EP3370780A1 - Complexes entre des polymères blocs et des ions comme agents de contraste pour l'imagerie medicale - Google Patents

Complexes entre des polymères blocs et des ions comme agents de contraste pour l'imagerie medicale

Info

Publication number
EP3370780A1
EP3370780A1 EP16791585.9A EP16791585A EP3370780A1 EP 3370780 A1 EP3370780 A1 EP 3370780A1 EP 16791585 A EP16791585 A EP 16791585A EP 3370780 A1 EP3370780 A1 EP 3370780A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
block
mol
poly
average molecular
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16791585.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Mingotaud
Jean-Daniel MARTY
Camille FRANGVILLE
Daniel THALHAM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Toulouse
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Toulouse III Paul Sabatier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Toulouse III Paul Sabatier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP3370780A1 publication Critical patent/EP3370780A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Definitions

  • the subject of the present invention is complexes between (1) block polymers comprising a hydrophilic portion and an ionized portion with (2) ions useful in medical imaging, which complexes may be used as contrast agents.
  • Magnetic Resonance Imaging is a powerful medical diagnostic tool that requires efficient use of contrast agents.
  • contrast agents are divided into two groups: positive contrast agents which decrease the longitudinal relaxation times of the proton spins and the negative contrast agents which affect the transverse relaxation times.
  • the former make it possible to improve the contrast of the areas rich in contrast agents and prove to be more effective in the context of biological applications (Bottomley et al (1984), Oostendorp et al (2010), Tseng et al. (2010)).
  • the molecular complexes of gadolinium are particularly interesting candidates for obtaining such positive contrast agents.
  • the free ions Gd 3+ have a significant toxicity.
  • gadolinium chelating agents have been developed to limit the free circulation of free Gd 3+ ions in the body, which has led to the placing on the market of Dotarem® (DOTA) and Magnevist® (DTPA). Nevertheless, these commercial contrast agents have certain disadvantages (Abraham et al (2008)) since:
  • the inventors of the present invention have thus discovered that it is possible to prepare such contrasting agents by complexing ions useful in medical imaging, and in particular gadolinium ions, with block polymers comprising a first hydrophilic part and a second one.
  • second ionized part or ionizable which will be ionized during the preparation process.
  • the first part of the polymer makes it possible to stabilize the complex in solution in order to obtain stable colloidal solutions of these complexes while improving the stealth of the system. It also makes it possible to considerably reduce the toxicity of the systems.
  • the second part of the polymer in turn, generates non-specific interactions with the ions, these acting as structural bridges between copolymers.
  • Such complexes have the additional advantage that they can be prepared by a very simple process involving the simple mixing of the block polymers with the ions, the complexes forming spontaneously.
  • the ions in addition to their role of contrast agent, are actors of their own formulation by complexation with the block polymers.
  • the polymers used may be commercially available polymers thus avoiding, as has been the case in the past, the development of specific ligands of the ions in question.
  • the subject of the present invention is therefore a complex between:
  • block polymers comprising a first hydrophilic block and a second block comprising at least one ionized function, and optionally carrying one or several additional chemical or biochemical groups (fluorescent groups, specific biochemical ligands, etc.) or comprising a third polymer block, or mixtures of these polymers, and
  • ions selected from Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (eg Eu or Gd), Pb, Te, Zn, Zr at various degrees of ionization and mixtures thereof for use in medical imaging , in particular to visualize a pathological structure, such as a tumor.
  • lanthanide eg Eu or Gd
  • “medical imaging” is intended to mean a method of acquiring and restoring images of the animal body, and more particularly of the human body. Such a method can be based on different physical phenomena such as X-ray absorption, nuclear magnetic resonance, fluorescence or radioactivity ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ). It allows in particular to indirectly visualize the anatomy, the physiology or the metabolism of the animal body, in particular human, and can thus be useful as a tool of diagnosis.
  • the term "contrast agent” is intended to mean a substance which artificially increases the contrast making it possible to visualize an anatomical (for example, an organ) or pathological (for example, a tumor) structure that is naturally of little or no importance. contrasted, and that would be difficult to distinguish otherwise, especially compared to neighboring tissues.
  • the block polymers present in the complexes according to the present invention comprise:
  • a second block comprising at least one ionized function.
  • block polymer also called “block copolymer”
  • block copolymer a polymer (and more particularly a copolymer) consisting of at least two blocks covalently bonded, each block resulting from the polymerization of a monomer or mixture of monomers, the monomer or mixture of monomers being distinct from one block to another.
  • the PEO-PAA block polymer comprises a first block PEO (polyethylene oxide) resulting from the polymerization of ethylene oxide covalently bound to a second block PAA (poly acrylic acid) resulting of the polymerization of acrylic acid.
  • diblock polymer comprising two distinct blocks
  • triblock comprising three distinct blocks
  • a mixture thereof and advantageously a diblock polymer. or optionally a mixture of diblock polymers.
  • hydrophilic block is meant, in the sense of the present invention, a block comprising hydrophilic units. Such a block will therefore be obtained by polymerization of a monomer or monomer mixture comprising hydrophilic units which remain after polymerization, such as oxygenated or nitrogenous units, and especially ethers or amides.
  • this block will not include ionizable function.
  • Ionizable function is meant, in the sense of the present invention, a function that can be ionized to give a positively or negatively charged species.
  • a function can be ionized more particularly by action of an acid or a base, in particular by loss or gain of one or more H + protons.
  • Ionizable functions are for example the carboxylic acid (-C0 2 H), hydroxyl (-OH), phosphonic acid (-P (O) (OH) 2 ), phosphate (-OP (O) (OH) 2 ) functions, sulfonic acid (-S (O) 2 OH) or sulphate (-OS (O) 2 OH).
  • the hydrophilic block may be more particularly:
  • PEO polyethylene oxide
  • PEG poly (ethylene glycol)
  • PNiPAM poly (N-isopropylacrylamide)
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVL polyvinylcaprolactam
  • NCO amide functions
  • PDMA polydimethylacrylamide
  • NCO amide functions
  • the hydrophilic block may be more particularly:
  • PEO polyethylene oxide
  • PEG poly (ethylene glycol)
  • PNiPAM poly (N-isopropylacrylamide)
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • PVL polyvinylcaprolactam
  • NCO amide functions
  • the number-average molar mass of the hydrophilic block is advantageously between 3000 g. mol "1 and 50000 g. mol” 1, in particular between 5000 g.mol "1 and 20,000 g.mol” 1.
  • the hydrophilic block of the block polymer according to the present invention which will be found more particularly on the external part of the complex makes it possible in particular to stabilize the complex in aqueous solution in order to obtain a stable colloidal solution, as well as to ensure its biocompatibility and optimize its maintenance in biological fluids.
  • This hydrophilic block may optionally carry one or more additional chemical groups such as a fluorophore (coumarin ...) or one or more biochemical groups of interest (peptide, protein, sugar, etc.).
  • additional chemical groups such as a fluorophore (coumarin 7) or one or more biochemical groups of interest (peptide, protein, sugar, etc.).
  • fluorophore coumarin
  • biochemical groups of interest peptide, protein, sugar, etc.
  • block comprising at least one ionized function is meant, in the sense of the present invention, a block comprising at least one function (functional group) negatively charged, insofar as the ions used for the complexation are cations.
  • a block will therefore be obtained by polymerization of a monomer or mixture of monomers comprising ionizable functions or already in ionized form, especially in the form of a salt, and which remain after polymerization.
  • the ionized functions that may be present on this block are in particular chosen from the groups -C0 2 (carboxylate), -O (alcoholate), -PO 3 2 (Phosphonate), -OPO 2 (phosphate), -SO (sulfonate), -OSO (sulfate) and combinations thereof. It may be in particular functions -C0 2 , -P0 2 or a combination thereof.
  • the block comprising at least one ionized function may in particular be a PAA block (polyacrylic acid), a PVPA block (polyvinylphosphonic acid), or a mixture thereof, in an ionized form, advantageously a block PAA in ionized form.
  • PAA block polyacrylic acid
  • PVPA block polyvinylphosphonic acid
  • a mixture thereof in an ionized form, advantageously a block PAA in ionized form.
  • the number-average molar mass of the block comprising at least one ionized function is advantageously between 1000 g. mol "1 and 20000 g mol -1 , in particular between 3000 g mol -1 and 6000 g mol -1 .
  • This block comprising negative charges will allow the formation of a complex by electrostatic interaction of several polymer block chains and several ions bearing positive charges.
  • This block comprising at least one ionized function may also potentially include additional functions that may additionally interact non-electrostatically (eg, dative linkages) with the positive charge bearing ions.
  • This block comprising at least one ionized function may also optionally carry additional functions such as a fluorophore (coumarin ).
  • the ratio between the mass of the hydrophilic blocks and comprising at least one ionized function should advantageously be greater than about 0.5 to ensure the formation of colloids of well-defined sizes.
  • the block polymer may in particular be a polymer in ionized form
  • PEO-PAA PVCL-PAA, PNiPAM-PAA, PDMA-PAA or a mixture thereof.
  • the block polymer may in particular be a polymer in ionized form PEO-PAA, PVCL-PAA, PNiPAM-PAA or a mixture thereof.
  • block polymer in the complex according to the invention, or on the contrary a mixture of block polymers.
  • These polymers may also be mixed with a small amount of functional homopolymers capable of interacting with the ions.
  • a polymer (eg PAA-PDMA) carrying a fluorescent group (eg a coumarin), such as PAA-PDMA-coumarin, may be present, especially in a proportion of 1 to 10% by weight relative to the total weight polymers.
  • the number-average molar mass of the block polymer is advantageously between 2000 g. mol “1 and 70000 g mol -1 , in particular between 8000 g. mol "1 and 26,000 g mol " 1 .
  • the mass ratio between the hydrophilic block and the block comprising at least one ionized function is advantageously between 0.5 and 100, in particular between 1 and 3.
  • the ions used in the complexes according to the present invention are ions useful in medical imaging. They therefore have a dual role since they act both as a contrast agent and as an actor in their own formulation by creating interactions with the ionized part of the block polymers.
  • the ions used in the context of the present invention are cations and more particularly have a charge greater than or equal to 2+. Indeed, having ions having at least two charges makes it possible to create at least two interactions with block polymers according to the invention so as to create a colloidal assembly.
  • the ions are chosen from Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (for example Eu or Gd), Pb, Te, Zn, Zr elements with different degrees of ionization and their mixtures, and may be more particularly selected from Cu, Eu, Gd, Te, Zr elements with different degrees of ionization and mixtures thereof.
  • the ions may thus be more particularly selected from Cu 2+ , Ga 3+ , Sr 2+ , Bi 3+ , Sc 3+ , Y 3+ , Eu 3+ , Gd 3+ , Pb 2+ , Tc + , Zn 2. + , Zr 4+ and mixtures thereof, especially chosen from Cu 2+ , Eu 3+ , Gd 3+ , Tc + , Zr 4+ and mixtures thereof, in particular Cu 2+ , Eu 3+ , Gd 3+ and mixtures thereof and advantageously selected from Gd 3+ , Cu 2+ and mixtures thereof. It may be in particular Gd 3+ .
  • the complex according to the invention results from the complexation of several chains of block polymer and several ions.
  • the fact that the ions have at least two positive charges allows the creation of a three-dimensional structure comprising in the center the blocks comprising at least one ionized function in interaction with the ions and at the periphery the hydrophilic blocks.
  • Such a complex is obtainable by the method of preparation described hereinafter in the description.
  • the complexes according to the present invention are thus in the form of particles which may have a size of between 5 and 100 nm, in particular between 10 and 50 nm. This size can be measured by dynamic light scattering.
  • These complexes may be in the form of aqueous colloidal solution.
  • the complexes according to the present invention may be used in different types of medical imaging depending on the type of ions present such as:
  • MRI magnetic resonance imaging
  • fluorescence imaging for lanthanide ions for example based on europium
  • the present invention also relates to the use of a complex according to the present invention defined above as a contrast agent for medical imaging, in particular as defined above.
  • the present invention also relates to the use of a complex according to the present invention defined above for the preparation of a physiologically acceptable composition, in particular a diagnostic composition, useful in particular for medical imaging, in particular as defined above. above.
  • the present invention also relates to a medical imaging method, especially as defined above, comprising the administration to a subject in need of an effective dose of a complex according to the present invention defined above.
  • the subject of the present invention is also a physiologically acceptable composition, more particularly a diagnostic composition, comprising a complex according to the present invention in a physiologically acceptable medium.
  • the complex of the physiologically acceptable composition is not:
  • ⁇ a complex between ions La 3+ and diblock poly (acrylic acid) - polyacrylamide (PAA-PAM) in an ionized form in which the polyacrylamide block has an average molecular weight of 10000 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 1000, 3000 or 6000 g. mol -1 ; or the polyacrylamide block has a number average molecular weight of 11100 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 2800 g. mol -1 ; or the polyacrylamide block has a number average molecular weight of 30000 g.
  • the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 3000 or 5000 g. mol -1 ; or the polyacrylamide block has a number average molecular weight of 60,000 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 5000 g. mol -1 , or
  • compositions according to the present invention are intended more particularly to be administered parenterally, especially intravenously, or orally.
  • compositions according to the invention for parenteral administration will therefore advantageously be in a liquid form, and more particularly in the form of solutions, suspensions or aqueous emulsions.
  • These compositions may further contain sodium chloride, a physiologically acceptable acid or base (to adjust the pH), a preservative, a dispersing agent, a wetting agent or a combination thereof.
  • compositions will advantageously be in a sterile and isotonic form of the blood plasma (that is to say having an osmotic pressure close to that of the blood) in the case of an intravenous administration.
  • compositions according to the invention for oral administration may be in the form of tablets, capsules, granules, powders, solutions, suspensions or emulsions. These compositions may also contain pharmaceutically acceptable excipients conventionally used for this type of compositions and well known to those skilled in the art.
  • the present invention also relates to a complex between:
  • block polymers comprising a first hydrophilic block and a second block comprising at least one ionized function, and optionally carrying one or more additional chemical or biochemical groups (fluorescent groups, specific biochemical ligands, etc.) or comprising a third polymer block; , or mixtures of these polymers, in particular as defined above, and
  • ions chosen from Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (for example Eu or Gd), Pb, Te, Zn, Zr elements with different degrees of ionization and their mixtures, in particular as defined above,
  • the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 1000, 3000 or 6000 g. mol -1 ; or the polyacrylamide block has a number average molecular weight of 30000 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 3000 or 5000 g. mol -1 ; or the polyacrylamide block has a number average molecular weight of 60,000 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 5000 g.mol -1 , and
  • the complex according to the invention is not a complex between La 3+ ions and poly (acrylic acid) -polyacrylamide (PAA-PAM) diblock polymers in an ionized form for which the polyacrylamide block has an average molecular mass. in number of 1100 g. mol -1 and the poly (acrylic acid) block has a number average molecular weight of 2800 g. mol -1 .
  • the complex according to the invention will not be:
  • the preferred block and ion polymers will be more particularly as indicated above.
  • the ions will not be Zn 2+ or La 3+ ions.
  • the subject of the present invention is also a process for preparing the complexes according to the present invention, as defined above, comprising the complexation reaction between:
  • At least one block polymer comprising a first hydrophilic block and a second block comprising at least one ionized (for example in the form of a salt) or ionizable function, and optionally carrying one or more additional chemical or biochemical groups (groups fluorescents, specific biochemical ligands, etc.) or comprising a third polymer block, and
  • an ion chosen from Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (for example Eu or Gd), Pb, Te, Zn and Zr elements with different degrees of ionization.
  • the block polymer may be more particularly in the form of a salt, especially sodium or potassium, or in a non-ionized form (which can be ionized in solution, especially under appropriate pH conditions).
  • the salt of an ion chosen from Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (for example Eu or Gd), Pb, Te, Zn and Zr elements with different degrees of ionization may be more particularly a nitrate , a chloride or a sulphate.
  • the Cu 2+ salt may be Cu (NO 3 ) 2 ;
  • the Eu 3+ salt may be Eu (N0 3 ) 2 ;
  • the salt of Gd 3+ can be Gd (N0) 2 .
  • the complexation reaction will advantageously be carried out in water as a solvent, advantageously at pH levels close to physiological conditions.
  • the complex thus formed may be separated from the reaction medium, for example by lyophilization or used as such, in the form of an aqueous colloidal solution.
  • the salt formed for example, between the original counter-ion of the block polymer and the original counter-ion of the ions chosen from Cu, Ga, Sr, Bi, Se and Y, lanthanide elements (for example Eu or Gd), Pb , Te, Zn and Zr at different degrees of ionization also present in the aqueous colloidal solution, may be removed beforehand, in particular by dialysis.
  • Figure 1 shows an illustrative diagram of the complexing reaction between the ions (triangles) and the block polymers (free chains with dark, the hydrophilic block and clear, the block comprising at least one ionized or ionizable function).
  • Figure 2 represents the variation of the scattered intensity (black squares) or the average size in Z (gray squares), measured by dynamic scattering of light, during the preparation of complexes by reaction in water between the polymer PE0 6 Kb-PAA 3K (0, 1% by weight) and Gd (N0) (increasing concentrations), as a function of the ratio R between the concentration of gadolinium [Gd] and the concentration of 3 acetic groups [3.AA] ( present on the polymer).
  • Figure 9 represents the distribution of sizes of complexes between the polymer PE0 -PVPA 2k 1k and Gd 3+ ions.
  • Figure 11 shows the complex size distribution between the polymer PE0 3k -PVPA 6k and the ions Gd 3 7Eu 3 7Cu 2+ (1/3, 1/3, 1/3) at pH 7.34.
  • Figure 12 shows the complex size distribution between the Gd 3+ ions, the PAA k -PE0 6k copolymer and the PAA k -b-PDMA 7k- coumarin fluorescent copolymer (10 wt% relative to the PAA k -PE0 copolymer). 6k ).
  • Figure 13 shows a complex emission spectrum between Gd 3+ ions, PAA copolymer k -PE0 6k and PAA k -b-PDMA 7k- coumarin fluorescent copolymer with mass-variable percentage.
  • the first complexation experiments show a slope failure (in the intensity of the scattered light or the average size of the observed objects) for a ratio 1 between gadolinium and the concentration of 3 acetic groups (see Figure 2)
  • This ratio 1 is the preferential ratio to be used to form the complexes, typically at 20 mL of the previous solution 2 ⁇ l of the gadolinium solution are added with stirring, the pH of the solution can then be adjusted if necessary by adding HCl or NaOH solution, and the dynamic scattering of the light shows the formation of a complex of about 10-15 nm in diameter.
  • Electron microscopy confirms the size of these objects with an average diameter of 8-10 nm for the ion-charged part (Figure 3).
  • the particle size distribution of complexes is illustrated in Figure 4.
  • Aqueous solution of Ln (N0 3) 3 .xH 2 0 0.01 mol / L (Gd (N0 3) 3 .6H 2 0 or Eu (N0 3) 3 .5H 2 0), PAA 7, 5 k £> -PE0 22 5k 0.5% by mass and PAA 10 kt "-PNIPAM 24k to 0.5% by mass are previously prepared and adjusted to pH 7. These solutions are then mixed in this order and supplemented with deionized water to have a polymer concentration of 0.1% by mass and a concentration of Ln 3+ of the order of 0.15 mM.
  • the ratio [acrylate unit] / [Ln 3+ ] is chosen equal to 3.
  • the PNIPAM block confers a thermosensitive character to the assembly formed (in addition to the relaxivity properties related to the presence of Gd 3+ ions). Indeed for temperatures higher than 32 ° C, the PNIPAM dehydrates itself to become hydrophobic. Thus, the hydrodynamic diameter (estimated from the diameter distribution in number) increases from 90 to 150 nm when going from 25 ° C to 45 ° C, to return to its initial value when returning to 25 ° C.
  • the fluorescence spectra (in aqueous solution, 1 cm of optical path vessel, excitation wavelength 414 nm) were also recorded (see FIG. 13). As expected, the fluorescence intensity increases with the percentage of fluorescent copolymer.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un complexe entre : des polymères blocs comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels ou comportant un troisième bloc polymère, et des mélanges de ces polymères, et des ions choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide, Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges, plus particulièrement pour son utilisation en imagerie médicale, ainsi qu'un procédé de préparation et une composition physiologiquement acceptable le contenant.

Description

COMPLEXES ENTRE DES POLYMÈRES BLOCS ET DES IONS COMME AGENTS DE CONTRASTE POUR L'IMAGERIE MEDICALE
La présente invention a pour objet des complexes entre (1 ) des polymères blocs comprenant une partie hydrophile et une partie ionisée avec (2) des ions utiles en imagerie médicale, ces complexes pouvant être utilisés comme agents de contraste.
L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) est un outil de diagnostic médical performant dont la mise en œuvre efficiente nécessite l'emploi d'agents de contrastes. Ces agents de contraste se déclinent en deux familles : les agents de contraste positifs qui diminuent les temps de relaxation longitudinaux des spins des protons et les agents de contraste négatifs qui affectent eux les temps de relaxation transversaux. Les premiers permettent d'améliorer le contraste des zones riches en agents de contraste et s'avèrent être plus efficaces dans le cadre d'applications biologiques (Bottomley et al. (1984); Oostendorp et al. (2010); Tseng et al. (2010)). Les complexes moléculaires du gadolinium sont des candidats particulièrement intéressants pour obtenir de tels agents de contraste positifs. Cependant, du fait des nombreuses interférences avec le milieu biologique, les ions libres Gd3+ présentent une toxicité significative. Afin de minorer cette toxicité, des agents chélatants du gadolinium ont été développés pour limiter la libre circulation des ions libres Gd3+ dans l'organisme, ce qui a conduit à la mise sur le marché du Dotarem® (DOTA) et du Magnevist® (DTPA). Néanmoins, ces agents de contrastes commerciaux présentent des inconvénients certains (Abraham et al. (2008)) puisque :
i) ils ne permettent pas de supprimer complètement les échanges d'ions avec le milieu biologique pouvant conduire à une toxicité à long terme de ces composés, et
ii) ils sont rapidement éliminés du système sanguin ce qui nécessite, pour une utilisation optimale comme agent de contraste, de les injecter en quantité relativement importante ce qui, en retour, augmente leur toxicité.
Ainsi la découverte d'agents de contraste hautement efficace, à savoir possédant des valeurs de relaxivité importantes permettant d'obtenir des contrastes élevés pour des concentrations faibles, reste un challenge qui fait l'objet d'intenses efforts de recherche. A cette fin, une stratégie particulièrement étudiée consiste à greffer des chélates de gadolinium sur des systèmes macromoléculaires (US 2007/0154398) ce qui améliore les propriétés de relaxation en ralentissant les mouvements rotationnels de ces agents de contraste. Néanmoins l'obtention de tels systèmes nécessite de nombreuses étapes de synthèse souvent incompatible avec une production industrielle.
II existe donc un réel besoin de nouveaux agents de contraste, en particulier à base de gadolinium, s'affranchissant des inconvénients des agents de contraste connus dans l'art rencontrés notamment en IRM.
Il en est de même dans les autres types d'imagerie reposant sur l'utilisation d'isotopes radioactifs (émetteurs α, β ou γ). Il convient en effet pour ce type d'agents de contraste d'assurer une excellente biocompatibilité mais aussi une facilité de production de ces agents (minimum d'étapes de synthèse ou de purification).
En outre, un besoin important se fait sentir concernant le développement de nouveaux agents de contrastes pour l'imagerie multimodale, un même composé renforçant le signal dans plusieurs techniques d'imagerie.
Les inventeurs de la présente invention ont ainsi découvert qu'il était possible de préparer de tels agents de contrastes par complexation d'ions utiles en imagerie médicale, et en particulier des ions de gadolinium, avec des polymères blocs comprenant une première partie hydrophile et une seconde partie ionisée (ou ionisable qui sera ionisée durant le procédé de préparation). La première partie du polymère permet de stabiliser le complexe en solution afin d'obtenir des solutions colloïdales stables de ces complexes tout en améliorant la furtivité du système. Elle permet également de diminuer considérablement la toxicité des systèmes. La seconde partie du polymère, quant à elle, génère des interactions non-spécifiques avec les ions, ceux-ci jouant le rôle de ponts structuraux entre copolymères. De tels complexes présentent l'avantage additionnel de pouvoir être préparés par un procédé très simple impliquant le simple mélange des polymères blocs avec les ions, les complexes se formant spontanément. Ainsi, les ions, en plus de leur rôle d'agent de contraste, sont acteur de leur propre formulation par complexation avec les polymères blocs. En outre, les polymères utilisés peuvent être des polymères disponibles dans le commerce évitant ainsi, comme cela a été le cas par le passé, le développement de ligands spécifiques des ions en questions.
La présente invention a donc pour objet un complexe entre :
des polymères blocs comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels (groupements fluorescents, ligands biochimiques spécifiques...) ou comportant un troisième bloc polymère, ou des mélanges de ces polymères, et
des ions choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges, pour son utilisation en imagerie médicale, notamment pour visualiser une structure pathologique, telle qu'une tumeur.
Ces complexes sont plus particulièrement utiles comme agent de contraste. Par « imagerie médicale », on entend, au sens de la présente invention, une méthode d'acquisition et de restitution d'images du corps animal, et plus particulièrement du corps humain. Une telle méthode peut être basée sur différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la fluorescence ou la radioactivité (α, β ou γ). Elle permet notamment de visualiser indirectement l'anatomie, la physiologie ou le métabolisme du corps animal, en particulier humain, et peut donc être utile comme outil de diagnostic.
Par « agent de contraste », on entend, au sens de la présente invention, une substance qui augmente artificiellement le contraste permettant de visualiser une structure anatomique (par exemple, un organe) ou pathologique (par exemple, une tumeur) naturellement peu ou pas contrastée, et qui serait difficile à distinguer autrement, notamment par rapport aux tissus voisins.
Polymères blocs
Les polymères blocs présents dans les complexes selon la présente invention comprennent :
un premier bloc hydrophile, et
un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée.
Ils peuvent en outre :
comprendre un troisième bloc polymère, et/ou
- être porteur d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels (groupements fluorescents, ligands biochimiques spécifiques...).
Par « polymère bloc » (encore appelé « copolymère bloc »), on entend, au sens de la présente invention, un polymère (et plus particulièrement un copolymère) constitué d'au moins deux blocs liés de manière covalente, chaque bloc résultant de la polymérisation d'un monomère ou mélange de monomères, le monomère ou mélange de monomères étant distinct d'un bloc à l'autre. Ainsi, le polymère bloc PEO-PAA comprend un premier bloc PEO (poly(oxyde d'éthylène)) résultant de la polymérisation de l'oxyde d'éthylène lié de manière covalente à un second bloc PAA (poly(acide acrylique)) résultant de la polymérisation de l'acide acrylique.
Dans le cadre de la présente invention, il s'agira plus particulièrement d'un polymère dibloc (comprenant deux blocs distincts), tribloc (comprenant trois blocs distincts) ou d'un mélange de ceux-ci, et avantageusement d'un polymère dibloc ou éventuellement d'un mélange de polymères diblocs.
Par « bloc hydrophile », on entend, au sens de la présente invention, un bloc comprenant des motifs hydrophiles. Un tel bloc sera donc obtenu par polymérisation d'un monomère ou mélange de monomères comprenant des motifs hydrophiles qui subsistent après polymérisation, tels que des motifs oxygénés ou azotés, et notamment éthers ou amides. Avantageusement, ce bloc ne comprendra pas de fonction ionisable.
Par « fonction ionisable », on entend, au sens de la présence invention, une fonction qui peut être ionisée pour donner une espèce chargée positivement ou négativement. Une fonction peut être ionisée plus particulièrement par action d'un acide ou d'une base, notamment par perte ou gain d'un ou plusieurs protons H+. Des fonctions ionisables sont par exemple les fonctions acide carboxylique (-C02H), hydroxyle (-OH), acide phosphonique (-P(0)(OH)2), phosphate (-OP(0)(OH)2), acide sulfonique (-S(0)2OH) ou encore sulfate (-OS(0)2OH).
Le bloc hydrophile pourra être plus particulièrement :
- un bloc de PEO (poly(oxyde d'éthylène) encore appelé PEG (poly(éthylène glycol)), un tel bloc comprenant des fonctions éthers comme motifs hydrophiles dans la chaîne même du polymère,
un bloc de PNiPAM (poly(N-isopropylacrylamide)), un tel bloc comprenant des fonctions amides (CONH) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère, - un bloc de polyvinylpyrrolidone (PVP), un tel bloc comprenant des fonctions amides (CONH) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère,
un bloc de polyvinylcaprolactame (PVCL), un tel bloc comprenant des fonctions amides (NCO) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère,
un bloc de polydiméthylacryèlamide (PDMA), un tel bloc comprenant des fonctions amides (NCO) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère, ou un mélange de ceux-ci.
Le bloc hydrophile pourra être plus particulièrement :
un bloc de PEO (poly(oxyde d'éthylène) encore appelé PEG (poly(éthylène glycol)), un tel bloc comprenant des fonctions éthers comme motifs hydrophiles dans la chaîne même du polymère,
un bloc de PNiPAM (poly(N-isopropylacrylamide)), un tel bloc comprenant des fonctions amides (CONH) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère, un bloc de polyvinylpyrrolidone (PVP), un tel bloc comprenant des fonctions amides (CONH) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère,
- un bloc de polyvinylcaprolactame (PVCL), un tel bloc comprenant des fonctions amides (NCO) comme motifs hydrophiles sur la chaîne du polymère, ou un mélange de ceux-ci.
La masse molaire moyenne en nombre du bloc hydrophile est avantageusement comprise entre 3000 g. mol"1 et 50000 g. mol"1, notamment entre 5000 g.mol"1 et 20000 g.mol"1.
Le bloc hydrophile du polymère bloc selon la présente invention, qui se trouvera plus particulièrement sur la partie externe du complexe permet en particulier de stabiliser le complexe en solution aqueuse afin d'obtenir une solution colloïdale stable, ainsi que d'assurer sa biocompatibilité et d'optimiser son maintien dans les fluides biologiques.
Ce bloc hydrophile peut éventuellement porter un ou plusieurs groupements chimiques additionnels tels qu'un fluorophore (coumarine...) ou un ou plusieurs groupements biochimiques d'intérêt (peptide, protéine, sucre...). Par « fonction/forme ionisée », on entend, au sens de la présente invention, une fonction/forme chargée, et plus particulièrement chargée négativement.
Par « bloc comprenant au moins une fonction ionisée », on entend, au sens de la présente invention, un bloc comprenant au moins une fonction (groupe fonctionnel) chargée négativement, dans la mesure où les ions utilisés pour la complexation sont des cations. Un tel bloc sera donc obtenu par polymérisation d'un monomère ou mélange de monomères comprenant des fonctions ionisables ou déjà sous forme ionisée, notamment sous forme d'un sel, et qui subsistent après polymérisation.
Les fonctions ionisées qui peuvent être présentes sur ce bloc sont notamment choisies parmi les groupes -C02 (carboxylate), -O (alcoolate), -P03 2 (phosphonate), -OP0 2 (phosphate), -S0 (sulfonate), -OS0 (sulfate) et leurs combinaisons. Il pourra s'agir notamment de fonctions -C02 , -P0 2 ou d'une combinaison de celles-ci.
Le bloc comprenant au moins une fonction ionisée pourra être en particulier un bloc PAA (poly(acide acrylique)), un bloc PVPA (poly(acide vinylphosphonique)), ou un mélange de ceux-ci, sous une forme ionisée, avantageusement un bloc PAA sous une forme ionisée.
La masse molaire moyenne en nombre du bloc comprenant au moins une fonction ionisée est avantageusement comprise entre 1000 g. mol"1 et 20000 g. mol"1, notamment entre 3000 g.mol"1 et 6000 g.mol"1.
Ce bloc comprenant des charges négatives permettra la formation d'un complexe par interaction électrostatique de plusieurs chaînes de polymère bloc et plusieurs ions portant des charges positives.
Ce bloc comprenant au moins une fonction ionisée pourra comprendre en outre potentiellement des fonctions supplémentaires qui pourront additionnellement interagir de manière non électrostatique (par ex. liaisons datives) avec les ions porteurs de charges positives.
Ce bloc comprenant au moins une fonction ionisée peut également porter éventuellement des fonctions additionnelles telles qu'un fluorophore (coumarine...).
Le rapport entre la masse des blocs hydrophile et comprenant au moins une fonction ionisée doit être avantageusement supérieur à environ 0,5 pour assurer la formation de colloïdes de tailles bien définies. Le polymère bloc pourra être notamment un polymère sous forme ionisée
PEO-PAA, PVCL-PAA, PNiPAM-PAA, PDMA-PAA ou un mélange de ceux-ci.
Le polymère bloc pourra être notamment un polymère sous forme ionisée PEO-PAA, PVCL-PAA, PNiPAM-PAA ou un mélange de ceux-ci.
Il pourra en effet être envisagé d'utiliser un seul type de polymère bloc dans le complexe selon l'invention, ou au contraire un mélange de polymères blocs. Ces polymères pourront également être mélangés avec une petite quantité d'homopolymères fonctionnels capables d'interagir avec les ions.
Un polymère (par ex. PAA-PDMA) portant un groupe fluorescent (par ex. une coumarine), tel que PAA-PDMA-coumarine, pourra être présent, notamment en une proportion de 1 à 10% en poids par rapport au poids total des polymères. La masse molaire moyenne en nombre du polymère bloc est avantageusement comprise entre 2000 g. mol"1 et 70000 g. mol"1, notamment entre 8000 g. mol"1 et 26000 g. mol"1.
Le ratio massique entre le bloc hydrophile et le bloc comprenant au moins une fonction ionisée est avantageusement compris entre 0,5 et 100, notamment entre 1 et 3.
Ions
Les ions utilisés dans les complexes selon la présente invention sont des ions utiles en imagerie médicale. Ils ont donc un double rôle puisqu'ils agissent à la fois comme agent de contraste et comme acteur de leur propre formulation en créant des interactions avec la partie ionisée des polymères blocs.
Les ions utilisés dans le cadre de la présente invention sont des cations et ont plus particulièrement une charge supérieure ou égale à 2+. En effet, le fait d'avoir des ions ayant au moins deux charges permet de créer au moins deux interactions avec des polymères blocs selon l'invention de manière à créer un assemblage colloïdale.
Les ions sont choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges, et pourront être plus particulièrement choisis parmi les éléments Cu, Eu, Gd, Te, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges.
Les ions pourront ainsi être plus particulièrement choisis parmi Cu2+, Ga3+, Sr2+, Bi3+, Sc3+, Y3+, Eu3+, Gd3+, Pb2+, Tc +, Zn2+, Zr4+ et leurs mélanges, notamment choisis parmi Cu2+, Eu3+, Gd3+, Tc +, Zr4+ et leurs mélanges, en particulier Cu2+, Eu3+, Gd3+ et leurs mélanges, et avantageusement choisis parmi Gd3+, Cu2+ et leurs mélanges. Il pourra s'agir en particulier de Gd3+.
Comme pour les polymères blocs, il pourra être envisagé d'utiliser un seul type d'ions dans le complexe selon l'invention, ou au contraire un mélange d'ions. Complexe
Le complexe selon l'invention résulte de la complexation de plusieurs chaînes de polymère blocs et de plusieurs ions. Le fait que les ions possèdent au moins deux charges positives permet la création d'une structure tridimensionnelle comprenant au centre les blocs comprenant au moins une fonction ionisée en interaction avec les ions et en périphérie les blocs hydrophiles. Un tel complexe est susceptible d'être obtenu par le procédé de préparation décrit ci-après dans la description.
Les complexes selon la présente invention se trouvent ainsi sous forme de particules qui peuvent avoir une taille comprise entre 5 et 100 nm, en particulier entre 10 et 50 nm. Cette taille peut être mesurée par diffusion dynamique de la lumière.
Ces complexes pourront être sous forme de solution colloïdale aqueuse. Imagerie médicale
Les complexes selon la présente invention pourront être utilisés dans différents types d'imagerie médicale selon le type d'ions présents tels que :
l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour les ions Gd3+,
l'imagerie par fluorescence pour les ions lanthanides, par exemple à base d'europium, et
- l'imagerie par scintigraphie (incluant la tomographie par émissions de positons (TEP) et l'imagerie par émission alpha) pour les ions à base d'éléments Cu, Pb, Ga, Bi, Te et Zr, impliquant la présence d'un radioisotope des ions utilisés (par ex. pour le technétium, présence du radioisotope 99mTc).
Le choix des ions et des polymères permettent d'élaborer des complexes pouvant être utiles simultanément pour plusieurs types d'imagerie.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon la présente invention définie ci-dessus comme agent de contraste pour l'imagerie médicale, notamment telle que définie ci-dessus.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon la présente invention définie ci-dessus pour la préparation d'une composition physiologiquement acceptable, notamment une composition diagnostique, utile en particulier pour l'imagerie médicale, notamment telle que définie ci-dessus.
La présente invention concerne également une méthode d'imagerie médicale, notamment telle que définie ci-dessus, comprenant l'administration à un sujet en ayant besoin d'une dose efficace d'un complexe selon la présente invention définie ci-dessus.
La présente invention a également pour objet une composition physiologiquement acceptable, plus particulièrement une composition diagnostique, comprenant un complexe selon la présente invention dans un milieu physiologiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation particulier, le complexe de la composition physiologiquement acceptable n'est pas :
■ un complexe entre des ions Zn2+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000, ou 5000 g. mol-1 et le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000, 15000, ou 30000 g. mol-1 respectivement,
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000 ou 6000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 11100 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 2800 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 30000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 3000 ou 5000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 60000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 5000 g. mol-1, ou
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1900 ou 2800 g. mol-1 et le bloc poly(2-hydroxyéthylacrylate) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 8200 ou 11100 g. mol-1 respectivement.
Dans la présente invention, on entend désigner par « physiologiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition destinée à être administrée à un animal, incluant l'homme, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable. Les compositions selon la présente invention sont destinées plus particulièrement à être administrées par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse, ou par voie orale.
Les compositions selon l'invention pour une administration par voie parentérale seront donc avantageusement sous une forme liquide, et plus particulièrement sous forme de solutions, suspensions ou émulsions aqueuses. Ces compositions pourront contenir en outre du chlorure de sodium, un acide ou une base physiologiquement acceptable (pour ajuster le pH), un conservateur, un agent de dispersion, un agent mouillant ou une combinaison de ceux-ci.
Par ailleurs, ces compositions seront avantageusement sous une forme stérile et isotonique du plasma sanguin (c'est-à-dire ayant une pression osmotique voisine de celle du sang) dans le cas d'une administration par voie intraveineuse.
Les compositions selon l'invention pour une administration par voie orale pourront être sous forme de comprimés, gélules, granules, poudres, solutions, suspensions ou émulsions. Ces compositions pourront en outre contenir des excipients pharmaceutiquement acceptables classiquement utilisés pour ce type de compositions et bien connus de l'homme du métier.
La présente invention a également pour objet un complexe entre :
- des polymères blocs comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels (groupements fluorescents, ligands biochimiques spécifiques...) ou comportant un troisième bloc polymère, ou des mélanges de ces polymères, notamment tels que définis précédemment, et
des ions choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges, notamment tels que définis précédemment,
à l'exclusion :
■ des complexes entre des ions Zn2+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000, ou 5000 g. mol-1 et le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000, 15000, ou 30000 g. mol-1 respectivement, ■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000 ou 6000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 30000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 3000 ou 5000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 60000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 5000 g.mol"1, et
■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1900 ou 2800 g. mol-1 et le bloc poly(2-hydroxyéthylacrylate) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 8200 ou 1 1 100 g. mol-1 respectivement.
Avantageusement, le complexe selon l'invention n'est pas un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)-polyacrylamide (PAA- PAM) sous une forme ionisée pour lequel le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1 1 100 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 2800 g. mol-1.
Les polymères ainsi exclus sont déjà décrit dans l'art, aucune utilisation comme agent de contraste en imagerie médicale n'étant reportée (Bouyer et al. (2003) ; Sanson et al. (2012) ; Tarasov et al. (2013)).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, le complexe selon l'invention ne sera pas :
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 3000 g. mol-1 et le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 15000 g.mol-1,
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 900 g. mol-1 et le bloc poly(2-hydroxyéthylacrylate) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 9200 g. mol-1. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le complexe selon l'invention ne sera pas :
■ un complexe entre des ions Zn2+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée,
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée,
■ un complexe entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée.
Les polymères blocs et ions préférés seront plus particulièrement tels qu'indiqués précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, les ions ne seront pas des ions Zn2+ ou La3+.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des complexes selon la présente invention, tels que définis précédemment, comprenant la réaction de complexation entre :
- au moins un polymère bloc comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée (par ex. sous forme d'un sel) ou ionisable, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels (groupements fluorescents, ligands biochimiques spécifiques...) ou comportant un troisième bloc polymère, et
- au moins un sel d'un ion choisi parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn et Zr à différents degrés d'ionisation.
Le polymère bloc pourra être plus particulièrement sous forme d'un sel, notamment de sodium ou de potassium, ou sous une forme non ionisée (qui pourra être ionisée en solution, notamment dans des conditions de pH appropriées).
Le sel d'un ion choisi parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn et Zr à différents degrés d'ionisation pourra être plus particulièrement un nitrate, un chlorure ou encore un sulfate. Notamment, le sel de Cu2+ pourra être Cu(N03)2; le sel de Eu3+ pourra être Eu(N03)2 ; le sel de Gd3+ pourra être Gd(N0 )2. La réaction de complexation sera effectuée avantageusement dans l'eau comme solvant, avantageusement à des pH proches des conditions physiologiques.
Le complexe ainsi formé pourra être séparé du milieu réactionnel par exemple par lyophilisation ou utilisé en tant que tel, sous forme de solution colloïdale aqueuse. Toutefois, le sel formé par exemple entre le contre-ion originel du polymère bloc et le contre-ion originel des ions choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide (par exemple Eu ou Gd), Pb, Te, Zn et Zr à différents degrés d'ionisation présent également dans la solution colloïdale aqueuse, pourra être éliminé au préalable, notamment par dialyse.
La présente invention est illustrée par les figures et les exemples non limitatifs détaillés ci-dessous. FIGURES
La Figure 1 présente un schéma illustratif de la réaction de complexation entre les ions (triangles) et les polymères blocs (chaînes libres avec en foncé, le bloc hydrophile et en clair, le bloc comprenant au moins une fonction ionisée ou ionisable).
La Figure 2 représente la variation de l'intensité diffusée (carrés noirs) ou de la taille moyenne en Z (carrés gris), mesurés par diffusion dynamique de la lumière, lors de la préparation de complexes par réaction dans l'eau entre le polymère PE06K-b-PAA3K (0, 1 % en masse) et Gd(N0 ) (concentrations croissantes), en fonction du rapport R entre la concentration en gadolinium [Gd] et la concentration de 3 groupements acétiques [3.AA] (présents sur le polymère).
La Figure 3 illustre une solution colloïdale de complexes PE06K-b-PAA K / Gd3+ avec R = [Gd] / [3.AA] = 1 observée par microscopie électronique.
La Figure 4 illustre la distribution des tailles des particules d 'une solution colloïdale de complexes PE06K-b-PAA3K / Gd3+ avec R = [Gd] / [3.AA] = 1 .
La Figure 5 présente les vitesses de relaxivité (1 /Ti en gris et 1 /T2 en noir) pour une solution colloïdale de complexes PE06K-b-PAA K / Gd3+ avec R = [Gd] / [3.AA] = 1 qui a été dialysée. La Figure 6 représente une image de la région reinale de rats avant (0 min), pendant (during IV) et après (1 min40 et 55min) administration par voie intraveineuse d'une solution colloïdale de complexes PE06K-b-PAA3K / Gd3+ avec R = [Gd]/[3.AA] = 1 .
La Figure 7 représente l'augmentation du rapport de contraste en fonction du temps après administration par voie intraveineuse d'une solution colloïdale de complexes PE06K-b-PAA3K / Gd3+ avec R = [Gd]/[3.AA] = 1 pour le cortex rénal (RC) droit ou gauche, la cavité pelvienne (PC) droite ou gauche et la glande surrénale (AG).
La Figure 8 représente les zones de mesure (cortex rénal (RC), cavité pelvienne (PC) et glande surrénale (AG)) utilisées pour la Figure 7 (R = droit, L = gauche et BKG = arrière-plan).
La Figure 9 représente la distribution de tailles de complexes entre le polymère PE02k-PVPA1k et les ions Gd3+.
La Figure 10 représente le pourcentage d'ions Cu2+ libres (en gris) et d'ions Gd3+ libres (en noir) en fonction du pH à partir d'une solution de complexes de PE06K-b- PAA3K et d'ions Cu2+ et Gd3+.
La Figure 1 1 représente la distribution de tailles de complexes entre le polymère PE03k-PVPA6k et les ions Gd37Eu37Cu2+ (1 /3, 1 /3, 1 /3) à pH 7,34.
La Figure 12 représente la distribution de tailles de complexes entre les ions Gd3+, le copolymère PAA k-PE06k et le copolymère fluorescent PAA k-b-PDMA7k-coumarine (10% en masse par rapport au copolymère PAA k-PE06k).
La Figure 13 représente un spectre d'émission de complexes entre les ions Gd3+, le copolymère PAA k-PE06k et le copolymère fluorescent PAA k-b-PDMA7k-coumarine à pourcentage variable en masse. EXEMPLES
Pour la préparation des complexes selon l'invention, il est conseillé de faire une première série d'expériences dans lesquelles les ions choisis sont mélangés aux polymères blocs sélectionnés dans une même solution aqueuse et dans un rapport de concentrations variable. L'analyse par une technique ad hoc (diffusion de la lumière, fluorescence, spectroscopie UV- visible... ) de ses solutions permet de suivre la formation des complexes en fonction du rapport de concentration d'ions sur concentration de polymères blocs et de sélectionner ainsi un rapport optimal pour lequel tous les ions sont compléxés par tous les polymères. On peut cependant travailler avec un rapport de concentrations supérieur (c'est-à-dire avec un excès d'ions) ou inférieur (c'est-à-dire avec un excès de polymère bloc) : les solutions finales seront dans ces cas un mélange complexes + ions ou polymères blocs libres qui pourront facilement être éliminés par dialyse. 1. Complexe entre le polymère PE06K-b-PAA3K et les ions Gd3+
Une solution à 0,1% en masse de polymère PE06K-b-PAA3K dans l'eau (correspondant à une concentration en groupements acétiques (AA) de [3.AA] = 1 ,54.10"3 mol.L"1) est mélangée avec une solution aqueuse de Gd(N0 ) de concentration 1.54 mol.L"1. Les premières expériences de complexation (suivies par exemple par diffusion dynamique de la lumière) montrent une rupture de pentes (dans l'intensité de la lumière diffusée ou la taille moyenne des objets observés) pour un rapport 1 entre le gadolinium et la concentration de 3 groupements acétiques (voir Figure 2) Ce rapport 1 est le rapport préférentiel à utiliser pour former les complexes. Typiquement, à 20 mL de la solution précédente de polymère, on ajoutera sous agitation 2 μί de la solution de gadolinium. On pourra ensuite ajuster le pH de la solution si besoin par ajout de solution de HCl ou NaOH. La diffusion dynamique de la lumière montre alors la formation de complexe d'environ 10-15 nm de diamètre. La microscopie électronique confirme la taille de ces objets avec un diamètre moyen de 8-10 nm pour la partie chargée en ions (Figure 3). La distribution des tailles des particules de complexes est illustrée par la Figure 4.
Après dialyse (seuil de coupure: 2000 g. mol"1) de cette solution, les mesures de relaxivité (à 25°C et 1 ,4 T) donnent des valeurs de relaxivité n= 48 mM"1.s"1 et r2= 67 mM"1. s"1 (voir Figure 5).
L'utilisation de ces solutions de complexes en IRM se fait après ajustement de la force ionique et du pH pour rendre la solution compatible avec les conditions physiologiques. Elle est alors injectée par voie intraveineuse. A titre d'exemple, les mesures sur des rats (femelles wistar de 190 à 240 g) sont effectuées par injection de 500 microlitres de solution (concentration: 15 mmoles/kg de Gd). Les images et l'analyse du contraste en fonction du temps dans la région reinale de ces rats sont présentés sur les Figures 6 et 7 (la Figure 8 représente les zones de mesure sur le rat). 2. Complexe entre le polymère PEOnK-b-PAA3)7K et les ions Gd3+
A 20 ml_ d'une solution de polymère PEO K-b-PAA j 7K à 0,1 % en masse est ajoutée sous agitation 2 μΙ_ d'une solution de gadolinium à 1.17 mol. L"1. La diffusion dynamique de la lumière montre alors la formation de complexe d'enrion 10-15 nm de diamètre.
3. Complexe entre le polymère PE02k-PVPA1k et les ions Gd3+ Des solutions aqueuses à 0,01 mol/L de Gd(N03)3.6H20 et de PE02k-PVPA1k à 0,5 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. Ces solutions sont ensuite mélangées et complétée avec de l'eau déionisée pour avoir une concentration en polymère de 0,1% massique et une concentration en Gd3+ de l'ordre de 0,15 mM. Le ratio [unité VPA]/[Gd3+] est choisi égal à 1. La taille (mesurée par diffusion dynamique de la lumière) des complexes formés est de l'ordre de 10 nm (voir Figure 9).
4. Synthèse de système ternaire contenant des ions Ln3+ et (x)PAA-b-PEO/(1 - x)PAA-i>-PNIPAM (Ln=Eu3+ ou Gd3+)
Des solution aqueuses de Ln(N03)3,xH20 à 0,01 mol/L (Gd(N03)3.6H20 ou Eu(N03)3.5H20), de PAA7,5k-£>-PE022,5k à 0,5 % massique et de PAA10k-t»-PNIPAM24k à 0,5 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. Ces solutions sont ensuite mélangées dans cet ordre et complétée avec de l'eau déionisée pour avoir une concentration en polymère de 0,1% massique et une concentration en Ln3+ de l'ordre de 0,15 mM. Le ratio [unité acrylate] / [Ln3+] est choisi égal à 3.
Pour le système ternaire contenant des ions Gd3+ et une fraction massique PAA-b- PEO/PAA-b-PNIPAM=9, 306, 360 et 36 [il des solutions mères de Gd(N03)3, de PAA7j5k- b-PE022,5k et de PAA10k-fr-PNIPAM24k précitées sont respectivement ajoutés et complétés à 2mL avec 1300 il d'eau ionisée. La force ionique de la solution peut ensuite être ajustée par ajout d'ions adéquat (NaCl par exemple). Le système obtenu possède un diamètre hydrodynamique de 90 nm à température ambiante. Dans ce système, le bloc PNIPAM confère un caractère thermosensible à l'assemblage formé (en plus des propriétés de relaxivité liées à la présence des ions Gd3+). En effet pour des températures supérieures à 32°C, le PNIPAM se déshydrate pour devenir hydrophobe. Ainsi le diamètre hydrodynamique (évaluée à partir de la distribution du diamètre en nombre) augmente de 90 à 150 nm lorsqu'on passe de 25° C à 45° C, pour revenir à sa valeur initiale lors du retour à 25° C.
Pour le système ternaire contenant des ions Ln3+ et une fraction massique PAA-b- PEO/PAA-b-PNIPAM=9, 306, 360 et 36 [il des solutions mères de Eu(N03)3, de PAA7,5k- b-PE022,5k et de PAA10k-b-PNIPAM24k précitées sont respectivement ajoutés et complétés à 2ml_ avec 1300 μΙ_ d'eau ionisée. Le système obtenu est donc à la fois luminescent (présence Eu3+) et thermosensible (présence du PNIPAM). 5. Synthèse de système ternaire contenant deux types d'ions et un polymère bloc PAA-b-PEO
Des solutions aqueuses de Gd(N03)3.6H20 et de CuS04.6H20 à 0,5 mol/L et de PAA3k- b-PEOôk à 0,5 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. 4 mL de la solution de PAA k-jb-PE06k sont ajoutées à un mélange de 46,2 [il de la solution de Gd(N03)3.6H20 et 46,2 [il de CuS04.6H20 et 1 5,910 mL d'eau déionisée. Le pH de ces solutions est ajusté entre 2 et 8 par ajout de solution concentrée de NaOH ou de HCl à 1 mol/L. Si à pH 8 les deux ions sont tous deux complètement complexés, une diminution du pH conduit à une libération différenciée des deux ions (voir Figure 10). Cette libération peut être mise à profit pour libérer localement des ions d'intérêt. D'autres systèmes ternaires à base d'ions de zirconium et de cuivre sont obtenus à partir de proportions similaires de solutions aqueuses de Zr(N0 )4 et de CuS04.6H20 à 0,5 mol/L et de PAA k-jb-PE06k à 0,5 % massique préalablement préparées et ajustées à pH=7. Pour ce système, une libération progressive des ions Cu2+ lors de la diminution du pH est observée alors que les ions Zr4+ sont eux maintenus au sein de l'assemblage quel que soit le pH.
6. Synthèse de système quaternaire contenant trois types d'ions et un polymère bloc PAA-b-PEO
Des solutions aqueuses de Gd(N03)3.6H20, de Eu(N03)3.5H20 et de CuS04.6H20 à respectivement 5,14 mmol/L, 0,31 1 mol/L et 5,15 mmol/L et de PAA k-b-PE06k à 0,1 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. 261 [il de la solution de PAA k-b-PE06k sont ajoutées à un mélange de 700 [il de la solution de Gd(N03)3.6H20, 1 1 ,6 [il de la solution de Eu(N03)3.5H20 et 1049 [il de CuS04.6H20 et 5 mL d'eau déionisée. Le pH de ces solutions est ajusté entre 1 et 8 par ajout de solution concentrée de NaOH ou de HCl à 1 mol/L.
Les complexes obtenus sont stables à pH>3,45 avec un diamètre de 23±3 nm (taille mesurée par diffusion dynamique de la lumière - voir Figure 1 1 pour pH = 7,34).
7. Synthèse de système ternaire contenant des ions Gd3+, un copolymère PAA3k-f>- PE06k et un copolymère fluorescent (PAA3k-f>-PDMA7k-coumarine)
Des complexes entre des ions Gd3+, un copolymère PAA k-jb-PE06k et un copolymère fluorescent (PAA3k-b-PDMA7k-coumarine), avec différentes proportions des deux copolymères, ont été préparés à partir de solutions de PAA3k-b-PE06k et de PAA k-b- PDMA7k-coumarine de concentration 1%. A titre d'exemple, 10 μί de la solution de PAA3k-b-PDMA7k-coumarine ajoutés à 990 μΐ de la solution de PAA k-b-PE06k fournissent 1 mL d'un mélange des deux polymères en concentration totale de 1 % et un rapport de concentration 99/1 entre les deux polymères.
Les proportions en masse des deux copolymères utilisées dans cet exemple sont reportées dans le tableau ci-dessous.
Une solution aqueuse de Gd(N0 ) .6H20 à 0,1 mol/L et une de mélange de polymères à 0,1 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. 4 mL de la solution de polymères sont ajoutés à un mélange de 46,2 μί de la solution de Gd(N0 ) .6H20 et 15,95 mL d'eau déionisée. La mesure par diffusion dynamique de la lumière a permis de démontrer que quel que soit le dopage en copolymère fluorescent (de 1 à 10% sur la composition en polymère total), la taille des complexes formés reste constante avec un diamètre d'environ 20 nm (voir Figure 12 pour la taille des complexes à 10% copolymère fluorescent).
Les spectres de fluorescence (en solution aqueuse, cuve de 1 cm de trajet optique, longueur d'onde excitation 414 nm) ont par ailleurs été enregistrés (voir Figure 13). Comme attendu, l'intensité de fluorescence augmente avec le pourcentage en copolymère fluorescent.
8. Formation de complexes entre des ions Gd3+ et différents copolymères PAA-b- PEO
Des complexes entre des ions Gd3+ et différents copolymères PAA-b-PEO ont été préparés. Des solutions aqueuses à 0,01 mol/L de Gd(N03)3.6H20 et de PEOx-PAAy à 0,5 % massique sont préalablement préparées et ajustées à pH=7. Ces solutions sont ensuite mélangées et complétée avec de l'eau déionisée pour avoir une concentration en polymère de 0,1% massique et une concentration en Gd3+ telle que le ratio [unité PAA]/[Gd3+] soit égal à 1. Les tailles des complexes obtenus ont été mesurées par diffusion dynamique de la lumière. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau ci-dessous.
Cette expérience permet de démontrer qu'il est possible de contrôler la taille des particules en ajustant la longueur des 2 blocs du copolymère. A masse molaire de PEO constante, la taille des complexes augmente lorsque la masse molaire de PAA augmente. A masse molaire de PAA constante, la taille des complexes diminue lorsque la masse molaire de PEO augmente. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Abraham et al. European Journal of Radiology 2008, 66, 200-207
Bouyer et al. Colloids and Surfaces A: Physiochem. Eng. Aspects 2003, 217, 179-184 Bottomley et al. Med. Phys. 1984, 11, 425-448
Oostendorp et al. Magn. Reson. Med. 2010, 64, 291 -298
Sanson et al. Langmuir 2012, 28, 3773-3782
Tarasov et al. New J. Chem. 201 3, 37, 508-514
Tseng et al. Biomaterial, 2010, 31, 5427-5435
US 2007/01 54398

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un complexe entre :
des polymères blocs comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels ou comportant un troisième bloc polymère, ou des mélanges de ces polymères, et
des ions comprenant au moins deux charges positives choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide tel que Eu ou Gd, Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges,
ledit complexe comprenant au centre les blocs comprenant au moins une fonction ionisée en interaction avec les ions et en périphérie les blocs hydrophiles,
comme agent de contraste pour l'imagerie médicale.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le bloc hydrophile est un bloc de poly(oxyde d'éthylène) (PEO), un bloc de poly(N-isopropylacrylamide) (PNiPAM), un bloc de polyvinylpyrrolidone (PVP), un bloc de polyvinylcaprolactame (PVCL), un bloc de polydiméthylacrylamide (PDMA) ou un mélange de ceux-ci.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le bloc comprenant au moins une fonction ionisée est un bloc comprenant une ou des fonctions -C02 , -O , -P0 2 , -OP0 2 , -S0 , -OS0 ou une combinaison de celles-ci.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le bloc comprenant au moins une fonction ionisée est un bloc poly(acide acrylique) (PAA), poly(acide vinylphosphonique) (PVPA), ou un mélange de ceux-ci, sous une forme ionisée.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la masse molaire moyenne en nombre du polymère bloc est comprise entre 2000 g. mol"1 et 70000 g. mol"1, notamment entre 8000 g. mol"1 et 26000 g. mol"1.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les ions sont choisis parmi Cu2+, Eu3+, Gd3+, Tc +, Zr4+ et leurs mélanges ; en particulier choisis parmi Cu2+, Gd3+ et leurs mélanges.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'imagerie médicale est l'imagerie par résonance magnétique (IRM), l'imagerie par fluorescence ou l'imagerie par scintigraphie, incluant la tomographie par émissions de positons (TEP) ou l'imagerie par émission alpha.
8. Composition physiologiquement acceptable, notamment composition diagnostique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un complexe tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,
à l'exclusion :
■ des complexes entre des ions Zn2+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000, ou 5000 g. mol-1 et le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000, 15000, ou 30000 g. mol-1 respectivement,
■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000 ou 6000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 11100 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 2800 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 30000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 3000 ou 5000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 60000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 5000 g. mol-1, et
■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1900 ou 2800 g. mol-1 et le bloc poly(2-hydroxyéthylacrylate) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 8200 ou 11100 g. mol-1 respectivement.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour une administration par voie parentérale, notamment sous forme de solution, suspension ou émulsion aqueuse, ou par voie orale.
10. Complexe entre :
des polymères blocs comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels ou comportant un troisième bloc polymère, ou des mélanges de ces polymères, et
- des ions comprenant au moins deux charges positives choisis parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide tel que Eu ou Gd, Pb, Te, Zn, Zr à différents degrés d'ionisation et leurs mélanges,
ledit complexe comprenant au centre les blocs comprenant au moins une fonction ionisée en interaction avec les ions et en périphérie les blocs hydrophiles,
à l'exclusion :
■ des complexes entre des ions Zn2+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000, ou 5000 g. mol-1 et le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000, 15000, ou 30000 g. mol-1 respectivement,
■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- polyacrylamide (PAA-PAM) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 10000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1000, 3000 ou 6000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 11100 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 2800 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 30000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 3000 ou 5000 g. mol-1 ; ou le bloc polyacrylamide a une masse moléculaire moyenne en nombre de 60000 g. mol-1 et le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 5000 g. mol-1, et
■ des complexes entre des ions La3+ et des polymères diblocs poly(acide acrylique)- poly(2-hydroxyéthylacrylate) (PAA-PHEA) sous une forme ionisée pour lesquels le bloc poly(acide acrylique) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 1900 ou 2800 g. mol 1 et le bloc poly(2-hydroxyéthylacrylate) a une masse moléculaire moyenne en nombre de 8200 ou 11100 g. mol-1 respectivement.
11. Complexe selon la revendication 10, caractérisé en ce que le bloc hydrophile est un bloc de poly(oxyde d'éthylène) (PEO), un bloc de poly(N-isopropylacrylamide)
(PNiPAM), un bloc de polyvinylpyrrolidone (PVP), un bloc de polyvinylcaprolactame (PVCL), un bloc de polydiméthylacrylamide (PDMA) ou un mélange de ceux-ci.
12. Complexe selon l'une quelconque des revendications 10 et 11 , caractérisé en ce que le bloc comprenant au moins une fonction ionisée est un bloc poly(acide acrylique) (PAA), poly(acide vinylphosphonique) (PVPA), ou un mélange de ceux-ci, sous une forme ionisée.
13. Complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que les ions sont choisis parmi Cu2+, Eu3+, Gd3+, Tc +, Zr4+ et leurs mélanges ; en particulier choisis parmi Cu2+, Gd3+ et leurs mélanges.
14. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 comprenant la réaction de complexation entre :
- au moins un polymère bloc comprenant un premier bloc hydrophile et un second bloc comprenant au moins une fonction ionisée, par exemple sous forme d'un sel, ou ionisable, et éventuellement porteurs d'un ou plusieurs groupements chimiques ou biochimiques additionnels ou comportant un troisième bloc polymère, et
- au moins un sel d'un ion comprenant au moins deux charges positives choisi parmi les éléments Cu, Ga, Sr, Bi, Se, Y, lanthanide tel que Eu ou Gd, Pb, Te, Zn et Zr à différents degrés d'ionisation.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en que la réaction de complexation est réalisée dans l'eau comme solvant.
16. Complexe tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation en imagerie médicale pour visualiser une structure pathologique, telle qu'une tumeur.
EP16791585.9A 2015-11-05 2016-11-04 Complexes entre des polymères blocs et des ions comme agents de contraste pour l'imagerie medicale Withdrawn EP3370780A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1560635A FR3043330B1 (fr) 2015-11-05 2015-11-05 Agents de constrate pour imagerie medicale
PCT/EP2016/076721 WO2017077070A1 (fr) 2015-11-05 2016-11-04 Complexes entre des polymères blocs et des ions comme agents de contraste pour l'imagerie medicale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3370780A1 true EP3370780A1 (fr) 2018-09-12

Family

ID=55022585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP16791585.9A Withdrawn EP3370780A1 (fr) 2015-11-05 2016-11-04 Complexes entre des polymères blocs et des ions comme agents de contraste pour l'imagerie medicale

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20180318455A1 (fr)
EP (1) EP3370780A1 (fr)
FR (1) FR3043330B1 (fr)
WO (1) WO2017077070A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105440230B (zh) * 2016-01-06 2017-10-13 青岛大学 一种有机稀土固体胶束及其制备方法和提高太阳能电池光电转化效率的方法
CN119192465B (zh) * 2024-09-14 2025-11-28 青岛科技大学 一种聚合物-钆杂化物造影剂的制备方法及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080241073A1 (en) * 2004-07-05 2008-10-02 Kanagawa Academy Of Science And Technology Polymeric Micelle Type Mri Imaging Agent

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000086538A (ja) * 1998-09-17 2000-03-28 Toshihiro Akaike Ｍｒｉ用造影剤
US20070154398A1 (en) 2005-12-30 2007-07-05 Industrial Technology Research Institute Block copolymers and nano micelles comprising the same
US10738174B2 (en) * 2012-04-23 2020-08-11 International Business Machines Corporation Aqueous soluble ferrimagnets stabilized by block copolymers

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080241073A1 (en) * 2004-07-05 2008-10-02 Kanagawa Academy Of Science And Technology Polymeric Micelle Type Mri Imaging Agent

Also Published As

Publication number Publication date
US20180318455A1 (en) 2018-11-08
FR3043330A1 (fr) 2017-05-12
FR3043330B1 (fr) 2019-06-21
WO2017077070A1 (fr) 2017-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105188905B (zh) 物质包封微囊及其制备方法
EP2200659B1 (fr) Utilisation de nanoparticules a base de lanthanides comme agents radiosensibilisants
Khudair et al. Letrozole-loaded nonionic surfactant vesicles prepared via a slurry-based proniosome technology: Formulation development and characterization
Xia et al. Red/NIR‐I‐Fluorescence Carbon Dots Based on Rhein with Active Oxygen Scavenging and Colitis Targeting for UC Therapeutics
JP2015227377A (ja) 光学造影および療法のタンデムのための官能性架橋型ナノ構造物
Park et al. Ionic strength-sensitive pullulan acetate nanoparticles (PAN) for intratumoral administration of radioisotope: Ionic strength-dependent aggregation behavior and 99mTechnetium retention property
FR2596399A1 (fr) Nanoparticules a base de polymere ou copolymere methacrylique, procede de preparation, et application comme vecteur de medicament
FR3043330B1 (fr) Agents de constrate pour imagerie medicale
Kim et al. Flash dissolving nanofiber membranes for chemo/cascade chemodynamic therapy of oral cancer
Perret et al. Biodistribution and preliminary toxicity studies of nanoparticles made of Biotransesterified β–cyclodextrins and PEGylated phospholipids
Gervits et al. A facile method of preparation of polymer-stabilized perfluorocarbon nanoparticles with enhanced contrast for molecular magnetic resonance imaging
WO2016191816A1 (fr) Capsules d'acide phenylborate sensibles au glucose pour l'administration d'insuline
Peng et al. How tailor-made copolymers can control the structure and properties of hybrid nanomaterials: the case of polyionic complexes
EP3242687B1 (fr) Nanoparticules et procédés pour leur préparation
CN101947324B (zh) 基于高分子的pH响应金属有机配位聚合物的制备方法
US7410699B2 (en) Finely particulate composite containing carbon compound encapsulated in a polymer micelle of a block copolymer
US20250025426A1 (en) Synergistic transport of lipophilic and hydrophilic active substances in nanoparticles
Alrouhayyah et al. Improving the Dissolution rate of Mefenamic acid by preparing Solid Dispersions with Polyethylene glycol 4000
JP4644430B2 (ja) 炭素化合物の封入された微小粒子の複合体
Richard et al. Amphiphilic perfluoroalkyl carbohydrates as new tools for liver imaging
JP4746834B2 (ja) 炭素化合物を内包する微小粒子の複合体
Oleshchuk Biodegradable Nanogels from Biocompatible Polymer Precursors
BE883114A (fr) Microagregats d'albumine pour l'exploration par voie radio-active des systemes reticulo-endotheliaux et leur preparation.
Du et al. Silver (I)-Induced Self-Assembly of Silver (I)/Gelatin Microgels
Yon Assemblies in solution of polymers, ions and gold nanoparticles: assembly mechanism, characterization and applications

Legal Events

Date Code Title Description
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20180605

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20201106

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20220601