédéterminée des agents de contraste.
[0015] Ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire peut également être une variation de l’amplitude de l’écho linéaire ou non-linéaire de l’agent de contraste.
[0016] D’autres comportements prédéterminés peuvent par exemple être un mouvement de tournoiement des agents de contraste, ou d’autres types de mouvement, des modifications de leur vitesse, un temps de résidence dans une zone restreinte, leur libre parcours moyen, ou encore leur dispersité. [0017] En utilisant cette classification, il est possible de générer une image spécifique de ces structures microvasculaires, à partir des trajectoires compatibles avec le comportement prédéterminé.
[0018] On peut ensuite utiliser cette image pour en tirer des informations fondamentales sur ces structures, telles que leur nombre, leur taille, leur localisation et leur répartition dans l’espace.
[0019] La structure microvasculaire peut être une unité fonctionnelle de la zone, ladite zone étant un organe.
[0020] Les agents de contraste sont avantageusement distants d’une distance au moins égale à la longueur d’onde de l’échographie.
[0021] Les agents de contraste peuvent être des microbulles.
[0022] La structure microvasculaire peut être un glomérule d’un rein.
[0023] Dans ce cas, le comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans un glomérule peut être un déplacement prédéterminé, un temps de passage prédéterminé et/ou une vitesse prédéterminée des agents de contraste.
[0024] Ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans un glomérule peut être un tournoiement prédéterminé des agents de contraste.
[0025] Le procédé peut comprendre :
- une étape d’imagerie par échographie du rein, à l’aide d’un appareil émettant et recevant des ultrasons et reconstruisant une image sur la base des temps de vol des ultrasons,
- une étape d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins du rein,
- une étape de détection et de localisation des agents de contraste,
- une étape de suivi individuel des agents de contraste,
- une étape de détection d’agents de contraste ayant une vitesse supérieure à une première vitesse prédéterminée et de détection d’agents de contraste ayant une vitesse inférieure à une deuxième vitesse prédéterminée,
- une étape de détection, parmi les agents de contraste ayant une vitesse inférieure à une deuxième vitesse prédéterminée, d’agents de contraste présentant un mouvement caractéristique de la circulation des agents de contraste dans un glomérule, et notamment un mouvement de tournoiement,
- une étape de réalisation de l’imagerie des glomérules, en sélectionnant des agents de contraste présentant un mouvement caractéristique d’un glomérule.
[0026] L’étape de réalisation de l’imagerie des glomérules peut être réalisée en sélectionnant des agents de contraste présentant un mouvement caractéristique d’un glomérule et des agents de contraste ayant une vitesse supérieure à la première vitesse prédéterminée.
[0027] Le procédé peut comprendre en outre une étape d’analyse du nombre, de la position, et/ou de la variabilité des agents de contraste dans les glomérules.
[0028] L’invention a également pour objet un dispositif permettant de mettre en œuvre le procédé.
[0029] Le dispositif selon l’invention comprend :
- un système d’imagerie par échographie d’une zone incluant la structure microvasculaire,
- un système d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins de ladite zone incluant la structure microvasculaire,
- avantageusement un système de filtrage des agents de contraste qui n’exclut pas de façon irréversible les agents de contraste suivant leur vitesse,
- un système de détection et de localisation des agents de contraste,
- un système de suivi individuel des agents de contraste,
- un système apte à réaliser l’imagerie de la structure microvasculaire, par échographie, et en sélectionnant des agents de contraste suivis individuellement et ayant un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire.
[0030] D’autres avantages et particularités de la présente invention résulteront de la description qui va suivre, donnée à titre d'exemple non limitatif et faite en référence aux figures annexées :
[0031] [Fig. 1] illustre un rat soumis à un procédé d’imagerie selon l’invention,
[0032] [Fig. 2] illustre un rein du rat de la figure 1 , [0033] [Fig. 3] est une échographie Doppler du rein de la figure 2,
[0034] [Fig. 4] est une image du rein, obtenue par un procédé d’imagerie selon l’invention,
[0035] [Fig. 5] est une vue de détail de l’image de la figure 4,
[0036] [Fig. 6] est une vue de détail de l’image de la figure 5,
[0037] [Fig. 7] est un diagramme illustrant la vitesse des agents de contraste dans différentes zones du rein du rat,
[0038] [Fig. 8] est un diagramme illustrant la rémanence des agents de contraste dans différentes zones du rein du rat,
[0039] [Fig. 9] est un diagramme illustrant la dispersité des agents de contraste dans différentes zones du rein du rat,
[0040] [Fig. 10] est une image du rein obtenue par microscopie par localisation ultrasonore,
[0041] [Fig. 11] est une image du rein obtenue par micro-tomographie aux rayons X,
[0042] [Fig. 12] est une vue de détail de l’image de la figure 10 illustrant le comptage des glomérules,
[0043] [Fig. 13] est une vue de détail de l’image de la figure 11 illustrant le comptage des glomérules,
[0044] [Fig. 14] est un diagramme illustrant la probabilité de densité des glomérules,
[0045] [Fig. 15] est une image d’un rein humain obtenue par un procédé d’imagerie selon l’invention,
[0046] [Fig. 16] est une vue de détail de l’image de la figure 15,
[0047] [Fig. 17] est une vue de détail de l’image de la figure 16 illustrant une première trajectoire d’un agent de contraste dans un glomérule,
[0048] [Fig. 18] est une vue de détail de l’image de la figure 16 illustrant une deuxième trajectoire d’un agent de contraste dans un glomérule,
[0049] [Fig. 19] est un diagramme illustrant la vitesse des agents de contraste dans différentes zones du rein humain, [0050] [Fig. 20] est un diagramme illustrant la rémanence des agents de contraste dans différentes zones du rein humain, et
[0051] [Fig. 21] est un diagramme illustrant la dispersion des agents de contraste dans différentes zones du rein humain.
[0052] DESCRIPTION DETAILLEE
[0053] Imagerie ultrasonore de qlomérules de rein du rat
[0054] Dans un premier temps, on applique l'ULM pour observer les micro-vaisseaux à faible débit sanguin dans un rein 3 de rat 1 , à l’aide d’une sonde 2 (figures 1 et 2). En général, l'ULM consiste à imager les microbulles dans la microvasculature avec un échographe à une fréquence d'images de 500Hz et une perfusion d'agent de contraste de 13 pl/min qui permettent la localisation et le suivi sublongueur d'onde des particules gazeuses individuelles. Onze rats ont été examinés à l'aide d'un échographe de recherche et d'une sonde linéaire haute fréquence à 15 MHz. Les animaux ont été placés en position couchée, et le rein gauche a été externalisé pour acquérir des données échographiques dans un plan P longitudinal au rein (figure 2). Les acquisitions ultrasonores ont consisté en une séquence de modulation d'amplitude d'ensembles longs (LEAM en langue anglaise ou AMLE en français) afin d'obtenir des données linéaires classiques, permettant l’observation des microbulles rapides, et des données non linéaires qui renforcent le signal des microbulles lentes ou arrêtées. Les étapes de post-traitement ULM ont ensuite été effectuées deux fois afin d'obtenir une carte de suivi des microbulles rapides, à partir de l'acquisition linéaire filtrée avec une décomposition en valeurs singulières (SVD), et une carte des microbulles lentes à partir de l'acquisition non linéaire. L’échographie « Power Doppler en langue anglaise » conventionnelle, c'est-à-dire réalisée grâce à l'acquisition linéaire et à la SVD, est présentée sur la figure 3.
[0055] Grâce à ce double suivi, il est possible d’obtenir une carte composite de densité des ULM avec les pistes lentes en gris clair et les pistes rapides en gris sombre (figure 4). Deux exemples de zones A (à l’intérieur des cercles) de pistes lentes et de zones B (à l’intérieur des rectangles) de pistes rapides ont été illustrés sur les figures 4 et 15. Sur cette carte, on a pu observer un comportement particulier des microbulles dans le cortex : des traces de microbulles qui entrent ou sortent d'une zone où elles tournent à des vitesses correspondant au flux capillaire. Un zoom sur la carte de densité des ULM dans le cortex (figure 5) confirme la présence de ces diffuseurs d'ultrasons tournant lentement en rond. A titre d'exemple, les traces 4 de deux microbulles indépendantes ont été suivies le long de ce chemin menant à une forme glomérulaire (agrandie dans la figure 6) : les microbulles dans le cortex semblent monter, puis tourbillonner avant de repartir. Un tel comportement des microbulles est observable le long des vaisseaux intermédiaires du cortex.
[0056] La segmentation des différentes régions du rein, à savoir la médullaire, les grosses artères (interlobaires et arquées) et le cortex, a été effectuée manuellement afin de comparer le comportement des microbulles dans les différentes zones. Un masque glomérulaire a également été construit en sélectionnant les pistes corticales présentant une valeur élevée du libre parcours moyen, c'est-à-dire des microbulles stagnantes. Les pistes qui ont au moins un point dans la région ont été incluses dans l'analyse de la région.
[0057] Des métriques spécifiques pour mettre en évidence les enchevêtrements capillaires, incluant les vitesses normalisées, le temps de rémanence (c'est-à-dire la durée de la trace dans un rayon de 50 microns à partir du centre de la trace), et la dispersité (c'est-à-dire le nombre de fois qu'une trace va dans la même direction, avec une tolérance de plus ou moins 20°, divisé par le nombre de points constituant la trace) ont été réalisées sur chaque trace des 11 rats. Ces mesures mettent en évidence des microbulles plus lentes (figure 7), plus stagnantes (figure 8) et moins dispersées (figure 9) dans les structures glomérulaires par rapport aux traces dans la région médullaire et dans les artères principales. Les tests t de Student (à une marge de 5%) montrent que ces différences sont toujours significatives des vaisseaux principaux aux glomérules (P<0,001 pour la vitesse normalisée, P<0,001 pour la rémanence, P<0,001 pour la dispersion), et des vaisseaux principaux à la médullaire (P<0,001 pour la vitesse normalisée, P<0,001 pour la rémanence, P<0,002 pour la dispersité).
[0058] Le micro CT indique que l'enchevêtrement capillaire détecté dans l'ULM correspond aux glomérules [0059] Parmi les 11 rats examinés par ULM in vivo, 6 ont également été observés post mortem par micro CT (micro-tomographie aux rayons X) après injection de produit de contraste baryté à la fin de l'acquisition ultrasonore. Le recalage manuel de l'ULM (figure 10) et de la coupe micro CT (figure 11 ) a été effectué sur une coupe de 160 pm, c'est-à-dire correspondant à la résolution d'élévation de la sonde ultrasonore au niveau du point focal. Le comptage glomérulaire a été réalisé en utilisant les maximas régionaux locaux de forte intensité sur la tranche micro CT (figure 13). Sur l'ULM, les enchevêtrements capillaires ont été comptés en sélectionnant les pistes corticales présentant une valeur de libre parcours moyen élevée dans l'ULM (figure 12).
[0060] Une segmentation manuelle de la capsule rénale a été effectuée afin de comparer la densité des glomérules en fonction de leur distance par rapport à celle-ci, dans les deux modalités d'imagerie. Ainsi, on peut voir que la distribution spatiale est similaire entre les glomérules détectés par une approche connue avec le micro CT et les enchevêtrements capillaires observés par ULM chez le rat numéro 7 (Figure 14). Un test statistique de Kolmogorov-Smirnov à deux échantillons a été réalisé chez les 6 rats avec les deux modalités afin de savoir si les distributions des deux ensembles proviennent de la même distribution continue. L'hypothèse nulle, c'est-à-dire h, est acceptée chez tous les rats, ce qui signifie que les glomérules sont distribués de manière égale dans les deux modalités au niveau de signification de 5 %.
[0061] Le calcul de la taille des glomérules a également été effectué dans les deux modalités. Pour l'ULM, chez 11 rats, on a tracé la courbe de densité glomérulaire en fonction de la distance au centre des glomérules et pour le micro CT, la courbe d'intensité en fonction de la distance au pixel central. La largeur totale à mi-hauteur de ces données normalisées a été utilisée pour estimer le diamètre glomérulaire chez tous les rats. Les glomérules semblent avoir un diamètre similaire dans les deux modalités, c'est-à-dire 60 pm de diamètre, et plus petit que ceux observés dans la littérature, c'est-à-dire 50 pm de rayon.
[0062] Imagerie ultrasonore de glomérules de rein chez l’homme
[0063] L'ULM a été réalisée chez 5 patients transplantés qui ont subi un examen échographique clinique de routine à l'hôpital. On a utilisé des séquences échographiques conventionnelles améliorées par contraste (CEUS, pour « contrast enhanced ultrasound » en langue anglaise), intégrées dans un échographe clinique et une sonde échographique convexe (2MHz) pour acquérir les données cliniques et réaliser l'ULM. Les étapes du post-traitement ULM sont similaires à celles réalisées chez le rat, à l'exception du fait que, la séquence CEUS étant une séquence non linéaire, les données ont été divisées avec un filtre passe-bande pour obtenir les microbulles rapides, et avec des paramètres ULM spécifiques pour mettre en évidence les microbulles stagnantes.
[0064] Cette carte composite de densité ULM, avec les microbulles rapides en gris sombre (zones B) et les microbulles lentes en gris clair (zones A), présente les mêmes formes glomérulaires que les rats dans la distribution du cortex (figure 15). Un zoom spécifique dans cette zone confirme la présence d'artérioles afférentes et efférentes (en vert) avec une bulle tournante au milieu du trajet (en rose) (figure 16). Les pistes 5 et 6 sont des exemples de ce trajet particulier (mis en évidence dans la figure 16, et zoomé dans les figures 17 et 18).
[0065] De la même manière que le traitement effectué chez le rat, on a compté les glomérules puis on a étudié leur diamètre et leur distribution spatiale avec les mêmes outils techniques. Il a été observé que les diamètres glomérulaires estimés par ULM sont légèrement supérieurs à ceux trouvés dans la littérature, soit 200pm de diamètre, mais restent dans le même ordre de grandeur.
[0066] Des segmentations manuelles des zones du rein ont été réalisées, à savoir la médullaire, le cortex et les vaisseaux principaux (artères interlobaires et arquées), et le masque glomérulaire a été calculé comme précédemment. Ainsi, on a pu comparer le comportement des pistes dans chaque région. Des tests t de Student ont été réalisés avec une marge de 5% chez 8 patients. De la même manière que chez le rat, et de manière encore plus prononcée que chez l'homme, les glomérules restent plus lents que les vaisseaux médullaires (P < 0,05) et principaux (P<0,001 ) ; ils sont plus rémanents, c'est-à-dire stagnants, que les vaisseaux médullaires (P < 0,01 ) et principaux (P < 0,001 ) ; et ils sont également moins dispersés que les vaisseaux médullaires (P < 0,001 ) et principaux (P < 0,001 ).
[0067] Conclusion [0068] L’invention met en œuvre une nouvelle forme d'ULM qui exploite la cinétique des microbulles individuelles, y compris celles qui circulent dans les capillaires, pour cartographier la microarchitecture des vaisseaux. En classant leur comportement en fonction de caractéristiques anatomiques connues, on recherche dans ce cas le teint précis de la microcirculation des glomérules, y compris les artérioles afférentes et efférentes. Les microbulles en rotation ont été suivies spécifiquement dans le cortex et une analyse plus poussée des traces confirme la présence de ces formes particulières dans cette zone, c'est-à-dire plus lentes, plus stagnantes et moins dispersées. Il a également pu être confirmé que ce qui a été observé par ULM étaient des glomérules grâce à une comparaison avec le micro CT : la distribution spatiale des glomérules par ULM et par micro CT appartiennent statistiquement à la même distribution continue. De plus, la taille des glomérules mesurée par micro CT et ULM est similaire avec les deux techniques chez tous les rats, et proche des résultats précédemment trouvés dans la littérature chez le rat et chez l'homme. Enfin, les glomérules sont répartis de manière similaire entre l'ULM et la micro-CT autour des vaisseaux sanguins intermédiaires.
[0069] Le procédé selon l’invention permet donc d'observer pour la première fois des glomérules individuels chez l'homme avec un dispositif d'imagerie clinique. Les techniques d'imagerie actuelles ne permettent qu'une estimation indirecte du taux de filtration glomérulaire, et non leur observation distincte. En plus de pouvoir observer une nouvelle catégorie de microbulles lentes dont le comportement et la localisation sont comparables à l'organisation glomérulaire, le procédé réduit le fossé entre l'imagerie anatomique et l'imagerie fonctionnelle, puisqu’on est capable d'imager les structures mêmes responsables de la fonction de l'organe. Grâce aux ULM et à l'utilisation des informations données par la microbulle elle- même, il est possible d'imager des unités microvasculaires fonctionnelles. Ce type d’imagerie permet d’étudier de nombreux organes et maladies comme le diabète ou le cancer. De plus, les acquisitions chez l'homme ont été réalisées avec un échographe clinique largement disponible et utilisé dans le monde entier.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Procédé d’imagerie ultrasonore d’une structure microvasculaire, caractérisé en ce qu’il comprend :
- une étape d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins dans une zone incluant une structure microvasculaire,
- une étape d’imagerie par échographie de ladite zone incluant la structure microvasculaire, pendant la circulation des agents de contraste dans les vaisseaux sanguins, la concentration des agents de contraste et/ou la fréquence ultrasonore de l’imagerie étant choisie de manière à ce que les agents de contraste soient suffisamment distants pour empêcher une interférence entre leurs échos,
- une étape de détection/filtrage et de localisation des agents de contraste,
- une étape de suivi individuel des agents de contraste,
- une étape de classification des comportements des agents de contraste suivis individuellement, en fonction d’au moins un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire, et
- une étape de réalisation de l’imagerie de la structure microvasculaire, en fonction de la classification ainsi réalisée.
[Revendication 2] Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l’étape de réalisation de l’imagerie est réalisée en sélectionnant et en affichant les agents de contraste suivis individuellement et ayant un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire.
[Revendication 3] Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire est un déplacement prédéterminé, un temps de passage prédéterminé et/ou une vitesse prédéterminée des agents de contraste.
[Revendication 4] Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans la structure microvasculaire est une variation de l’amplitude de l’écho linéaire ou non-linéaire de l’agent de contraste.
[Revendication 5] Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la structure microvasculaire est une unité fonctionnelle de la zone, ladite zone étant un organe.
[Revendication 6] Procédé selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les agents de contraste sont distants d’une distance au moins égale à la longueur d’onde de l’échographie.
[Revendication 7] Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les agents de contraste sont des microbulles.
[Revendication 8] Procédé selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la structure microvasculaire est un glomérule d’un rein
[Revendication 9] Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans un glomérule est un déplacement prédéterminé, un temps de passage prédéterminé et/ou une vitesse prédéterminée des agents de contraste.
[Revendication 10] Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans un glomérule est un tournoiement prédéterminé des agents de contraste.
[Revendication 11] Procédé selon l’une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu’il comprend :
- une étape d’imagerie par échographie du rein, à l’aide d’un appareil émettant et recevant des ultrasons et reconstruisant une image sur la base des temps de vol des ultrasons,
- une étape d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins du rein,
- une étape de détection/filtrage et de localisation des agents de contraste,
- une étape de suivi individuel des agents de contraste,
- une étape de détection d’agents de contraste ayant une vitesse supérieure à une première vitesse prédéterminée et de détection d’agents de contraste ayant une vitesse inférieure à une deuxième vitesse prédéterminée,
- une étape de détection, parmi les agents de contraste ayant une vitesse inférieure à une deuxième vitesse prédéterminée, d’agents de contraste présentant un mouvement caractéristique d’un glomérule, et notamment un mouvement de tournoiement, - une étape de réalisation de l’imagerie des glomérules, en sélectionnant des agents de contraste présentant un mouvement caractéristique d’un glomérule.
[Revendication 12] Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce que l’étape de réalisation de l’imagerie des glomérules est réalisée en sélectionnant des agents de contraste présentant un mouvement caractéristique d’un glomérule et des agents de contraste ayant une vitesse supérieure à la première vitesse prédéterminée.
[Revendication 13] Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape d’analyse du nombre, de la position, et/ou de la variabilité des agents de contraste dans les glomérules.
[Revendication 14] Dispositif permettant de mettre en œuvre le procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu’il comprend :
- un système d’imagerie par échographie d’une zone incluant la structure microvasculaire,
- un système d’injection d’agents de contraste ultrasonores dans des vaisseaux sanguins de ladite zone incluant la structure microvasculaire,
- un système de filtrage des agents de contraste qui n’exclut pas de façon irréversible les agents de contraste suivant leur vitesse,
- un système de détection et de localisation des agents de contraste,
- un système de suivi individuel des agents de contraste,
- un système apte à réaliser l’imagerie de la structure microvasculaire, par échographie, et en sélectionnant des agents de contraste suivis individuellement et ayant un comportement prédéterminé caractéristique de la circulation des agents de contraste dans ladite structure microvasculaire.
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