EP3861042A1 - Compositions d'hydrogels - Google Patents

Compositions d'hydrogels

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EP3861042A1
EP3861042A1 EP19795284.9A EP19795284A EP3861042A1 EP 3861042 A1 EP3861042 A1 EP 3861042A1 EP 19795284 A EP19795284 A EP 19795284A EP 3861042 A1 EP3861042 A1 EP 3861042A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
diisocyanate
agents
chosen
optionally
polyisocyanate
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19795284.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-François STUMBÉ
Fanny COUMES
Jean-François Rumigny
Sophie BISTAC
Romain JAGU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ophtalmic Cie
Universite de Haute Alsace
Original Assignee
Ophtalmic Cie
Universite de Haute Alsace
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ophtalmic Cie, Universite de Haute Alsace filed Critical Ophtalmic Cie
Publication of EP3861042A1 publication Critical patent/EP3861042A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C08G2650/52—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type obtained by dehydration of polyhydric alcohols
    • C08G2650/54—Polyglycerols

Definitions

  • the present invention relates to crosslinkable and crosslinked compositions, as well as to a hydrogel capable of being obtained from the crosslinked composition.
  • the present invention finds industrial applications in the field of biocompatible materials, and in particular that of ocular lenses.
  • a contact lens, worn on the eye, is used to correct vision defects such as myopia, astigmatism, or farsightedness.
  • vision defects such as myopia, astigmatism, or farsightedness.
  • the human eye needs to maintain a certain level of hydration and oxygen circulation.
  • the lens in contact with the eye must meet specifications including - but not limited to good oxygen permeability, good comfort, or even a hydrophilic character.
  • Contact lenses can be classified into two categories: rigid contact lenses, in particular rigid gas-permeable lenses, and soft contact lenses, such as hydrogel lenses or silicone hydrogel lenses.
  • a polymerizable lens precursor composition is polymerized to form a crosslinked contact lens product, which can then be processed to form a hydrated contact lens.
  • the A polymerizable precursor composition can be placed on a cavity of a mold in the form of a contact lens, and can be polymerized therein to form a contact lens located in the cavity.
  • the polymerization can be carried out by exposure of the polymerizable composition by heating in the possible presence of a thermal initiator or by exposure to ultraviolet light.
  • a hydrogel is a hydrated crosslinked polymer system that contains water in a state of equilibrium. It is typically oxygen permeable and biocompatible, making it a preferred material for producing biomedical devices and in particular contact or intraocular lenses. Soft hydrogel lenses are made from few basic monomers. Their choice will depend on the final properties that the lens manufacturer wishes to favor:
  • conventional hydrogel contact lenses are the polymerized product of a lens precursor (s) composition containing hydrophilic monomers such as 2-hydroxyethyl methacrylate
  • HEMA methacrylic acid
  • MAA methacrylic acid
  • MMA methyl methacrylate
  • N-vinylpyrrolidone N-vinylpyrrolidone
  • the precursor compositions also frequently contain one or more catalysts and one or more crosslinking agents.
  • these lenses did not provide sufficient oxygen permeability to prevent the problems associated with corneal hypoxia. Attempts to solve this problem included the copolymerization of HEMA with hydrophilic monomers such as methacrylic acid and N-vinylpyrrolidone. Although these polymers increase the level of oxygen permeability, the incorporation of these comonomers also leads to problems such as the deposition of proteins and lipids, drying of the cornea and dehydration of the lenses.
  • current contact lenses for silicone or PHEMA hydrogels are often associated with low biocompatibility, as they trigger an immune response when biomolecules such as proteins, lipids, immunoglobulins and complement proteins bind to the lens surface. This reduces the stability of the tear film, and causes a feeling of dryness in the eye.
  • a class of polymers for new contact lens materials is that of polyurethanes based on polyethylene glycols (PEG), as described for example in document EP2496620 ([1]), which illustrates a material comprising PEG diol, polyol , diisocyanate and polydimethylsiloxane (PDMS) diol.
  • PEG polyethylene glycols
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • the Applicant has succeeded in creating a hydrogel, transparent, capable of swelling in an aqueous medium, and showing very interesting properties compared to existing materials, in particular by using polyglycerol, in particular hyperbranched, advantageously combined with other polyols and polyisocyanates.
  • the medical device is biocompatible, and in particular suitable for contact with the eyes, and hydrophilic. It also has particularly advantageous properties in terms of oxygen permeability, water content, resistance to water loss or water retention, mechanical properties and resistance (Young's modulus, stress and elongation at failure) but also in terms of surface properties such as the coefficient of friction, surface roughness and wettability.
  • the Applicant has successfully synthesized a hydrogel by reacting a macropolyol, in particular a hyperbranched polyglycerol, with a polyisocyanate, in particular a diisocyanate.
  • the Applicant has succeeded, in one aspect of the invention, in the synthesis of a hydrogel by reaction of a macropolyol, in particular of a hyperbranched polyglycerol, with a finished prepolymer isocyanate and / or by direct reaction with a mixture of polyols and polyisocyanates.
  • a first object of the invention relates to a crosslinkable composition
  • a crosslinkable composition comprising:
  • A1) at least one multifunctional isocyanate terminated urethane prepolymer comprising from 1 to 16 isocyanate functionality (s) on average, the average functionality being greater than strictly 1, the prepolymer being a product of the reaction of a diisocyanate, of a triisocyanate, or of a polyisocyanate of functionality strictly greater than 3, preferably aliphatic or cycloaliphatic and liquid at 25 ° C ⁇ 3 ° C, with a polyol or a monofunctional alcohol comprising 1 to 8, preferably 2 to 3, hydroxyl groups; and or
  • G) optionally at least one additive chosen from antioxidants, oxygen permeability promoters, water retention agents, corneal lubrication agents, compatibilizing agents, coloring agents, opacifying agents , antimicrobial agents, viscosity modifiers, therapeutic agents and bacterial anti-biofilm agents; and or
  • H optionally at least one agent chosen from UV filters, UV absorbents and blue light filters.
  • a second subject of the invention relates to a crosslinked composition, capable of forming a hydrogel polymer by absorption of water, resulting from the crosslinking of a crosslinkable composition of the invention, either under anhydrous conditions or in the presence of small amounts of water in particular so as to promote the formation of urea bonds, and either under an inert atmosphere or under an ambient atmosphere, for example according to a process for preparing a crosslinked composition according to the invention as described below.
  • Crosslinkable composition is understood to mean, within the meaning of the present invention, a composition liquid at room temperature which can be transformed into a material, in particular by reaction of its various constituents after being brought into contact by mixing, possible addition of catalysts and temperature rise .
  • prepolymer means an oligomer or a polymer having reactive groups which allow it to participate in a subsequent polymerization, and thus to incorporate several monomer units in at least one chain of the final macromolecule or in the final polymer material constituting the hydrogel.
  • the prepolymer can be liquid at room temperature (about 25 ° C ⁇ 3 ° C), or be solid at room temperature.
  • the prepolymer is preferably liquid at the temperature where the formation reaction is carried out.
  • the prepolymer of the present invention may be a multifunctional isocyanate terminated urethane prepolymer comprising from 1 to 16 isocyanate functionalities. It can be for example 0, 1, 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8, or 9, or 10, or 1 1, or 12, or 13, or 14 , or 15, or 16 isocyanate functionalities.
  • the average functionality is strictly greater than 1 so that there is crosslinking and the formation of a hydrogel network.
  • the average functionality can be at least 2, or at least 3, or at least 4, or at least 5, or at least 6, or at least 7, or even Advantageously greater than 7.
  • molecules of functionality 2 must be present.
  • the average functionality can be calculated as being equal to the molar average of the functionalities of the different molecules.
  • the prepolymer can be a crosslinking agent.
  • the prepolymer is prepared separately, before mixing with the other components of the crosslinkable composition of the invention, by prior reaction of a polyisocyanate, for example a diisocyanate, a triisocyanate or a polyisocyanate of functionality strictly greater than 3, with a polyol, which can be linear or branched, comprising 1 to 8, preferably 2 to 6 hydroxyl groups.
  • a polyisocyanate for example a diisocyanate, a triisocyanate or a polyisocyanate of functionality strictly greater than 3
  • a polyol which can be linear or branched, comprising 1 to 8, preferably 2 to 6 hydroxyl groups.
  • the diisocyanate, the triisocyanate, and the polyisocyanate of functionality strictly greater than 3, hereinafter interchangeably "polyisocyanate (s)", can be aliphatic or cycloaliphatic. They are liquid at room temperature (around 25 ° C ⁇ 3 ° C).
  • the triisocyanate can for example be aliphatic and without aromatic units. It can be, for example, the functional trimer (isocyanurate) of isophorone diisocyanate, the trimer of hexamethylene diisocyanate.
  • the prepolymer can be derived from a polyisocyanate of functionality greater than 2, for example an isocyanurate or an allophanate.
  • the diisocyanate can be of the following formula: OCN-Ri-NCO, in which Ri represents a C1 to C15 alkylene linear or branched, mono- or poly-cyclic or acyclic, a C1 to C4 alkylidene, or a C6-C10-arylene optionally carrying at least one substituent chosen from a linear or branched C1 -C6alkyl, a C1 -C2 alkylene, or halogen atom.
  • Ri represents a C1 to C15 alkylene linear or branched, mono- or poly-cyclic or acyclic, a C1 to C4 alkylidene, or a C6-C10-arylene optionally carrying at least one substituent chosen from a linear or branched C1 -C6alkyl, a C1 -C2 alkylene, or halogen atom.
  • the diisocyanate can be chosen from methylene dicyclohexyl di-isocyanate, hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, toluene-2,4-di-isocyanate, toluene-2,6-di-isocyanate, mixtures of toluene 2,4 and 2,6-diisocyanates, ethylene diisocyanate, ethylidene diisocyanate, propylene-1, 2-diisocyanate, cyclohexylene-1, 2-diisocyanate, cyclohexylene-1, 4-diisocyanate, m -phenylene diisocyanate, 4,4'-biphenylene diisocyanate, 3,3'-dichloro-4,4'- biphenylene diisocyanate, 1, 4-tetramethylene diisocyanate, 1, 10-decamethylene diisocyanate, cumene-2, 4 diis
  • the polyol used in the context of the preparation of the prepolymer also called monofunctional alcohol polyalcohol or glycol, can comprise from 1 to 8 hydroxyl groups, for example 1, or 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7 , or 8 hydroxyl groups, preferably 2 to 3 hydroxyl groups.
  • It can be chosen from linear or branched poly (ethylene glycols) (PEG) or poly (propylene glycols) (PPG), comprising at least one hydroxyl function; molecular polyols comprising at least one hydroxyl function; the co-polymers of poly (ethylene glycols) (PEG) and of poly (propylene glycols) (PPG); and diols comprising silanes or polysiloxanes having terminal hydroxyl functional groups.
  • PEG poly (ethylene glycols)
  • PPG poly (propylene glycols)
  • the polyol can in particular be chosen from ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, trimethylolpropane, glycerol, pentaerythritol, xylitol, sorbitol, ethanol, butanol, phenol, 1, 2- propylene glycol, dipropylene glycol, 1, 4 butane diol, hexamethylene glycol, polydimethylsiloxanediols, and linear or branched / branched PEG / PPG copolymers, such as the compounds of the commercial ranges Pluronic® or Tetronic® for example.
  • the PEGdiols and the PPGdiols can have a molar mass of between 200g / mol and 6000g / mol, preferably between 200 g / mol and 5000 g / mol.
  • the prepolymer obtained can be poly (ethylene glycol) -hexamethylene diisocyanate diisocyanate (that is to say a difunctional polyethylene glycol functionalized at each end with a l hexamethylene diisocyanate, leading to a polyethylene glycol with two terminal isocyanate functions), poly (ethylene glycol) - isophorone diisocyanate diisocyanate (that is to say a difunctional polyethylene glycol functionalized at each end by the isophorone diisocyanate conducting to a polyethylene glycol with two terminal isocyanate functions), poly (ethylene glycol) methylenebis (4-cyclohexyl) isocyanate diisocyanate (PEG- (h-MDI) 2) (that is to say a difunctional polyethylene glycol functionalized with each end with methylenebis (4-cyclohexyl) isocyanate leading to a polyethylene glycol with two terminal isocyanate functions), or Trimethylene propane ethoxylate-tria poly
  • the reaction between the diisocyanate or the triisocyanate and the polyol, allowing the formation of the prepolymer can take place in a solvent medium, for example a polar aprotic solvent of the dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide type.
  • a solvent medium for example a polar aprotic solvent of the dimethylformamide, acetonitrile or dimethyl sulfoxide type.
  • the reaction can take place in bulk, in other words without solvent.
  • the mixture between the prepolymer and the polyisocyanate is liquid at the forming temperature.
  • the prepolymer can be prepared at temperatures of around 60 ° C in solvent-free systems, if necessary.
  • the isocyanate / hydroxyl stoichiometric ratios used can be between 2.2 / 1 and 1.1 / 1, for example 2/1, in particular in the case of reactions between diisocyanates and diols.
  • Reaction temperatures can range from room temperature to 120 ° C, preferably between 25 and 80 ° C, more preferably at 70 ° C, for example for 1 to 12 hours until formation of the prepolymer, which can be characterized by 1 H NMR, IR, SEC or by titration of the residual NCO groups.
  • a catalyst is optional, but can be done to accelerate the reaction rate.
  • the catalyst can be chosen from organobismuth, organometallic tin salts such as dibutyl tin laurate and / or tin octoate, iron tetrachloride, tertiary amines such as triethylamine, and mixtures thereof.
  • the catalyst may be present at a level of 0.01 to 2% by mass of the reactants, for example from 0.03 to 0.08% by mass of the prepolymer, preferably at 0.05% by mass.
  • the polyol prior to the reaction with the polyisocyanate, can be dried under reduced pressure at a temperature between 60 and 100 ° C, preferably between 70 and 90 ° C, for 12 to 24 hours to avoid the presence of humidity; in fact, the prepolymer formed is reactive in the presence of water, it is therefore preferable to dry the multifunctional compounds, and the polyols / diols before mixing. It can then be introduced as is into the reaction medium if the reaction takes place in bulk, or in the form of a solution if the reaction takes place in solvent under an inert atmosphere (argon / nitrogen).
  • the polyisocyanate used can be taken under a flow of inert gas (nitrogen / argon) and added as such to the reaction medium if the reaction takes place in bulk or in the form of a solution if the reaction takes place in solvent, for example with stirring between 25 ° C (room temperature) and 120 ° C, advantageously between 40 and 90 ° C, such as for example at 70 ° C.
  • the reaction product can be recovered hot under a flow of inert gas
  • At least one monoisocyanate is used as a constituent of the composition as such, apart from that integrated into the prepolymer, it can advantageously have a role of chain limiter for modulating the module.
  • It can be any suitable monoisocyanate, in particular aliphatic or aromatic isocyanates which are liquid under reaction conditions, such as, for example, butyl isocyanate.
  • diisocyanate When at least one diisocyanate is used as a constituent of the composition as such, apart from that integrated into the prepolymer, it can be aromatic, aliphatic or cycloaliphatic, preferably aliphatic or cycloaliphatic.
  • the diisocyanate may have the formula OCN-R-NCO, wherein Ri is an alkylene Ci-C15 linear or branched, mono- or poly-cyclic or acyclic, an alkylidene to C 4, or a C6-Cio -arylene optionally carrying at least one substituent chosen from C1-C6-linear or branched alkyl, C1-C2_alkylene, or a halogen atom.
  • a polyisocyanate When a polyisocyanate is used as a constituent as such, it can have an average functionality greater than or equal to 2, for example 3 or 4.
  • the di- or polyisocyanate is aliphatic and without aromatic units, and liquid at temperature ambient (about 25 ° C).
  • the di- or poly-isocyanate is used between 1 and 60% by mass, for example between 5 and 50% by mass.
  • the amount of di- or poly-isocyanate can be adjusted, according to the general knowledge of a person skilled in the art, and in the light of the present invention, to modify the properties of the hydrogel of the invention.
  • the di- and polyisocyanates can be chosen from methylene dicyclohexyl diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, toluene-2,4-di-isocyanate, toluene-2,6-diisocyanate, mixtures of toluene 2,4 and 2,6-diisocyanates, ethylene diisocyanate, ethylidene diisocyanate, propylene-1, 2-diisocyanate, cyclohexylene-1, 2-diisocyanate, cyclohexylene-1, 4-diisocyanate, m- phenylene diisocyanate, 4,4'-biphenylene diisocyanate, 3,3'-dichloro- 4,4'-biphenylene diisocyanate, 1, 4-tetramethylene diisocyanate, 1, 10-decamethylene diisocyanate, cumene-2,4
  • the macropolyol used in the invention has a crosslinking role.
  • Oligoglycerol is understood to mean, within the meaning of the present invention, a glycerol polymer, the average degree of polymerization of which is less than or equal to 7, for example from 2 to 7.
  • the degree of polymerization and the degree of average polymerization can be determined by any method known to those skilled in the art, for example by exclusion chromatography steric and 1 H and 13 C NMR.
  • Oligoglycerol can be functionalized.
  • the oligoglycerol can be linear, branched or hyperbranched.
  • Oligoglycerols are commercially available, for example diglycerol (INCI Diglycerin), polyglycerol-3 (Polyglycerin-3) and polyglycerol-4 (Polyglycerin-4), distributed by the company Inovyn.
  • Glycerol dendrimer is understood to mean, within the meaning of the present invention, a molecule consisting of 1 or more dendrons emanating from a single constituent unit.
  • a dendron being a molecule having a single free valence or focal unit, comprising exclusively repeating constitutive units of a dendritic and terminal nature, in which each path from the free valence (focal unit) to any of the terminal units comprises the same number of constituent repeating units.
  • the molar mass of a dendrimer can be between 500 and 100,000 g / mol, for example between 500 and 6,000 g / mol, or between 800 and 4,000 g / mol, having degrees of polymerization (DP) between 5 and 70; dispersities between 1 and 1, 8 and degrees of branching (or degrees of branching (DB)) between 0.9 and 1, possibly prepared as described in the article J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2954-2955 ([3]).
  • DP degrees of polymerization
  • DB degrees of branching
  • the polyglycerol can have dispersities of between 1.1 and 5, for example between 1.1 and 1.8. They may, for example, be linear, branched or hyperbranched polyglycerols.
  • Linear oligoglycerol or polyglycerol is understood to mean, within the meaning of the present invention, a glycerol polymer comprising a chain of glycerol units linked together by ether bonds established essentially between the primary alcohol functions of glycerol.
  • the degree of branching can be determined using the conventional methods of the state of the art, for example by 13 C NMR Inverse Gated.
  • “Hyperbranched” polyglycerol or oligoglycerol is understood to mean, within the meaning of the present invention, a substance composed of hyperbranched macromolecules which consist of chains joined by a common heart and of a substantial fraction of branched glycerol repeating units and of terminal units glycerol but also comprising linear glycerol repeating units such that the degree of branching DB defined by H. Frey is between 0.3 and 0.8, more frequently between 0.3 and 0.7 (A. Fradet and J. Kahovec ([2])).
  • the hyperbranched polyglycerol can have a molar mass of between 500 and 100,000 g / mol, preferably between 500 and 10,000 g / mol, and can have degrees of polymerization (DP) included between 7 and 1350, dispersities between 1, 1 and 5, for example between 1, 1 and 1, 8 and degrees of branching or degrees of branching (DB) between 0.3 and 0.7.
  • Polyglycerols with branching degrees equal to 1 can be used and prepared for example according to the method described in the article
  • the glycerol polymer may alternatively be a mixture of hyperbranched polyglycerols and linear, branched or hyperbranched oligoglycerols, for example of degree of polymerization between 2 and 7, optionally functionalized.
  • the polyglycerol ratio hyperbranched on linear, branched or hyperbranched oligoglycerols is 100: 0 to 80:20 mass.
  • the macropolyol can be obtained by any method known to those skilled in the art, for example by ring-opening polymerization of glycidol or of glycerol carbonate, using one or more mono or polyfunctional initiators such as, for example, monoalcohols such as methanol, butanol, phenol and its derivatives, benzyl alcohol, 1 -dodecanol, 1 -tetradecanol, 1 -hexadecanol, glycol monoalkyl ethers such as glycols monoethyl ethers or polyethylene glycols monoalkyl ethers, such as for example the polyethylene glycol monoethyl ether, diols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycols, 1, 2-propanediol,
  • monoalcohols such as methanol, butanol, phenol and its derivatives
  • benzyl alcohol 1 -dodecanol
  • triols or polyols having a functionality greater than 3 such as glycerol, diglycerol, triglycerol, tetraglycerol, trimethylolethane, trimethylolpropane, di-trimethylolpropane, sorbitol, but also hydroxyl-terminated oligomers such as ethoxylated pentaerythritols and propoxylated pentaerythrithols, ethoxylated trimethylolpropanes and propoxylated trimethylolpropanes, ethoxylated or propoxylated glycerol reaction, opening ring of oxide ethylene and / or propylene oxide on pentaerythritol, trimethylolpropane and glycerol.
  • the degree of ethoxylation is usually between 0.1 and 10 units of ethylene oxide per OH function.
  • the molar mass is generally between 100 and 1000 g / mol. It is preferable to use ethoxylated trimethylolpropanes, ethoxylated glycerols and ethoxylated pentaerythritol.
  • “Star” molecules having at least three arms comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene blocks can also be used, such as ethoxylated or propoxylated sorbitols and saccharides, degraded starch, polyvinyl alcohol.
  • Initiators such as water, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, dodecylamine, myristylamine, palmitylamine, stearylamine, aniline, benzylamine, ortho or para can also be used.
  • the initiator used in the context of the preparation of the macropolyol can then be partially deprotonated with an appropriate agent chosen from alkali metals and their hydrides, alkoxides, hydroxides.
  • an appropriate agent chosen from alkali metals and their hydrides, alkoxides, hydroxides.
  • metals or metal alkoxides such as potassium methanolate (MeOK) are used.
  • Potassium carbonate can also be used as a catalyst for the polymerization of glycerol carbonate in particular.
  • alcoholates organometallics, metal salts, tertiary amines.
  • alkali metal alcoholates such as sodium methylate, potassium isopropylate or potassium methanolate can be used.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as tetramethylammonium hydroxides
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • metal salts such as organic and / or inorganic compounds based on iron, lead, bismuth, zinc and / or tin at oxidation levels of conventional metals for example: iron chloride (ll), iron chloride (lll), bismuth (lll) 2-ethylhexanoate, bismuth (lll) octoate, bismuth (lll) neodecanoate, zinc chloride, zinc 2 -ethylcaproate, tin (II) octoate, tin ethylcaproate (II), tin palmitate (II), tin dibutyldilaurate (IV) (DBTL), tin dibutyldichloride (IV) or lead octaote
  • alkali metal salts of long chain fatty acids having 10 to 20 carbon atoms and optionally pendant OH groups Tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, dimethylbenzylamine, diethylbenzylamine, pyridine, methylpyridine, dicyclohexylmethylamine, dimethylcyclohexylamine, N, N, N ', N'-tetramethyldiaminodiethyl ether can also be used.
  • dimethylaminopropyl) -urea N- methyl- and N-ethylmorpholine, N-cocomorpholine, N- cyclohexylmorpholine, N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, N, N, N', N 'tetramethyl- 1, 3 -butanediamine, N, N, N', N '-tetramethyl -1, 6 - hexanediamine, pentamethyldiethylenetriamine, N-methylpiperidine, N-dimethylaminoethylpiperidine, N, N'-dimethylpiperazine, N-methyl-N'-dimethylaminopiperazine, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene ( DBU), TBD (1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec-5-ene), 1,2 dimethylimidazole, 2-methylimidazole, N, N-dimethylin
  • dialkylaminoalkyl hexahydrotriazines such as N, N ', N "tris- (dimethylaminopropyl) -s-hexahydrotriazine and / or (dimethylaminoethyl) ether.
  • the macropolyol synthesis reaction can take place in the presence of a solvent, for example an aliphatic, cyclo aliphatic or aromatic solvent such as decaline, toluene or xylene, or an ether such as glyme, diglyme or triglyme).
  • a solvent for example an aliphatic, cyclo aliphatic or aromatic solvent such as decaline, toluene or xylene, or an ether such as glyme, diglyme or triglyme.
  • the reaction can take place in bulk, for example between 40 and 140 ° C, preferably at 95 ° C in semi-batch, advantageously corresponding to a slow and controlled addition of the glycidol monomer and optionally its comonomers to the reaction medium.
  • the macropolyol can also be obtained by co-polymerization with other functionalized monomers which can incorporate at least one group chosen from fluorines, silanes, siloxanes, and halogens such as propylene oxide, oxide of ethylene, butylene oxide, epichlorohydrin, vinyloxirane, glycidyl allyl ether, glycidyl methacrylate, isopropyl glycidyl ether, phenylglycidyl ether, 2-ethylhexyl glycidyl ether, hexadecyl glycidyl ether, naphthyl glycidyl ether, t-butyldimethylsilyl- (R) - (-) - glycidyl ether, benzyl glycidyl ether, epoxy-3-phenoxypropane, biphenyl glycidyl ether, propargyl glycidyl
  • the crosslinkable composition can comprise, in addition to the polyol used in the preparation of the prepolymer, optionally at least one polyol, for example 1, or 2, or 3, or 4 polyols, the polyol possibly comprising at least two hydroxyl groups.
  • the polyol can be used as chain extender / extender or co-crosslinker.
  • the polyol can be of the poly (ethylene glycol) (PEG) or poly (propylene glycol) (PPG) type, di- or multifunctional, depending on the type of initiator used. It can in particular be prepared by ring-opening polymerization of ethylene oxide and / or propylene oxide from a polyol or a monofunctional alcohol selected from ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, trimethylolpropane, glycerol, pentaerythritol, xylitol, sorbitol, ethanol, butanol, phenol, 1,2-propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,4 butane diol and l 'hexamethylene glycol.
  • PEG poly (ethylene glycol)
  • PPG poly (propylene glycol)
  • the polyols or monofunctional alcohols can alternatively be molecular polyols of the ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, trimethylolpropane, glycerol, pentaerythritol, xylitol, sorbitol, ethanol, butanol, phenol, 1, 2-propylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol type. , 1, 4 butane diol, or hexamethylene glycol.
  • the polyol can be obtained by any method known to a person skilled in the art, for example by using one or more mono or polyfunctional initiators such as, for example, those indicated above for the macropolyol.
  • the polyol can alternatively be a diol incorporating silane or siloxane groups such as the hydroxyl-terminated dihydroxytelechelic polydimethylsiloxane, but also block copolymers of the diblock or triblock types of polydimethylsiloxanes and of polycaprolactone, of polydimethylsiloxane and of polyoxyethylene polypropylene .
  • the polyols used may alternatively be copolymers, linear or branched, for example based on PEG / PPG Pluronic ® or as Tetronic ®.
  • the copolymers can be as described in document EP2496620 ([1]).
  • the composition of the invention may optionally comprise at least one monofunctional alcohol, a mixture of monofunctional alcohols or a monohydroxylated polyether based on ethylene glycol and / or ethylene glycol / propylene glycol, or a mixture of monohydroxylated polyether and d monofunctional alcohols. It may be at least one, for example 2, or 3, or 4 monohydroxylated polyethers or monofunctional alcohols, preferably 1 or 2.
  • ethylene glycol and / or ethylene glycol / propylene glycol a polyether consisting essentially of ethylene glycol monomer units.
  • they can make it possible to limit and / or control the crosslinking rate, and thus control the density of the network, and consequently all the properties ranging from mechanical properties to maximum water contents, etc. They can be included in the composition of the invention up to 0 to 20% by mass.
  • the composition of the invention may optionally comprise at least one catalyst or a combination of catalysts.
  • the catalyst can make it possible to catalyze the polymerization or to accelerate the reaction rate.
  • the catalyst can be chosen from organometallic compounds based on bismuth, tin, titanium or organobismuth titanium, for example bismuth (III) tricarboxylates, bismuth-2-ethylhexanoate, bismuth neodecanoate, dibutyl laurate, tin octoate (Sn (oct) 2), and / or an orthotitanate such as tetra-n-butylorthotitanate, iron tetrachloride, tertiary amines such as triethylamine, tributylamine or any other commonly used trialkyleamine as well as nucleophilic molecules such as 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), triazabicyclo
  • composition of the invention may optionally comprise at least one additive, for example chosen from: - antioxidants, such as BHA (butyl hydroxyl anisole), BHT (butylated hydroxytoluene) or ascorbic acid, beta-carotene, glutathione, lipoic acid, retinol, santowhite, uric acid, l 'ubiquinol, vitamin E.
  • - antioxidants such as BHA (butyl hydroxyl anisole), BHT (butylated hydroxytoluene) or ascorbic acid, beta-carotene, glutathione, lipoic acid, retinol, santowhite, uric acid, l 'ubiquinol, vitamin E.
  • An antioxidant can be present, in the composition of the invention, between 0.02 and 2% by mass, for example between 0.05 and 1% by mass, preferably 0.05 and 0.5% mass of reagents.
  • oxygen permeability promoters such as, for example, fluorinated and silylated co-monomers used in the synthesis of polyglycerol, or fluorinated or silylated polyols used during the formation of the hydrogel,
  • plasticizers or viscosity modifiers of the formulation before crosslinking such as for example glycols or polyols miscible with polyglycerol and making it possible to reduce its viscosity
  • PEGDME poly (ethylene glycol) dimethyl ether
  • - lubricants such as hyaluronic acid, or PEG
  • At least one opacifying agent can be used, at a concentration of
  • the at least one additive can represent between 0 and 20% of the total mass of the composition of the invention. It may for example be between 1 and 18%, or between 2 and 15%, or between 5 and 10% of the total mass of the composition of the invention.
  • the crosslinked or crosslinkable composition comprises an agent chosen from UV filters, UV absorbers and blue light filters, it may for example be any commercially available UV filter, such as AEHB (acryloxyethoxyhydroxybenzophenone), and / or any UV absorbent having a high absorption in the UV-A range (320-380 nm) but relatively transparent beyond 380 nm.
  • AEHB acryloxyethoxyhydroxybenzophenone
  • UV absorbent e.g., acryloxyethoxyhydroxybenzophenone
  • the UV absorbent is present in the composition of the invention, it is between 0.5 and 1.5% by mass of the reagents, for example at 1% by mass.
  • Anti-UV agents can be incorporated into the hydrogel in the post-polymerization hydration step.
  • the crosslinkable or crosslinked composition of the invention can comprise, in percentage by mass relative to the total weight of the composition:
  • polyol for example from 1 to 45%, or from 5 to 40%
  • diisocyanate from 1 to 60% of diisocyanate, triisocyanate or polyisocyanate, for example from 1 to 50%, or from 5 to 40%,
  • polyurethane prepolymer for example from 5 to 50%, or from 10 to 50%, or from 20 to 40%
  • the crosslinked composition of the invention comprises:
  • At least one diisocyanate at least one oligoglycerol and at least one hyperbranched polyglycerol, or
  • At least one diisocyanate at least one diisocyanate, at least one urethane prepolymer terminated multifunctional isocyanate comprising from 1 to 16 isocyanate functionality (s) on average, the average functionality being greater than strictly 1, product of the reaction of a diisocyanate with a polyol or an alcohol monofunctional comprising 1 to 8 hydroxyl groups, at least one oligoglycerol and at least one hyperbranched polyglycerol, or
  • At least one diisocyanate at least one diisocyanate, at least one multifunctional isocyanate terminated urethane prepolymer comprising from 1 to 16 isocyanate functional groups on average, product of the reaction of a diisocyanate with a polyol comprising 1 to 8 hydroxyl groups, and at least one hyperbranched polyglycerol or
  • Another subject of the invention relates to a hydrogel capable of being obtained by absorption of water / by swelling with water of a crosslinked composition according to the invention, or alternatively, when an aprotic solvent is present in the crosslinked composition, by exchange of the aprotic solvent with an excess of water.
  • the hydrogels contain, after hydration, a certain amount of water, which can be determined by means of successive mass measurements after hydration (for example after 12 h, by distilled water or solutions having the physicochemical characteristics of the tear fluid) and after drying (for example for 12 hours, at 90 ° C).
  • the water content also called “water content EWC”, in%) can be expressed according to equation 1 below:
  • the hydrogel has a theoretical permeability allowing the applications mentioned below.
  • a theoretical permeability (Dk) in Barrer of hydrogel can be estimated:
  • the mechanical properties of the hydrogel can be determined by any method known to those skilled in the art, for example by a traction machine.
  • the samples tested preferably all have similar dimensions (for example 3 mm wide by 1 cm long), and the thickness can be measured with each new analysis.
  • the analysis can be launched with a preload of 0.1 N for a deformation speed equivalent to 20 mm / min.
  • the surface properties of the materials designed can also be analyzed using various techniques known to those skilled in the art, such as, for example, optical microscopy, atomic force microscopy, measurements of wettability, coefficient of friction and surface roughness.
  • Another subject of the invention relates to a process for the preparation of a crosslinked composition according to the invention, consisting in reacting, in the presence or in the absence of aprotic solvent, preferably in the absence of solvent:
  • G optionally at least agent chosen from UV filters, UV absorbents and blue light filters as defined above.
  • the aprotic solvent when used, is selected from polar aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide, or a mixture of at least two of these.
  • the process of the invention can be carried out under ambient conditions and / or under anhydrous conditions and under an inert atmosphere.
  • atmosphere and ambient conditions is meant, within the meaning of the present invention, non-anhydrous conditions, a non-inert atmosphere, at approximately 25 ° C ( ⁇ 3 ° C).
  • the ingredients must be liquid either because of a higher temperature if necessary, obtained for example by heating, or because of the presence of solvent, or because of the use of compounds of low molecular weights.
  • the temperature of the process of the invention can be between 10 ° C and 90 ° C, preferably between 25 ° C and 80 ° C.
  • the duration of the process of the invention may be such that it allows the total consumption of the isocyanate functions, either by reaction with the hydroxyl functions of the polyols and macropolyols when the reaction is carried out in an anhydrous medium, or with the hydroxyl functions of the polyols, macropolyols and water if working in the presence of water in limited and controlled quantities.
  • thermosetting formulations can be produced according to the means known to those skilled in the art, for example by mixing with a spatula, using a mechanical stirrer, or all mixers used by those skilled in the art for thermosetting formulations with several components, such as for example with a speed mixer, with a two-component static mixer or using ultrasound.
  • the reaction mixture is relatively anhydrous, that is to say that it contains little or no water, and in any case not as reactants.
  • the absence of urea groups or bonds in the composition of the gel is an advantage.
  • the reaction mixture may contain a controlled amount of water.
  • this embodiment can make it possible to control certain properties, such as better water retention or the module.
  • the mixture obtained can be reacted under an inert atmosphere in order to form a three-dimensional crosslinked polyurethane network, which can be molded by various methods known to those skilled in the art.
  • the step of molding the composition during crosslinking can make it possible to give the composition the desired shape. These methods can be, for example, casting by centrifugation (spin-casting), or casting by casting (cast-molding).
  • the molding step can take place under an inert atmosphere, in particular Argon / Nitrogen, or under a controlled humidity atmosphere, that is to say either under an inert and therefore dry atmosphere, or under controlled humidity leading to the controlled formation of urea functions .
  • This step can be carried out for example at a temperature between 10 and 140 ° C, preferably between room temperature (ie about 25 ° C) and 90 ° C, preferably between 40 and 80 ° C.
  • the films, once in the molds, are placed in an oven between 40 and 100 ° C, preferably between 50 and 80 ° C for 1 to 20 hours, preferably 4 to 10 hours, for example 8 hours.
  • Annealing can also be applied, between 60 and 150 ° C, preferably between 70 and 100 ° C, for 2 min to 2 h, for example 20 min to 1 hr. Characterization of the network by IR analysis can make it possible to confirm the complete disappearance of isocyanate groups in the medium.
  • the method may further comprise a step of hydration / swelling of the crosslinked composition with an excess of water, in order to form a hydrogel.
  • the method can also comprise a step of exchanging the aprotic solvent with an excess of water, advantageously to replace the aprotic solvent used during the preparation of the mixtures.
  • the method can also comprise a step chosen from molding, lathe cutting, casting, two-component mixture and speedmixer.
  • the article may be a medical device, such as a contact or intraocular lens, a patch, a dressing or a medical implant for tissue engineering and / or delivery of active principles, or a superabsorbent material.
  • a medical device such as a contact or intraocular lens, a patch, a dressing or a medical implant for tissue engineering and / or delivery of active principles, or a superabsorbent material.
  • Another subject of the invention relates to the use of a composition or of a hydrogel according to the invention for the manufacture of a medical device, such as a contact or intraocular lens, a patch, a dressing or a medical implant for tissue engineering and / or delivery of active ingredients or a superabsorbent material.
  • a medical device such as a contact or intraocular lens, a patch, a dressing or a medical implant for tissue engineering and / or delivery of active ingredients or a superabsorbent material.
  • compositions or of a hydrogel according to the invention as a vector for a compound of interest chosen from therapeutic active principles, vitamins, nutrients, agents decontaminants or lubricants.
  • anti-inflammatories for example non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or corticosteroids, antibiotics, alone or in combination, anti-glaucomatous drugs, alone or in combination, anti-allergic drugs, alone or in combination, drugs for treating myopia progression such as, for example, anticholinergics, drugs for treating presbyopia , and more generally the treatments of ocular pathologies including the eye in its entirety and its annexes: eyelids, oculomotor muscle, lacrimal glands and its secretions, and orbits.
  • these may be vitamins and nutrients such as antioxidants, agents which protect the metabolism of the eye and its annexes, lens decontaminating agents such as bacterial antibiotics, antifungals, anti-antibiotics and antivirals.
  • the substances can be introduced after polymerization or before.
  • Another subject of the invention relates to the use of a crosslinked composition as defined above, capable of forming a hydrogel polymer by swelling in the presence of a necessary and sufficient quantity of water, for the manufacture of a medical device, such as a contact or intraocular lens, a patch, a dressing or a medical implant for tissue engineering and / or delivery of active principles and / or surgery.
  • the crosslinked composition also has applications in the so-called “domestic” fields, for example as a perfume diffuser, in cosmetics, in the field of diapers, and in fields relating to the preservation of the environment, such as with depolluting.
  • the crosslinked composition may be obtained from the reaction in the presence or absence of an aprotic solvent, under anhydrous conditions and under an inert atmosphere, or under an atmosphere and ambient conditions:
  • oligoglycerol at least either an oligoglycerol, a dendrimer, a linear, branched or hyperbranched polyglycerol which may be functionalized, comprising at least 8 hydroxyl groups with at least one di or polyisocyanate; optionally in the presence of at least one catalyst and / or optionally at least one additive chosen from antioxidants, promoters of oxygen permeability, plasticizers, humectants, lubricants, viscosity modifiers, compatibilizers , coloring agents, opacifying agents, antimicrobial agents, modifiers of modifiers, therapeutic agents and anti-bacterial biofilm agents; and / or optionally at least one agent chosen from UV filters, UV absorbents and blue light filters; or
  • oligoglycerol at least either an oligoglycerol, a dendrimer, a linear, branched or hyperbranched polyglycerol, optionally functionalized, comprising at least 10 hydroxyl groups, with at least one di or polyisocyanate, and at least one polyol comprising 2 to 6, preferably 2 to 3 hydroxyl groups; optionally in the presence of at least one catalyst and / or optionally at least one additive chosen from antioxidants, module modifiers, oxygen permeability modulators, plasticizers, humidifiers, lubricants, viscosity, compatibilizers, coloring agents, clouding agents, anti-microbial agents, therapeutic agents and bacterial anti-biofilm agents; and / or optionally at least one agent chosen from UV filters, UV absorbents and blue light filters.
  • PEG200, PEG300, PEG400 and PEG600 represent poly (ethylene glycol) compounds with an average molar mass of 200, 300, 400 and 600 g. mol 1 .
  • HPG represents the hyperbranched macropolyol
  • TMP notation refers to trimethylolpropane
  • PDMS500 is used to represent the dihydroxylated telechelic polydimethylsiloxane of average molar mass 500 g. mol 1
  • the PRP notation ADI-PEGx describes the composition of the prepolymer synthesized with ADI coding for the nature of the aliphatic diisocyanate used and PEGx coding for the PEG used and x its average molar mass
  • TMPEO is used to designate the polyethyltrimethylolpropane ethoxylate. Its composition is specified via the notation xEO / yOH
  • the polarographic method is based on a conventional electrochemistry assembly comprising 3 electrodes: working electrode (WE) in gold, counter electrode (CE) in platinum and reference electrode (RE) Ag / AgCI, immersed in a solution of electrolyte (KCI) at 0.1 M.
  • WE working electrode
  • CE counter electrode
  • RE reference electrode
  • KCI electrolyte
  • the potentiostat used for these analyzes is a DropSens pSTAT
  • the dimensions of the hydrated samples are normalized to 3mm in width for 10mm between the jaws, the thickness is measured at each new analysis.
  • the preload is 0.1 N for a deformation speed equivalent to 20 mm / min, all at room temperature. All samples were evaluated at least 3 times and averages on the data calculated by the WinTest software were calculated.
  • the materials designed are also analyzed using different techniques, including wettability (a), surface roughness by atomic force microscopy (AFM) (b), friction coefficients in the tribometer (c)
  • the surface properties were also determined by measurements of the contact angles of water on the materials using the drop on solid mode on a KRUSS DSA 100 device. Briefly, one drop
  • AFM analyzes were carried out on Dimension EDGE equipment from Bruker. The analyzes were carried out in Tapping mode. 3N / m force levers. with SÎ3N 4 tips (Bruker, Ref: RFESP) were used to generate the phase, amplitude and height images. The height photographs allowed us to access the R (max), Ra and Rq, defined respectively as the maximum height identified on the surface of the sample; the average surface roughness and the standard deviation of the average plane surface. The samples were analyzed over lengths of 20, 10, 5 and 1 ⁇ m to generate scanned areas of 400, 100, 25 and 1 ⁇ m 2 . The data were processed with Nanoscope Analysis software, and compared to commercial lenses. (c) Measuring friction coefficients with a tribometer
  • the measurements were carried out on a CSM instrument tribometer. A 10 mm diameter steel ball was used at a speed of 1 cm / sec, with a normal force of 0.5 N. 3 analyzes were carried out on each sample and an average of 3 was calculated. The sample is in the form of a film, and the analysis takes place in a liquid medium (water or physiological saline) at room temperature.
  • a liquid medium water or physiological saline
  • UV transmittance analyzes The transmittance was determined using a spectrophotometer
  • a lens is placed in a tank containing a saline solution.
  • the cell is placed in the sample compartment.
  • a tank containing only the saline solution is placed in the reference compartment.
  • the water content and swelling rate are determined by measuring the weight of the gel in the dry state and in the hydrated state using equations 1 and 2.
  • Hydrated gels are weighed individually after removing excess water from the surface. The gels are then dried in an oven at 80 ° C for a minimum of 6 hours and weighed again. This process is repeated 3 times, and the EWC value is the average of 3.
  • TMP trimethylolpropane
  • MeOK potassium methanolate at 25% in methanol
  • the flask is then placed on a rotary evaporator at 70 ° C until the TMP is completely dissolved, then the rotary evaporator is placed under vacuum to remove the methanol.
  • the three-necked flask containing the reagents is then placed in an oil bath thermostatically controlled at 95 ° C., surmounted by a stirring blade (300 rpm) under nitrogen flow. Once the reaction medium is at temperature, the glycidol (80 eq, 50 g, 0.675 mol) is added with a peristaltic addition pump at the rate of 3.6 ml / h.
  • the macropolyol obtained is characterized by steric exclusion chromatography (CES) and 1 H NMR spectroscopy
  • Example 2 The same protocol as that of Example 1 was used to produce a macropolyol with an average molar mass of 4000 g. mol 1 by changing the proportions of the reactants according to table 1.
  • Example 2 The same protocol as that of Example 1 was used to produce a macropolyol with an average molar mass of 2000 g. mol 1 by changing the proportions of the reactants according to table 1.
  • Example 2 The same protocol as that of Example 1 was used to produce a macropolyol with an average molar mass of 1000 g. mol 1 by changing the proportions of the reactants according to table 1.
  • the macropolyol is introduced with one or more aliphatic diisocyanates in a suitable bottle.
  • the bottle is closed and introduced into a Speed Mixer for 3 min at 2500 rpm.
  • the bottle is then placed in a thermostatically controlled oven for 2 to 24 hours depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 2. The amounts are expressed in percentages by mass.
  • the water contents (EWC) are given in table 3.
  • Table 2 Composition of solvent-free gels based on macropolyol and aliphatic diisocyanates
  • the macropolyol and the polyol are introduced with one or more aliphatic diisocyanates in a suitable bottle.
  • the bottle is closed and introduced into a Speed Mixer for 3 min at 2500 rpm.
  • the bottle is then placed in a thermostatically controlled oven for 2 to 24 hours at 80 ° C depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 4. The amounts are expressed in percentages by mass. The water contents are reported in Table 5.
  • Table 4 Composition of solvent-free gels based on macropolyol, polyols and aliphatic diisocyanates
  • the macropolyol (and the polyol if necessary) are introduced into a bottle, named A, with 75% of the volume of total solvent, and homogenized in the speedmixer mixer for 2 min at 2500 rpm.
  • a second bottle, called B is then prepared by mixing one or more aliphatic diisocyanates with 25% of the total DMF.
  • the bottle is closed in turn and introduced into the Speed Mixer for 1 min at 2500 rpm.
  • the content of B is poured into A, then homogenized.
  • the closed bottle is left for 5 min at room temperature before being placed in the thermostatically controlled oven at 80 ° C. for 2 to 24 hours depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 4.
  • the amounts of reagents are expressed in percentages by mass without taking the solvent into account.
  • the amount of solvent used is such that it generally represents 75 to 80% wt of the total formulation, which amounts to having a 75/25 solvent / total proportion of the reactants.
  • the water content of some of these gels is shown in Table 6. Table 6: Composition of gels prepared with solvent from macropolyol, polyols and aliphatic diisocyanates
  • Table 7 Composition of gels with solvent based on macropolyol, polyols and aliphatic diisocyanates
  • the PEG (4.993g, 17 mmol) is introduced into a three-necked 250 ml flask, surmounted by a semi-circular stirring blade.
  • the device is placed under an inert atmosphere and placed in an oil bath thermostatically controlled at 50 ° C., with stirring (200 rpm).
  • the diisocyanate in this case isophorone diisocyanate (IPDI) (7.4 g, 7.1 mL, 33 mmol) is removed under a stream of nitrogen and added to the reaction medium. The reaction is thus left for 2 h until the complete functionalization of the OH groups at the end of the PEG chain in urethane function.
  • the product is characterized by 1 H NMR, CES and IR and then stored in an airtight bottle at 5 ° C.
  • CDCIs d 4.96 +4.70 (s, 2H, NH.; 4.18 (m, NH (CO) 0-CH 2 ); 3.62 (m, (CH 2 -CH 2 -0) n ; 2.92 ( m, CH-NCO and / or CH 2 -NCO); 1.77 + 0.92 (m,
  • CDCIs 4.93 (s, NH); 4.22 (s, CH 2 -0- (CO)); 3.66 (m, (CH 2 - CH 2 -0)); 3.31 (t, CH 2 -NCO); 3.16 (t, CH 2 -NH- (CO)); 1.62 + 1.52 + 1.43 (m,
  • CDCIs d 4.96 +4.70 (s, 2H, NH.; 4.18 (m, NH (CO) 0-CH 2 ); 3.62 (m, (CH 2 -CH 2 -0) n ; 2.92 ( m, CH-NCO and / or CH 2 -NCO); 1.77 + 0.92 (m, CH cycle) 0.99 (s, CH 3 * 3)
  • CDCIs d 4.93 (s, 2H, NH); 4.22 (s, CH 2 -0- (CO)); 3.66 (m,
  • Example 13 Formation of a PEG 2 oo-h-MDI prepolymer The same protocol was used to produce a prepolymer between PEG200 and 4.4'-methylenebis (cycloisocyanate) by changing the proportions of the reactants according to Table 8.
  • CDCIs 4.93 (s, NH); 4.22 (s, CH 2 -0- (C0)); 3.66 (m, (CH 2 - CH 2 -0)); 3.31 (t, CH 2 -NCO); 3.16 (t, CH 2 -NH- (CO)); 1.62 + 1.52 + 1.43 (m,
  • the macropolyol is introduced with one or more aliphatic diisocyanate urethane prepolymers and optionally with an aliphatic diisocyanate.
  • the bottle is closed and introduced into the Speed Mixer for 3 min at 2500 rpm.
  • the bottle is then placed in a thermostatically controlled oven for 2 to 24 hours depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 9. The amounts are expressed in percentage by mass. The water content of some of these gels is shown in Table 10. TABLE 9 Composition of the gels from macropolyol and urethane prepolymer diisocyanates and optionally aliphatic diisocyanates without solvent
  • the macropolyol and the polyol are introduced with one or more urethane prepolymers of aliphatic diisocyanates and optionally with an aliphatic diisocyanate.
  • the bottle is closed and introduced into the Speed Mixer for 3 min at 2500 rpm.
  • the bottle is then placed in a thermostatically controlled oven for 2 to 24 hours at 80 ° C depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 11. The amounts are expressed in percentage by mass.
  • the water contents (EWC) are given in table 12.
  • Table 11 Composition of gels from macropolyol, polyols, urethane prepolymer diisocyanates and optionally aliphatic diisocyanates without solvent
  • the macropolyol (and the polyol if necessary) are introduced into a bottle, named A, with 75% of the volume of total solvent, and homogenized in the speedmixer mixer for 2 min at 2500 rpm.
  • a second bottle, called B is then prepared by mixing one or more aliphatic diisocyanates with 25% of the total DMF.
  • the bottle is closed in turn and introduced into the Speed Mixer for 1 min at 2500 rpm.
  • the content of B is poured into A, then homogenized.
  • the closed bottle is left for 5 min at room temperature before being placed in an oven thermostatically controlled at 80 ° C. for 2 to 24 hours depending on the nature of the isocyanates used.
  • the compositions of the gel formulations are detailed in Table 13.
  • Table 14 Composition of gels with solvent based on macropolyol, polyols and urethane prepolymers aliphatic diisocyanates
  • Example 18 Specific properties of the gels: surface roughness The formulated and hydrated gels were also studied by AFM spectroscopy to determine the surface roughness. The properties of one of the gels formed are listed in Table 16.
  • a) total height of the profile height between the deepest valley and the highest peak on the evaluation length
  • Formulated and hydrated gels have also been studied in wettability to determine the contact angle between the formulated lens and a drop of water.
  • the contact angles obtained for some of these gels are listed in Table 17 and are the result of an average of 10 analyzes.
  • Table 17 Surface properties of a wettability hydrogel (water angle in °)
  • Table 19 Water retention properties, comparison time required for a water loss of 10% (t 10%) and for a water loss of 50% (t 50%)
  • HEMA Ref HEMA gel
  • Example 21 specific properties of gels: permeability to oxygen

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Abstract

L'invention se rapporte à une composition réticulable comprenant: A1) au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne, la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1, ledit prépolymère étant un produit de la réaction d'un diisocyanate,d'un triisocyanateou d'un polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, avec un polyol comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles; et/ou A2) au moins un mono, di ou polyisocyanate et/ou un oligoglycérol; avec B) au moins un macropolyol choisi parmi: B1) les oligoglycérols de degré de polymérisation moyen inférieur ou égal à 7, B2) les dendrimères du glycérol, B3) les polyglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés de degré de polymérisation supérieur ou égal à 8, B4) les mélanges de polyglycérols hyperramifiés et d'oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés, de degré de polymérisation compris entre 2 et 7,éventuellement fonctionnalisé; et éventuellement: C) au moins un polyol comprenant au moins deux groupements hydroxyles; D) au moins un mono, di ou polyisocyanate; E) éventuellement au moins un alcoolmonofonctionnel, un mélange d'alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d'éthylène glycol et/ou d'éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d'alcools monofonctionnels; F) au moins un catalyseurou une combinaison de catalyseurs; G) au moins un additif choisi parmi les antioxydants,les promoteurs de perméabilité à l'oxygène, lesagents de rétention d'eau, les lubrifiants, les agents compatibilisants, les agents de modification de viscosité, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien; et/ou H) au moins agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.

Description

COMPOSITIONS D’HYDROGELS
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention se rapporte à des compositions réticulables et réticulées, ainsi qu’à un hydrogel susceptible d’être obtenu à partir de la composition réticulée.
La présente invention trouve des applications industrielles dans le domaine des matériaux biocompatibles, et notamment celui des lentilles oculaires.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Etat de la technique
Une lentille de contact, portée sur l’œil, sert à corriger des défauts de vision tels que la myopie, l’astigmatisme, ou l’hypermétropie. Cependant, l’œil humain a besoin de conserver un certain taux d’hydratation et de circulation d’oxygène. Ainsi la lentille en contact avec l’œil doit répondre à un cahier des charges incluant -mais ne se limitant pas à une bonne perméabilité à l’oxygène, un bon confort, ou encore un caractère hydrophile.
Les lentilles de contact peuvent être classées en deux catégories : les lentilles de contact rigides, notamment les lentilles rigides perméables aux gaz, et les lentilles de contact souples, comme les lentilles hydrogel ou les lentilles en hydrogel silicone.
Lors de la production de lentilles de contact à base de polymères, une composition de précurseur de lentille polymérisable est polymérisée pour former un produit réticulé de lentille de contact, qui peut ensuite être traité pour former une lentille de contact hydratée. Par exemple, la composition de précurseur polymérisable peut être placée sur une cavité d'un moule en forme de lentille de contact, et peut y être polymérisée pour former une lentille de contact située dans la cavité. La polymérisation peut être réalisée par exposition de la composition polymérisable par chauffage en présence éventuelle d’amorceur thermique ou par exposition à la lumière ultra-violette.
Un hydrogel est un système polymère réticulé hydraté qui contient de l'eau dans un état d'équilibre. Il est typiquement perméable à l'oxygène et biocompatible, ce qui en fait un matériau préféré pour produire des dispositifs biomédicaux et en particulier des lentilles de contact ou intraoculaires. Les lentilles souples en hydrogel sont fabriquées à partir de peu de monomères de base. Leur choix va dépendre des propriétés finales que souhaite privilégier le fabricant de lentilles :
• meilleure perméabilité à l’oxygène augmentant avec la teneur en eau ou avec l’utilisation de co-monomères et/ou de macromonomères siliconés et/ou fluorés,
• meilleure résistance aux dépôts, par exemple aux dépôts lipidiques, protéiques et bactériens,
• meilleure résistance à la déshydratation, qui a tendance à augmenter avec la teneur en eau, mais aussi et surtout avec le pouvoir de rétention du polymère utilisé, qui dépend de la composition chimique.
Souvent, les lentilles de contact hydrogel classiques sont le produit polymérisé d'une composition de précurseur(s) de lentille contenant des monomères hydrophiles tels que le méthacrylate de 2-hydroxyéthyle
(HEMA), l'acide méthacrylique (MAA), le méthacrylate de méthyle (MMA), la N-vinylpyrrolidone (NVP), mais aussi éventuellement des additifs de nature polymère tels que le polyvinyle alcool ou alcool polyvinylique (PVA), la polyvinylpyrrolidone (PVP) et leurs combinaisons. Les compositions de précurseurs contiennent également fréquemment un ou plusieurs catalyseurs et un ou plusieurs agents de réticulation. Bien que ces lentilles aient apporté un certain confort, elles n'ont pas fourni une perméabilité à l'oxygène suffisante pour prévenir les problèmes associés à l'hypoxie cornéenne. Les tentatives pour résoudre ce problème comprenaient la copolymérisation d'HEMA avec des monomères hydrophiles tels que l'acide méthacrylique et la N-vinylpyrrolidone. Bien que ces polymères augmentent le niveau de perméabilité à l'oxygène, l'incorporation de ces comonomères entraîne également des problèmes tels que le dépôt de protéines et de lipides, la dessèchement de la cornée et la déshydratation des lentilles.
Plus récemment, une nouvelle génération de polymères a été développée pour augmenter encore le niveau d'oxygène. Ces matériaux sont basés sur la copolymérisation de co-monomères méthacrylates fonctionnalisés silicones ou silanes avec des comonomères hydrophiles. Les lentilles produites à partir de ces matériaux ont été initialement conçues pour un usage prolongé. Bien qu’ayant réussi à augmenter la perméabilité à l'oxygène, ces nouveaux matériaux souffrent encore de limitations telles que les dépôts lipidiques, et la sécheresse oculaire ce qui diminue le confort des yeux.
En outre, les lentilles de contact actuelles des hydrogels silicones ou en PHEMA sont souvent associées à une faible biocompatibilité, car elles déclenchent une réponse immunitaire lorsque des biomolécules telles que des protéines, des lipides, des immunoglobulines et des protéines du complément se lient à la surface de la lentille. Cela réduit la stabilité du film lacrymal, et provoque une sensation de sécheresse de l'œil.
Une classe de polymères pour les nouveaux matériaux de lentilles de contact est celle des polyuréthanes à base de polyéthylènes glycols (PEG), comme décrit par exemple dans le document EP2496620 ([1]), qui illustre un matériau comprenant du PEG diol, du polyol, du diisocyanate et du polydiméthylsiloxane (PDMS) diol. Toutefois, aucune lentille comprenant cette classe de polymère n’est encore commercialisée. Il existe donc un réel besoin de nouveaux matériaux palliant ces défauts, inconvénients et obstacles de l’art antérieur, en particulier présentant des propriétés particulièrement intéressantes en terme de perméabilité à l’oxygène, de teneur en eau, de résistance à la perte en eau ou rétention, de propriétés et résistances mécaniques (module d’Young, contrainte et allongement à la rupture) mais aussi en terme de propriétés de surface telles que le coefficient de friction, la rugosité de surface et la mouillabilité.
Description de l’invention
Au terme d’importantes recherches, le Demandeur est parvenu à mettre au point un nouveau matériau répondant aux besoins précités, et de ce fait particulièrement adapté pour une utilisation telle que la fabrication de lentilles de contact.
De manière surprenante , le Demandeur a réussi à créer un hydrogel, transparent, capable de gonfler en milieu aqueux, et montrant des propriétés très intéressantes par rapport aux matériaux existants, notamment en utilisant le polyglycérol, notamment hyperramifié combiné avantageusement à d’autres polyols et polyisocyanates.
Avantageusement, le dispositif médical est biocompatible, et notamment adapté à un contact avec les yeux, et hydrophile. Il présente en outre des propriétés particulièrement intéressantes en terme de perméabilité à l’oxygène, de teneur en eau, de résistance à la perte en eau ou rétention d’eau, de propriétés et résistances mécaniques (module d’Young, contrainte et allongement à la rupture) mais aussi en terme de propriétés de surface telles que le coefficient de friction, la rugosité de surface et la mouillabilité.
De manière surprenante, le Demandeur est parvenu à la synthèse d’un hydrogel par réaction d’un macropolyol, notamment d’un polyglycérol hyperramifié, avec un polyisocyanate, notamment un diisocyanate.
Notamment, le Demandeur est parvenu, dans un aspect de l’invention, à la synthèse d’un hydrogel par réaction d’un macropolyol, notamment d’un polyglycérol hyperramifié, avec un prépolymère terminé isocyanate et /ou par réaction directe avec un mélange de polyols et de polyisocyanates.
Ainsi, un premier objet de l’invention se rapporte à une composition réticulable comprenant :
A1 ) au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne, la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 , le prépolymère étant un produit de la réaction d’un diisocyanate, d’un triisocyanate, ou d’un polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, de préférence aliphatique ou cycloaliphatique et liquide à 25°C ± 3°C, avec un polyol ou un alcool monofonctionnel comprenant 1 à 8, de préférence 2 à 3, groupes hydroxyles ; et/ou
A2) au moins un mono, di ou polyisocyanate et/ou un oligoglycérol, et
B) au moins un macropolyol choisi parmi :
- B1 ) les oligoglycérols de DP moyen inférieur ou égal à 7,
- B2) les dendrimères du glycérol,
- B3) les polyglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés de degré de polymérisation moyen supérieur ou égal à 8,
- B4) les mélanges de polyglycérols hyperramifiés et d’oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés, de degré de polymérisation moyen compris entre 2 et 7, éventuellement fonctionnalisé ;
C) éventuellement au moins un polyol comprenant au moins deux groupements hydroxyles ;
D) éventuellement au moins un mono, di ou polyisocyanate ;
E) éventuellement au moins un monoalcool, notamment un monoalcool linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, cyclique ou acyclique, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, un mélange d’alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d’alcools monofonctionnels ; le polyéther monohydroxylé pouvant par exemple avoir une masse molaire comprise entre 300 g/mol et 5000 g/mol ;
F) éventuellement au moins un catalyseur ou une combinaison de catalyseurs;
G) éventuellement au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, les agents de rétention de l’eau, les agents de lubrification de la cornée, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents de modification de viscosité, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilms bactériens; et/ou
H) éventuellement au moins un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.
Un deuxième objet de l’invention se rapporte à une composition réticulée, susceptible de former un polymère hydrogel par absorption d’eau, issue de la réticulation d’une composition réticulable de l’invention, soit sous conditions anhydres soit en présence de faibles quantités d’eau notamment de manière à favoriser la formation de liaisons urée, et soit sous atmosphère inerte, soit sous atmosphère ambiante, par exemple selon un procédé de préparation d’une composition réticulée selon l’invention tel que décrit ci-après.
On entend par « composition réticulable », au sens de la présente invention, une composition liquide à température ambiante qui peut être transformée en matériau, notamment par réaction de ses différents constituants après mise en contact par mélange, addition éventuelle de catalyseurs et montée en température.
La composition réticulable possède les caractéristiques suivantes :
On entend par « prépolymère », au sens de la présente invention, un oligomère ou un polymère présentant des groupes réactifs qui lui permettent de participer à une polymérisation ultérieure, et d’incorporer ainsi plusieurs unités monomères dans au moins une chaîne de la macromolécule finale ou dans le matériau polymère final constitutif de l’hydrogel.
Le prépolymère peut être liquide à température ambiante (soit environ 25°C±3°C), ou être solide à température ambiante. Le prépolymère est de préférence liquide à la température où la réaction de formation est réalisée.
Le prépolymère de la présente invention peut être un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalités isocyanate. Il peut s’agir par exemple de 0, 1 , 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8, ou 9, ou 10, ou 1 1 , ou 12, ou 13, ou 14, ou 15, ou 16 fonctionnalités isocyanate. La fonctionnalité moyenne est supérieure strictement à 1 pour qu’il y ait réticulation et formation d’un réseau hydrogel. Par exemple, la fonctionnalité moyenne peut être d’au moins 2, ou d’au moins 3, ou d’au moins 4, ou d’au moins 5, ou d’au moins 6, ou d’au moins 7, voire supérieure à 7. Avantageusement, dans un mélange d’isocyanates et de polyisocyanates tel que décrit dans l’invention, des molécules de fonctionnalités 2 doivent être présentes. La fonctionnalité moyenne peut être calculée comme étant égale à la moyenne molaire des fonctionnalités des différentes molécules.
Avantageusement, le prépolymère peut être un agent réticulant.
Le prépolymère est préparé à part, avant le mélange avec les autres composants de la composition réticulable de l’invention, par réaction préalable d’un polyisocyanate, par exemple un diisocyanate, un triisocyanate ou un polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, avec un polyol, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 8, de préférence 2 à 6 groupes hydroxyles.
Le diisocyanate, le triisocyanate, et le polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, appelés ci-après indifféremment « polyisocyanate(s) », peuvent être aliphatiques ou cycloaliphatiques. Ils sont liquides à température ambiante (environ 25°C ± 3°C). Le triisocyanate peut être par exemple aliphatique et sans unités aromatiques. Il peut s’agir par exemple du trimère fonctionnel (isocyanurate) de l’isophorone diisocyanate, du trimère de diisocyanate d’hexaméthylène.
Le prépolymère peut être issu d’un polyisocyanates de fonctionnalité supérieure à 2, par exemple un isocyanurate ou un allophanate.
Qu’il soit utilisé dans le cadre du prépolymère ou comme constituant en tant que tel de la composition réticulée et/ou réticulable, le diisocyanate peut être de formule suivante : OCN-Ri-NCO, dans lequel Ri représente un alkylène en Ci à C15 linéaire ou branché, mono- ou poly-cyclique ou acyclique, un alkylidène en C1 à C4, ou un C6-C10-arylène portant éventuellement au moins un substituant choisi parmi un C1 -C6alkyle linéaire ou branché, un C1 -C2 alkylène, ou atome d’halogène. Le diisocyanate peut être choisi parmi le méthylène dicyclohexyl di- isocyanate, le diisocyanate d’hexaméthylène, le diisocyanate d’isophorone, le toluène-2,4-di-isocyanate, le toluène-2,6-di-isocyanate, les mélanges de toluène 2,4 et 2,6-diisocyanates, l’éthylène diisocyanate, l’éthylidène diisocyanate, le propylène-1 ,2-diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,2- diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,4-diisocyanate, le m-phénylène diisocyanate, le 4,4’-biphénylène diisocyanate, le 3,3’-dichloro-4,4’- biphénylène diisocyanate, le 1 ,4-tétraméthylène diisocyanate, le 1 ,10- décaméthylène diisocyanate, le cumène-2,4 diisocyanate, le 1 ,5- napthalène diisocyanate, le 1 ,4-cyclohexylène diisocyanate, le 2,5- fluorènedlisocyanate, le 2,2’-diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’- diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’-dibenzyl diisocyanate, le m- xylylène diisocyanate, le trimère de diisocyanate d’hexaméthylène et les polymères de 4,4' diphénylméthane diisocyanate, -diphényl-4,4"; - biphénylène diisocyanate, le 1 ,6-hexaméthylène diisocyanate, le m- phénylène diisocyanate, le p-tétraméthyl xylylène diisocyanate, le p- phénylène diisocyanate, le 4-méthoxy-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4- chloro-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4-bromo-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4-éthoxy-l,3-phénylène diisocyanate, le 2,4-diméthyl-1 ,3- phénylène diisocyanate, le 5,6-diméthyl-1 ,3 phénylène diisocyanate, le 2,4- diisocyanatodiphényléther, le 4,4"-diisocyanatodiphényléther, le benzidine diisocyanate, le 4,6 diméthyl-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 1 ,4- anthracène diisocyanate, le 4,4'-diisocyanatodibenzyle, le 3,3'-diméthyl- 4,4'-diisocyanatodiphenylmethane, le 2,6-dimethyl-4,4'- dlisocyanatodibenzyle, le 2,4-diisocyanatostilbène, le 3,3'-diméthoxy-4,4'- diisocyanatodiphényle, le 2,5-fluorènediisocyanate, le 1 ,8-naphthalène diisocyanate, le 2,6-diisocyanatobenzofurane, le xylène diisocyanate, le m- tétraméthyle xylylène diisocyanate ou le méthylène diisocyanatodiphényle. Il peut s’agir de préférence du diisocyanate d’hexaméthylène, du diisocyanate d’isophorone ou du méthylènebis(4-cyclohexyl)diisocyanate.
Le polyol utilisé dans le cadre de la préparation du prépolymère, également appelé alcool monofonctionnel polyalcool ou glycol, peut comprendre de 1 à 8 groupes hydroxyles, par exemple 1 , ou 2, ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 8 groupes hydroxyles, de préférence 2 à 3 groupes hydroxyles. Il peut être choisi parmi les poly(éthylène glycols) (PEG) ou poly(propylène glycols) (PPG) linéaires ou ramifiés, comprenant au moins une fonction hydroxyle ; les polyols moléculaires comprenant au moins une fonction hydroxyle ; les co-polymères de poly(éthylène glycols) (PEG) et de poly(propylène glycols) (PPG) ; et des diols comprenant des silanes ou des polysiloxanes à fonctionnalités hydroxyles terminales. Le polyol peut être notamment choisi parmi l’éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le triméthylolpropane, le glycérol, le pentaérythritol, le xylitol, le sorbitol, l’éthanol, le butanol, le phénol, le 1 ,2-propylène glycol, le dipropylène glycol, le 1 ,4 butane diol, l’hexaméthylène glycol, les polydiméthylsiloxanediols, et les copolymères de PEG/PPG linéaires ou branchés/ramifiés, comme les composés des gammes commerciales Pluronic® ou Tetronic® par exemple.
Avantageusement, les PEGdiols et les PPGdiols peuvent avoir une masse molaire comprise entre 200g/mol et 6000g/mol, préférentiellement entre 200 g/mol et 5000 g/mol.Par exemple, le prépolymère obtenu peut être le poly(éthylène glycol)-diisocyanate d’hexaméthylène diisocyanate (c’est-à-dire un polyéthylène glycol difonctionnel fonctionnalisé à chaque extrémité par un l’hexaméthylène diisocyanate, conduisant à un polyéthylène glycol à deux fonctions isocyanates terminales), le poly(éthylène glycol)- diisocyanate d’isophorone diisocyanate (c’est-à-dire un polyéthylène glycol difonctionnel fonctionnalisé à chaque extrémité par l’isophorone diisocyanate conduisant à un polyéthylène glycol à deux fonctions isocyanates terminales), le poly(éthylène glycol) diisocyanate de méthylènebis(4-cyclohexyl)isocyanate (PEG-(h-MDI)2) (c’est-à-dire un polyéthylène glycol difonctionnel fonctionnalisé à chaque extrémité par le méthylènebis(4-cyclohexyl)isocyanate conduisant à un polyéthylène glycol à deux fonctions isocyanates terminales), ou le Triméthylène propane éthoxylate-triisocyanate d’hexaméthylène diisocyanate (c’est-à-dire un polyéthylène glycol trifonctionnel fonctionnalisé à chaque extrémité par l’hexaméthylène diisocyanate conduisant à un polyéthylène glycol à trois fonctions isocyanates terminales). La réaction entre le diisocyanate ou le triisocyanate et le polyol, permettant la formation du prépolymère, peut avoir lieu en milieu solvant, par exemple un solvant polaire aprotique de type diméthylformamide, acétonitrile ou diméthylsulfoxyde.
Alternativement, la réaction peut avoir lieu en masse, autrement dit sans solvant. Dans les systèmes sans solvant, le mélange entre le prépolymère et le polyisocyanate est liquide à la température de mise en forme. Par exemple, le prépolymère peut être préparé à des températures d’environ 60°C dans les systèmes sans solvants, si nécessaire.
Dans le cadre de la préparation du prépolymère, les rapports stoechiométriques isocyanate/hydroxyle utilisés peuvent être compris entre 2,2/1 et 1 ,1/1 , par exemple 2/1 , notamment dans le cas des réactions entre diisocyanates et diols. Les températures de réaction peuvent aller de la température ambiante à 120°C, de préférence entre 25 et 80°C, plus préférentiellement à 70°C, par exemple pendant 1 à 12h jusqu’à formation du prépolymère, qui peut être caractérisé par RMN1 H, IR, SEC ou par titration des groupes NCO résiduels.
Dans le cadre de la préparation du prépolymère, l’ajout d’un catalyseur est optionnel, mais peut être réalisé pour accélérer la vitesse de réaction. Le catalyseur peut être choisi parmi les organobismuth, les sels organométalliques d’étain tels que le dibutyl laurate d’étain et/ou l’octoate d’étain, le tétrachlorure de fer, les amines tertiaires telle la triéthylamine, et leurs mélanges. Le catalyseur peut être présent à hauteur de 0,01 à 2% massique des réactifs, par exemple de 0,03 à 0,08% massique du prépolymère, de préférence à 0,05% massique.
Dans le cadre de la préparation du prépolymère, préalablement à la réaction avec le polyisocyanate, le polyol peut être séché sous pression réduite à température comprise entre 60 et 100°C, de préférence entre 70 et 90°C, pendant 12 à 24 heures pour éviter la présence d’humidité ; en effet, le prépolymère formé est réactif en présence d’eau, il est donc préférable de sécher les composés multifonctionnels, et les polyols/diols avant de procéder au mélange. Il peut ensuite être introduit tel quel dans le milieu réactionnel si la réaction a lieu en masse, ou sous forme d’une solution si la réaction a lieu en solvant sous atmosphère inerte (argon/azote). Le polyisocyanate utilisé peut être prélevé sous flux de gaz inerte (azote/argon) et ajouté tel quel au milieu réactionnel si la réaction a lieu en masse ou sous forme d’une solution si la réaction a lieu en solvant, par exemple sous agitation entre 25°C (température ambiante) et 120°C, avantageusement entre 40 et 90°C, comme par exemple à 70°C. Le produit de la réaction peut être récupéré à chaud sous flux de gaz inerte
(argon/azote) et stocké à à froid, par exemple à des températures proches de zéro, ou allant jusqu’à 5°C.
Lorsqu’au moins un monoisocyanate est utilisé comme constituant de la composition en tant que tel, en dehors de celui intégré au prépolymère, il peut avantageusement avoir un rôle de limitateur de chaînes pour modulation du module. Il peut s’agir de tout monoisocyanate adapté, notamment des isocyanates aliphatiques ou aromatiques liquides aux conditions de réaction, comme par exemple l’isocyanate de butyle.
Lorsqu’au moins un diisocyanate est utilisé comme constituant de la composition en tant que tel, en dehors de celui intégré au prépolymère, il peut être aromatique, aliphatique ou cycloaliphatique, de préférence aliphatique ou cycloaliphatique. Le diisocyanate peut présenter la formule suivante : OCN-Ri-NCO, dans lequel Ri représente un alkylène en Ci à C15 linéaire ou branché, mono- ou poly-cyclique ou acyclique, un alkylidène en Ci à C4, ou un C6-Cio-arylène portant éventuellement au moins un substituant choisi parmi Ci-C6-alkyle linéaire ou branché, C1 - C2_alkylène, ou un atome d’halogène. Lorsqu’un polyisocyanate est utilisé comme constituant en tant que tel, il peut présenter une fonctionnalité moyenne supérieure ou égale à 2, par exemple 3 ou 4. De préférence, le di- ou polyisocyanate est aliphatique et sans unités aromatiques, et liquide à température ambiante (soit environ 25°C). Le di- ou poly-isocyanate est utilisé entre 1 et 60% massique, par exemple entre 5 et 50% massique. En tout état de cause, la quantité de di- ou poly-isocyanate peut être ajustée, selon les connaissances générales de l’homme du métier, et à la lumière de la présente invention, pour modifier les propriétés de l’hydrogel de l’invention. Les di- et les polyisocyanates peuvent être choisis parmi le méthylène dicyclohexyl diisocyanate, l’hexaméthylène diisocyanate, le diisocyanate d’isophorone, le toluène-2,4-di-isocyanate, le toluène-2,6- diisocyanate, les mélanges de toluène 2,4 et 2,6-diisocyanates, l’éthylène diisocyanate, l’éthylidène diisocyanate, le propylène-1 ,2-diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,2-diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,4-diisocyanate, le m- phénylène diisocyanate, le 4,4’-biphénylène diisocyanate, le 3,3’-dichloro- 4,4’-biphénylène diisocyanate, le 1 ,4-tétraméthylène diisocyanate, le 1 ,10- décaméthylène diisocyanate, le cumène-2,4 diisocyanate, le 1 ,5- napthalène diisocyanate, le 1 ,4-cyclohexylène diisocyanate, le 2,5- fluorènedlisocyanate, le 2,2’-diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’- diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’-dibenzyl diisocyanate, le m- xylylène diisocyanate, le trimère de diisocyanate d’hexaméthylène , le méthylène dicyclohexyl diisocyanate, le biphénylène diisocyanate, le 1 ,6- hexaméthylène diisocyanate, le m-phénylène diisocyanate 1 ,4- tétraméthylène diisocyanate, les polymères du 4,4'-diphénylméthane diisocyanate, le p-tétraméthyl xylylène diisocyanate, le p-phénylène diisocyanate, le 4-méthoxy-l,3-phénylène diisocyanate, le 4-chloro-1 ,3- phénylène diisocyanate, le 4-bromo-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4- éthoxy-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 2, 4-diméthyl-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 5,6-diméthyl-1 ,3 phénylène diisocyanate, le 2,4- diisocyanatodiphényléther, le 4,4"-diisocyanatodiphényléther, le benzidine diisocyanate, le 4,6 diméthyl-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 1 ,4- anthracène diisocyanate, le 4,4'-dlisocyanatodibenzyle, le 3,3'-diméthyl- 4,4'-diisocyanatodiphénylméthane, le 2,6-diméthyl-4,4'- dlisocyanatodibenzyle, le 2,4-diisocyanatostilbène, le 3,3'-diméthoxy-4,4'- diisocyanatodiphényle, le 2,5-fluorènediisocyanate, le 1 ,8-naphthalène diisocyanate, le 2,6-diisocyanatobenzofurane, le xylène diisocyanate, le m- tétraméthyle xylylène diisocyanate; de préférence le diisocyanate d’hexaméthylène, le diisocyanate d’isophorone et le méthylènebis(4- cyclohexyl)diisocyanate ou un polyisocyanate de fonctionnalité supérieure à 2, par exemple le trimère trifonctionnel (isocyanurate) de l’isophorone diisocyanate, ou les trimères trifonctionnels (isocyanurate) de l’hexaméthylène diisocyanate et du polymère 4,4-diphenyl méthane diisocyanate, ainsi que les allophanates, biurets ou uretdiones correspondants.
Avantageusement, le macropolyol utilisé dans l’invention possède un rôle de réticulant.
On entend par « oligoglycérol », au sens de la présente invention, un polymère de glycérol, dont le degré de polymérisation moyen est inférieur ou égal à 7, par exemple de 2 à 7. Le degré de polymérisation et le degré de polymérisation moyen peut être déterminé par toute méthode connue de l’homme du métier, par exemple par chromatographie d’exclusion stérique et RMN 1 H et 13C. L’oligoglycérol peut être fonctionnalisé. L’oligoglycérol peut être linéaire, ramifié ou hyperramifié. Des oligoglycérols sont disponibles dans le commerce, par exemple le diglycérol (INCI Diglycerin), le polyglycerol-3 (Polyglycerin-3) et le polyglycerol-4 (Polyglycerin-4), distribués par la société Inovyn.
On entend par « dendrimère de glycérol », au sens de la présente invention, une molécule constituée de 1 ou plusieurs dendrons émanents d’une unique unité constituante. Un dendron étant une molécule présentant une seule valence libre ou unité focale, comprenant exclusivement des unités répétitives constitutives de nature dendritiques et terminales, dans laquelle chaque trajet de la valence libre (unité focale) à une quelconque des unités terminales comprend le même nombre d’unités répétitives constitutives. La masse molaire d’un dendrimère peut être comprise entre 500 et 100 000 g/mol, par exemple entre 500 et 6000 g/mol, ou entre 800 et 4000 g/mol, présentant des degrés de polymérisation (DP) compris entre 5 et 70 ; des dispersités comprises entre 1 et 1 ,8 et des degrés de ramification (ou degrés de branchements (DB)) compris entre 0,9 et 1 , possiblement préparés comme décrit dans l’article J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2954-2955 ([3]).
On entend par « polyglycérol », au sens de la présente invention, un polymère de glycérol constitué d’unités glycérols reliées par des liaisons éther, dont la masse molaire peut être comprise entre 500 (DP=7) et 100 000 (DP=1350) g/mol (500 pouvant être exclu ou inclus), par exemple entre 500 et 10000 g/mol, ou entre 800 et 6000 g/mol. Le polyglycérol peut présenter des dispersités comprises entre 1 ,1 et 5, par exemple entre 1 ,1 et 1 ,8. Il peut s’agir par exemple de polyglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés. On entend par oligoglycérol ou polyglycérol « linéaire », au sens de la présente invention, un polymère de glycérol comprenant un enchaînement d’unités glycérols reliées entre elles par des liaisons éther établies esentiellement entre les fonctions alcools primaires du glycérol. On entend par polyglycérol ou oligoglycérol « ramifié », au sens de la présente invention, un polymère de glycérol ayant une structure tridimensionnelle ramifiée, pouvant présenter un DB (Degree of Branching, tel que défini par Frey à savoir DB = (2D/(2D+L)) compris entre 0,05 et 0,3 (Nomenclature and Terminology for Dendrimers with Regular Dendrons and for Hyperbranched Polymers A. Fradet, J. Kahovec, IUPAC Nomenclature Project Nr : 2001 -081 -1 -800 ([2])). D’une manière générale, le degré de ramification (DB) peut être déterminé en utilisant les méthodes classiques de l’état de l’art, par exemple par RMN 13C Inverse Gated.
On entend par polyglycérol ou oligoglycérol « hyperramifié », au sens de la présente invention, une substance composée de macromolécules hyperramifiées qui sont constituées de chaînes réunies par un cœur commun et d’une substantielle fraction d’unités répétitives glycérol ramifiées et d’unités terminales glycérol mais comprenant également des unités répétitives linéaires glycérol telles que le degré de ramification DB défini par H. Frey est compris entre 0,3 et 0,8, plus fréquemment entre 0,3 et 0,7 (A. Fradet et J. Kahovec ([2])).
Comme mentionné ci-avant, le polyglycérol hyperramifié, éventuellement fonctionnalisé, peut avoir une masse molaire comprise entre 500 et 100 000 g/mol, de préférence entre 500 et 10 000 g/mol, et peut présenter des degrés de polymérisation (DP) compris entre 7 et 1350, des dispersités comprises entre 1 ,1 et 5, par exemple entre 1 ,1 et 1 ,8 et des degrés de ramification ou degrés de branchements (DB) compris entre 0,3 et 0,7. Des polyglycérols à degrés de ramification égaux à 1 peuvent être utilisés et préparés par exemple selon la méthode décrite dans l’article
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2954-2955 ([3]).
Le polymère de glycérol peut alternativement être un mélange de polyglycérols hyperramifiés et d’oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés, par exemple de degré de polymérisation compris entre 2 et 7, éventuellement fonctionnalisé. Dans le mélange, le ratio polyglycérols hyperramifiés sur oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés est de 100:0 à 80:20 massique.
Le macropolyol peut s’obtenir par toute méthode connue de l’homme du métier, par example par polymérisation par ouverture de cycle du glycidol ou bien du glycérol carbonate, en utilisant un ou plusieurs amorceurs mono ou polyfonctionnels comme par exemple des monoalcools tels que le méthanol, le butanol, le phénol et ses dérivés, l’alcool benzylique, le 1 -dodécanol, le 1 -tétradécanol, le 1 -hexadécanol, les glycol monoalkyléthers tels que les glycols monoéthyl éthers ou les polyéthylène glycols monoalkyléthers, comme par exemple le polyéthylène glycol monoéthyl éther, des diols tels que l’éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylèneglycol, les polyéthylènes glycols, le 1 ,2-propanediol, le
1.3-propanediol, le 1 ,2-butanediol, le 1 ,3-butanediol, le 2,3-butanediol, le
1.2-pentanediol, le 1 ,3-pentanediol, le 1 ,4-pentanediol, le 1 ,5-pentanediol, le 2,3-pentanediol, le 2,4-pentanediol, le 1 ,2-hexanediol, le 1 ,3-hexanediol, le 1 ,4-hexanediol, le 1 ,5-hexanediol, le 1 ,6-hexanediol, 2,5-hexanediol, le
1.2-heptanediol, le 1 ,7-heptanediol, le 1 ,8-octanediol, le 1 ,2-octanediol, le 1 ,9 nonanediol, le 1 ,10-décanediol, le 1 ,2-décanediol, 1 ,12-dodécanediol, le 1 ,2-dodécanediol, le 1 ,5-hexadiène-3,4-diol, les cyclopentanediols, les cyclohexanediols, l’inositol et ses dérivés, le (2)-méthyl-2,4-pentanediol, le
2.4-diméthyl-2,4-pentanediol, le 2-éthyl-1 ,3-hexanediol, le 2,5-diméthyl-2,5- hexanediol, le 2,2,4-triméthyl-1 ,3-pentanediol, le pinacol, le dipropylène glycol, les polypropylènes glycols, le 1 ,4-butanediol, Thexaméthylène glycol, le bisphénol A, le bisphénol F, le bisphénol S, le diéthylèneglycol, le triéthylène glycol, dipropylène glycol, tripropylène glycol, les polyéthylène glycols H0(CH2CH20)n-H ou les polypropylène glycols H0(CH[CH3]CH20)n-H (où n est un entier supérieur ou égal à 4) ou des mélanges de deux ou plus des composés présentés ci-dessus. On peut également utiliser des triols ou polyols de fonctionnalité supérieure à 3 tels que le glycérol, le diglycérol, le triglycérol, le tétraglycérol, le triméthyloléthane, le triméthylolpropane, le di-triméthylolpropane, le sorbitol, mais aussi des oligomères à terminaisons hydroxyles tels que les pentaérythritols éthoxylés et les pentaérythrithols propoxylés, les triméthylolpropanes éthoxylés et les triméthylolpropanes propoxylés, les glycérols éthoxylés ou propoxylés, résultant de la réaction d’addition par ouverture de cycle de l’oxyde d’éthylène et/ou de l’oxyde de propylène sur le pentaérythritol, le triméthylolpropane et le glycérol. Le degré d’éthoxylation est habituellement compris entre 0,1 et 10 unités d’oxyde d’éthylène par fonction OH. La masse molaire est généralement comprise entre 100 et 1000 g/mol. On peut utiliser préférentiellement les triméthylolpropanes éthoxylés, les glycérols éthoxylés et les pentaérythritol éthoxylés. Des molécules « étoilées » possédant au moins trois bras comprenant des blocs polyoxypropylène-polyoxyéthylène peuvent aussi être utilisées telles que les sorbitols et saccharides éthoxylés ou propoxylés, l’amidon dégradé, le polyvinylalcool. On peut utiliser aussi des amorceurs tels que l’eau, la méthylamine, l’éthylamine, la propylamine, la butylamine, la dodécylamine, la myristylamine, la palmitylamine, la stéarylamine, l’aniline, la benzylamine, l’ortho ou la para-toluidine, Ga,b- naphtylamine, l’ammoniaque, l’éthylène diamine, la propylène diamine, la
1.4 butylène diamine, les 1 ,2-, 1 ,3-, 1 ,4-, 1 ,5-, ou 1 ,6-hexaméthylène diamines, ainsi que les o-,m- et p-phénylènes diamines, les 2,4- et 2,6- tolylènediamine, les 2,2‘-, 2,4 and 4,4‘-diaminodiphénylméthane, les 2,2‘-,
2.4 and 4,4‘-diaminodicyclohexyleméthane, la diéthylène glycol diamine, la diéthylène triamine, la triéthylène tétramine, les poly(propylèneglycol)diamines (Jeffamines) difonctionnelles ou trifonctionnelles. On peut aussi utiliser des amino-alcools tels que la diéthanolamine, la dipropanolamine, la diisopropanolamine, la triéthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou la diisopropyléthanolamine mais aussi des composés contenant des groupements fonctionnels tels que l’allylalcool, l’allylglycérol, le 10- undécèneol, la 10-undécèneamine, ou la dibenzylamine. L’amorceur utilisé dans le cadre de la préparation du macropolyol peut être ensuite partiellement déprotoné par un agent approprié choisi parmi les métaux alcalins et leurs hydrures, les alkoxydes, les hydroxydes. De manière préférentielle, les métaux ou les alkoxydes de métaux comme le méthanolate de potassium (MeOK) sont utilisés. Le carbonate de potassium peut également être utilisé comme catalyseur de la polymérisation du carbonate de glycérol notamment.
D’autres molécules peuvent être utilisées pour catalyser la polymérisation pour l’obtention du macropolyol, comme par exemple les alcoolates, les organométalliques, les sels de métaux, les amines tertiaires. Parmi les alcoolates, on peut utiliser les alcoolates de métaux alcalins tels le méthylate de sodium, l’isopropylate de potassium ou le méthanolate de potassium. On peut aussi utiliser les hydroxydes de tétraalkylammonium, tels les hydroxydes de tétraméthylammonium; les hydroxydes de métaux alcalins, tels l’hydroxyde de sodium et l’hydroxyde de potassium, les sels de métaux, tels les composés organiques et/ou inorganiques à base de fer, plomb, bismuth, zinc et/ou l’étain à des niveaux d’oxydation de métaux conventionnels par exemple : chlorure de fer(ll), chlorure de fer(lll), bismuth(lll) 2-éthylhexanoate, bismuth(lll) octoate, bismuth(lll) néodécanoate, chlorure de zinc, zinc 2-éthylcaproate, octoate d’étain (II), éthylcaproate d’étain(ll), palmitate d’étain (II), dibutyldilaurate d’étain (IV) (DBTL), dibutyldichlorure d’étain (IV) ou octaote de plomb ou les amidines, telle la 2,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine. On peut aussi utiliser les sels de métaux alcalins d’acides gras à longue chaîne possédant 10 à 20 atomes de carbone et optionnellement des groupements pendants OH. On peut aussi utiliser les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylbenzylamine, la diéthylbenzylamine, la pyridine, la méthylpyridine, la dicyclohexylméthylamine, la diméthylcyclohexylamine, la N,N,N',N'- tétraméthyldiaminodiéthyl éther, la bis (diméthylaminopropyl)-urée, la N- méthyl- et N-éthylmorpholine, la N-cocomorpholine, la N- cyclohexylmorpholine, la N,N,N',N'-tétraméthyléthylènediamine, la N,N,N',N' tétraméthyl- 1 ,3 -butanediamine, la N,N,N' ,N' -tétraméthyl -1 ,6 - hexanediamine, la pentaméthyldiéthylènetriamine, la N-méthylpiperidine, la N-diméthylaminoéthylpipéridine, la N,N'-diméthylpipérazine, la N-méthyl- N'-diméthylaminopipérazine, le 1 ,8-diazabicyclo(5.4.0)undéc-7-ène (DBU), le TBD (1 ,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ène), le 1 ,2 diméthylimidazole, le 2- méthylimidazole, le N,N-diméthylinnidazole, la[3phényléthylamine, le DABCO ou 1 ,4-diazabicyclo-(2,2,2)octane, le bis-(N,N- diméthylaminoéthyl)adipate; les composés de type alcanolamine, tels la triéthanolamine, la triisopropanolamine, la N-méthyl- et la N-éthyl- diéthanolamine, le diméthylaminoéthanol, le 2-(N,N- diméthylaminoéthoxy)éthanol, les N, N', N" tris-
(dialkylaminoalkyl)hexahydrotriazines, tels la N, N', N" tris- (diméthylaminopropyl)-s-hexahydrotriazine et/ou le (diméthylaminoéthyl)éther.
La réaction de synthèse du macropolyol peut avoir lieu en présence de solvant, par exemple un solvant aliphatique, cyclo aliphatique ou aromatique comme le décaline, le toluène ou le xylène, ou un éther comme le glyme, le diglyme ou le triglyme). Alternativement, la réaction peut avoir lieu en masse, par exemple entre 40 et 140°C, de préférence à 95°C en semi-batch, correspondant avantageusement à une addition lente et contrôlée du monomère glycidol et éventuellement de ses comonomères au milieu réactionnel.
Le macropolyol peut s’obtenir également par co-polymérisation avec d’autres monomères fonctionnalisés pouvant incorporer au moins un groupement choisi parmi des fluorés, des silanes, des siloxanes, et des halogénés tels que l’oxyde de propylène, l’oxyde d’éthylène, l’oxyde de butylène, l’épichlorhydrine, le vinyloxirane, le glycidyl allyl éther, le glycidyl méthacrylate, l’isopropyl glycidyl éther, le phénylglycidyl éther, le 2- éthylhexyl glycidyl éther, l’hexadécyl glycidyl éther, le naphthyl glycidyl éther, le t-butyldiméthylsilyl-(R)-(-)-glycidyl éther, le benzyle glycidyl éther, l’époxy-3-phénoxypropane, le biphényl glycidyl éther, le propargyl glycidyl éther, les n-alkyl-glycidyl éthers, mais aussi des oxiranes fonctionnalisés tels que le g-glycidylpropyltriméthoxysilane, le y- glycidylpropyltriéthoxysilane, le y-glycidoxypropyl-bis(triméthylsiloxy)- méthylsilane et le 3-(Bis(triméthylsiloxy)méthyl)-propyl glycidyl éther, le glycidylglycérol éther, le glycidyl butyléther, le glycidylnonylphényléther, les oxiranes fluorés et perfluorés tels que l’hexafluoropropylène oxyde, le 2,3- difluoro-2,3-bis-trifluorométhyl-oxirane, le 2,2,3-trifluoro-3-pentafluoroéthyl- oxirane, le 2,3-difluoro-2-(1 ,2,2,2-tétrafluoro-1-trifluorométhyl-éthyl)-3- trifluorométhyl-oxirane, le 2-fluoro-2-pentafluoroethyl-3,3-bis- trifluorométhyl-oxirane, le 1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6-décafluoro-7-oxa- bicyclo[4.1.0]heptane, le 2,3-difluoro-2-trifluorométhyl-3-pentafluoroéthyl- oxirane, le 2,3-difluoro-2-nonafluorobutyl-3-trifluorométhyl-oxirane, le 2,3- difluoro-2-heptafluoropropyl-3-pentafluoroéthyl-oxirane, le 2-fluoro-3- pentafluoroéthyl-2,3-bis-trifluorométhyl-oxirane, le 2,3-bis-pentafluoroéthyl- 2,3-bistrifluorométhyl-oxirane, le 2,3-bis-trifluorométhyl-oxirane, le 2- pentafluoroéthyl-3-trifluorométhyl-oxirane, le 2-(1 ,2,2,2-tétrafluoro-1 - trifluorométhyl-éthyl)-3-trifluorométhyl-oxirane, le 2-nonafluorobutyl-3- pentafluoroéthyl-oxirane, le 2,2-bis-trifluorométhyl-oxirane, le 2- heptafluoroisopropyloxirane, le 2-heptafluoropropyloxirane, le 2- nonafluorobutyloxirane, le 2-tridécafluorohexyloxirane, et les oxiranes du trimère HFP (hexafluoropropène) incluant le 2-pentafluoroéthyl-2-(1 ,2,2,2- tétrafluoro-1 -trifluorométhyl-éthyl)-3,3-bis-trifluorométhyl-oxirane, le 2- fluoro-3,3-bis-(1 ,2,2,2-tétrafluoro-1 -trifluorométhyl-éthyl)-2-trifluorométhyl- oxirane, le 2-fluoro-3-heptafluoropropyl-2-(1 ,2,2,2-tétrafluoro-1 - trifluorométhyl-éthyl)-3-trifluorométhyl-oxirane et le 2-(1 ,2,2,3,3,3- hexafluoro-1 -trifluorométhyl-propyl)-2,3,3-tris-trifluorométhyl-oxirane. Ces types de composés ou groupements peuvent être introduits in situ par copolymérisation ou par post-modification.
La composition réticulable peut comprendre, outre le polyol utilisé dans la préparation du prépolymère, éventuellement au moins un polyol, par exemple 1 , ou 2, ou 3, ou 4 polyols, le polyol pouvant comprendre de préférence au moins deux groupements hydroxyles. Avantageusement, le polyol peut servir d’extenseur /allongeur de chaîne ou de co-réticulant.
Le polyol peut être de type poly(éthylène glycol) (PEG) ou poly(propylène glycol) (PPG) di- ou multifonctionnel, selon le type d’amorceur utilisé. Il peut notamment être préparé par polymérisation par ouverture de cycle de l’oxyde d’éthylène et / ou de l’oxyde de propylène à partir d’un polyol ou d’un alcool monofonctionnel sélectionné parmi l’éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le triméthylolpropane, le glycérol, le pentaérythritol, le xylitol, le sorbitol, l’éthanol, le butanol, le phénol, le 1 ,2-propylène glycol, le dipropylène glycol, et le 1 ,4 butane diol et l’hexaméthylène glycol.
Les polyols ou alcools monofonctionnels peuvent alternativement être des polyols moléculaires de type éthylène glycol, diéthylène glycol, triéthylène glycol, triméthylolpropane, glycérol, pentaérythritol, xylitol, sorbitol, éthanol, butanol, phénol, 1 ,2-propylène glycol, dipropylène glycol, polypropylène glycol, 1 ,4 butane diol, ou hexaméthylène glycol. Le polyol peut s’obtenir par toute méthode connue de l’homme du métier, par exemple en utilisant un ou plusieurs amorceurs mono ou polyfonctionnels comme par exemple ceux indiqués ci-avant pour le macropolyol.
Le polyol peut alternativement être un diol incorporant des groupements silanes ou siloxanes tel le polydiméthylsiloxane dihydroxytéléchélique à terminaisons hydroxyles, mais aussi des copolymères à blocs de types diblocs ou triblocs de polydiméthylsiloxanes et de polycaprolactone, de polydiméthylsiloxane et de polyoxyéthylène ou de polydiméthylsiloxane et de polypropylène glycol.
Les polyols utilisés peuvent alternativement être des copolymères, linéaires ou ramifiés, par exemple à base de PEG/PPG tel le Pluronic® ou le Tetronic®. Avantageusement, les copolymères peuvent être tels que décrits dans le document EP2496620 ([1]). La composition de l’invention peut comprendre éventuellement au moins un alcool monofonctionnel, un mélange d’alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d’alcools monofonctionnels. Il peut s’agir d’au moins un, par exemple 2, ou 3, ou 4 polyéthers monohydroxylés ou alcools monofonctionnels, de préférence 1 ou 2. On entend par « à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol », un polyéther essentiellement constitué d’unités monomères éthylène glycol. Avantageusement, ils peuvent permettre de limiter et/ou contrôler le taux de réticulation, et ainsi contrôler la densité du réseau, et par conséquent toutes les propriétés allant des propriétés mécaniques aux teneurs maximales en eau, etc. Ils peuvent être compris dans la composition de l’invention à hauteur de 0 à 20% massique.
La composition de l’invention peut comprendre éventuellement au moins un catalyseur ou une combinaison de catalyseurs. Avantageusement, le catalyseur peut permettre de catalyser la polymérisation ou d’accélérer la vitesse de réaction. Le catalyseur peut être choisi parmi les organométalliques à base de bismuth, d’étain, de titane ou de titane organobismuth, par exemple le bismuth(lll) tricarboxylates, le bismuth-2-éthylhexanoate le bismuth néodecanoate, le dibutyl laurate d’étain, l’octoate d’étain(Sn(oct)2), et/ou un orthotitanate tel que le tétra-n-butylorthotitanate, le tétrachlorure de fer, les amines tertiaires telle la triéthylamine, la tributylamine ou toute autre trialkyleamine couramment utilisée ainsi que des molécules nucléophiles comme le 1 ,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), le triazabicyclodécène (TBD), le 1 ,5- diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN) ou le 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7- ène (DBU).
La composition de l’invention peut comprendre éventuellement au moins un additif par exemple choisi parmi : - les antioxydants, comme le BHA (butyl hydroxyl anisole), le BHT (hydroxytoluène butylé) ou l’acide ascorbique, le bêta-carotène, la glutathione, l’acide lipoique, le rétinol, le santowhite, l’acide urique, l’ubiquinol, la vitamine E. Un antioxydant peut être présent, dans la composition de l’invention, entre 0,02 et 2% massique, par exemple entre 0,05 et 1 % massique, préférentiellement 0,05 et 0,5% massique des réactifs.
- les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, comme par exemple les co-monomères fluorés et silylés utilisés dans la synthèse du polyglycérol, ou les polyols fluorés ou silylés utilisés pendant la formation de l’hydrogel,
- les plastifiants ou modificateurs de viscosité de la formulation avant réticulation, comme par exemple des glycols ou polyols miscibles avec le polyglycérol et permettant de réduire sa viscosité,
- les humectants ou agents de rétention d’eau, par exemple le poly(éthylene glycol) diméthyl éther (PEGDME),
- les lubrifiants, comme par exemple l’acide hyaluronique, ou le PEG
- les agents compatibilisants, qui permettent avantageusement d’assurer une bonne homogénéité de la formulation,
- les agents de coloration et/ou azurants optiques. Il peut s’agir de tout agent connu de l’homme du métier à cet effet, comme par exemple ceux décrits dans le code fédéral américain (Color Additives Listed for Use in Medical Devices: Exempt from Certification (21 CFR 73, Subpart D) ; Color Additives Listed for Use in Medical Devices: Subject to Certification (21 CFR 74, Subpart D ([4])), et plus particulièrement les copolymères de
1 ,4-Bis[(2-hydroxyethyl)amino]-9,10-anthracènedione bis(2-méthyl-2- propénoique)ester, le 1 ,4-Bis[(2-méthylphényl)amino]-9,10- anthracènedione, les copolymères de 1 ,4-Bis[4-(2-methacryloxyéthyl) phénylamino]anthraquinone, le violet de carbazole, l’huile soluble du complexe chlorophylline-cuivre, l’oxyde de chromium-cobalt-aluminum, le vert oxyde de chrome, le C.l. Vat Orange 1 (Colour Index No. 59105), le 2- [[2,5-diéthoxy-4-[(4-méthylphényl)thiol]phényl]azo]-1 ,3,5-benzènetriol, le 16,23-dihydrodinaphtho[2,3-a:2',3'-i] naphth [2',3':6,7] indolo [2,3-c] carbazole-5,10,15,17,22, 24-hexone, le N,N'-(9,10-Dihydro-9,10-dioxo-1 ,5- anthracènediyl) bisbenzamide, le 7,16-dichloro-6,15-dihydro-5,9,14,18- anthrazinetétrone, le 16,17-diméthoxydinaphtho [1 ,2,3-cd:3',2',1 '-lm] pérylène-5,10-dione, les copolymères de Poly(hydroxyéthyl méthacrylate) et de colorant, le 4-[(2,4-diméthylphényl)azo]-2,4-dihydro-5-méthyl-2- phényl-3H-pyrazol-3-one, le 6-éthoxy-2-(6-éthoxy-3-oxobenzothien-2(3H)- ylidène) benzo[b]thiophen-3 (2H)-one, le vert de phthalocyanine, les oxydes de fer, le dioxyde de titane, les produits de la réaction entre le vinyl alcohol/méthyl méthacrylate et un colorant, les pigments perlés à base de mica, le 1 -amino-4-[[4-[(2-bromo-1 -oxoallyl)amino]-2- sulfonatophényl]amino]-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracène-2-sulfonate de disodium. Il peut également s’agir des agents ceux autorisés pour teinter les dispositifs médicaux selon les dispositions légales en vigueurs en Europe, Japon, Corée, cette liste n’étant pas limitative. Les agents de coloration peuvent être par exemple incorporés à l’hydrogel à l’étape d’hydratation post-polymérisation.
- les agents opacifiants, comme le dioxyde de titane. Au moins un agent opacifiant peut être utilisé, à une concentration comprise de
0,0001 % et 0,08% massique des réactifs, par exemple 0,05%.
- les agents anti-microbiens,
- les agents anti-biofilms bactériens,
- les agents thérapeutiques,
- les modificateurs de module. Il peut s’agir par exemple des polymères linéaires non réactifs avec les isocyanates comme la polyvinylpyrrolidone ou les polyéthylène-glycols dialkyléthers donc les polyéthylène glycols diméthyléthers (PEGDME) qui sont incorporés dans le réseau réticulé de polyuréthane, conduisant à des semi IPN (réseau semi- interpénétré). L’au moins un additif peut représenter entre 0 et 20% de la masse totale de la composition de l’invention. Il peut par exemple être compris entre 1 et 18%, ou entre 2 et 15%, ou entre 5 et 10% de la masse totale de la composition de l’invention.
Lorsque la composition réticulée ou réticulable comprend un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue, il peut s’agir par exemple de tout filtre UV disponible commercialement, comme l’AEHB (acryloxyéthoxyhydroxybenzophénone), et/ou de tout absorbant UV présentant une haute absorption dans la gamme UV-A (320-380 nm) mais relativement transparent au-delà de 380 nm. Généralement, si l’absorbant UV est présent dans la composition de l’invention, il l’est entre 0,5 et 1 ,5% massique des réactifs, par exemple à 1 % massique. Les agents anti-UV peuvent être incorporés à l’hydrogel à l’étape d’hydratation post-polymérisation.
Avantageusement, la composition réticulable ou réticulée de l’invention peut comprendre, en pourcentage massique par rapport au poids total de la composition:
- de 5-80% de macropolyol (5-80%), par exemple de 10 à 70%, ou de 20 à 50%,
- de 0-50% de polyol, par exemple de 1 à 45%, ou de 5 à 40%,
- de 1 -60% de diisocyanate, triisocyanate ou polyisocyanate, par exemple de 1 à 50%, ou de 5 à 40%,
- de 0-60% de prépolymère polyuréthane, par exemple de 5 à 50%, ou de 10 à 50%, ou de 20 à 40%,
formulés de manière à obtenir un film, qui en milieu hydraté fournit un hydrogel, présentant les caractéristiques avantageuses telles que définies ci-avant.
Avantageusement, la composition réticulée de l’invention comprend :
- au moins un di ou polyisocyanate et au moins un polyglycérol, notamment un polyglycérol hyperramifié tel que défini ci-avant, ou - au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini ci-avant et au moins un polyglycérol, notamment un polyglycérol hyperramifié tel que défini ci-avant, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un oligoglycérol et au moins un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne, la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 , produit de la réaction d’un diisocyanate avec un polyol ou un alcool monofonctionnel comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles, au moins un oligoglycérol et au moins un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalités isocyanate en moyenne, produit de la réaction d’un diisocyanate avec un polyol comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles, et au moins un polyglycérol hyperramifié ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de plus de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne (la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 ), produit de la réaction d’un diisocyanate avec un polyol comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles, au moins un polyol, au moins un polyglycérol hyperramifié et éventuellement d’au moins un oligoglycérol, ou - au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de plus de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne (la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 ), produit de la réaction d’un diisocyanate avec un polyol comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles, au moins un polyol et au moins un polyglycérol hyperramifié.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un hydrogel susceptible d’être obtenu par absorption d’eau/par gonflement à l’eau d’une composition réticulée selon l’invention, ou bien, lorsqu’un solvant aprotique est présent dans la composition réticulée, par échange du solvant aprotique avec un excès d’eau.
Les hydrogels contiennent, après hydratation, une certaine quantité d’eau, qui peut être déterminée par le biais de mesures de masses successives après hydratation (par exemple après 12h, par de l’eau distillée ou des solutions présentant les caractéristiques physico-chimiques du fluide lacrymal) et après séchage (par exemple pendant 12h, à 90°C). La teneur en eau (également appelée « water content EWC », en %) peut s’exprimer selon l’équation 1 ci-dessous :
EWC = ioo (1)
Avec w représentant la masse à l’état hydraté, et wo la masse à l’état « déshydraté » ou sec.
De manière similaire un taux de gonflement (swelling ratio SR en %) peut être déterminé selon l’équation 2 ci-dessous
W—WQ
SR x 100 (
w 2)
Avantageusement, l’hydrogel présente une perméabilité théorique permettant les applications mentionnées ci-après. En fonction de la teneur en eau précédemment déterminée et selon l’équation de Fatt & Chaston (3), une perméabilité théorique (Dk) en Barrer de l’hydrogel peut être estimée :
Dk - 2,0 x 10- 11 x e°·0411 EWC (3) Les propriétés mécaniques de l’hydrogel, incluant le module d’Young, la contrainte à la rupture et l’élongation à la rupture, peuvent être déterminées au moyen de toute méthode connue de l’homme du métier, par exemple au moyen d’une machine de traction. Les échantillons testés ont de préférence tous des dimensions similaires (par exemple 3 mm de large pour 1 cm de long), et l’épaisseur peut être mesurée à chaque nouvelle analyse. L’analyse peut être lancée avec une précharge de 0.1 N pour une vitesse de déformation équivalente à 20 mm/min.
Les propriétés de surface des matériaux conçus peuvent également être analysées via différentes techniques connues de l’homme du métier, comme par exemple la microscopie optique, la microscopie à force atomique, des mesures de mouillabilité, de coefficient de friction et de rugosité de surface.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un procédé de préparation d’une composition réticulée selon l’invention, consistant à faire réagir, en présence ou en l’absence de solvant aprotique, de préférence en l’absence de solvant :
A1 ) au moins un prépolymère uréthane tel que défini ci-avant, avec un polyol ou un alcool monofonctionnel comprenant 1 à 8, de préférence 2 à 3, groupes hydroxyles ; et/ou
A2) d’au moins un di ou polyisocyanate et/ou un oligoglycérol ;
avec
B) au moins un macropolyol tel que défini ci-avant;
et :
C) éventuellement au moins un polyol tel que défini ci-avant ;
D) éventuellement au moins un monoalcool, un mélange d’alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d’alcools monofonctionnels tels que définis ci-avant ; E) éventuellement au moins un catalyseur ou une combinaison de catalyseurs tel que défini ci-avant; F) éventuellement au moins un additif tel que défini ci-avant; et
G) éventuellement au moins agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue tels que définis ci-avant.
Le solvant aprotique, lorsqu’il est utilisé, est choisi parmi les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylformamide, l’acétonitrile, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde, ou un mélange d’au moins deux de ceux-ci.
Le procédé de l’invention peut être réalisé sous conditions ambiantes et/ou sous conditions anhydre et sous atmosphère inerte. On entend par « atmosphère et conditions ambiantes », au sens de la présente invention, des conditions non anhydres, une atmosphère non inerte, à environ 25°C (±3°C). Les ingrédients doivent être liquides soit du fait d’une température plus élevée si nécessaire, obtenue par exemple par chauffage, soit du fait de la présence de solvant, ou du fait de l’utilisation de composés de faibles masses molaires. Ces composés de faibles masses molaires peuvent être des diisocyanates qui peuvent fluidifier les prépolymères solides, et/ou des polyols de degré de polymérisation inférieur ou égal à 7, par exemple des glycols pour fluidifier les polyols et macropolyols de masses molaires élevées et potentiellement solides. De ce fait, la température du procédé de l’invention peut être comprise entre 10°C et 90°C, préférentiellement entre 25°C et 80°C.
La durée du procédé de l’invention peut être telle qu’elle permet la consommation totale des fonctions isocyanates, soit par réaction avec les fonctions hydroxyles des polyols et macropolyols lorsque la réaction est réalisée en milieu anhydre, soit avec les fonctions hydroxyles des polyols, des macropolyols et de l’eau si on travaille en présence d’eau en quantités limitées et contrôlées.
Les différents composants mis en œuvre dans le cadre du procédé de l’invention peuvent être réalisés selon les moyens connus de l’homme du métier, par exemple par mélange à la spatule, à l’aide d’un agitateur mécanique, ou de tous mélangeurs utilisés par l’homme de l’art pour les formulations thermodurcissables à plusieurs composants, comme par exemple avec un speed mixeur, avec un mélangeur statique bicomposant ou à l’aide d’ultrasons.
Avantageusement, le mélange réactionnel est relativement anhydre, c’est-à-dire qu’il ne contient pas ou peu d’eau, et en tout état de cause pas en tant que réactifs. En effet, pour éviter une augmentation du module, qui est indésirable dans le cas des matériaux utilisés pour l’industrie des lentilles, l’absence de groupes ou de liaisons urée dans la composition du gel est un avantage.
Alternativement, le mélange réactionnel peut contenir une quantité d’eau contrôlée. Avantageusement, ce mode de réalisation peut permettre de contrôler certaines propriétés, comme une meilleure rétention de l’eau ou le module.A l’issue de l’étape de mélange, le mélange obtenu peut être mis à réagir sous atmosphère inerte afin de former un réseau polyuréthane réticulé tridimensionnel, qui peut être moulé par différentes méthodes connues de l’homme du métier. Avantageusement, l’étape de moulage de la composition lors de la réticulation peut permettre de conférer à la composition la forme désirée. Ces méthodes peuvent être par exemple le coulage par centrifugation (spin-casting), ou le moulage par coulée (cast- moulding). L’étape de moulage peut avoir lieu sous atmosphère inerte, notammentArgon/Azote, ou sous atmosphère à humidité contrôlée, c’est-à- dire soit sous atmosphère inerte et donc sèche, soit sous humidité contrôlée conduisant à la formation contrôlée de fonctions urées. Cette étape peut être réalisée par exemple à une température comprise entre 10 et 140°C, de préférence entre la température ambiante (soit environ 25°C) et 90°C, préférentiellement entre 40 et 80°C.
Les films, une fois dans les moules sont disposés dans une étuve entre 40 et 100°C, de préférence entre 50 et 80°C pendant 1 à 20h, de préférence 4 à 10h, par exemple 8h.
Un recuit peut également être appliqué, entre 60 et 150°C, de préférence entre 70 et 100°C, pendant 2min à 2h, par exemple 20 min à 1 h. La caractérisation du réseau par analyse IR peut permettre de confirmer la complète disparition de groupements isocyanates dans le milieu.
Le procédé peut comprendre en outre une étape d’hydratation/gonflement de la composition réticulée avec un excès d’eau, afin de former un hydrogel. Alternativement, lorsqu’un solvant aprotique est utilisé, le procédé peut comprendre en outre une étape d’échange du solvant aprotique avec un excès d’eau, avantageusement pour remplacer le solvant aprotique utilisé lors de la préparation des mélanges.
Le procédé peut comprendre en outre une étape choisie parmi le moulage, le lathe cutting, la coulée, le mélange bicomposant et le speedmixer.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un article susceptible d’être obtenu par un procédé de préparation d’une composition réticulée selon l’invention tel que défini ci-avant. L’article peut être un dispositif médical, tel qu’une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs, ou un matériau superabsorbant.
Un autre objet de l’invention se rapporte à l’utilisation d’une composition ou d’un hydrogel selon l’invention pour la fabrication d’un dispositif médical, tel qu’une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs ou un matériau superabsorbant.
Un autre objet de l’invention se rapporte à l’utilisation d’une composition ou d’un hydrogel selon l’invention comme vecteur d’un composé d’intérêt choisi parmi les principes actifs thérapeutiques, les vitamines, les nutriments, les agents décontaminants ou les produits lubrifiants.
Parmi les principes actifs thérapeutiques ou « agents thérapeutiques », on peut citer les anti-inflammatoires, par exemple les anti-inflamatoires non stéroidiens (AINS) ou les corticoïdes, les antibiotiques, seuls ou en association, les anti-glaucomateux, seuls ou en association, les anti-allergiques, seuls ou en association, les médicaments de traitement de la progression de la myopie comme par exemple les anticholinergiques, les médicaments de traitement de la presbytie, et plus généralement les traitements des pathologies oculaires incluant l’œil dans son intégralité et ses annexes : paupières, muscle oculomoteur, glandes lacrymales et ses sécrétions, et orbites.
Parmi les substances non médicamenteuses, il peut s’agir des vitamines et des nutriments comme les antioxydants, d’agents protecteurs du métabolisme de l’œil et de ses annexes, d’agents décontaminants de la lentille comme les antibiofilms bactériens, les antifongiques, les antiamibiens et les antiviraux.
Les substances peuvent être introduites après polymérisation ou avant.
Un autre objet de l’invention se rapporte à l’utilisation d’une composition réticulée telle que définie ci-avant, susceptible de former un polymère hydrogel par gonflement en présence d’une quantité nécessaire et suffisante d’eau, pour la fabrication d’un dispositif médical, tel qu’une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs et/ou chirurgie. La composition réticulée a également des applications dans les domaines dits « domestiques », par exemple comme diffuseur de parfum, en cosmétique, dans le domaine des couches culottes, et dans les domaines touchant à la préservation de l’environnement, comme par exemple avec les dépolluants.
Par exemple, la composition réticulée peut être issue de la réaction en présence ou absence d’un solvant aprotique, sous conditions anhydres et sous atmosphère inerte, ou sous atmosphère et conditions ambiantes:
(a) d’au moins soit un oligoglycérol, un dendrimère, un polyglycérol linéaire, ramifié ou hyperramifié éventuellement fonctionnalisé, comprenant au moins 8 groupements hydroxyles avec au moins un di ou polyisocyanate ; éventuellement en présence d’au moins un catalyseur et/ou éventuellement au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, les plastifiants, les humectants, les lubrifiants, les agents de modification de viscosité, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les modificateurs de module, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien ; et/ou éventuellement au moins un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue ; ou
(b) d’au moins soit un oligoglycérol, un dendrimère, un polyglycérol linéaire, ramifié ou hyperramifié, éventuellement fonctionnalisé, comprenant au moins 10 groupements hydroxyles, avec au moins un di ou polyisocyanate, et au moins un polyol comprenant 2 à 6, de préférence 2 à 3 groupements hydroxyles ; éventuellement en présence d’au moins un catalyseur et/ou éventuellement au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les modificateurs de module, les modulateurs de perméabilité à l’oxygène, les plastifiants, les humidificateurs, les lubrifiants, les agents de modification de viscosité, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien ; et/ou éventuellement au moins un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.
D’autres avantages pourront encore apparaître à l’homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous.
EXEMPLES
- Les acronymes PEG200, PEG300, PEG400 et PEG600 représentent les composés poly(éthylène glycol) présentant une masse molaire moyenne de 200, 300, 400 et 600 g. mol 1. - L’acronyme HPG représente le macropolyol hyperramifié
- HDI représente l’hexaméthylène diisocyanate
- h-MDI représente le 4,4’-bisméthylène(cycloisocyanate)
- IPDI représente l’isophorone diisocyanate
- La notation TMP réfère au triméthylolpropane
- MeOK réfère au méthanolate de potassium
L’acronyme PDMS500 est employé pour représenter le polydiméthylsiloxane téléchélique dihydroxylé de masse molaire moyenne 500 g. mol 1
- MeO(PEGx)OH représente un poly(éthylène glycol) hétérotéléchélique a- méthoxy- -hydroxy de masse molaire moyenne x g.mol-1
- DBTDL fait référence au catalyseur métallique dibutyl dilaurate d’étain
- Le DMF fait référence au solvant organique N,N-diméthylformamide
- L’acronyme PRP est utilisé pour faire référence aux prépolymères
- La notation PRP ADI-PEGx décrit la composition du prépolymère synthétisé avec ADI codant pour la nature du diisocyanate aliphatique utilisé et PEGx codant pour le PEG utilisé et x sa masse molaire moyenne
- TMPEO est utilisé pour désigner le polyol triméthylolpropane éthoxylate. Sa composition est précisée via la notation xEO/yOH
- DG est utilisé pour désigner le polyol tétrafonctionnel diglycérol
Détermination des propriétés mise en œuvre dans les exemples
Détermination de la perméabilité à l’oxyqène(Dk) par polaroqraphie
La méthode polarographique est basée sur un montage classique d’électrochimie comportant 3 électrodes : électrode de travail (WE) en or, contre-électrode (CE) en platine et électrode de référence (RE) Ag/AgCI, immergée dans une solution d’électrolyte (KCI) à 0.1 M. L’hydrogel est placé à la surface de l’électrode de travail puis de l’oxygène est injecté dans la cellule électrochimique et la variation de courant est mesurée (oxydation de l’oxygène à la surface de la WE). L’intensité du courant mesurée sera dépendante de la quantité d’oxygène passé au travers de l’hydrogel.
Trois tests sont faits pour chaque échantillon, et la moyenne des trois analyses est retenue.
Le potentiostat utilisé pour ces analyses est un DropSens pSTAT
400 .
Détermination des propriétés mécaniques Avec l’utilisation d’une machine de traction (M500-30AT) équipée d’une cellule testometric DBBMTCL 50kg, les propriétés mécaniques déterminées sont : le module d’Young, la contrainte à la rupture et l’élongation à la rupture.
Les dimensions des échantillons hydratés sont normalisées à 3mm de largeur pour 10mm entre les mors, l’épaisseur est mesurée à chaque nouvelle analyse. La précharge est de 0.1 N pour une vitesse de déformation équivalente à 20 mm/min le tout à température ambiante. Tous les échantillons ont été évalués au moins 3 fois et des moyennes sur les données calculées par le logiciel WinTest ont été calculées.
Détermination des propriétés de surface
Les matériaux conçus sont également analysés via différentes techniques incluant des mesures de mouillabilité (a), de rugosité de surface par microscopie à force atomique (AFM) (b), de coefficients de friction au tribomètre (c)
(a) Mesures de mouillabilité
Les propriétés de surfaces ont également été déterminées par des mesures d’angles de contact de l’eau sur les matériaux en utilisant le mode goutte sur solide sur un appareil KRUSS DSA 100. Brièvement, une goutte
(2pL) d’eau distillée est déposée à la surface du matériau et l’angle (en °) à l’équilibre de la goutte avec le matériau est mesuré via une caméra video. Une moyenne de 10 mesures est effectuée via le logiciel DropShapeAnalysis. (b) Mesures de rugosité de surface par Microscopie à Force
Atomique (AFM)
Les analyses d’AFM ont été effectuées sur un appareillage Dimension EDGE de chez Bruker. Les analyses ont été effectuées en mode Tapping. Des leviers de force 3N/m. avec des pointes SÎ3N4 (Bruker, Ref : RFESP) ont été utilisées pour générer les images de phase, amplitude et hauteur. Les clichés de hauteur nous ont permis d’accéder au R(max), Ra et Rq, définies respectivement comme la hauteur maximale identifiée sur le surface de l’échantillon ; la rugosité de surface moyenne et la déviation standard de la surface plane moyenne. Les échantillons ont été analysés sur des longueurs de 20, 10, 5 et 1 pm pour générer des aires scannées de 400, 100, 25 et 1 pm2. Les données ont été traitées avec le logiciel Nanoscope Analysis, et comparées à des lentilles commerciales. (c) Mesure de coefficients de friction au tribomètre
Les mesures ont été effectuées sur un tribomètre CSM instrument. Une bille d’acier de diamètre 10 mm a été utilisée à une vitesse de 1 cm/sec, avec une force normale de 0.5 N. 3 analyses ont été effectuées sur chaque échantillon et une moyenne des 3 a été calculée. L’échantillon est sous forme de film, et l’analyse a lieu en milieu liquide (eau ou sérum physiologique) à température ambiante.
Analyses en transmittance UV La transmittance a été déterminée à l’aide d’un spectrophotomètre
UV. Une lentille est placée dans une cuve contenant une solution saline. La cuve est placée dans le compartiment échantillon. Une cuve contenant uniquement la solution saline est placée dans le compartiment référence.
Et le spectre en % transmittance est enregistré entre 200 et 780nm. L’échantillon est analysé 3 fois et une moyenne des 3 mesures à 550nm a été retenue.
Teneur en eau et taux de gonflement
La teneur en eau et le taux de gonflement sont déterminés en mesurant le poids du gel à l’état sec et à l’état hydraté en utilisant les équations 1 et 2.
Les gels à l’état hydratés sont pesés individuellement après avoir retiré l’excès d’eau à la surface. Les gels sont ensuite séchés dans une étuve à 80°C pendant un minimum de 6h et pesés à nouveau. Ce processus est répété 3 fois, et la valeur d’EWC est la moyenne des 3.
Exemple 1 : Synthèse de macropolyol de Mn(théorique)=6000 g. mol 1
Dans un ballon tricol de 250mL, le triméthylolpropane (TMP ; 1 eq, 1 17g ,8.7x103mol) et le méthanolate de potassium à 25% dans le méthanol (MeOK ; 0.3eq, 0.72g, 2.6x103 mol) sont introduits.
Le ballon est ensuite placé à l’évaporateur rotatif à 70°C jusqu’à complète dissolution du TMP, puis l’évaporateur rotatif est mis sous vide afin d’éliminer le méthanol.
Le ballon tricol contenant les réactifs est ensuite placé dans un bain d’huile thermostaté à 95°C, surmonté d’une pale d’agitation (300 rpm) sous flux d’azote. Une fois le milieu réactionnel à température, le glycidol (80eq, 50g, 0.675 mol) est ajouté avec une pompe d’ajout péristaltique à raison de 3,6mL/h.
Une fois l’ajout de glycidol terminé, le milieu réactionnel est laissé sous agitation quelques heures avant d’être arrêté. Le polymère obtenu est dissout dans du méthanol, dé-ionisé avec de l’Amberlite® puis précipité deux fois dans l’acétone.
Le macropolyol obtenu est caractérisé par chromatographie d’exclusion stérique (CES) et spectroscopie RMN 1H
d (ppm), MeOD : 4.92 (OH); 3.56 (CH2-CH2-0)n-2; 1.36 (CH2J TMP); 0.87 (CH3, TMP)
Exemple 2 : Synthèse de macropolyol de Mn(théorique)= 4000 g. mol 1
Le même protocole que celui de l’Exemple 1 a été utilisé pour produire un macropolyol de masse molaire moyenne 4000 g. mol 1 en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 1.
Exemple 3 : Synthèse de macropolyol de Mn(théorique)= 2000 g. mol 1
Le même protocole que celui de l’Exemple 1 a été utilisé pour produire un macropolyol de masse molaire moyenne 2000 g. mol 1 en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 1.
Exemple 4 : Synthèse de macropolyol de Mn(théorique)= 1000 g. mol 1
Le même protocole que celui de l’Exemple 1 a été utilisé pour produire un macropolyol de masse molaire moyenne 1000 g. mol 1 en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 1.
Tableau 1 : Conditions de synthèse des macropolyols
Exemple 5 : Procédé générale de préparation de gels sans solvant à base de macropolyol et de diisocyanates aliphatiques
Le macropolyol est introduit avec un ou plusieurs diisocyanates aliphatiques dans un flacon adapté. Le flacon est fermé et introduit dans un mélangeur Speed Mixer pendant 3 min à 2500 rpm. Le flacon est ensuite placé à l’étuve thermostatée pendant 2 à 24h selon la nature des isocyanates utilisés. Les compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 2. Les quantités sont exprimées en pourcentages massiques. Les teneurs en eau (EWC) sont reportées dans le tableau 3.
Tableau 2 : Composition des gels sans solvant à base de macropolyol et de diisocyanates aliphatiques
Tableau 3 : Teneurs en eau des hydrogels
(a) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par équation 2
Exemple 6 : Procédé général de préparation de gels sans solvant à base de macropolyol, de diisocyanates aliphatiques et de polyols
Le macropolyol et le polyol sont introduits avec un ou plusieurs diisocyanates aliphatiques dans un flacon adapté. Le flacon est fermé et introduit dans un mélangeur Speed Mixer pendant 3 min à 2500 rpm. Le flacon est ensuite placé à l’étuve thermostatée pendant 2 à 24h à 80°C selon la nature des isocyanates utilisés. Les compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 4. Les quantités sont exprimées en pourcentages massiques. Les teneurs en eau sont reportées dans le tableau 5.
Tableau 4 : Composition des gels sans solvant à base de macropolyol, de polyols et de diisocyanates aliphatiques
Tableau 5 : Teneurs en eau des hydrogels
(b) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par équation 2
Exemple 7 : Procédé général de préparation de gels avec solvant à base de macropolyol, de diisocyanates aliphatiques avec ou sans polyols
Le macropolyol (et le polyol si besoin) sont introduits dans un flacon, nommé A, avec 75% du volume de solvant total, et homogénéisés au mélangeur speedmixer pendant 2 min à 2500 rpm. Un deuxième flacon, dénommé B, est ensuite préparé en mélangeant un ou plusieurs diisocyanates aliphatiques avec 25% du DMF total. Le flacon est fermé à son tour et introduit dans le mélangeur Speed Mixer pendant 1 min à 2500 rpm. Le contenu de B est versé dans A, puis homogénéisé. Le flacon fermé est laissé 5 min à température ambiante avant d’être placé à l’étuve thermostatée à 80°C pendant 2 à 24h selon la nature des isocyanates utilisés. Les compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 4. Les quantités de réactifs sont exprimées en pourcentages massiques sans tenir compte du solvant. La quantité de solvant utilisée est telle qu’elle représente en général 75 à 80% wt de la formulation totale, ce qui revient à avoir une proportion 75/25 solvant/ total des réactifs. La teneur en eau de certains de ces gels est indiquée dans le tableau 6. Tableau 6 : Composition des gels préparés avec solvant à partir de macropolyol, de polyols et de diisocyanates aliphatiques
Tableau 7 : Composition des gels avec solvant à base de macropolyol, de polyols et de diisocyanates aliphatiques
(a) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par l’équation 2
Exemple 8 : Formation d’un prépolymère PEG300-IPDI
Le poly(éthylène glycol) (Mw=300 g/mol) est préalablement séché sous vide à 90°C pendant 24h avant toute utilisation. Le PEG (4.993g, 17 mmol) est introduit dans un ballon tricol de 250 mL, surmonté d’une pale d’agitation en demi-cercle. Le dispositif est mis sous atmosphère inerte et placé dans un bain d’huile thermostaté à 50°C, sous agitation (200rpm).
Le diisocyanate, en l’occurrence l’isophorone diisocyanate (IPDI) (7.4g, 7.1 mL, 33 mmol) est prélevé sous flux d’azote et ajouté au milieu réactionnel. La réaction est ainsi laissée pendant 2h jusqu’à la complète fonctionnalisation des groupements OH en extrémité de chaîne du PEG en fonction uréthane. Le produit est caractérisé par RMN 1H, CES et IR et ensuite stocké dans un flacon hermétique à 5°C.
d(rriti), CDCIs : d 4.96 +4.70 (s, 2H, NH. ; 4.18 (m, NH(CO)0-CH2) ; 3.62 (m, (CH2-CH2-0)n ; 2.92 (m, CH-NCO et/ou CH2-NCO); 1.77+0.92 (m,
CH cycle) 0.99 (s, CH3 *3)
Exemple 9 : Formation d’un prépolymère PEG300-H D I
Le même protocole a été utilisé pour produire un prépolymère entre le PEG300 et l’hexaméthylène diisocyanate en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 6. d(rrhh), CDCIs : d 4.93 (s, 2H, NH) ; 4.22 (s, CH2-0-(C0)) ; 3.66 (m, (CH2-CH2-0)n); 3.31 (t, CH2-NCO); 3.16 (t, CH2-NH-(CO)); 1 .62+1 .52+1 .43 (m, CH2-(CH2)2-CH2). Exemple 10 : Formation d’un prépolymère PEG3oo-h-MDI
Le même protocole a été utilisé pour produire un prépolymère entre le PEG300 et le 4.4’-méthylènebis(cycloisocyanate) en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 6.
d(rriti), CDCIs : 4.93 (s, NH) ; 4.22 (s, CH2-0-(CO)) ; 3.66 (m, (CH2- CH2-0)); 3.31 (t, CH2-NCO); 3.16 (t, CH2-NH-(CO)); 1 .62+1 .52+1 .43 (m,
CH2-(CH2)2-CH2).
Exemple 11 : Formation d’un prépolymère PEG2oo-IPDI
Le même protocole a été utilisé pour produire un prépolymère entre le PEG200 et l’isophorone diisocyanate en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 6.
d(rriti), CDCIs : d 4.96 +4.70 (s, 2H, NH. ; 4.18 (m, NH(CO)0-CH2) ; 3.62 (m, (CH2-CH2-0)n ; 2.92 (m, CH-NCO et/ou CH2-NCO); 1 .77+0.92 (m, CH cycle) 0.99 (s, CH3 *3)
Exemple 12 : Formation d’un prépolymère PEG2oo-HDI
Le même protocole a été utilisé pour produire un prépolymère entre le PEG200 et l’hexaméthylène diisocyanate en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 6.
d(rriti), CDCIs : d 4.93 (s, 2H, NH) ; 4.22 (s, CH2-0-(CO)) ; 3.66 (m,
(CH2-CH2-0)n); 3.31 (t, CH2-NCO); 3.16 (t, CH2-NH-(CO)); 1 .62+1 .52+1 .43 (m, CH2-(CH2)2-CH2).
Exemple 13 : Formation d’un prépolymère PEG2oo-h-MDI Le même protocole a été utilisé pour produire un prépolymère entre le PEG200 et le 4.4’-méthylènebis(cycloisocyanate) en changeant les proportions des réactifs selon le tableau 8.
d(rriti), CDCIs : 4.93 (s, NH) ; 4.22 (s, CH2-0-(C0)) ; 3.66 (m, (CH2- CH2-0)); 3.31 (t, CH2-NCO); 3.16 (t, CH2-NH-(CO)); 1.62+1.52+1.43 (m,
CH2-(CH2)2-CH2).
Tableau 8 : Conditions de synthèse des prépolymères
Exemple 14 : Procédé général de préparation de gels sans solvant à base de macropolyol de prépolymère uréthane diisocyanates aliphatiques et éventuellement de diisocyanates aliphatiques
Le macropolyol est introduit avec un ou plusieurs prépolymères uréthanes diisocyanates aliphatiques et éventuellement avec un diisocyanate aliphatique. Le flacon est fermé et introduit dans le mélangeur Speed Mixer pendant 3 min à 2500 rpm. Le flacon est ensuite placé à l’étuve thermostatée pendant 2 à 24h selon la nature des isocyanates utilisés. Les compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 9. Les quantités sont exprimées en pourcentage massique. La teneur en eau de certains de ces gels est indiquée dans le tableau 10. Tableau 9 : Composition des gels à partir de macropolyol et de prépolymère uréthane diisocyanates et éventuellement des diisocyanates aliphatiques sans solvant
Tableau 10 : teneur en eau (EWC) de gels
(a) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par équation 2
Exemple 15 : Procédé général de préparation de gels sans solvant à base de macropolyol, de prépolymères uréthane diisocyanates aliphatiques, éventuellement de diisocyanates aliphatiques et de polyols
Le macropolyol et le polyol sont introduits avec un ou plusieurs prépolymères uréthanes diisocyanates aliphatiques et éventuellement avec un diisocyanate aliphatique. Le flacon est fermé et introduit dans le mélangeur Speed Mixer pendant 3 min à 2500 rpm. Le flacon est ensuite placé à l’étuve thermostatée pendant 2 à 24h à 80°C selon la nature des isocyanates utilisés. Les compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 11. Les quantités sont exprimées en pourcentage massique. Les teneurs en eau (EWC) sont reportées dans le tableau 12.
Tableau 11 : Composition des gels à partir de macropolyol, de polyols, de prépolymère uréthane diisocyanates et éventuellement des diisocyanates aliphatiques sans solvant
Tableau 12 : Teneur en eau (EWC) des hydrogels
(c) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par équation 2
Exemple 16 : Procédé de préparation de gels avec solvant à base de macropolyol, de prépolymères uréthane diisocyanates aliphatiques avec ou sans polyols
Le macropolyol (et le polyol si besoin) sont introduits dans un flacon, nommé A, avec 75% du volume de solvant total, et homogénéisés au mélangeur speedmixer pendant 2 min à 2500 rpm. Un deuxième flacon, dénommé B, est ensuite préparé en mélangeant un ou plusieurs diisocyanates aliphatiques avec 25% du DMF total. Le flacon est fermé à son tour et introduit dans le mélangeur Speed Mixer pendant 1 min à 2500 rpm. Le contenu de B est versé dans A, puis homogénéisé. Le flacon fermé est laissé 5 min à température ambiante avant d’être placé à l’étuve thermostatée à 80°C pendant 2 à 24h selon la nature des isocyanates utilisésLes compositions des formulations des gels sont détaillées dans le tableau 13. Les quantités de réactifs sont exprimées en pourcentage massique, sans prendre en compte le solvant. La quantité de solvant utilisée est telle qu’elle représente en général 55 à 85% wt de la formulation totale. Les teneurs en eau de ces gels après hydratation sont répertoriées dans le tableau 14. Tableau 13: Composition des gels à partir d’un macropolyol, de polyols, de prépolymère uréthane diisocyanates avec solvant
Tableau 14: Composition des gels avec solvant à base de macropolyol, de polyols et de prépolymères uréthanes diisocyanates aliphatiques
(d) Teneur en eau EWC déterminée par l’équation 1 ; (b) taux de gonflement SR déterminé par équation 2
Exemple 17 : Mise en forme et études des propriétés des gels
Les propriétés des compositions détaillées dans les tableaux 8 et 9 sont listées dans le tableau 15.
Tableau 15: Propriétés physiques des hydrogels (transmission TR et propriété mécaniques)
a) déterminé par spectroscopie UV-VIS en transmission à 550 nm ; b) module d’Young, Moyenne de 3 analyses minimum ; c) Contrainte à la rupture, moyenne de 3 analyses minimum ; d) Allongement à la rupture ; moyenne de 3 analyses minimum
Exemple 18 : Propriétés spécifiques des gels : rugosité de surface Les gels formulés et hydratés ont également été étudiés en spectroscopie AFM pour déterminer la rugosité de surface. Les propriétés d’un des gels formés sont listées dans le tableau 16.
Tableau 16: Propriétés de rugosité de surface d'un hydrogel
a) hauteur totale du profil : hauteur entre la vallée la plus profonde et le pic le plus haut sur la longueur d'évaluation, b) rugosité moyenne arithmétique du profil : définie sur une longueur de base, c) rugosité moyenne quadratique du profil : correspond à l'écart-type de la distribution des hauteurs
Exemple 19 : Propriétés spécifiques des gels : mouillabilité
Les gels formulés et hydratés ont également été étudiés en mouillabilité pour déterminer l’angle de contact entre la lentille formulée et une goutte d’eau. Les angles de contact obtenus pour certains de ces gels sont listés dans le tableau 17 et sont le résultat d’une moyenne sur 10 analyses.
Tableau 17 : Propriétés de surface d'un hydrogel en mouillabilité (angle de l’eau en °)
Exemple 20 : propriétés spécifiques des gels : rétention d’eau
Des cinétiques de déshydratation des gels formulés et hydratés, en parallèle de cinétiques de déshydratation de lentilles commerciales ont été effectuées. Les pourcentages d’eau restants dans les gels à des temps de 20, 40 et 60 minutes sont répertoriés dans le tableau 18.
Tableau 18 : Propriétés de rétention d’eau (en %)
Si-H : lentille silicone
HR55 : lentille commerciale PHEMA
HEMA Ref : gel HEMA
Tableau 19 : Propriétés de rétention d’eau, comparaison temps requis pour une perte en eau de 10% (t 10%) et pour une perte en eau de 50% (t 50%)
a temps nécessaire pour la perte de 10% d’eau initialement présente dans le réseau ; b temps nécessaire pour la perte de 50% d’eau initialement présente dans le réseau Si-H : lentille silicone
HR55 : lentille commerciale PHEMA
HEMA Ref : gel HEMA Exemple 21 : propriétés spécifiques des gels : perméabilité à l’oxygène
Selon le protocole listé précédemment, la perméabilité à l’oxygène des hydrogels et de références commerciales a été déterminée et est présentée dans le tableau 20.
Tableau 20 : Propriétés de perméabilité à l’oxygène, comparaison avec formulations commerciales
aAvec Dk qui s’exprime en Barrer ou en 10 10 ((ml_ 02.cm)/(s.cm2/cmHg)) b Avec Dk/e qui s’exprime en 10 9 ((ml_ 02))/(s.cm2/cmHg))
Références
1. EP2496620.
2. Nomenclature and Terminology for Dendrimers with Regular Dendrons and for Hyperbranched Polymers A. Fradet, J. Kahovec, IUPAC
Nomenclature Project Nr : 2001 -081 -1-800.
3. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2954-2955.
4. 21 CFR 73, Subpart D) ; Color Additives Listed for Use in Medical Devices: Subject to Certification (21 CFR 74, Subpart D.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition réticulable comprenant:
A1 ) au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne, la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 , ledit prépolymère étant un produit de la réaction d’un diisocyanate, d’un triisocyanate ou d’un polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, avec un polyol ou un alcool monofonctionnel comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles ; et/ou A2) au moins un mono, di ou polyisocyanate et/ou un oligoglycérol ;
avec
B) au moins un macropolyol choisi parmi :
- B1 ) les oligoglycérols de degré de polymérisation moyen inférieur ou égal à 7,
- B2) les dendrimères du glycérol,
- B3) les polyglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés de degré de polymérisation supérieur ou égal à 8,
- B4) les mélanges de polyglycérols hyperramifiés et d’oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés, de degré de polymérisation compris entre 2 et 7, éventuellement fonctionnalisé ;
et éventuellement :
C) au moins un polyol comprenant au moins deux groupements hydroxyles ;
D) au moins un mono, di ou polyisocyanate ;
E) éventuellement au moins un alcool monofonctionnel, un mélange d’alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d’alcools monofonctionnels ;
F) au moins un catalyseur ou une combinaison de catalyseurs;
G) au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, les agents de rétention d’eau, les lubrifiants, les agents compatibilisants, les agents de modification de viscosité, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien; et/ou
H) au moins agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.
2. Composition réticulée, susceptible de former un polymère hydrogel par absorption d’eau, issue de la réticulation d’une composition réticulable selon la revendication 1 , soit sous conditions anhydres et sous atmosphère inerte, soit sous atmosphère ambiante.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant :
- au moins un di ou polyisocyanate et au moins un polyglycérol, notamment un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini à la revendication 1 et au moins un polyglycérol, notamment un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un oligoglycérol et au moins un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini à la revendication 1 , au moins un oligoglycérol et au moins un polyglycérol hyperramifié, ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini à la revendication 1 , et au moins un polyglycérol hyperramifié ou
- au moins un diisocyanate, au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini à la revendication 1 , au moins un polyol, au moins un polyglycérol hyperramifié et éventuellement au moins un oligoglycérol, ou au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel tel que défini à la revendication 1 , au moins un polyol et au moins un polyglycérol hyperramifié. 4. Composition selon la revendication 1 à 3, dans laquelle le prépolymère uréthane isocyanate multifonctionnel est issu :
- d’un diisocyanate OCN-Ri-NCO, dans lequel Ri représente un alkylène en Ci à C15 linéaire ou branché, mono- ou poly- cyclique ou acyclique, un alkylidène en Ci à C4, ou un C6-C10- arylène portant éventuellement au moins un substituant choisi parmi C1 -C6 alkyle linéaire ou branché, Ci-C2alkylène, ou un atome d’halogène ; ou
- d’un polyisocyanates de fonctionnalité supérieure à 2. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle le prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel est issu :
- d’un diisocyanate choisi parmi le méthylène dicyclohexyl di- isocyanate, le diisocyanate d’hexaméthylène, le diisocyanate d’isophorone, le toluène-2,4-di-isocyanate, le toluène-2,6-di- isocyanate, les mélanges de toluène 2,4 et 2,6-diisocyanates, l’éthylène diisocyanate, l’éthylidène diisocyanate, le propylène- 1 ,2-diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,2-diisocyanate, le cyclohexylène-1 ,4-diisocyanate, le m-phénylène diisocyanate, le 4,4’-biphénylène diisocyanate, le 3,3’-dichloro-4,4’-biphénylène diisocyanate, le 1 ,4-tétraméthylène diisocyanate, le 1 ,10- décaméthylène diisocyanate, le cumène-2,4 diisocyanate, le 1 ,5-napthalène diisocyanate, le 1 ,4-cyclohexylène diisocyanate, le 2,5-fluorènedlisocyanate, le 2,2’-diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’-diisocyanate de diphénylméthylène, le 4,4’-dibenzyl diisocyanate, le m-xylylène diisocyanate, le trimère de diisocyanate d’hexaméthylène et les polymères de 4,4' diphénylméthane diisocyanate, le diphényl-4,4"; biphénylène diisocyanate, le 1 ,6-hexaméthylène diisocyanate, le m-phénylène diisocyanate, les polymères de 4,4'- diphénylméthane diisocyanate, le p-tétraméthyl xylylène diisocyanate, le p-phénylène diisocyanate, le 4-méthoxy-l,3- phénylène diisocyanate, le 4-chloro-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4-bromo-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 4-éthoxy-1 ,3- phénylène diisocyanate, le 2, 4-diméthyl-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 5,6-diméthyl-l,3 phénylène diisocyanate, le 2,4- diisocyanatodiphénylétherje 4,4"-diisocyanatodiphényléther, le benzidine diisocyanate, le 4,6 diméthyl-1 ,3-phénylène diisocyanate, le 1 4-anthracène diisocyanate, le 4,4'- dlisocyanatodibenzyle, le 3,3'-diméthyl-4,4'- diisocyanatodiphénylmethane, le 2,6-diméthyl-4,4'- dlisocyanatodibenzyle, le 2,4-diisocyanatostilbene,le 3,3'- diméthoxy-4,
4'-diisocyanatodiphényle, le 2,
5- fluorènediisocyanate, le 1 ,8-naphthalène diisocyanate, le 2,6- diisocyanatobenzofurane, le xylène diisocyanate, le m- tétraméthyle xylylène diisocyanate ou le méthylène diisocyanatodiphényle ; de préférence le diisocyanate d’hexaméthylène, le diisocyanate d’isophorone et le méthylènebis(4-cyclohexyl)diisocyanate ; ou
- d’un polyisocyanates de fonctionnalité supérieure à 2, par exemple le trimère trifonctionnel (isocyanurate) de l’isophorone diisocyanate, ou les trimères trifonctionnels (isocyanurate) de l’hexaméthylène diisocyanate et du polymère 4.4-diphényl méthane diisocyanate, ainsi que lesallophanates biurets ou lesuretdiones correspondants.
6. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel est issu d’un polyol choisi parmi les poly(éthylène glycols) (PEG) ou poly(propylène glycols) (PPG) linéaires ou ramifiés comprenant au moins une fonction hydroxyle ; les polyols moléculaires comprenant au moins une fonction hydroxyle ; les co-polymères de poly(éthylène glycols) (PEG) et ou poly(propylène glycols) (PPG) ; et des diols comprenant des silanes ou des polysiloxanes à fonctionnalités hydroxyles terminales.
7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle le prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel est issu d’un polyol ou d’un alcool monofonctionnel choisi parmi éthylène glycol, diéthylène glycol, triéthylène glycol, triméthylolpropane, glycérol, pentaérythritol, xylitol, sorbitol, éthanol, butanol, phénol, 1 ,2-propylène glycol, dipropylène glycol, 1 ,4 butane diol, hexaméthylène glycol, polyéthylène glycol, polypropylène glycol, polydiméthylsiloxane, copolymères de PEG/PPG linéaires ou branchés.
8. Hydrogel susceptible d’être obtenu au moyen d’une composition réticulée selon l’une quelconque des revendications 2 à 7, par absorption d’eau/par gonflement à l’eau , ou bien, lorsqu’un solvant aprotique est présent dans ladite composition réticulée, par échange du solvant aprotique avec un excès d’eau.
9. Procédé de préparation d’une composition réticulée selon l’une quelconque des revendications 2 et 4 à 7 consistant à faire réagir, en présence ou en l’absence de solvant aprotique, de préférence en l’absence de solvant :
A1 ) au moins un prépolymère uréthane terminé isocyanate multifonctionnel comprenant de 1 à 16 fonctionnalité(s) isocyanate en moyenne, la fonctionnalité moyenne étant supérieure strictement à 1 , ledit prépolymère étant un produit de la réaction d’un diisocyanate, d’un triisocyanate ou d’un polyisocyanate de fonctionnalité strictement supérieure à 3, avec un polyol ou un alcool monofonctionnel comprenant 1 à 8 groupes hydroxyles ; et/ou A2) au moins un mono, di ou polyisocyanate et/ou un oligoglycérol ;
avec
B) au moins un macropolyol choisi parmi :
- B1 ) les oligoglycérols de degré de polymérisation moyen inférieur ou égal à 7,
- B2) les dendrimères du polyglycérol,
- B3) les polyglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés de degré de polymérisation supérieur ou égal à 8,
- B4) les mélanges de polyglycérols hyperramifiés et d’oligoglycérols linéaires, ramifiés ou hyperramifiés, de degré de polymérisation compris entre 2 et 7, éventuellement fonctionnalisé ;
éventuellement en présence de :
C) au moins un polyol comprenant au moins deux groupements hydroxyles ;
D) au moins un mono, di ou polyisocyanate ;
E) éventuellement au moins un alcool monofonctionnel, un mélange d’alcools monofonctionnels ou un polyéther monohydroxylé à base d’éthylène glycol et/ou d’éthylène glycol/propylène glycol, ou un mélange de polyéther monohydroxylé et d’alcools monofonctionnels ;
F) au moins un catalyseur ou une combinaison de catalyseurs;
G) au moins un additif choisi parmi les antioxydants7 les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, les agents de rétention d’eau, les lubrifiants, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents de modification de viscosité, les agents opacifiants, les agents anti- microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien; et/ou
H) au moins agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel :
- le catalyseur, lorsqu’il est utilisé, est choisi parmi les organométalliques à base de bismuth, d’étain ou de titane organobismuth, par exemple le bismuth(lll) tricarboxylate, le bismuth-2-éthylhexanoate le bismuth néodécanoate, le dibutyl laurate d’étain, l’octoate d’étain, et/ou l’orthotitanate, le tétrachlorure de fer, et les amines tertiaires telle la triéthylamine, et/ou
- le solvant aprotique, lorsqu’il est utilisé, est choisi parmi les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylformamide, l’acétonitrile, le diméthylacétamide et le diméthylsulfoxyde, ou un mélange d’au moins deux de ceux-ci.
11. Procédé selon l’une quelconque des revendications 9 à 10, comprenant en outre une étape choisie parmi le moulage, le lathe cutting, la coulée, le mélange bicomposant et le speedmixer.
12. Procédé selon l’une quelconque des revendications 9 à 11 , comprenant en outre une étape de moulage de la composition lors de la réticulation.
13. Procédé selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, comprenant en outre une étape d’hydratation/gonflement de la composition réticulée avec un excès d’eau, ou bien, lorsqu’un solvant aprotique est utilisé, une étape d’échange du solvant aprotique avec un excès d’eau.
14. Article susceptible d’être obtenu par un procédé selon l’une quelconque des revendications 9 à 13 ou comprenant un hydrogel tel que défini dans la revendication 8.
15. Article selon la revendication 14, lequel est un dispositif médical, tel que une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs ou un matériau superabsorbant.
16. Utilisation d’une composition réticulée telle que définie dans l’une quelconque des revendications 2 et 4 à 7 ou d’un hydrogel tel que défini dans la revendication 8 pour la fabrication d’un dispositif médical, tel que une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs, ou un matériau superabsorbant.
17. Utilisation d’une composition réticulée telle que définie dans l’une quelconque des revendications 2 à 7 ou d’un hydrogel tel que défini dans la revendication 8 comme vecteur d’un composé d’intérêt choisi parmi les principes actifs thérapeutiques, les vitamines, les nutriments, les agents décontaminants ou les produits lubrifiants.
18. Utilisation d’une composition réticulée susceptible de former un polymère hydrogel par gonflement en présence d’un excès d’eau, pour la fabrication d’un dispositif médical, tel que une lentille de contact ou intraoculaire, un patch, un pansement ou un d’implant médical pour ingénierie tissulaire et/ou délivrance de principes actifs; la composition réticulée étant issue de la réaction en présence ou absence d’un solvant aprotique, sous conditions anhydres et sous atmosphère inerte, ou sous atmosphère et conditions ambiantes:
(a) d’au moins soit un oligoglycérol, un dendrimère, un polyglycérol linéaire, ramifié ou hyperramifié éventuellement fonctionnalisé, comprenant au moins 8 groupements hydroxyles avec au moins un di ou polyisocyanate ; éventuellement en présence d’au moins un catalyseur et/ou éventuellement au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les promoteurs de perméabilité à l’oxygène, les plastifiants, les agents humectants, les modificateurs de module, les lubrifiants, les agents de modification de viscosité, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti- biofilm bactérien ; et/ou éventuellement au moins un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue ; ou
(b) d’au moins soit un oligoglycérol, un dendrimère, un polyglycérol linéaire, ramifié ou hyperramifié, éventuellement fonctionnalisé, comprenant au moins 10 groupements hydroxyles, avec au moins un di ou polyisocyanate, et au moins un polyol comprenant 2 à 6, de préférence 2 à 3 groupements hydroxyles ; éventuellement en présence d’au moins un catalyseur et/ou éventuellement au moins un additif choisi parmi les antioxydants, les modificateurs de module, les modulateurs de perméabilité à l’oxygène, les plastifiants, les agents humectants, les lubrifiants, les agents de modification de viscosité, les agents compatibilisants, les agents de coloration, les agents opacifiants, les agents anti-microbiens, les agents thérapeutiques et les agents anti-biofilm bactérien ; et/ou éventuellement au moins un agent choisi parmi les filtres-UV, les absorbants UV et les filtres de la lumière bleue.
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