EP3813857A1 - Biohybrides hydrogelsystem mit aktuatorzellen - Google Patents

Biohybrides hydrogelsystem mit aktuatorzellen

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Publication number
EP3813857A1
EP3813857A1 EP19735293.3A EP19735293A EP3813857A1 EP 3813857 A1 EP3813857 A1 EP 3813857A1 EP 19735293 A EP19735293 A EP 19735293A EP 3813857 A1 EP3813857 A1 EP 3813857A1
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EP
European Patent Office
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hydrogel
hydrogel matrix
cells
light
matrix
Prior art date
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Pending
Application number
EP19735293.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christine Selhuber-Unkel
Anne STAUBITZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaet Heidelberg
Original Assignee
Christian Albrechts Universitaet Kiel
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Filing date
Publication date
Application filed by Christian Albrechts Universitaet Kiel filed Critical Christian Albrechts Universitaet Kiel
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Pending legal-status Critical Current

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    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
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    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
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    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers

Definitions

  • the present invention relates to a biohybrid hydrogel system with actuator cells such as muscle cells.
  • the “soft robots” can interact with their environment in a much more finely graded manner, they feel much more natural to a human user and they are inherently safer than hard, inflexible robots.
  • Approaches to development are often pursued that transfer successful, naturally occurring concepts to “soft robotics” and are based on a biomimetic approach.
  • a special branch of research is concerned with the development of biohybrid systems, i.e. with the development of functional materials that combine living biological cells on the one hand and synthetic materials on the other to achieve a synergistic interaction that combines the respective advantages of the different materials.
  • the movement of a living being can be simulated by integrating living material into an actuator system.
  • biohybrid actuators There are not many successful biohybrid actuators at the moment, but they represent an important step in the further development of the rigid robots, which are still rigid and clearly functionally restricted, into a new era.
  • the biohybrid actuators developed so far are based on muscle cells as a living component.
  • the American patent US 9,383,350 B2 describes a targeted cell growth of muscle cells on a polymeric layer and an application of this material for the treatment of damaged tissue, in particular muscle tissue as a wound dressing.
  • biohybrid system which realizes an activation by living cells which can be stimulated to contract by an external stimulus.
  • Different, controllable degrees of contraction should be possible, so that dynamic, controlled adjustable actuator movements can be achieved on the macro scale. In this way it should be possible to provide a new type of actuator based on the biohybrid system.
  • biohybrid hydrogel system comprising a combination of
  • the hydrogel matrix being biocompatible for the actuator cells
  • the hydrogel matrix can be reversibly and locally limited in its mechanical property as a function of an external stimulus, that the actuator cells are only activated by the change in the mechanical property of the hydrogel matrix, and that the actuator cells then in dependence on the change in those surrounding them perform a reversible contraction of the local mechanical property of the hydrogel matrix.
  • the hydrogel system of the present invention initially comprises a combination of a porous hydrogel matrix and actuator cells.
  • hydrogels that are biocompatible for the actuator cells can be considered as the hydrogel matrix.
  • hydrogels or hydrogel matrix are materials that comprise a water-containing but water-insoluble polymer, the molecules of which are chemically, for example, by covalent or ionic bonds, or physically, for example by looping the polymer chains, are linked to form a three-dimensional network.
  • hydrogels For the selection and suitability of the hydrogels, it is also essential in the present case that their mechanical properties can be reversibly changed depending on an external stimulus in a locally limited manner, in particular locally with regard to the microscale.
  • the mechanical property that can be changed locally as a function of an external stimulus is viscosity.
  • Viscosity generally refers to the viscosity or viscosity of liquids and gases. The greater the viscosity, the more viscous, ie less fluid, the fluid; the lower the viscosity, the less viscous it is.
  • the viscosity of liquids can be measured with a viscometer, for example according to EN ISO 3219.
  • a rheometer also enables other rheological properties, including those of solids, to be determined. Therefore, the viscosity of the materials according to the present invention is determined with a rheometer.
  • a suitable device is, for example, a Malvern Kinexus pro + from Malvern.
  • the mechanical property that can be changed as a function of an external stimulus is the modulus of elasticity.
  • the term change in the modulus of elasticity is understood to mean any local change in the mechanical properties of the hydrogel material which is brought about by a change in the local molecular structure.
  • Elasticity is generally the property of a body or material to change its shape under the action of force and to return to its original shape when the force acting is lost.
  • linear-elastic behavior which is described by Hooke's law, which generally occurs with small deformations
  • non-linear-elastic behavior in which the stress is non-linearly dependent on the deformation.
  • a typical example here is the rubber elasticity for larger deformations.
  • the polymer relaxes only incompletely after removal of the external force, the remaining energy is broken down in the form of flow processes.
  • the elasticity of materials can be described in detail with the elasticity module; it generally describes the context between tension and elongation when deforming a solid material with linear elastic behavior.
  • the modulus of elasticity E the tensile, bending and compression tests are used in the quasi-static plastic test using a universal testing machine.
  • the modulus of elasticity is determined as a tangent module in the origin of the stress-strain diagram
  • the secant module of plastics is determined for standards-compliant testing, for example in accordance with DIN EN ISO 527-1 or 527-2.
  • Another example is the determination of the local change in the mechanical property with microindentation methods, for example with an atomic force microscope “JPK Nanowizard 3”.
  • the mechanical property which can be changed as a function of an external stimulus is the density.
  • the density is defined as the quotient of the mass and volume of a substance.
  • Optical methods, immersion methods or bending vibration methods are suitable as measuring methods.
  • a change in the density of a material can be determined in accordance with the regulations of the standards DIN EN ISO 845 and / or DIN EN ISO 1183-1.
  • the mechanical property that can be changed as a function of an external stimulus is volume.
  • Such a change in volume can, for example, be determined optically, that is to say macroscopically document the respective x, y, z dimension.
  • it can be caused by a swelling of the activated point of the hydrogel, for example by a changed polarity, which results in a greater local water attraction.
  • the hydrogel matrix of the present invention also has the essential property that it must be biocompatible for the actuator cells.
  • biocompatible is used here and below with regard to the hydrogel matrix understood that the hydrogels have no negative impact on the living actuator cells. They prefer to support cell growth and allow nutrients to reach the cells. In addition, they preferably form a framework that protects the cells from mechanical stress and / or negative external influences. In order to enable targeted, controllable actuation, the hydrogels should support actuator force generation and force transmission from the actuator cells to the base material.
  • suitable hydrogels are selected from the group of three-dimensional, porous hydrogels.
  • Three-dimensional porous materials are fundamentally easier to deform than solid non-porous materials.
  • porous materials offer the ability to allow the diffusion of nutrients to the living cells and the transportation of waste products away from the cells.
  • Such three-dimensional porous hydrogels have controllable mechanical properties that affect not only the flexibility of the material but also such parameters as cell growth, for example through the choice of the size of the pores or the possibility of introducing channels.
  • salt washing or hydrolyzing ceramic microstructures and 3-D printing are known for producing such materials.
  • EP 3 090 862 Ai which describes suitable hydrogels and their preparation.
  • Microporous polyurethanes containing gold nanowire are also an example of possible hydrogel materials.
  • the hydrogel matrix can also be based on other polymers.
  • polyolefins such as, for example, acrylamide polymers, polyacrylates and polyacrylate copolymers, such as, for example, poly (2-hydroxyethyl methacrylate-co-methacrylic acid (pHEMA-co-MAA), polyvinylpyrrolidones (PVP) , the liquid crystalline elastomers, the polydimethylsiloxanes, the silicones, the polycondensation polymers such as, for example, the polyurethanes, the polyamides or the polyureas, the polyethers, the polyesters, the gelatin-based polymers, the chemically modified biopolymers such as, for example, the light-crosslinkable gelatin Methacrylates (GelMA) and the alginate / hyaluronic acid hydrogel systems, the PNIPAM hydrogels, or mixtures thereof.
  • polyolefins such as, for example, acrylamide polymers, polyacrylates and polyacrylate copolymers, such as
  • soft hydrogels with a high water content that are mechanically robust against repeated deformation are particularly preferred.
  • gel formers There are generally two different types of gel formers.
  • gel formation based on small molecular units with hydrogen bonds as supramolecular structure generation can take place
  • weakly crosslinked polymer materials can be used.
  • the hydrogel material has a very robust structural integrity even with repeated deformations.
  • polymer materials are preferably used.
  • electrically conductive additives can be introduced into the hydrogel matrix, for example by adding carbon nanotubes or particles, polyaniline and metal particles, in particular gold particles.
  • the hydrogel matrix of the present invention also has the property that its mechanical property can be changed locally to a limited extent when exposed to an external stimulus.
  • This property can be achieved, for example, by light-switchable molecules or parts of molecules, for example in the main chain or in the side chain of the polymers of the hydrogel matrix.
  • the switchability of individual molecules that is, the change in the mechanical properties of the molecules to an external stimulus
  • it can be made reversible and, on the other hand, it can be transferred in such a way that the entire mechanical material properties can be switched at least locally.
  • the photomechanical effect of liquid crystalline elastomers based on azobenzene derivative could be demonstrated.
  • the photomechanical effect of the liquid crystalline elastomer can be increased significantly if a porous instead of a solid structure of the hydrogel matrix is provided.
  • a porous hydrogel matrix the larger the pores in the porous hydrogel matrix are selected, the more the photomechanical effect of the corresponding light-activatable repeat units has an effect on the behavior of the entire material.
  • a pore size on the micrometer scale that is from a few micrometers to several hundred micrometers, has proven to be very suitable.
  • a repeating unit can be provided in the main chain of the hydrogel polymer, which has a photomechanical or electromechanical switchability.
  • examples include azobenzene units, spiropyran units or dithienylene units.
  • the provision of such units in the main chain of the polymer has the advantage that the local change in the mechanical properties has a direct effect on the entire polymer. A higher efficiency of the copolymer can therefore be expected.
  • a photomechanical or electromechanical repetition unit can be installed as - or in - a side chain of the hydrogel polymer.
  • this has the advantage that less energy is required to change the mechanical properties of the overall polymer, also and / or in particular locally limited. This applies both to the azobenzene units mentioned and to the spiropyrans and the dithienyl units.
  • the actuator cells can perform a reversible contraction depending on the local elastic modulus of the hydrogel matrix surrounding them.
  • the action of an external stimulus can be used in such a way that a reversible local change in the mechanical properties of the hydrogel matrix occurs, that is to say the modulus of elasticity as defined above. This change in the hydrogel matrix surrounding them locally then leads to the actuator cells performing a contraction.
  • the central idea of the present invention is not to activate or deactivate the actuator cells directly with a stimulus.
  • no electrical stimulus is required solely for contraction of the actuator cells, which in many aspects simplifies the previously known soft robotics systems with actuator cells, in particular with muscle cells.
  • the material of the hydrogel matrix can even be used in such a way that it controls how hard the cells beat.
  • the hydrogel matrix constitutes an intrinsic control unit, which is additionally achieved by e.g. the electrical stimulus would be controlled.
  • the quantity that is to say the intensity of the movement
  • the quantity can also be controlled, for example via the size of the area to which the stimulus is applied or via the intensity of the stimulus.
  • the positioning and density of those in the Actuator cells introduced into the matrix can be used to achieve control and thus dynamic movement. It is only essential for the selection of the living cells that they are able to carry out the contraction described above as a function of the change in the mechanical properties of the matrix surrounding them. Both rapidly contracting and slowly contracting muscle cells can be mentioned as examples of such suitable cells.
  • the actuator cells of the present invention are preferably muscle cells, especially cardiac muscle cells.
  • smooth muscle cells and cardiac muscle cells it has already been shown that it is possible to stimulate them to contract due to an external stimulus even in a synthetic environment.
  • previously isolated cells were brought to controlled adhesion by means of defined substrate conditioning and that after filling in the limited adhesive areas and the formation of cell-cell contacts, functional syncytia were formed in which the individual cells coupled both electrochemically and mechanically. It is therefore assumed that these cells are particularly suitable for the intended purpose, since they show good stability in a synthetic environment and have good responsiveness to external stimuli.
  • the present invention is based on the provision of a hydrogel system with actuator cells integrated therein, which, due to one or more external stimuli, can reversibly change its mechanical properties locally in such a way that dynamically controllable softer and harder areas can be produced in a single material.
  • the external stimulus is a light stimulus.
  • a light stimulus regardless of whether wavelengths in the visible and / or invisible range are selected depending on the matrix material, can be controlled very precisely both locally and in terms of its intensity. It therefore offers great advantages in handling.
  • one or more OLED arrays can be used as the light source.
  • the hydrogel matrix is based on a synthetic biocompatible polymer which has light-activatable repeat units in the polymer which locally change the elastic modulus.
  • the hydrogel matrix can, for example, on an acrylamide copolymer with 2-vinyl-4,6-diamino-i, 3,5-triazine (VDT), preferably with polyethylene glycol crosslinking, or on a poly (N-vinyl-2- pyrrolidone) (PVP) based.
  • VDT 2-vinyl-4,6-diamino-i, 3,5-triazine
  • PVP poly (N-vinyl-2- pyrrolidone)
  • other biocompatible hydrogels such as other polyolefins, polycondensation polymers such as polyurethanes or polyamides, polyethylene glycol, polyvinyl alcohols or polyesters are also conceivable.
  • hydrogel polymers specifically mentioned it has already been shown that they have good biocompatibility with muscle cells.
  • the essential property of the hydrogel matrix of the present invention is that it must be biocompatible.
  • biocompatible is understood here and below with regard to the hydrogel matrix that the hydrogels have no negative influence on living cells or other living tissue. They prefer to support cell growth and allow nutrients to get to the cells or tissues. In addition, they preferably form a framework that can protect the cells from mechanical stress and / or negative external influences.
  • the biocompatibility of the polymers mentioned can already be present in the polymer itself.
  • RGD sequence which mediates cell adhesion and which generates a mechanical anchorage of cells on the surface being treated in each case.
  • the RGD sequence can be linked via thiol anchor or Amino groups take place.
  • other peptide sequences for integrin-mediated cell adhesion are known.
  • the functionalization option offers not only the setting of the hardness, but also the synthetic connection of switchable repeat units with photo- or electromechanical behavior.
  • the light-activatable repeating units which change the mechanical property locally can preferably be azobenzene units or spiropyran units.
  • the azobenzene units or the spiropyran units can be suitably functionalized on the one hand to support the porous structure of the hydrogel matrix and on the other hand to have a desired polarity, for example.
  • Functionalization can also be provided in such a way that the repeating units can either be introduced synthetically into the main chain of the hydrogel polymer or as a side chain.
  • functionalizations with terminal double bonds or other end groups known in macromolecular chemistry such as, for example, hydroxyl groups, which are esterified or etherified in accordance with the functionalities of the hydrogel polymer, are suitable for binding to the polymer of the hydrogel matrix.
  • this change in length leads locally to a change in the modulus of elasticity by swelling or else by a local change in volume to shrink the polymer strand.
  • switchable repeat units show good chemical stability.
  • switchability of the repetition units can also be influenced, for example, by functionalization or by additives in such a way that it does not take place in the UV range but in a lower-energy wavelength range.
  • a preferred use of a hydrogel system according to the invention can be in a soft-robotics application, or as a dynamically controllable valve, or in a dynamically controllable gripping tool.
  • one of the core effects of the present invention is to provide a flexible material that can not only perform one type of movement but controllably movements of different types and forms, it is possible for the first time to use this dynamic movement in a soft-robotic application, as a valve or to use as a flexible actuator element in a gripping tool.
  • the material can be used, for example, in combination with a hard material. It can be used not only to switch between “open” and “close” in a valve, but also to dynamically control intermediate states such as “half open”, “quarter closed”, and this in a way that is modeled on nature , This also applies to the use in a gripping tool, which due to the flexibility of the material of the mechanics or the actuator can show a completely different dynamic response behavior than with a mechanical actuator made of hard material.
  • a hydrogel system of the present invention can particularly preferably be used in a hand prosthesis.
  • Such a hand prosthesis can be constructed in such a way that the hydrogel system according to the invention is preferably used in the joint areas of the fingers and is combined with hard and other non-functional flexible materials. In this way, a finger movement can be made possible, which allows a more natural, dynamic movement of the individual finger segments.
  • the invention further relates to a light-activatable hydrogel system comprising a porous three-dimensional hydrogel matrix network, the hydrogel matrix being based on is based on a synthetic polymer which is selected, for example, from the group of polyolefins, such as polyacrylamide copolymers, for example with polyethylene glycol crosslinking, polyurethanes, polyesters or poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) e (PVP) , the polyether (polyethylene glycol) and the polyamides, wherein the synthetic polymer has light-activatable groups and / or repeating units in its main or side chain, which in response to an external light stimulus a local change in length and / or change in polarity and thus Cause swelling.
  • a synthetic polymer which is selected, for example, from the group of polyolefins, such as polyacrylamide copolymers, for example with polyethylene glycol crosslinking, polyurethanes, polyesters or poly (N-vinyl-2-pyr
  • a material is made available for the first time which can reversibly change its mechanical properties in whole or locally due to an external light stimulus. In this way, dynamically controllable softer areas and harder areas can be created, which can be reversibly regressed.
  • the hydrogel matrix is selected, for example, from the group of polyolefins, such as, for example, acrylamide copolymers with 2-vinyl-4,6-diamino-i, 3,5-triazine (VDT), for example with polyethylene glycol crosslinking, the polyurethanes, the polydimethylsiloxanes, the polyester or the poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) e (PVP).
  • VDT 2-vinyl-4,6-diamino-i, 3,5-triazine
  • PVP poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) e
  • porous hydrogels are much easier to deform than solid hydrogels. Further functionalization of the material, for example by means of electrically conductive groups or additives, is also easily possible.
  • the biocompatibility of the polymers mentioned can already be present in the polymer itself. Alternatively or additionally, however, it can also be brought about or improved by a method which is generally known to the person skilled in the art, such as, for example, by treating with or applying suitable ones Peptide solutions.
  • a method which is generally known to the person skilled in the art such as, for example, by treating with or applying suitable ones Peptide solutions.
  • commercially available is, for example, an RGD sequence that mediates cell adhesion and that generates a mechanical anchorage of cells on the surface being treated.
  • the RGD sequence can be linked via thiol anchors or amino groups.
  • other peptide sequences for integrin-mediated cell adhesion are known.
  • the light-activatable groups and / or repeating units in the main or side chain of the hydrogel system reference is made in full to the above examples of the azobenzene units, the spiropyran units and the dithienyl units.
  • the invention is not restricted to this, only the mode of action of the light-switchable, that is to say photomechanical, groups is important in the present case.
  • a preferred light-activatable hydrogel system can comprise a hydrogel matrix which has azobenzene units or spiropyran units as light-activatable groups and / or repeating units in its main or side chain.
  • Azobenzenes and spiropyrans can be easily functionalized, so that they can be built into both the main chain of the matrix polymer and the side chain of the matrix polymer. Both repetition units can be activated specifically by UV light and their change in length is comparatively large, so that an efficient effect can be achieved in the matrix.
  • the azobenzene units or the spiropyran units can be suitably functionalized on the one hand to support the porous structure of the hydrogel matrix and on the other hand to have a desired polarity, for example.
  • Functionalization can also be provided in such a way that the repeating units can either be introduced synthetically into the main chain of the hydrogel polymer or as a side chain.
  • functionalizations with terminal double bonds or other end groups known in macromolecular chemistry such as, for example, are suitable for binding to the polymer of the hydrogel matrix Hydroxy groups that are esterified or etherified according to the functionalities of the hydrogel polymer.
  • this change in length locally leads to a change in the modulus of elasticity due to swelling or through a locally greater crosslinking or shrinkage of the polymer strand.
  • switchable repeat units show good chemical stability.
  • switchability of the repetition units can also be influenced, for example, by functionalization or by additives in such a way that it does not take place in the UV range but in a lower-energy wavelength range.
  • a preferred use of a light-activatable hydrogel system according to the above-described embodiment of the invention can be in medical technology, in sensor technology or in micromechanics.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein biohybrides Hydrogelsystem, umfassend eine eine Kombination aus einer porösen Hydrogelmatrix, und Aktuatorzellen, welche in der Hydrogelmatrix angeordnet sind, wobei die Hydrogelmatrix biokompatibel ist für die Aktuatorzellen, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix reversibel und lokal begrenzt in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus in ihrer mechanischen Eigenschaft änderbar ist, dass erst durch die Änderung der mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine Aktivierung der Aktuatorzellen erfolgt, und dass die Aktuatorzellen dann in Abhängigkeit der Änderung der sie umgebenden lokalen mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine reversible Kontraktion ausführen, sowie deren Verwendung in der Medizintechnik, in der Sensorik oder in der Mikromechanik, insbesondere in einer soft-robotics Anwendung, oder als dynamisch steuerbares Ventil, oder in einem dynamisch steuerbaren Greifwerkzeug.

Description

Biohybrides Hydrogelsystem mit Aktuatorzellen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein biohybrides Hydrogelsystem mit Aktuatorzellen wie beispielsweise Muskelzellen.
Im anwendungstechnischen Bereich der sogenannten„soft robotics“ werden zurzeit intensive Forschungen ausgeführt, die sich unter anderem auf die Entwicklung neuer, besser steuerbarer und kompatiblerer Materialien richten. Der Bereich der „soft robotics“ zielt darauf ab, Roboter besser adaptierbar und flexibler zu ihrer Funktion auszugestalten. Typischerweise bestehen die funktionalen Elemente von „weichen Robotern“ aus elastischen, flexiblen Materialien wohingegen die funktionalen Elemente eines klassischen Roboters aus harten, steifen Materialien bestehen. Diese neuen funktionalen Elemente stellen eine besondere Herausforderung für die Entwicklungsforschung dar, die neben neuen Materialien und sensorischen Techniken auch neue intelligente Methoden umfasst, die Energieversorgung des Roboters zu gestalten. Die zu erreichenden Vorteile sind jedoch herausragend: Die „weichen Roboter“ können mit ihrer Umgebung wesentlich feiner abgestuft interagieren, sie fühlen sich für einen menschlichen Benutzer viel natürlicher an und sie sind inhärent sicherer als harte, unflexible Roboter. Häufig werden zur Entwicklung Ansätze verfolgt, die in der Natur vorkommende, erfolgreiche Konzepte auf die„soft robotics“ übertragen und damit einen biomimetischen Ansatz zu Grunde liegen haben.
Ein spezieller Zweig der Forschung beschäftigt sich mit der Entwicklung biohybrider Systeme, das heißt mit der Entwicklung von funktionellen Materialien, die lebende, biologische Zellen einerseits und synthetische Materialien andererseits kombinieren, um ein synergistisches Zusammenwirken zu erzielen, das die jeweiligen Vorteile der unterschiedlichen Materialien vereint. So kann beispielsweise eine Bewegung eines Lebewesens nachgestellt werden durch Einbindung von lebendem Material in ein Aktuatorsystem. Es gibt derzeit noch nicht viele erfolgreiche biohybride Aktuatoren, aber sie stellen einen wichtigen Schritt dar, die im Moment noch starren und deutlich funktional eingeschränkten harten Roboter in eine neue Ära weiterzuentwickeln. Die bisher entwickelten biohybriden Aktuatoren basieren auf Muskelzellen als lebenden Bestandteil. So beschreibt das amerikanische Patent US 9,383,350 B2 ein gezieltes Zellwachstum von Muskelzellen auf einer polymeren Schicht und eine Anwendung dieses Materials zur Behandlung von geschädigtem Gewebe, insbesondere von Muskelgewebe als Wundauflage.
Ein weiteres Beispiel für ein biohybrides System von lebenden Zellen in einer Kombination mit synthetischem Material ist in der europäischen Patentanmeldung EP 3 090 862 Ai beschrieben. Hier wird eine poröse Hydrogelmatrix erzeugt, in deren dreidimensionalem Netzwerk von Tunneln oder Porositäten lebende Zellen eingeschlossen derart werden können, dass sie in die Hohlräume einwandern. Hierdurch lassen sich Systeme erhalten, die genauere Studien von Zelladhäsion und Zellmigration von Zellen ermöglichen, die normalerweise in vivo in einer strukturierten und dichten Umgebung eingebettet sind. Anwendungen solcher Systeme sind beispielsweise auch in Reinigungslösungen für Kontaktlinsen denkbar, in denen die unerwünschten A. castellanii Zellen in dem dreidimensionalen System eingelagert und damit aus der Lösung entfernt werden können.
Ein weiteres Beispiel für ein biohybrides System zur weiteren Untersuchung von Zellfunktionen wird in dem amerikanischen Patent US 8,748,181 B2 aufgezeigt. Es wird in dem Patent vorgeschlagen, ein strukturiertes weiches Substrat herzustellen, auf welchem lebende Zellen wie zum Beispiel Muskelzellen aufgebracht werden können.
Diese biohybriden Systeme zur Nachstellung von Zellumgebungen in vivo, mit denen Studien zu fundamentalen Zellfunktionen durchgeführt werden können, unterscheiden sich jedoch grundlegend von den vorliegend interessierenden Systemen, in denen eine Aktuation von lebenden Zellen gezielt erreicht werden soll, um mechanische Funktionen auf einen äußeren Stimulus hin auszuführen. Ein Nachteil der bisher bekannten biohybriden Aktuatorsystem ist daher, dass sie nicht gezielt, in situ dynamisch derart kontrolliert und angeregt werden können. Mit anderen Worten können die derzeit bekannten Systeme nur diejenige Aktuatorfunktion ausführen, die bereits in ihrer Position und Ausprägung bei der Herstellung des Systems festgelegt wurden. Damit ergibt sich ein rein stationäres System (an/aus), das es gilt weiterzuentwickeln, um eine dynamische kontrollierbare Aktuierung zu ermöglichen.
Vor dem Hintergrund des Standes der Technik ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein biohybrides System zur Verfügung zu stellen, das eine Aktuierung durch lebende Zellen realisiert, welche zur Kontraktion durch einen äußeren Stimulus angeregt werden können. Es sollen verschiedene, kontrollierbare Kontraktionsgrade möglich sein, so dass dynamische, kontrolliert einstellbare Aktuatorbewegungen auf der Makroskala erzielt werden können. Auf diese Weise soll ein neuartiger Aktuator auf Basis des biohybriden Systems bereitgestellt werden können.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein biohybrides Hydrogelsystem, umfassend eine Kombination aus
a) einer porösen Hydrogelmatrix, und
b) Aktuatorzellen, welche in der Hydrogelmatrix angeordnet sind,
wobei die Hydrogelmatrix biokompatibel ist für die Aktuatorzellen,
dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix reversibel und lokal begrenzt in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus in ihrer mechanischen Eigenschaft änderbar ist, dass erst durch die Änderung der mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine Aktivierung der Aktuatorzellen erfolgt, und dass die Aktuatorzellen dann in Abhängigkeit der Änderung der sie umgebenden lokalen mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine reversible Kontraktion ausführen.
Das Hydrogelsystem der vorliegenden Erfindung umfasst zunächst eine Kombination aus einer porösen Hydrogelmatrix und Aktuatorzellen.
Als Hydrogelmatrix kommen prinzipiell alle für die Aktuatorzellen biokompatiblen Hydrogele in Betracht.
Als Hydrogele beziehungsweise als Hydrogelmatrix werden im Rahmen der Erfindung solche Materialien bezeichnet, die ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer umfassen, dessen Moleküle chemisch, zum Beispiel durch kovalente oder ionische Bindungen, oder physikalisch, zum Beispiel durch Verschlaufen der Polymerketten, zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind.
Für die Auswahl und die Eignung der Hydrogele ist es vorliegend zudem wesentlich, dass lokal begrenzt, insbesondere lokal im Hinblick auf die Mikroskala, in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus ihre mechanische Eigenschaft reversibel änderbar ist.
In der vorliegenden Anwendung ist nicht nur eine schaltbare Änderung des Elastizitätsmoduls unter dem Begriff der mechanischen Eigenschaft gefasst und von Belang; darüber hinaus sollen auch gesteuerte Änderungen beispielsweise der Viskosität, der Dichte und/oder des Volumens des Materials durch das Patent abgedeckt werden, also mit anderen Worten jede mechanische Reaktion des Materials auf einen äußeren Stimulus hin.
In einer Ausgestaltung der Erfindung ist die in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus lokal begrenzt veränderbare mechanische Eigenschaft die Viskosität.
Die Viskosität bezeichnet im Allgemeinen die Zähflüssigkeit oder Zähigkeit von Flüssigkeiten und Gasen. Je größer die Viskosität ist, desto dickflüssiger, also weniger fließfähig, ist das Fluid; je niedriger die Viskosität, desto dünnflüssiger, also fließfähiger, ist es. Die Viskosität von Flüssigkeiten kann mit einem Viskosimeter, zum Beispiel gemäß EN ISO 3219, gemessen werden. Ein Rheometer ermöglicht es, darüber hinaus noch weitere rheologische Eigenschaften, auch von Festkörpern, zu bestimmen. Daher wird die Viskosität der Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem Rheometer bestimmt. Ein geeignetes Gerät ist beispielsweise ein Malvern Kinexus pro+ der Firma Malvern. Bei Polymeren gibt es einen sehr breiten Bereich an Viskositäten, der im Wesentlichen von der Kettenlänge und deren Verzweigungsstruktur, aber auch von der Schergeschwindigkeit abhängt, da sie Strukturviskosität aufweisen. Zur Vergleichsmessung können beispielsweise Eichsubstanzen wie Silikonöle mit definierter Viskosität verwendet werden. In der gleichen oder einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus veränderbare mechanische Eigenschaft das Elastizitätsmodul. Unter dem Begriff der Änderung des Elastizitätsmoduls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede lokale Änderung der mechanischen Eigenschaften des Hydrogelmaterials verstanden, die durch eine Veränderung in der lokalen Molekülstruktur hervorgerufen wird. Elastizität ist im Allgemeinen die Eigenschaft eines Körpers oder Werkstoffes, unter Krafteinwirkung seine Form zu verändern und bei Wegfall der einwirkenden Kraft in die Ursprungsform zurückzukehren. Man unterscheidet dabei das linear-elastische Verhalten, das durch das Hookesche Gesetz beschrieben wird, welches generell bei kleinen Deformationen auftritt, sowie das nicht-linear-elastische Verhalten, bei dem die Spannung nichtlinear von der Deformation abhängt. Typisches Beispiel ist hier die Gummielastizität bei größeren Deformationen. Bei allen Materialien gibt es eine Grenze des Elastizitätsbereichs, jenseits der ein anelastisches Verhalten beobachtet wird. Wirkt auf einen Körper beziehungsweise ein Material eine Kraft oder in der vorliegenden Anwendung des Begriffs ein anderer äußerer Stimulus ein, so wird die Gleichgewichtslage seiner elementaren Bausteine, das heißt der Atome oder Molekülteile gestört. Die Abstände zwischen ihnen werden um ein geringes Maß vergrößert oder verkleinert, die dazu aufgewendete mechanische Energie wird gespeichert und das Material ändert seine äußere Form. Nach der Entlastung kehren die Atome bzw. Molekülteile wieder an ihre Ausgangsplätze zurück und das Material nimmt seine ursprüngliche äußere Form wieder an. Die Energie für die Verformung wird nur gespeichert und beim Entlasten wieder abgegeben. Wird bei der Einwirkung des äußeren Stimulus ein bestimmter Wert überschritten, so erfolgt zusätzlich zu der elastischen eine plastische Deformation. Dieser Wert ist jeweils materialabhängig und wird als Elastizitätsgrenze bezeichnet. Im Spannungs-Dehnungs-Diagramm bei einer äußeren Krafteinwirkung ist es der Punkt, ab dem beim Entlasten eine Hysterese auftritt. Eine besondere Form der Elastizität bildet die Viskoelastizität. Sie tritt vor allem bei Polymeren auf und ist durch ein teilweise elastisches, teilweise viskoses Verhalten geprägt. Das Polymer relaxiert nach Entfernen der externen Kraft nur unvollständig, die verbleibende Energie wird in Form von Fließvorgängen abgebaut. Um dieses Verhalten rechnerisch zielorientiert behandeln zu können, kann die Elastizität von Materialien detailliert beschrieben werden unter anderem mit dem Elastizitätsmodul; es beschreibt im Allgemeinen den Zusammenhang zwischen Spannung und Dehnung bei der Verformung eines festen Materials bei linear elastischem Verhalten.
Zur Ermittlung des Elastizitätsmoduls E werden in der quasistatischen Kunststoffprüfung der Zug-, Biege- und Druckversuch unter Nutzung einer Universalprüfmaschine angewandt. Im Gegensatz zur Prüfung metallischer Werkstoffe, wo der E-Modul als Tangentenmodul im Ursprung des Spannungs-Dehnungs-Diagramm ermittelt wird, wird bei normenkonformer Prüfung beispielsweise gemäß DIN EN ISO 527-1 oder 527-2, von Kunststoffen der Sekantenmodul bestimmt.
Ein weiteres Beispiel ist die Bestimmung der lokalen Änderung der mechanischen Eigenschaft mit Mikroindentationsmethoden, zum Beispiel mit einem Rasterkraftmikroskop„JPK Nanowizard 3“.
In der gleichen oder einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus veränderbare mechanische Eigenschaft die Dichte.
Die Dichte ist definiert als Quotient aus Masse und Volumen eines Stoffes. Als Messmethoden eignen sich beispielsweise optische Methoden, Eintauchverfahren oder Biegeschwingmethoden. Zum Beispiel kann eine Änderung in der Dichte eines Materials gemäß den Vorschriften der Normen DIN EN ISO 845 und/oder DIN EN ISO 1183-1 bestimmt werden.
In der gleichen oder einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist die in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus veränderbare mechanische Eigenschaft das Volumen.
Eine solche Volumenänderung kann man zum Beispiel optisch bestimmen, das heißt die jeweiligen x,y,z Abmessung makroskopisch dokumentieren. Sie kann unter Anderem hervorgerufen werden durch ein Schwellen der aktivierten Stelle des Hydrogels, beispielsweise durch eine veränderte Polarität, die eine größere lokale Wasseranziehung zur Folge hat.
Die Hydrogelmatrix der vorliegenden Erfindung hat zudem als wesentliche Eigenschaft, dass sie biokompatibel für die Aktuatorzellen sein muss. Unter dem Begriff „biokompatibel“ wird hier und im Folgenden im Hinblick auf die Hydrogelmatrix verstanden, dass die Hydrogele keinen negativen Einfluss auf die lebenden Aktuatorzellen haben. Bevorzugt unterstützen sie das Zellwachstum und lassen zu, dass Nährstoffe an die Zellen gelangen können. Zudem bilden sie bevorzugt ein Gerüst, das die Zellen vor mechanischer Belastung und/oder negativen äußeren Einflüssen schützt. Um eine gezielte, steuerbare Aktuierung zu ermöglichen, sollten die Hydrogele eine Aktuatorkrafterzeugung und eine -kraftübertragung von den Aktuatorzellen auf das Grundmaterial unterstützen.
Einige Beispiele für geeignete Hydrogele sind ausgewählt aus der Gruppe von dreidimensionalen, porösen Hydrogelen. Dreidimensionale poröse Materialien sind grundsätzlich leichter deformierbar als feste nicht poröse Materialien. Zusätzlich bieten poröse Materialien die Möglichkeit, die Diffusion von Nährstoffen zu den lebenden Zellen und den Transport von Abfallprodukten weg von den Zellen zu erlauben.
Zudem ist ein wichtiger Aspekt, dass solche dreidimensionalen porösen Hydrogele steuerbare mechanische Eigenschaften haben, die nicht nur die Flexibilität des Materials betreffen sondern auch solche Parameter wie das Zellwachstum, zum Beispiel durch die Wahl der Größe der Poren oder die Möglichkeit zur Einbringung von Kanälen. Zur Herstellung solcher Materialien sind beispielsweise das Salzauswaschen oder das Hydrolysieren von keramischen Mikrostrukturen sowie das 3-D Drucken bekannt. Es wird in dieser Hinsicht ausdrücklich Bezug genommen auf die europäische Patentanmeldung EP 3 090 862 Ai, die geeignete Hydrogele und ihre Herstellung beschreibt. Hier ist es sogar möglich, ein Blutbahnen-ähnliches System von verbundenen Kanälen einzubringen, die für eine gute Zu- und Abführung von Nährstofflösungen zu den in den Poren angesiedelten Aktuatorzellen genutzt werden können. Darüber hinaus sind auch mikroporöse, Gold-Nanodraht enthaltende Polyurethane ein Beispiel für mögliche Hydrogelmaterialien. Sie können leitende Karbon-basierte Gerüststrukturen aufweisen und Karbonnanoschlauch/Hydrogel Komposite bilden. Um die Zelladhäsion in den porösen Strukturen zu unterstützen und/oder zu ermöglichen, können adhäsiv wirkende Peptide verwendet werden. Die Hydrogelmatrix kann auch auf anderen Polymeren basieren. Weitere Beispiele können ausgewählt sein aus der Gruppe der Polyolefine, wie zum Beispiel der Acrylamid polymere, der Polyacrylate und Polyacrylat-Copolymere, wie zum Beispiel Poly(2- hydroxyethylmethacrylat-co-methacrylsäure (pHEMA-co-MAA), der Polyvinylpyrrolidone (PVP), der flüssigkristallinen Elastomere, der Polydimethylsiloxane, der Silikone, der Polykondensationspolymere wie zum Beispiel der Polyurethane, der Polyamide oder der Polyharnstoffe, der Polyether, der Polyester, der Gelatine-basierten Polymere, der chemisch modifizierten Biopolymere wie zum Beispiel der Licht-vernetzbaren Gelatin- Methacrylate (GelMA) und der Alginat/Hyaluronsäure-Hydrogelsysteme, der PNIPAM- Hydrogele, oder Mischungen daraus.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden insbesondere weiche Hydrogele mit hohem Wassergehalt bevorzugt, die mechanisch gegenüber wiederholter Verformung robust sind. Hierbei gibt es im Allgemeinen zwei verschiedene Typen von Gelbildnern. Einerseits kann eine Gelbildung auf Basis kleiner Moleküleinheiten mit Wasserstoffbrückenbindungen als supramolekulare Strukturerzeugung erfolgen, andererseits können schwach vernetzte Polymermaterialien eingesetzt werden. Unabhängig von dem Typ des verwendeten Gelbildners ist es vorliegend von Bedeutung, dass eine sehr robuste strukturelle Integrität des Hydrogelmaterials auch bei wiederholten Verformungen gegeben ist. Bevorzugt werden aus diesem Grund Polymer- Materialien eingesetzt. Gegebenenfalls können elektrisch leitende Zusätze in die Hydrogelmatrix eingebracht werden, wie zum Beispiel durch Zusatz von Karbonnanoschläuchen oder -partikeln, von Polyanilin und von Metallpartikeln, insbesondere von Goldpartikeln.
Die Hydrogelmatrix der vorliegenden Erfindung weist außerdem die Eigenschaft auf, dass auf die Einwirkung eines äußeren Stimulus hin ihre mechanische Eigenschaft lokal begrenzt veränderbar ist. Diese Eigenschaft kann beispielsweise durch licht-schaltbare Moleküle bzw. Molekülteile, zum Beispiel in der Hauptkette oder in der Seitenkette der Polymere der Hydrogelmatrix, erzielt werden. In den letzten Jahren konnte die Forschung zeigen, dass sich die Schaltbarkeit von individuellen Molekülen, das heißt die Veränderung von mechanischen Eigenschaften der Moleküle auf einen äußeren Stimulus hin, einerseits reversibel gestalten lässt und sich andererseits dahingehend übertragen lässt, dass die gesamten mechanischen Materialeigenschaften zumindest lokal schaltbar werden. So konnte beispielsweise der photomechanische Effekt von Azobenzolderivat basierenden-flüssigkristallinen Elastomeren nachgewiesen werden. Es konnte zudem gezeigt werden, dass der photomechanische Effekt des flüssigkristallinen Elastomers deutlich gesteigert werden kann, wenn eine poröse anstelle einer soliden Struktur der Hydrogelmatrix vorgesehen wurde. Je größer beispielsweise die Poren in der porösen Hydrogelmatrix gewählt werden, desto stärker wirkt sich der photomechanische Effekt der entsprechenden licht-aktivierbaren Wiederholungeinheiten auf das Verhalten des gesamten Materials aus. Im Zusammenspiel mit der Optimierung der Einbindung der Aktuatorzellen in das poröse Hydrogelmaterial hat sich eine Porengröße im Mikrometer- Maßstab, das heißt von wenigen Mikrometern bis mehreren hundert Mikrometern, für bestens geeignet herausgestellt.
Die gewünschte (Licht-)Schaltbarkeit der mechanischen Eigenschaften der Hydrogelmatrix kann auf sehr verschiedene Weise im Rahmen der vorliegenden Erfindung erreicht werden. So kann beispielsweise in der Hauptkette des Hydrogel- Polymers eine Wiederholungseinheit vorgesehen sein, die eine photomechanische oder elektromechanische Schaltbarkeit aufweist. Beispiele hierfür sind Azobenzol-Einheiten, Spiropyran-Einheiten oder Dithienylen-Einheiten. Das Vorsehen solcher Einheiten in der Hauptkette des Polymers hat den Vorteil, dass sich die lokale Änderung der mechanischen Eigenschaften direkt auf das gesamte Polymer auswirkt. Es ist daher mit einer größeren Effizienz des Copolymers zu rechnen. Gleichermaßen kann alternativ oder zusätzlich auch eine photomechanische oder elektromechanische Wiederholungseinheit als - beziehungsweise in - eine Seitenkette des Hydrogel-Polymers eingebaut werden. Dies hat nach derzeitigen Erfahrungen den Vorteil, dass zur Änderung der mechanischen Eigenschaften des Gesamtpolymers, auch und/oder insbesondere lokal begrenzt, weniger Energie benötigt wird. Dies gilt sowohl für die genannten Azobenzoleinheiten als auch für die Spiropyrane und die Dithienyleinheiten.
Als äußerer Stimulus wird hier und im Folgenden im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine physikalische Einwirkung auf Teile, Teilbereiche oder das ganze Material der Erfindung verstanden. Insbesondere dient im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Einwirkung von Licht, mit Wellenlängen im sichtbaren oder nicht-sichtbaren Bereich, als äußerer Stimulus. Denkbar ist jedoch auch eine andere Art der physikalischen Einwirkung, beispielsweise das Aufbringen einer Kraft, eines elektrischen Stromimpulses oder die Einwirkung von Wärme. Auch Kombinationen von äußeren Stimuli können erfindungsgemäß angewendet werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Aktuatorzellen in Abhängigkeit des sie umgebenden lokalen Elastizitätsmoduls der Hydrogelmatrix eine reversible Kontraktion ausführen. Wie vorstehend beschrieben, kann das Einwirken eines äußeren Stimulus derart genutzt werden, dass eine reversible lokale Änderung der mechanischen Eigenschaften der Hydrogelmatrix auftritt, das heißt des Elastizitätsmoduls wie vorstehend definiert. Diese Änderung der sie lokal umgebenden Hydrogelmatrix führt dann dazu, dass die Aktuatorzellen eine Kontraktion ausführen.
Mit anderen Worten ist es der zentrale Gedanke der vorliegenden Erfindung, die Aktuatorzellen gerade nicht direkt mit einem Stimulus zu aktivieren bzw. zu deaktivieren. Insbesondere wird gemäß der vorliegenden Erfindung kein elektrischer Stimulus allein zur Kontraktion der Aktuatorzellen benötigt, was in vielen Aspekten eine Vereinfachung zu den bisher bekannten Soft Robotics-Systemen mit Aktuatorzellen, insbesondere mit Muskelzellen, darstellt. Das Material der Hydrogelmatrix kann erfindungsgemäß sogar derart eingesetzt werden, dass es steuert wie stark die Zellen schlagen.
Es ist also in einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung sogar so, dass die Hydrogelmatrix eine intrinsische Steuerungseinheit darstellt, was sonst zusätzlich noch durch z.B. den elektrischen Stimulus gesteuert werden würde.
Auf diese Weise kann eine steuerbare, lokal begrenzte und somit in ihrer Position definierte und auch in ihrer Stärke steuerbare Bewegung des Materials erzeugt werden.
Darüber hinaus kann auch die Quantität, also die Intensität der Bewegung gesteuert werden, zum Beispiel über die Größe der Fläche, auf die der Stimulus aufgebracht wird, oder über die Intensität des Stimulus. Auch über die Positionierung und Dichte der in der Matrix eingebrachten Aktuatorzellen kann eine Steuerung und mithin eine Dynamik der Bewegung erreicht werden. Dabei ist es für die Auswahl der lebenden Zellen einzig wesentlich, dass sie in der Lage sind, die vorstehend beschriebene Kontraktion in Abhängigkeit der Änderung der sie umgebenden mechanischen Eigenschaften der Matrix auszuführen. Als Beispiele für solche geeigneten Zellen können sowohl schnell kontrahierende als auch langsam kontrahierende Muskelzellen genannt werden.
Die Aktuatorzellen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Muskelzellen, insbesondere Herzmuskelzellen.
Gerade in Bezug auf glatte Muskelzellen und Herzmuskelzellen konnte bereits gezeigt werden, dass es möglich ist, diese auch in einer synthetischen Umgebung zu einer Kontraktion aufgrund eines äußeren Stimulus anzuregen. In dieser Hinsicht wird auf den in der Einleitung der vorliegenden Anmeldung zitierten Stand der Technik verwiesen. Beispielsweise ist ebenso bekannt, dass zuvor vereinzelte Zellen mittels definierter Substratkonditionierung zur kontrollierten Adhäsion gebracht wurden und nach Ausfüllen der begrenzten Adhäsionsflächen und Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten funktionelle Synzytien bildeten, in denen die einzelnen Zellen sowohl elektro-chemisch als auch mechanisch miteinander koppelten. Es wird daher angenommen, dass sich diese Zellen besonders gut für den beabsichtigten Zweck eignen, da sie eine gute Stabilität in synthetischer Umgebung zeigen und eine gute Ansprechbarkeit auf äußere Stimuli hin aufweisen.
Mit anderen Worten basiert die vorliegenden Erfindung auf der Bereitstellung eines Hydrogelsystems mit darin eingebundenen Aktuatorzellen, welches aufgrund von einem oder mehreren äußeren Stimulus lokal begrenzt seine mechanischen Eigenschaften derart reversibel verändern kann, dass dynamisch steuerbare weichere und härtere Bereiche in einem einzigen Material erzeugt werden können. Auf diese Veränderung der lokalen mechanischen Eigenschaften und Erzeugung der weicheren und härteren Bereiche hin wird bei den eingebundenen Aktuatorzellen eine Veränderung in der Kontraktion und/oder in der Adhäsion der Zellen hervorgerufen, was zu einer steuerbaren Bewegung des gesamten Materials führen kann. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Hydrogelsystems ist der äußere Stimulus ein Lichtstimulus.
Einen Lichtstimulus, unabhängig davon ob Wellenlängen im sichtbaren und/oder nicht sichtbaren Bereich in Abhängigkeit vom Matrixmaterial gewählt werden, kann man sehr genau sowohl örtlich wie auch in seiner Intensität steuern. Er bietet daher im Handling große Vorteile. Als ein Beispiel kann angeführt werden, ein oder mehrere OLED-Arrays als Lichtquelle zu verwenden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung basiert die Hydrogelmatrix auf einem synthetischen biokompatiblen Polymer, welches licht-aktivierbare, das Elastizitätsmodul lokal verändernde Wiederholungseinheiten im Polymer aufweist. Die Hydrogelmatrix kann dabei zum Beispiel auf einem Acrylamid-Copolymer mit 2-Vinyl-4,6-diamino-i,3,5- triazin (VDT), bevorzugt mit Polyethylenglykol-Vernetzung, oder auf einem Poly(N-vinyl- 2-pyrrolidon) (PVP) basieren. Generell sind aber auch andere biokompatible Hydrogele wie andere Polyolefine, Polykondensationspolymere wie Polyurethane oder Polyamide, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohole, oder Polyester denkbar.
In Bezug auf die spezieller genannten Hydrogel-Polymere konnte bereits gezeigt werden, dass sie eine gute Biokompatibilität zu Muskelzellen aufweisen. Die Hydrogelmatrix der vorliegenden Erfindung hat als wesentliche Eigenschaft, dass sie biokompatibel sein muss. Unter dem Begriff„biokompatibel“ wird hier und im Folgenden im Hinblick auf die Hydrogelmatrix verstanden, dass die Hydrogele keinen negativen Einfluss auf lebende Zellen oder anderes lebendes Gewebe haben. Bevorzugt unterstützen sie das Zellwachstum und lassen zu, dass Nährstoffe an die Zellen oder das Gewebe gelangen können. Zudem bilden sie bevorzugt ein Gerüst, das die Zellen vor mechanischer Belastung und/oder negativen äußeren Einflüssen schützen kann. Die Biokompatibilität der genannten Polymere kann bereits in dem Polymer selbst vorliegen. Sie kann aber alternativ oder zusätzlich unterstützend auch durch eine dem Fachmann allgemein bekannte Methode herbeigeführt oder verbessert werden, wie beispielsweise durch das Behandeln mit oder das Aufbringen von geeigneten Peptidlösungen. Kommerziell erhältlich ist in dieser Hinsicht zum Beispiel eine die Zelladhäsion vermittelnde RGD- Sequenz, die eine mechanische Verankerung von Zellen auf die jeweils behandelte Oberfläche generiert. Die Anbindung der RGD-Sequenz kann über Thiolanker oder Aminogruppen erfolgen. Neben der RGD-Sequenz sind andere Peptidsequenzen für die integrinvermittelte Zelladhäsion bekannt.
Zugleich lassen sie sich gut funktionalisieren und weisen eine gute strukturelle Integrität auf, die auch bei wiederholten Verformungen intakt bleibt. Die Funktionalisierungsmöglichkeit bietet neben der Ermöglichung der Einstellung der Härte auch die synthetische Anbindung von schaltbaren Wiederholungseinheiten mit photo- oder elektromechanischem Verhalten.
Die licht-aktivierbaren, die mechanische Eigenschaft lokal verändernden Wiederholungs einheiten können vorzugsweise Azobenzoleinheiten oder Spiropyraneinheiten sein.
Die Azobenzoleinheiten oder die Spiropyraneinheiten können geeignet funktionalisiert sein, um zum einen die poröse Struktur der Hydrogelmatrix zu unterstützen und zum anderen beispielsweise eine gewünschte Polarität aufzuweisen. Eine Funktionalisierung kann auch dahingehend vorgesehen werden, dass die Wiederholungseinheiten entweder in die Hauptkette des Hydrogel-Polymers oder als Seitenkette synthetisch eingebracht werden kann. Beispielsweise eignen sich zur Anbindung an das Polymer der Hydrogelmatrix Funktionalisierungen mit endständigen Doppelbindungen oder anderen in der makromolekularen Chemie bekannten Endgruppen wie zum Beispiel Hydroxygruppen, die entsprechend zu den Funktionalitäten des Hydrogel-Polymers verestert oder verethert werden.
Insbesondere mit den genannten Azobenzoleinheiten und Spiropyraneinheiten als licht aktivierbare Wiederholungseinheiten in der Hydrogelmatrix ist eine hohe Effizienz der lokalen Änderung der mechanischen Eigenschaft wie zum Beispiel des Elastizitätsmoduls zu erreichen.
Für die Azobenzoleinheiten, die wie vorstehend ausgeführt auch funktionalisiert sein können, wird angenommen, dass sich eine reversible Längenänderung der Einheit von 3- 4 Ä aufgrund einer Bestrahlung im UV-Spektrum ergibt:
Das längere trans-isomer isomerisiert durch UV-Strahlung in das kürzere cis-lsomer. Diese Längenänderung führt in dem erfindungsgemäßen Hydrogel lokal zu einer Veränderung des Elastizitätsmoduls durch Schwellen oder aber durch eine lokale Volumenänderung zur Schrumpfung des Polymerstrangs.
Eine ähnliche, jedoch sich umgekehrt verhaltende Längenänderung findet man auch bei der Bestrahlung der Spiropyraneinheiten, die in das längere und vor allem anders geformte Merocyanin isomerisieren. Zusätzlich tritt hier noch ein weiterer Effekt auf, denn das Dipolmoment ändert sich und damit erhöht sich die Polarität des Molekülteils deutlich. Bei erhöhter Polarität kann sich mehr Wasser im Hydrogel einlagern, wodurch sich das Volumen und auch die mechanischen Eigenschaften (Viskosität, Elastizitätsmodul) ändern. Somit ist davon auszugehen, dass bei der Einbindung der Spiropyraneinheiten in das Polymer der Hydrogelmatrix eine nochmals verbesserte Effizienz der Änderung des Elastizitätsmoduls ergibt.
Reversible Umlagerung Spiropyraneinheit - Merocyanineinheit:
Außerdem zeigen diese schaltbaren Wiederholungseinheiten eine gute chemische Stabilität. Gegebenenfalls kann die Schaltbarkeit der Wiederholungseinheiten auch beispielsweise durch Funktionalisierung oder durch Additive derart beeinflusst werden, dass sie nicht im UV-Bereich sondern in einem energieärmeren Wellenlängenbereich stattfindet. Eine bevorzugte Verwendung eines Hydrogelsystems gemäß der Erfindung kann in einer soft-robotics Anwendung, oder als dynamisch steuerbares Ventil, oder in einem dynamisch steuerbaren Greifwerkzeug liegen.
Da einer der Kerneffekte der vorliegenden Erfindung darin besteht, ein flexibles Material zur Verfügung zu stellen, das nicht nur eine Bewegungsart ausführen kann sondern steuerbar Bewegungen verschiedener Art und Ausprägung, ist es erstmals möglich, diese dynamische Bewegung in einer soft-robotic Anwendung, als Ventil oder als flexibles Aktuatorelement in einem Greifwerkzeug einzusetzen.
In einer erfindungsgemäßen Anwendung kann ein das Material beispielsweise in Kombination mit einem harten Material verwendet werden. So kann es dazu eingesetzt werden, nicht nur ein Schalten zwischen„Auf“ und„Zu“ in einem Ventil zu erzielen sondern dynamisch auch Zwischenzustände anzusteuern wie„halb auf“,„viertel zu“, und das in einer der Natur nachgebildeten Art und Weise. Dies gilt auch für die Anwendung in einem Greifwerkzeug, das aufgrund der Flexibilität des Materials der Mechanik beziehungsweise des Aktuators ein völlig anderes dynamisches Ansprechverhalten zeigen kann als mit einem mechanischen Aktuator aus hartem Material.
Insbesondere bevorzugt kann ein Hydrogelsystem der vorliegenden Erfindung in einer Handprothese angewandt werden.
Eine solche Handprothese kann derart aufgebaut sein, dass das erfindungsgemäße Hydrogelsystem bevorzugt in den Gelenkbereichen der Finger eingesetzt wird und kombiniert wird mit harten und anderen nicht-funktionalen flexiblen Materialien. Auf diese Weise kann eine Fingerbewegung ermöglicht werden, die ein natürlicheres, dynamisches Bewegen der einzelnen Fingersegmente erlaubt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein licht-aktivierbares Hydrogelsystem, umfassend ein poröses dreidimensionales Hydrogelmatrixnetzwerk, wobei die Hydrogelmatrix auf einem synthetischen Polymer basiert, welches zum Beispiel ausgewählt ist aus der Gruppe der Polyolefine, wie der PolyAcrylamid-Copolymere, zum Beispiel mit Polyethylenglykol-Vernetzung, der Polyurethane, der Polyester oder der Poly(N-vinyl-2- pyrrolidon)e (PVP), der Polyether (Polyethylenglykol) und der Polyamide, wobei das synthetische Polymer licht-aktivierbare Gruppen und/oder Wiederholungseinheiten in seiner Haupt- oder Seitenkette aufweist, die als Reaktion auf einen äußeren Licht- Stimulus eine lokale Längenänderung und / oder Änderung der Polarität und damit Schwellungsvermögen hervorrufen.
Mit einem erfindungsgemäßen licht-aktivierbaren Hydrogelsystem, das eine dreidimensionale Netzwerkstruktur aufweist, wird erstmals ein Material zur Verfügung gestellt, das seine mechanischen Eigenschaften im Ganzen oder lokal begrenzt aufgrund eines äußeren Licht-Stimulus reversibel ändern kann. Auf diese Weise können dynamisch steuerbar weichere Bereiche und härtere Bereiche erzeugt werden, die sich reversibel zurückbilden lassen.
Die Hydrogelmatrix ist erfindungsgemäß beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe der Polyolefine, wie zum Beispiel der Acrylamid-Copolymere mit 2-Vinyl-4,6-diamino-i,3,5- triazin (VDT), beispielsweise mit Polyethylenglykol-Vernetzung, der Polyurethane, der Polydimethylsiloxane, der Polyester oder der Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)e (PVP). Diese Polymere eignen sich für ein System der vorliegenden Erfindung, weil sie in ihren mechanischen Eigenschaften gut einstellbar sind und weil sie gut derart funktionalisiert werden können, dass eine Anbindung der licht-aktivierbaren Wiederholungseinheiten oder Gruppen leicht synthetisierbar ist. Zudem kann ein dreidimensionales Netzwerk mit definierten Porositäten gezielt hergestellt werden. Wie vorstehend bereits ausgeführt, sind poröse Hydrogele wesentlich einfacher zu deformieren als solide Hydrogele. Auch eine weitere Funktionalisierung des Materials zum Beispiel durch elektrisch leitende Gruppen oder Additive ist leicht möglich.
Die Biokompatibilität der genannten Polymere kann bereits in dem Polymer selbst vorliegen. Sie kann aber alternativ oder zusätzlich unterstützend auch durch eine dem Fachmann allgemein bekannte Methode herbeigeführt oder verbessert werden, wie beispielsweise durch das Behandeln mit oder das Aufbringen von geeigneten Peptidlösungen. Kommerziell erhältlich ist in dieser Hinsicht zum Beispiel eine die Zelladhäsion vermittelnde RGD-Sequenz, die eine mechanische Verankerung von Zellen auf die jeweils behandelte Oberfläche generiert. Die Anbindung der RGD-Sequenz kann über Thiolanker oder Aminogruppen erfolgen. Neben der RGD-Sequenz sind andere Peptidsequenzen für die integrinvermittelte Zelladhäsion bekannt.
In Bezug auf die licht-aktivierbaren Gruppen und/oder Wiederholungseinheiten in der Haupt- oder Seitenkette des Hydrogelsystems wird vollumfänglich auf die vorstehenden Beispiele der Azobenzoleinheiten, der Spiropyraneinheiten und der Dithienyleinheiten Bezug genommen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt, nur die Wirkweise der Licht-schaltbaren, das heißt photomechanischen, Gruppen ist vorliegend von Bedeutung.
Ein bevorzugtes licht-aktivierbares Hydrogelsystem gemäß der vorstehend genannten weiteren Ausführungsform der Erfindung kann eine Hydrogelmatrix umfassen, welche als licht-aktivierbare Gruppen und/oder Wiederholungseinheiten in seiner Haupt- oder Seitenkette Azobenzoleinheiten oder Spiropyraneinheiten aufweist.
Azobenzole und Spiropyrane sind leicht funktionalisierbar, so dass sie sowohl in die Hauptkette des Matrixpolymers als auch in die Seitenkette des Matrixpolymers eingebaut werden können. Beide Wiederholungseinheiten sind durch UV-Licht gezielt aktivierbare und ihre Längenänderung ist vergleichsweise groß, so dass eine effiziente Wirkung in der Matrix erzielt werden kann.
Die Azobenzoleinheiten oder die Spiropyraneinheiten können geeignet funktionalisiert sein, um zum einen die poröse Struktur der Hydrogelmatrix zu unterstützen und zum anderen beispielsweise eine gewünschte Polarität aufzuweisen. Eine Funktionalisierung kann auch dahingehend vorgesehen werden, dass die Wiederholungseinheiten entweder in die Hauptkette des Hydrogel-Polymers oder als Seitenkette synthetisch eingebracht werden kann. Beispielsweise eignen sich zur Anbindung an das Polymer der Hydrogelmatrix Funktionalisierungen mit endständigen Doppelbindungen oder anderen in der makromolekularen Chemie bekannten Endgruppen wie zum Beispiel Hydroxygruppen, die entsprechend zu den Funktionalitäten des Hydrogel-Polymers verestert oder verethert werden.
Insbesondere mit den genannten Azobenzoleinheiten und Spiropyraneinheiten als licht aktivierbare Wiederholungseinheiten in der Hydrogelmatrix ist eine hohe Effizienz der lokalen Änderung des Elastizitätmoduls zu erreichen.
Für die Azobenzoleinheiten, die wie vorstehend ausgeführt auch funktionalisiert sein können, wird angenommen, dass sich eine reversible Längenänderung der Einheit von 3- 4 Ä aufgrund einer Bestrahlung im UV-Spektrum ergibt:
Das längere trans-isomer lagert sich durch UV-Strahlung zum kürzeren cis-lsomer um. Diese Längenänderung führt in dem erfindungsgemäßen Hydrogel lokal zu einer Veränderung des Elastizitätsmoduls durch Schwellen beziehungsweise durch eine lokal größere Vernetzung oder Schrumpfung des Polymerstrangs.
Eine ähnliche, jedoch sich umgekehrt verhaltende Längenänderung findet man auch bei der Bestrahlung der Spiropyraneinheiten, die sich in das längere Merocyanin umlagern. Zusätzlich tritt hier noch ein weiterer Effekt auf, denn das Dipolmoment ändert sich und damit erhöht sich die Polarität des Molekülteils deutlich. Somit ist davon auszugehen, dass bei der Einbindung der Spiropyraneinheiten in das Polymer der Hydrogelmatrix eine nochmals verbesserte Effizienz der Änderung des Elastizitätsmoduls ergibt.
Reversible Umlagerung Spiropyraneinheit - Merocyanineinheit:
1 2 Außerdem zeigen diese schaltbaren Wiederholungseinheiten eine gute chemische Stabilität. Gegebenenfalls kann die Schaltbarkeit der Wiederholungseinheiten auch beispielsweise durch Funktionalisierung oder durch Additive derart beeinflusst werden, dass sie nicht im UV-Bereich sondern in einem energieärmeren Wellenlängenbereich stattfindet.
Eine bevorzugte Verwendung eines licht-aktivierbaren Hydrogelsystems gemäß der vorstehend ausgeführten Ausgestaltung der Erfindung kann in der Medizintechnik, in der Sensorik oder in der Mikromechanik liegen.
Das zur Verfügung Stellen eines flexiblen Materials, dessen Weichheit bzw. Härte sich lokal begrenzt dynamisch einstellen lässt, bietet ein großes Potential in den genannten Anwendungsfeldern. Gerade in Verbindung mit den Forschungen in der„soft robotic“, in der die Konstruktion von Robotern aus hochgradig nachgiebigen Materialien voran getrieben wird, ähnlich denen in lebenden Organismen, sind die Einsatzgebiete in der Medizintechnik, beispielsweise in der invasiven Chirurgie, in der Sensorik, zum Beispiel als mechanosensorisches Material oder als Träger- bzw. Hüllenmaterial für herkömmliche Sensoren, oder in der Mikromechanik als mikromechanischer form-flexibler Antrieb, vielfältig realisierbar.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Biohybrides Hydrogelsystem, umfassend eine Kombination aus
a) einer porösen Hydrogelmatrix, und
b) Aktuatorzellen, welche in der Hydrogelmatrix angeordnet sind,
wobei die Hydrogelmatrix biokompatibel ist für die Aktuatorzellen,
dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix reversibel und lokal begrenzt in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus in ihrer mechanischen Eigenschaft änderbar ist, dass durch die Änderung der mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine Aktivierung der Aktuatorzellen erfolgt, und dass die Aktuatorzellen dann in Abhängigkeit der Änderung der sie umgebenden lokalen mechanischen Eigenschaft der Hydrogelmatrix eine reversible Kontraktion ausführen.
2. Hydrogelsystem gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in
Abhängigkeit eines äußeren Stimulus änderbare mechanische Eigenschaft die Viskosität, die Dichte, das Elastizitätsmodul oder das Volumen ist.
3. Hydrogelsystem gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die
Hydrogelmatrix in Abhängigkeit eines äußeren Stimulus derart in seiner mechanischer Eigenschaft lokal änderbar ist, dass es die Kontraktion der Aktuatorzellen steuert.
4. Hydrogelsystem gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktuatorzellen Muskelzellen, insbesondere Herzmuskelzellen, sind.
5. Hydrogelsystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass der äußere Stimulus ein Lichtstimulus ist.
6. Hydrogelsystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix auf einem synthetischen und biokompatiblen Polymer basiert, welches auf einen äußeren Stimulus hin seine mechanischen Eigenschaften reversibel und lokal begrenzbar ändert.
7. Hydrogelsystem gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix auf einem synthetischen und biokompatiblen Polymer basiert, welches licht-aktivierbare, die mechanische Eigenschaft reversibel und lokal verändernde Wiederholungseinheiten im Polymer aufweist.
8. Hydrogelsystem gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix auf einem Polyolefin, wie einem Acrylamid-Copolymer, auf einem Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP), auf einem Polyester, einem Polyurethan, einem Polyharnstoff, einem Polyamid, einem Polysiloxan oder auf einem Polyether basiert.
9. Hydrogelsystem gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die licht-aktivierbaren, die mechanische Eigenschaft des Hydrogels lokal verändernden Wiederholungseinheiten Azobenzoleinheiten oder Spiropyraneinheiten sind.
10. Verwendung eines Hydrogelsystems gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in einer soft-robotic Anwendung, oder als dynamisch steuerbares Ventil, oder in einem dynamisch steuerbaren Greifwerkzeug.
11. Verwendung eines Hydrogelsystems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in einer Handprothese.
12. Licht-aktivierbares Hydrogelsystem, umfassend ein poröses dreidimensionales Hydrogelmatrixnetzwerk, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix auf einem synthetischen Polymer basiert, welches ausgewählt ist aus der Gruppe der Polyolefine, wie der Acrylamid-Copolymere, der Polyurethane, der Polyester , der Polyamide, der Polyether, der Polyharnstoffe, der Polysiloxane oder der Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon)e (PVP), wobei das synthetische Polymer licht-aktivierbare Gruppen und/oder Wiederholungseinheiten in seiner Haupt oder Seitenkette aufweist, die als Reaktion auf einen äußeren Licht-Stimulus eine lokale Längenänderung hervorrufen.
13. Licht-aktivierbares Hydrogelsystem gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrogelmatrix als licht-aktivierbare Gruppen und/oder Wiederholungseinheiten in seiner Haupt- oder Seitenkette Azobenzoleinheiten oder Spiropyraneinheiten aufweist.
14. Verwendung eines licht-aktivierbaren Hydrogelsystems gemäß Anspruch 12 oder 13 in der Medizintechnik, in der Sensorik oder in der Mikromechanik.
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