EP3464353A1

EP3464353A1 - Inhibiteurs de la voie de l'interleukine 17 pour le traitement des infections chroniques dues a hpv

Info

Publication number: EP3464353A1
Application number: EP17724595.8A
Authority: EP
Inventors: Vincent Descamps; Florence BRUNET-POSSENTI
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Universite Paris Diderot Paris 7
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP; Universite Paris Cite
Priority date: 2016-05-24
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2019-04-10
Also published as: FR3051673A1; WO2017202978A1; US11401326B2; FR3051673B1; US20200308269A1; CA3025066A1

Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un inhibiteur de la voie de l'lL-17 pour traiter les infections chroniques dues à un ou plusieurs HPV.

Description

INHIBITEURS DE LA VOIE DE L'INTERLEUKINE 17 POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS

CHRONIQUES DUES A HPV

La présente invention se rapporte au traitement des infections chroniques dues aux papillomavirus humains. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la voie de l'interleukine 17 pour traiter les infections à HPV.

CONTEXTE

Le papillomavirus humain

Le Papillomavirus Humain (HPV) est le virus le plus transmis par voie sexuelle. Il peut se transmettre par simple contact cutané ou muqueux, ce qui limite les moyens de prévention. A travers le monde, le nombre de personnes infectées par HPV est d'environ 660 millions. Il n'existe pas à ce jour de thérapeutique efficace permettant de contrôler les infections chroniques à HPV.

II existe environ 200 sous-types de papillomavirus (Bernard et al., 2010), qui peuvent être répartis en trois grands groupes : (i) les types muqueux à potentiel cancérigène élevé (HPV HR) notamment les HPV-16, 18, 31, 33, 45, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53, 66 ; (ii) les types muqueux à faible potentiel cancérigène (HPV LR) comme HPV-6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 ; (iii) les types cutanés comme HPV-1, 2, 3, 4 et 5 . Les différents sous- types d'HPV peuvent être impliqués dans la survenue de lésions bénignes (verrues, condylomes...) mais également de lésions prénéoplasiques et de cancers invasifs.

Les verrues et les condylomes sont une traduction clinique des infections cutanées chroniques par HPV non oncogènes.

Les lésions prénéoplasiques ainsi que les cancers invasifs liés à HPV sont induits par les HPV à haut risque oncogène (HPV HR). Compte tenu de la très grande fréquence de l'infection par les HPV HR, on estime que les cancers muqueux induits par HPV, toutes localisations confondues (gynécologiques, anales, ORL et organes génitaux externes masculins) représentent 5 à 10 % de la totalité des cancers diagnostiqués dans le monde. Parmi ces cancers, les localisations gynécologiques sont les plus fréquentes et le rôle pathogène des HPV HR est désormais bien connu : 99.9% des cancers épidermoïdes du col cervical sont induits par l'infection chronique à HPV HR. La surveillance gynécologique des femmes fait partie des priorités de la médecine préventive et l'incitation à la réalisation régulière de frottis cervico-vaginaux ainsi que le développement de tests HPV témoignent de la forte implication des instances de santé publique dans le dépistage et la prévention des cancers cervicaux. Par ailleurs, les virus HPV HR sont également responsables d'autres cancers muqueux. C'est le cas des cancers de l'anus qui sont presque systématiquement associés à la présence d'HPV HR et dont la prévalence ne cesse d'augmenter (Nelson et al., 2013). Les cancers ORL sont également étroitement liés aux infections par HPV HR (Mehanna et al., 2013), en particulier les localisations oropharyngées pour lesquelles l'infection par ces virus représente le seul facteur étiopathogénique dans 70% des cas (Chaturvedi et al., 2011). Enfin, les lésions induites par les HPV HR au niveau des organes génitaux externes masculins (Stratton and Culkin, 2016), bien que peu fréquentes, peuvent également évoluer vers un cancer et ce d'autant qu'elles sont largement sous-diagnostiquées.

Infections cutanées par HPV

Les HPV à tropisme cutané sont responsables majoritairement de lésions tumorales bénignes : verrues vulgaires (en particulier digitales), verrues planes, verrues en mosaïques, myrmécies (verrue profonde), ou de papillomes et condylomes. Bien que ces lésions soient considérées comme bénignes, elles constituent un motif de consultation très fréquent du fait de leur caractère douloureux et de la gêne sociale dont elles sont fréquemment responsables. Les thérapeutiques les plus fréquemment proposées sont topiques (vaseline salicylée, imiquimod, cryothérapie par azote liquide). Ces traitements sont souvent décevants car ils n'ont aucun effet sur la réplication virale, ce qui explique la chronicité et les fréquentes récidives de ces lésions (Kwok et al., 2011).

Chez les patients immunodéprimés, en particulier les patients greffés ou séropositifs pour le VIH, les formes profuses de verrues et/ou de condylomes sont fréquentes et particulièrement invalidantes (Sterling et al., 2001).

Un groupe particulier d'HPV cutanés (HPV 5 et 8 principalement) est associé à une rare génodermatose, l'épidermodysplasie verruciforme (EV). Cette maladie est responsable d'une susceptibilité particulière à l'infection par ces HPV à l'origine de multiples verrues planes qui apparaissent précocement au cours de la vie et peuvent évoluer vers des lésions précarcinomateuses (maladie de Bowen cutanée) puis des carcinomes épidermoïdes invasifs. Ces lésions apparaissent préférentiellement en zone photo-exposée témoignant de l'interaction de plusieurs facteurs : HPV, exposition aux ultraviolets, terrain de susceptibilité génétique. Il est intéressant de noter que des tableaux d'EV peuvent être observés en cas d'immunodépression (infection par le VIH, greffés). Cette immunodépression expose ainsi comme le terrain génétique de l'EV à une susceptibilité à l'infection de ces HPV associés à l'EV et au risque de développer des carcinomes épidermoïdes cutanés. Ceci est particulièrement illustré en cas d'infection VIH congénitale avec des tableaux d'EV chez les jeunes enfants infectés par le VIH (Lowe et al., 2012).

Indépendamment du rôle des HPV dans l'EV ou dans les carcinomes des patients immunodéprimés, la participation de ces virus a été discutée dans la physiopathologie du psoriasis. En effet, la prévalence de l'infection par ces HPV associés à l'EV est plus importante dans la peau des patients atteints de psoriasis ce qui rend plausible le rôle de ces virus comme alloantigène induisant ou pérennisant les lésions de psoriasis (Mahé et al., 2003).

Infections muqueuses par HPV à faible risque oncoqène (HPV LR)

Ces infections se traduisent cliniquement par l'apparition de lésions papillomateuses localisées dans la sphère génitale et anale. Une manifestation ORL fréquente de ce type d'infection est la papillomatose laryngée (Li et al., 2015a), qui touche plus particulièrement les enfants et qui peut dans certains cas engendrer une obstruction des voies aériennes. Le traitement des lésions ano-génitales repose sur la destruction par azote liquide ou vaporisation laser. Pour les localisations ORL l'exérèse chirurgicale peut aussi être proposée. Tous ces traitements ont une efficacité limitée car l'infection par HPV demeure latente et les récidives sont donc fréquentes.

Infections gynécologiques par HPV HR

L'infection par HPV est une importante source de pathologies gynécologiques, le cancer du col étant le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme à l'échelle mondiale (Source OMS). On compte actuellement en France 3000 nouveaux cas par an et 1000 décès annuels en rapport avec ce cancer (Source : Institut National du Cancer).

On distingue les infections par HPV non oncogènes et celles par HPV oncogènes, dits à haut risque (HR). Parmi les HPV non oncogènes les plus communément retrouvés sont les HPV 6 et 11 à l'origine des condylomes, pouvant siéger sur la vulve, le vagin ou le col de l'utérus. Les deux principaux HPV HR impliqués dans 70% des lésions précancéreuses et cancéreuses du col utérin (Lowy and Schiller, 2012), mais également du vagin et de la vulve, sont l'HPV 16 et 18.

L'infection cervicale par HPV se développe dans les premières années de la vie sexuelle et concerne la grande majorité des femmes : c'est l'infection sexuellement transmissible la plus fréquente. La plupart des femmes infectées éliminent spontanément l'HPV en 6 à 24 mois, la prévalence de l'infection diminuant nettement après 30 ans. Cependant, pour une minorité de femmes, l'infection peut persister entraînant dans certains cas l'apparition de lésions cervicales précancéreuses: les CIN (cervical intraepithelial neoplasia) (Schiffman et al., 2007). Là encore, la plupart de ces lésions vont régresser spontanément avec l'élimination du virus mais certaines vont persister plusieurs années puis évoluer vers des stades de plus en plus sévères (CIN1 à CIN3) jusqu'au cancer invasif (le plus souvent de type épidermoïde) 10 à 15 ans après l'apparition des premières CIN. L'évolution en néoplasie intracervicale de type 1 (CIN1), puis CIN2 et enfin CIN3 est toujours respectée (Baseman and Koutsky, 2005). Il est à noter que l'histoire naturelle des infections par HPV HR des autres sites muqueux est similaire à celle décrite pour le col, avec un continuum entre lésions précancéreuses et cancer invasif et régression des lésions en cas d'élimination spontanée des HPV (Nobbenhuis et al., 2001).

En France, l'algorithme de prise en charge des lésions cervicales pré-néoplasiques repose sur le grade de sévérité. Les lésions de bas grade (CIN1) ont un faible potentiel d'évolution vers un cancer invasif, il est donc recommandé de ne pas traiter et d'effectuer une surveillance rapprochée. Pour les lésions de haut grade (CIN2 et 3) le risque de transformation est plus important, l'attitude thérapeutique actuelle des gynécologues consiste en un traitement par cryothérapie ou vaporisation laser du col pour les CIN2 et conisation pour les CIN3, moins fréquemment pour les CIN2. La prise en charge des CIN reste débattue du fait de leur possible régression en cas de clearance virale spontanée mais par précaution les cliniciens optent le plus souvent pour un traitement systématique. Ces traitements peuvent entraîner des complications, en particulier avec la conisation, à type de sténose du col et augmentation du risque d'accouchement prématuré (Sozen et al., 2014). Par ailleurs, ces procédures ne garantissent pas l'absence de récidive (dans 5 à 10% des cas) et ce du fait du caractère limité de ces traitements, qui ont pour objectif la destruction des cellules atypiques mais qui n'ont pas d'effet sur la muqueuse environnante qui demeure infectée par HPV. Les lésions précancéreuses et cancéreuses vulvo-vaginales sont plus rares mais sont également en lien dans 70% des cas avec l'infection HPV.

Infections ORL par HPV HR

Bien que les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures soient le plus souvent associés à une intoxication alcoolo-tabagique, dans certaines localisations, en particulier oropharyngées, les sous-types oncogéniques du virus HPV (principalement HPV16 et HPV18) sont fréquemment les seuls facteurs environnementaux identifiés. La prévalence des infections par HPV HR dans les tumeurs ORL varie selon l'origine géographique du patient et la localisation anatomique avec une plus grande fréquence de ces infections au niveau de l'oropharynx (amygdales et base de langue). Dans les cancers amygdaliens la présence d'un HPV HR est détectée dans 50 à 70% des cas (Ang et al., 2010; D'Souza et al., 2007; Kreimer et al., 2005; Mork et al., 2001; Syrjanen, 2010).

Ces chiffres sont en accord avec les résultats de plusieurs grandes études internationales qui confirment la présence de ce virus dans au moins 30% des cancers de l'amygdale. Ainsi, l'une de ces études portant sur 5046 cas de tumeurs ORL (Kreimer et al., 2005), toutes localisations confondues, rapporte une prévalence d'infection par HPV HR de 25.9%, avec une localisation préférentielle au niveau de l'oropharynx : 35.6% versus 23.5% pour la cavité orale et 24% pour le larynx.

Infections anales par HPV HR

Le cancer de l'anus est rare et représente actuellement moins de 5% des cancers colorectaux mais son incidence est croissante. Il survient le plus souvent après 60 ans et concerne plus fréquemment les femmes. Tout comme pour les cancers du col, le facteur étiologique principal est l'infection chronique par HPV HR, présent dans 95% des cas de lésions précancéreuses (Anal Intraepithelial Neoplasia ou AIN) qui en l'absence de traitement (vaporisation laser, imiquimod, exérèse chirurgicale...) peuvent évoluer vers un cancer invasif (Weis, 2013). La prévalence des AIN en population générale est actuellement mal connue du fait de l'absence de dépistage. La population homosexuelle masculine est particulièrement à risque de développer des AIN.

Infections urologigues liées à HPV HR

Les carcinomes épidermoïdes des organes génitaux externes masculins et plus particulièrement du gland sont peu fréquents mais sont associée dans 75% des cas à une infection par HPV HR, et ont une histoire naturelle similaire à celle décrite dans le col, avec l'évolution des néoplasies intra-épithéliales du pénis (PIN) vers un carcinome invasif. Par ailleurs, le sillon balano preputial constitue un « réservoir » pour les virus HPV, comme en témoigne la plus faible prévalence du portage viral chez les hommes circoncis par rapport aux hommes non circoncis. Ce réservoir peut constituer une source d'auto-inoculation des HPV vers d'autres sites muqueux, et contribue possiblement à la chronicité des infections HPV chez les partenaires sexuelles (Martin-Ezquerra et al., 2012).

Infections muqueuses par HPV HR chez les patients immunodéprimés

Quelle que soit la nature de l'immunodépression (VIH, traitements immunosuppresseurs...), la prévalence des lésions muqueuses prénéoplasiques et donc des cancers invasifs est largement supérieure à celle de la population générale, et ce tous sites confondus, ano- génital et ORL (Katz et al., 2014; Mazanowska et al., 2013; Sunesen et al., 2010).

Chez les patients infectés par le VIH, la prévalence de l'infection à HPV HR dans les sites anogénitaux est particulièrement élevée (60% chez les femmes et plus de 90% chez les hommes homosexuels). Les infections à HPV sont souvent multiples associant plusieurs génotypes viraux oncogènes et la persistance de l'infection est plus fréquente, ce qui favorise la survenue de lésions précancéreuses et cancéreuses. Ainsi les lésions cervicales chez les femmes séropositives sont très fréquentes, ce qui justifie un dépistage annuel du cancer du col dans cette population. De même le risque de cancer épidermoïde invasif de l'anus est très nettement augmenté dans la population homosexuelle masculine VIH+. Il est donc recommandé de proposer un dépistage régulier avec réalisation d'une anuscopie, en particulier chez les hommes ayant de multiples partenaires. L'augmentation de l'incidence des lésions induites par les HPV HR est proportionnelle à la durée de l'infection par le VIH: chez les patients infectés depuis plus de 15 ans, l'incidence est 12 fois supérieure à celle observée chez les patients infectés depuis moins de 5 ans, ce qui est le reflet de l'histoire naturelle des HPV mais également du faible impact des antirétroviraux sur les infections chroniques par HPV (Piketty et al., 2013).

Vaccination contre les HPV

Deux vaccins sont actuellement disponibles sur le marché : l'un dirigé contre les HPV 16 et 18 (commercialisé sous le nom de Cervarix) et l'autre contre les HPV 16, 18, 6 et 11 (commercialisé sous le nom de Gardasil). En France, cette vaccination est recommandée depuis 2008 uniquement pour les filles âgées de 11 à 14 ans. Bien que ce vaccin soit remboursé par la sécurité sociale, la couverture vaccinale reste inférieure à 25%.

La vaccination anti-HPV est un élément clé dans la lutte contre le cancer du col de l'utérus, mais du fait de sa mise en place récente, de la faible couverture vaccinale et de l'histoire naturelle des infections par HPV, son impact sur l'incidence des lésions dues aux HPV ne se fera pas ressentir avant une dizaine d'années. Par ailleurs, ces vaccins ne protègent que contre quelques génotypes d'HPV. Les recommandations actuelles sont donc de poursuivre le dépistage du cancer du col chez les femmes ayant été vaccinées.

Les inhibiteurs de la voie de IL-17

L'interleukine 17 (IL-17) est une cytokine pro-inflammatoire produite par les cellules T auxiliaires de type 17 (Th 17). Six isoformes ont été identifiés (IL-17A à IL-17F) ainsi que 5 récepteurs d'expression ubiquitaire (IL-17RA à IL- 17RE) (Gaffen, 2009).

L'activation de la voie IL-17 lors de la liaison entre l'IL-17 et son récepteur, entraîne l'expression de gènes pro-inflammatoires comme par exemple ceux codant pour les chimiokines responsables du recrutement des cellules immunitaires (neutrophiles, lymphocytes...). Au sein de cette famille, l'IL-17A joue un rôle proéminent du fait de ses puissants effets pro-inflammatoires, elle est de ce fait la mieux décrite actuellement (Beringer et al., 2016). Biologiquement, Ι L-17A se présente comme un homodimère (A/A) ou un hétérodimère (A/F) associé à l'IL-17F.

Cette famille d'interleukines est impliquée dans un grand nombre de pathologies inflammatoires telles que le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies intestinales inflammatoires.

Le secukinumab (développé par Novartis) est un anticorps monoclonal de type IgGl qui se lie de façon sélective à l'IL-17A. Cette molécule a été développée suite à la mise en évidence de concentrations élevées d'IL-17 dans les lésions psoriasiques ainsi que dans le sérum de patients atteints de psoriasis ; ce qui témoigne du rôle de l'IL-17 dans dérégulation du système immunitaire cutané, phénomène clé de la physiopathologie du psoriasis. La neutralisation de Ι L-17A est une nouvelle approche thérapeutique du psoriasis qui permet d'obtenir des résultats cliniques très prometteurs avec un excellent profil de tolérance (Langley et al., 2014). Plusieurs approches thérapeutiques visant à utiliser un inhibiteur de la voie de l'IL-17 pour traiter le psoriasis ont donc été développées, dont certaines sont en essais cliniques et d'autres ont obtenu une autorisation de mise sur le marché.

L'IL-17 est également impliquée dans la défense contre certains agents microbiens fongiques (Bar et al., 2014) et bactériens, ainsi que dans la carcinogénèse de certaines tumeurs (Wang et al., 2009).

Plusieurs études in vitro se sont intéressées au lien entre l'IL-17 et les infections par HPV à haut risque oncogène (HPV HR), mettant en évidence des taux élevés d'IL-17 dans des tissus de cancers liés à HPV (Chang et al., 2010; Li et al., 2015). Ces résultats sont en faveur d'un effet pro-carcinogène de l'IL-17 via l'induction d'un microenvironnement inflammatoire. Par ailleurs, une action immunosuppressive de cette interleukine a également été démontrée sur du tissu d'hyperplasie épithéliale induite par l'infection HPV HR (Gosmann et al., 2014).^' Toutefois, aucune donnée clinique, ni biologique n'est actuellement disponible concernant le rôle de l'IL-17 dans les infections cutanées chroniques par HPV non oncogènes. Il n'existe pas non plus à ce jour de données concernant l'effet in vitro ou in vivo des inhibiteurs de la voie de l'IL-17 sur les infections par HPV.

Dans ce contexte, les inventeurs proposent d'utiliser un inhibiteur de la voie de l'IL-17 pour traiter les infections chroniques par HPV, notamment non oncogènes. Cette nouvelle approche thérapeutique repose (i) d'une part sur les récentes découvertes relatives au rôle de l'IL-17 mentionnées ci-dessus et (ii) d'autre part sur plusieurs observations cliniques, relatives à l'effet d'un anti-IL-17 sur le portage de différents types d'HPV muqueux (HPV LR et HPV HR), ainsi que sur des lésions cutanées bénignes (verrues) et cervicale pré- néoplasiques qui sont des manifestations cliniques exclusivement liées à l'infection HPV. Ces observations cliniques montrent que les anti-IL-17, notamment les anticorps spécifiques de l'IL-17A, ont un effet tant sur des HPV cutanés que sur des HPV muqueux HR ou LR.

Sur la base de ces résultats, appuyés notamment par les données de la littérature concernant l'implication de l'IL-17 dans les infections à HPV HR, les inventeurs considèrent que l'utilisation d'un inhibiteur de la voie de l'IL-17 constitue une approche thérapeutique très prometteuse des infections par HPV, indifféremment de la localisation clinique et des types d'HPV considérés.

Ces approches thérapeutiques s'avèrent particulièrement intéressantes en ce qui concerne les infections muqueuses chroniques par HPV HR, avec pour objectif la diminution du risque d'évolution des lésions HPV-induites vers des cancers invasifs, en particulier le cancer du col de l'utérus, ainsi que la diminution du risque de récidive après traitement des lésions induites par HPV HR.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

La présente invention a pour premier objet l'utilisation d'un inhibiteur de la voie de l'IL-17 pour traiter les infections chroniques dues à un ou plusieurs HPV.

Les infections chroniques à HPV regroupent plusieurs affections qui diffèrent selon le caractère oncogène ou non des HPV impliqués et selon leur localisation cutanée ou muqueuse. Par « infection chronique à HPV » au sens de l'invention, on entend une infection chronique des kératinocytes par un ou plusieurs sous-types d'HPV.

Les atteintes cutanées peuvent résulter d'infections par des HPV non oncogènes comme dans le cas des verrues et papillomes ; ou d'infections par des HPV oncogènes comme dans le cas de l'épidermoplasie verruciforme (EVR).

Les atteintes muqueuses peuvent également résulter d'infections par des HPV non oncogènes comme dans le cas des condylomes ano-génitaux et de la papillomatose laryngée; ou d'infections par des HPV oncogènes comme dans le cas des lésions prénéoplasiques et des cancers épidermoïdes du col de l'utérus, de la sphère ORL, de l'anus et du gland.

Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, l'invention consiste à utiliser un inhibiteur de la voie de l'IL-17 pour traiter une infection chronique due à un ou plusieurs HPV choisie parmi les verrues, les condylomes, la papillomatose laryngée, l'épidermoplasie verruciforme, ainsi que lésions prénéoplasiques et les cancers épidermoïdes siégeant parmi les sites gynécologique, ORL, anal et pénien. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l'inhibiteur de la voie IL-17 est un inhibiteur de la voie IL-17A.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention consiste à administrer un inhibiteur de la voie de l'IL-17 chez un patient atteint de verrues, dans le but de les faire disparaître. L'efficacité d'un tel traitement est rapportée dans le cas clinique présenté dans la partie expérimentale. En effet, l'administration d'un anticorps anti-IL-17A chez des patients atteints de verrues ayant résisté aux traitements classiques a permis une régression importante voire complète de la lésion cutanée en 3 mois.

En d'autres termes, ce résultat clinique permet de proposer l'administration d'un inhibiteur de la voie de l'IL-17, en particulier un inhibiteur de l'IL-17A, de façon particulièrement avantageuse d'un anticorps spécifique de l'IL-17A, pour traiter les infections cutanées et muqueuses chroniques à HPV non oncogène responsables de manifestations cliniques résistants aux traitements conventionnels telles que les verrues, les condylomes et les papillomes.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'inhibiteur de la voie de l'IL-17, par exemple un anti-IL-17A, de façon particulièrement avantageuse d'un anticorps spécifique de l'IL-17A, est administré chez une patiente infectée par un ou plusieurs HPV oncogènes et atteinte de lésions cervicales prénéoplasiques (CIN) afin d'obtenir la régression de ces lésions sans avoir recours à des protocoles thérapeutiques invasifs. Cette approche a pour objectif de traiter les infections muqueuses chroniques à HPV oncogènes pour éviter leur évolution vers un cancer invasif.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'inhibiteur de la voie de l'IL-17 est administré par voie systémique chez une patiente infectée chroniquement par un ou plusieurs HPV oncogènes avec présence de CIN.

Dans un autre mode de réalisation, cet inhibiteur peut être administré dans le cadre de la prise en charge des cancers invasifs du col. Le but d'un tel traitement est de diminuer le risque de récidive tumorale en limitant la réplication des HPV latents persistants après traitement d'un cancer invasif. La diminution du risque de récidive concerne à la fois à la récidive au site initial et en périphérie lésionnelle.

Dans un autre mode de réalisation, l'invention consiste à administrer un inhibiteur de la voie de l'IL-17, par exemple un anti-IL-17A, chez un sujet immunodéprimé atteint d'infections muqueuses chroniques dues à un ou plusieurs HPV HR. Ces sujets présentent en effet un risque accru de développer des lésions cancéreuses en cas d'infection persistante par HPV HR, le traitement proposé permettrait donc, en contrôlant l'infection virale, de limiter ce risque. Les patients immunodéprimés qui pourraient bénéficier d'un tel traitement sont notamment les sujets infectés par le VIH et les sujets greffés.

Dans un autre mode de réalisation, l'invention consiste à administrer un inhibiteur de la voie de l'IL-17 chez un sujet atteint d'EV. Un inhibiteur de la voie de l'IL-17 devrait permettre de contrôler l'infection par les HPV associés à l'EV et empêcher le développement des lésions cutanées bénignes et malignes associées à ces virus. L'EV pourrait constituer un modèle quasi-expérimental pour juger de l'efficacité de cette approche thérapeutique. Au sens de l'invention, le traitement de l'infection virale signifie le contrôle de la réplication virale et la régression des lésions cliniques et cellulaires induites par l'infection chronique par HPV.

Le contrôle de l'infection virale HPV par un inhibiteur de la voie de l'IL-17 peut être attribué à deux modes d'action :

- Immunomodulation en s'opposant à l'effet immunosuppresseur local de l'IL-17 qui favorise l'infection et la réplication des virus HPV. Dans ce cas, l'inhibiteur de la voie de l'IL-17 a pour effet de limiter la réplication virale, quels que soient les types d'HPV impliqués et leur localisation, par rétablissement de l'immunité locale.

- Effet anti-prolifératif en inhibant l'effet direct de l'IL-17 sur la prolifération et la différenciation des kératinocytes, comme dans le cas du traitement du psoriasis. Dans ce cas, l'inhibiteur de la voie de l'IL-17 diminue la prolifération des kératinocytes infectés, ce qui entraîne la diminution la charge virale HPV. L'infection virale étant limitée, la prolifération des kératinocytes le sera également amplifiant le phénomène de contrôle virologique.

Par « inhibiteur de la voie de l'IL-17 » au sens de l'invention, on entend tout composé ou toute molécule capable d'inhiber la voie de signalisation de l'IL-17. En particulier, un tel inhibiteur ou antagoniste peut être un anticorps ou un fragment d'anticorps dirigé contre IL- 17 ou contre le récepteur de l'IL-17 (IL-17R), un récepteur soluble de l'IL-17, un composé chimique ou tout agent chimérique. Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur de l'IL- 17 est un anticorps antagoniste spécifique de l'IL-17. Cet inhibiteur de la voie de l'IL-17 peut se lier spécifiquement à IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-17F, ou à leurs récepteurs respectifs. Dans un mode de réalisation préféré, un tel inhibiteur est un anticorps spécifique de l'IL-17A ou un récepteur soluble spécifique de l'IL-17A.

De nombreux inhibiteurs de la voie de l'IL-17 sont disponibles, parmi lesquels des anticorps spécifiques anti-IL17, à titre d'exemple d'anticorps anti-IL-17, on peut citer le secukinumab (Novartis), l'ixekizumab (Eli Lilly) et ANB004 (AnaptysBio Inc.). D'autres anticorps ciblant le récepteur de l'IL-17 ont été développés, tels que le brodalumab (Amgen).

Par "anticorps" au sens de la présente invention, on entend un anticorps monoclonal ou un fragment d'anticorps par exemple les fragments F(ab')₂, F(ab) ou scFv se liant spécifiquement à l'IL-17 ou tout peptide comprenant un domaine de l'anticorps initial reconnaissant l'IL-17. Le terme anticorps couvre également les variants d'anticorps bien connus de l'homme du métier, tels que les anticorps chimériques ou humanisés. Dans le cadre de la présente invention, l'inhibiteur de la voie de l'IL-17 peut être administré localement, en intralésionnel, ou par voie systémique.

A titre d'exemple de traitement utilisant un anticorps anti-IL-17, le secukimumab peut être administré de façon systémique, par injection sous-cutanée à la dose de 300 mg pendant 5 semaines consécutives, puis à raison d'une injection toutes les 4 semaines. Ce schéma thérapeutique est celui qui a été appliqué à des patients chez lesquels l'administration d'un anti-IL-17A a permis une régression importante voire complète des verrues en 3 mois ; ces cas sont présentés en détail dans la partie expérimentale. Ce même schéma thérapeutique correspond à celui qui a été suivi par des patients chez lesquels l'administration d'un anti-I L- 17A a permis de diminuer le portage génital d'HPV tant HR que LR en trois mois ; ces cas sont présentés en détail dans la partie expérimentale.

Ce schéma correspond également à celui suivi par une patiente présentant des anomalies cytologiques sur le frottis cervical réalisé lors de l'initiation du traitement par anti-I L-17-A, lésions qui ont totalement régressé après 4,5 mois de traitement.

II est à noter que la posologie et la voie d'administration peuvent être adaptées au type d'inhibiteur employé et en fonction des lésions à traiter ; l'homme du métier, et en particulier le médecin en charge du patient, saura déterminer la dose appropriée, ainsi que la périodicité de l'administration.

Dans certains cas de lésions localisées, il pourrait être intéressant d'injecter l'anti-I L-17 localement et non par voie systémique, ce qui permettrait de diminuer la dose et donc le coût du traitement.

De plus, il est envisageable de réadministrer un anti-l 1-17 en cas de réapparition des lésions cutanées ou muqueuses dues à HPV car ces anticorps ont un bon profil de tolérance.

La présente invention est décrite dans un mode de réalisation particulier à l'aide de l'exemple qui suit. Celui-ci a pour seul but d'illustrer l'invention et ne doit en aucun cas être considéré comme limitant la portée de l'invention.

DESCRIPTION DES FIGURES

Figure 1 : Evolution d'une verrue localisée sur l'index d'une patiente traitée par secukinumab. 1A : avant traitement ; 1B : après un mois de traitement ; 1C : après deux mois de traitement. Figure 2 : Evolution d'une verrue digitale localisée à la racine du majeur d'un patient traité par secukinumab. 2A : avant traitement ; 2B : après trois mois de traitement.

DONNEES EXPERIMENTALES EXEMPLE 1

Cas clinique : Disparition complète d'une verrue cutanée au cours d'un traitement par secukinumab.

Contexte : L'observation clinique concerne une patiente de 29 ans ayant consulté pour un psoriasis avec un index PASI évalué à 14,5 et qui avait résisté à plusieurs lignes thérapeutiques, notamment la photothérapie et les traitements systémiques par acitrétine et méthotrexate. Par ailleurs, cette patiente présentait une verrue localisée sur la pulpe de l'index droit qui évoluait depuis 8 mois, traitée itérativement par cryothérapie et applications d'acide salicylique, sans succès (Figure 1A).

Traitement : Dans le cadre de la prise en charge du psoriasis, un traitement par secukinumab (anti-IL17, développé par Novartis) fut initié selon le schéma suivant : injections sous cutanées hebdomadaires à la dose de 300mg pendant 5 semaines, puis injection mensuelle.

Résultat : Le suivi a mis en évidence, après un mois de traitement, une nette amélioration du psoriasis ainsi qu'une diminution de la taille de la verrue (Figure 1B). Deux mois après le début du traitement par secukinumab, la disparition complète des lésions de psoriasis s'est accompagnée de la régression totale de la verrue (Figure 1C), sans qu'aucun traitement topique n'ait été appliqué sur cette verrue. La réévaluation après 6 mois de traitement ne retrouvait pas de récidive lésionnelle.

EXEMPLE 2

Cas cliniques : Disparition complète et régression significative de verrues cutanées au cours d'un traitement par secukinumab.

Contexte : Les observations cliniques suivantes concerne trois patients atteints de psoriasis et de verrues.

Traitement : Dans le cadre de la prise en charge du psoriasis, un traitement par secukinumab (anti-IL17, développé par Novartis) fut initié selon le schéma suivant : injections sous cutanées hebdomadaires à la dose de 300mg pendant 5 semaines, puis injection mensuelle. Résultat : Le suivi a mis en évidence, après trois mois de traitement, une régression complète des verrues chez un patient (Figure 2), ainsi qu'une nette diminution de la taille de la verrues (régression de l'ordre de 50% de la surface des verrues) chez les deux autres patients.

EXEMPLE 3

Cas cliniques : Diminution du nombre d'HPV muqueux et régression des anomalies cellulaires induites par HPV HR au cours d'un traitement par secukinumab.

Contexte : Les observations cliniques suivantes concernent 3 patients atteints de psoriasis et présentant une infection multiple à HPV (HPV HR et LR), au niveau du sillon balano-préputial pour 2 patients et au niveau vulvovaginal et cervical pour une patiente. La patiente en question présentait également un frottis cervical anormal à l'initiation du traitement (frottis

ASCUS selon la classification de Bethseda), résultant de l'infection par HPV HR.

Résultat : Le suivi a mis en évidence, après trois mois de traitement, une diminution du nombre de types d'HPV muqueux pour les 3 patients (cf Tableau 1).

Concernant la patiente, le frottis de contrôle à 3 mois de traitement montrait la persistance d'anomalies cytologiques (frottis HSIL selon la classification de Bethesda), puis la colposcopie de contrôle après 4,5 mois de traitement mettait en évidence la régression complète des anomalies cellulaires.

Tableau 1

Prélèvement muqueux avant Prélèvement muqueux au introduction du troisième mois de traitement secukinumab par secukinumab

Patiente A HPV HR : 58, 68, 73 HPV HR : 58, 68

Site vulvovaginal HPV LR : 40, 42, 70 HPV LR : 42, 70

Patiente A site cervical HPV HR : 58, 68 HPV HR : 58, 68 HPV LR : 40, 70 HPV LR : 70

Patient B HPV HR : 18, 52, 68, 73 HPV HR : aucun

Site balano-préputial HPV LR : 42 HPV LR : 42

Patient C HPV HR : 35, 51, 52, 68 HPV HR : aucun

Site balano-préputial HPV LR : aucun HPV LR : aucun

Ces données montrent qu'après seulement trois mois de traitement, le nombre de type de HPV HR et LR, en d'autres termes l'infection par HPV muqueux, avait diminué chez ces trois patients. Le résultat observé chez la patiente après 4.5 mois de traitement est également en faveur d'un effet favorable de l'anti-IL-17A non seulement sur l'infection par HPV mais également sur les lésions prénéoplasiques induites par les HPV HR muqueux

Il a été montré que l'administration de secukinumab a un effet sur les infections par HPV cutané (Chiu et al., 2016). Cet article met en évidence une diminution des HPV cutanés au cours du traitement, avec une significativité statistique à partir du sixième mois. Au regard de Chiu et al., il est vraisemblable que l'effet sur l'infection par HPV muqueux observée à seulement trois mois sera confirmée et amplifiée en prolongeant le traitement dans le temps.

Ces résultats démontrent ainsi l'effet thérapeutique d'un anti-IL17, en particulier un anti- IL17A, sur les infections tant à HPV LR qu'à HPV HR, ainsi que sur les lésions prénéoplasiques induites par ces HPV

. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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Claims

REVENDICATIONS

1. Inhibiteur de la voie de l'IL-17 pour son utilisation dans le traitement des infections chroniques dues à un ou plusieurs HPV.

2. Inhibiteur selon la revendication 1, pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle lesdites infections chroniques sont choisies parmi les verrues, les condylomes, la papillomatose laryngée et l'épidermoplasie verruciforme.

3. Inhibiteur selon la revendication 1, pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle lesdites infections chroniques sont choisies parmi les lésions muqueuses prénéoplasiques induites par HPV.

4. Inhibiteur selon la revendication 1, pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle lesdites infections chroniques sont choisies parmi les carcinomes épidermoïdes muqueux induits par HPV.

5. Inhibiteur selon la revendication 3, pour son utilisation selon la revendication 3 dans laquelle ladite lésion prénéoplasique correspond à une lésion du col de l'utérus.

6. Inhibiteur selon la revendication 3, pour son utilisation selon la revendication 3 dans laquelle lesdites lésions muqueuses prénéoplasiques sont choisies parmi les sites ORL, anal et pénien.

7. Inhibiteur selon la revendication 4, pour son utilisation selon la revendication 4 dans laquelle lesdits cancers épidermoïdes muqueux sont choisis parmi les sites cervicaux, ORL, anal et pénien.

8. Inhibiteur selon l'une des revendications précédentes, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit inhibiteur est un anticorps.

9. Inhibiteur selon la revendication 8, pour son utilisation selon la revendication 8, dans laquelle ledit anticorps se lie spécifiquement à IL-17A.

10. Inhibiteur selon l'une des revendications 8 ou 9, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 ou 9, dans laquelle ledit anticorps est administré par voie locale ou systémique.

11. Inhibiteur selon la revendication 9, pour son utilisation systémique selon la revendication 9, dans laquelle ledit anticorps est le secukinumab administré par voie sous-cutanée à la dose de 300 mg une fois par semaine pendant 5 semaines, puis toutes les 4 semaines.