EP3068282A1 - Procédé et système de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, telle la schizophrénie - Google Patents

Procédé et système de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, telle la schizophrénie

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Publication number
EP3068282A1
EP3068282A1 EP14809479.0A EP14809479A EP3068282A1 EP 3068282 A1 EP3068282 A1 EP 3068282A1 EP 14809479 A EP14809479 A EP 14809479A EP 3068282 A1 EP3068282 A1 EP 3068282A1
Authority
EP
European Patent Office
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parameters
subjects
subject
disease
deficient
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14809479.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Magali SEASSAU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suricog
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
EYe Brain
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, EYe Brain filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of EP3068282A1 publication Critical patent/EP3068282A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
    • A61B5/163—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state by tracking eye movement, gaze, or pupil change
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/113—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for determining or recording eye movement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
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    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
    • A61B5/162—Testing reaction times
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
    • A61B5/165—Evaluating the state of mind, e.g. depression, anxiety

Definitions

  • the present invention relates to the field of biomarkers for heritable component diseases, such as schizophrenia, schizotypal personality disorder, or bipolar disorder.
  • the invention more particularly relates to a method for determining endophenotypes characteristic of such a disease.
  • markers in particular biomarkers, capable of allowing the detection of subjects suffering from the disease before the latter is declared.
  • an inherited disease (46% sick if both parents are schizophrenic, 10% if there is a first-degree relative [father, mother, brother, sister])
  • research has focused on the identification of endophenotypic markers .
  • the choice of oculomotor parameters used as endophenotypes is initially arbitrarily performed before being confirmed by analyzing the variance of said parameter for the sick subjects compared to a group of healthy subjects.
  • the invention aims to overcome all or part of these disadvantages, in particular in order to constitute an endophenotypic profile characteristic of an inherited disease. Such a profile can then be used in the early detection of the disease (i.e., before it is clinically declared).
  • the invention aims in particular at a method for determining endophenotypes characteristic of a disease, comprising the following steps:
  • subject diseased subjects and subjects related to diseased subjects to at least one visual test are subject diseased subjects and subjects related to diseased subjects to at least one visual test
  • the invention also provides a system for determining endophenotypes characteristic of a disease, comprising:
  • test module for subjecting diseased subjects and subjects related to diseased subjects to at least one visual test;
  • eye movement tracking module configured to record during said test, the eye movements of each subject;
  • a digital processing module configured to determine, in the recordings obtained, a plurality of oculomotor parameters for each subject
  • a comparator configured to compare the determined parameters of each subject with respective reference parameters to determine deficient parameters
  • an endophenotypic profile generator configured to select, as endophenotypes, the parameters determined to be deficient for at least a predefined proportion of the diseased subjects or a predefined proportion of the related subjects, so as to constitute an endophenotypic patient profile for said disease.
  • the invention makes it possible to obtain a more effective oculomotor biomarker profile for the detection of diseases such as schizophrenia, with respect to oculomotor endophenotypes as proposed in the known techniques.
  • the method (and therefore the system) according to the invention thus leads to new tools that can be used for the diagnosis of diseases.
  • the system according to the invention may also comprise means configured to implement these optional features.
  • the endophenotypic profile generator is configured to distribute the selected endophenotype parameters of the disease into a first group (referred to as “traits”) corresponding to the parameters determined to be deficient for the predefined proportion of the diseased subjects and the proportion predefined relatives, and a second group (called “states”) corresponding to the parameters determined to be deficient for the predefined proportion of sick subjects only.
  • the endophenotypic profile generator is configured to select the parameters determined to be deficient for at least a predefined proportion equal to half of the subjects considered.
  • the median can be applied to both sick and related subjects.
  • the visual test is a task of detecting a target on a screen.
  • the at least one test also includes a visual exploration test.
  • the invention also relates to the use of the endophenotypic profile obtained by the above method, in the diagnosis of a clinical abnormality, typically schizophrenia.
  • FIG. 1 schematically illustrates a system for assisting the detection of an oculomotor abnormality by visual search test, according to the invention
  • FIG. 2 represents an example of a test for detecting horizontal targets (at the top) and vertical targets (at the bottom);
  • Figure 3 illustrates a record of eye movements of a subject during a visual test
  • FIG. 5 illustrates a mapping of the oculomotor parameters for a population of schizophrenic subjects subjected to a target detection test
  • FIG. 6 illustrates a mapping of the oculomotor parameters for a population of related subjects subjected to a target detection test
  • FIG. 7 illustrates a mapping of the oculomotor parameters for a population of schizophrenic subjects subjected to visual exploration tests
  • FIG. 8 illustrates a mapping of the oculomotor parameters for a population of related subjects subjected to visual exploration tests
  • FIG. 9 represents the two overlapping maps of FIGS. 5 and 6, identifying significant loss parameters classified by "traits” and “states”;
  • FIG. 10 represents the two superimposed maps of FIGS. 7 and 8, identifying significant loss parameters classified by "traits” and “states”;
  • FIG. 11 illustrates in logic diagram form the main steps of a method of using the endophenotypic profile obtained by the method of FIG. 4;
  • FIG. 12 illustrates three profiles of patients at risk during the implementation of the method of Figure 11.
  • a system 1 that assists in the determination of biomarkers or endophenotypes characteristic of a disease, such as schizophrenia, schizotypal personality disorder or bipolar disorder, comprises a part of test, an acquisition and processing part and a biomarker profile generator.
  • the test portion includes in particular a test module for submitting a subject S to at least one visual test including a horizontal target detection task and / or a vertical target detection task and / or a visual exploration task, and a screen 1 1 to display targets and / or faces to the subject at a distance of between about 45 and 65 cm, preferably about 60 cm.
  • read or letter search tasks in a text may be considered instead of target detection tests.
  • Figure 2 illustrates an example of targets presented to the subject for the detection tests.
  • the appearance of the peripheral target is carried out under different temporal conditions involving a different attentional process (endogenous or exogenous) depending on the case.
  • the target is displayed in a field of view of the subject S with a width of between 5 and 40 degrees, and a height of between 5 and 20 degrees, advantageously 22 degrees on the horizontal plane and 13 degrees. on the vertical plane.
  • the targets presented to the subject advantageously comprise several appearances, for example between 10 and 40, in particular between 15 and 30.
  • these targets comprise 2 positions, of appearance conditioned by a different time window (200 ms or 0 ms or simultaneous, in which the central target does not disappear).
  • a different time window 200 ms or 0 ms or simultaneous, in which the central target does not disappear.
  • the subject's eyes are made to perform several jerks.
  • tests are planned involving between 10 and 40 saccades, preferably between 15 and 30 saccades.
  • the subject is made to perform several progressive horizontal and vertical saccades to detect the targets.
  • the test module 10 instructs the subject S, either to detect the target by looking at / fixing it, or to ignore the target.
  • the subject may be brought to successively perform the detection tasks.
  • the visual exploration test consists of all or part of a task of free exploration of emotional faces displayed on the subject, a task of recognizing the emotion of a face displayed on the subject among a list of emotions, and a face recognition task displayed to the subject among a plurality of faces.
  • the acquisition and processing part comprises a video acquisition module 15 placed in front of the subject's eyes to acquire at a high rate (for example every 4 ms) the displacement of each of the eyes during the visual test.
  • the video acquisition module 15 performs a pretreatment of the acquired images, according to conventional image processing techniques, to obtain a recording, in time, of the displacement of each eye in amplitude along the horizontal axis (degrees relative to each other). at the center of vision) and along the vertical axis.
  • the video acquisition module 15 tracks the eye movements for both eyes simultaneously.
  • the Mobile Eyebrain Tracker (Mobile EBT®) system can be used.
  • the two curves obtained 16 are then recorded in a system memory for immediate or subsequent data collection processing.
  • FIG. 3 represents an example of a portion of the records of the horizontal movement for the right eye OD (bottom curve) and for the left eye OG (top curve), in a healthy subject, during a detection test ( Figure 2). Recordings are shown when horizontal targets are detected.
  • the acquisition and processing part of the system 1 also comprises a digital processing module 17 configured to determine, in the records 16, a plurality of oculomotor parameters specific to the subject S from the corresponding records.
  • oculomotor parameters 18 relating to the mechanical oculomotricity of the subject, which can be calculated from the records in the detection task, in particular the percentage of expectations, the percentage of direction errors, the latency (delay between the appearance of the target and the initiation of the saccade), the gain (ratio between the distance of the target and the distance traveled by the eye) and the average speed of the saccade.
  • These parameters are for example calculated for the delayed saccades or "gaps" (ie at the time window of 200 ms after the appearance of the central and peripheral target), immediate saccades or “steps” (time window of 0 ms after the appearance of the central and peripheral target), simultaneous saccades or overlaps (simultaneous appearance of the peripheral and central target), antisaccades (target to be ignored) and vertical saccades (appearance of the target on the vertical plane).
  • the oculomotor parameters 18 relating to the cognitive oculomotricity may comprise at least the time spent in a region of interest.
  • the input latency in the region of interest can be calculated and taken into account.
  • the eyes and the mouth of the face displayed on the subject are the two regions of interest to be taken into account.
  • At least four emotions can be taken into account in these tests of visual exploration: neutral emotion, joy, sadness and fear.
  • the skilled person is able to perform the measurements of the above parameters without the need to provide more details.
  • the spatial correspondence between the horizontal angular positions (ie movements) and vertical eyes, on the one hand, and the position of the regions of interest, on the other hand, is geometric and mathematical considerations within the reach of the skilled person.
  • oculomotor parameters can be added to these oculomotor parameters.
  • a value representative of the recognition performance (emotion, face during visual exploration tests), especially the percentage of recognition of the good emotion / good face, can be considered here (and therefore possibly in the endophenotypic profile). of the invention described later).
  • the system 1 may comprise a graphical user interface to allow its parameterization, and in particular the selection of the oculomotor parameters to be measured. By default, all the mechanical oculomotricity parameters mentioned above are determined. Similarly, for visual exploration tests, the two time parameters passed in a region of interest by type of test are calculated, resulting in 24 parameters in the presence of the 4 emotions and 3 tests.
  • the acquisition and processing part of the system 1 comprises a module 19 for matching the value or values determined for the oculomotor parameters 18 with at least one or more corresponding threshold values VS so as to determine a deficit parameter; ie, an oculomotor abnormality in the subject S.
  • the threshold values VS define a reference profile corresponding to healthy subjects.
  • the identification of the defective parameters of the subject S is sent to the biomarker profile generator 20.
  • the latter uses all the parameters determined to be deficient for a population of subjects in order to generate an endophenotypic profile, that is to say consisting of oculomotor biomarkers, as described below.
  • System 1 can also be used on a population of healthy subjects to determine VS threshold values discussed above, if these do not exist. Conventional techniques are adopted here, for example by averaging the values taken by a given oculomotor parameter for all healthy subjects, then defining a confidence interval around the mean using the standard deviation and / or percentiles. The upper and / or lower limit, as the case may be, constitutes a threshold value VS.
  • FIG. 4 illustrates in the form of a logic diagram the main steps of one embodiment of the invention.
  • a schizophrenia biomarker profile from a G1 group of diseased subjects (ie for whom schizophrenia was diagnosed) and a G2 group of subjects related to diseased subjects, preferably related to the 1st degree.
  • step 400 all of the diseased subjects and subjects related to the diseased subjects are subjected (each in turn - steps 400 to 404 are performed for a given subject) to at least one visual test.
  • the mechanical oculomotricity tests (detection test) and optionally the cognitive oculomotricity tests (visual exploration tests) are preferably carried out.
  • step 402 the records are processed by the module 17 to determine the plurality of oculomotor parameters defined for each subject under test.
  • oculomotor parameters 25 parameters of mechanical oculomotricity and 24 parameters of cognitive oculomotricity of the preceding example.
  • the module 19 determines, among the oculomotor parameters obtained, those which are "deficient", that is to say those which reveal an oculomotor abnormality (mechanical or cognitive).
  • the parameters determined in step 402 for each subject are compared with respective reference parameters: the threshold values VS indicated above.
  • Parameters that prove to be out of the norm typically outside the confidence interval [mean ⁇ standard deviation] and / or out of the range of at least the 10 th and 90 th percentiles discussed above) are declared to be in deficit.
  • step 404 applied to each of the subjects in groups G1 and G2, for each subject and for each test, a set of oculomotor parameters is obtained, some of which may have been described as "deficient".
  • step 404 the generator 20 uses this information to determine for each group G1 and G2 all of the significant deficit parameters in order to select them as possible endophenotypes.
  • the proportion threshold values can be modulated by the user in order to refine the profile generated by the generator 20.
  • the same proportion is used for the two groups, for example by choosing the median.
  • the significant deficit parameters are those that are deficient for at least half of the subjects in the group considered. The inventor estimates that this frequency of occurrence of the deficit parameter is sufficiently representative.
  • FIG. 5 illustrates a mapping of the oculomotor parameters (P1 to P25) cited above for the population of schizophrenic subjects (group G1) subjected to a detection test.
  • the rays represent each measured oculomotor parameter, and the scale represents the number of subjects (therefore indirectly the frequency) for which the oculomotor parameter is altered, and therefore deficient, among the set of subjects (here 52 subjects).
  • the circle in bold represents the threshold value VS, here the median.
  • FIG. 6 illustrates the same mapping of the oculomotor parameters mentioned previously for the population of related subjects (group G2 - 40 subjects) subjected to a detection test.
  • FIG. 7 illustrates the same mapping of the 24 oculomotor parameters mentioned above for the population of schizophrenic subjects (group G1) subjected to the three visual exploration tests.
  • FIG. 8 illustrates the same mapping of the 24 oculomotor parameters cited above for the population of related subjects (group G2) subjected to the three visual exploration tests.
  • Step 404 then consists in selecting all or part of these significant deficient parameters to constitute an endophenotypic patient profile 408 for schizophrenia.
  • a simple approach is to take all of the identified significant deficit parameters.
  • these significant deficit parameters (of the G1 group) selected as endophenotypes of schizophrenia are distributed in a first group (called “traits”) corresponding to the significant deficit parameters for both the G1 group and for the group G2, and in a second group (called “states”) corresponding to the deficit parameters significant for only the group G1 (that is to say not significant deficits for the group G2).
  • Figure 9 shows the two superimposed maps of Figures 5 and 6, identifying the 14 significant loss parameters "traits” and “states” retained for the target detection test.
  • Figure 10 shows the two superimposed maps of Figures 7 and 8, identifying the significant loss parameters "traits” and “states” retained for the visual exploration test.
  • Figure 11 illustrates a use of the endophenotypic profile 408 for the prevention of schizophrenia (or, more generally, of a hereditary disease).
  • step 1100 the processing module 17 obtains OD and OG records from a patient at risk, that is to say, for whom the disease has not yet been diagnosed but who is at risk (by example related to a patient or subject to risk factors), which was subjected to the appropriate tests for the endophenotypic profile 408 used.
  • step 1 102 the constitutive parameters of the endophenotypic profile 408 are calculated from the records for each of the patients at risk, so as to obtain the profile of the patient at risk.
  • this profile is compared to a reference profile 506, that is, to the aforementioned VS values to identify out-of-profile parameters.
  • the profile for a subject at risk highlights the deficit parameters: the higher the number of parameters reached, the greater the risk of conversion to the disease.
  • Figure 12 illustrates three profiles of patients at risk during the implementation of the method of Figure 11.
  • the solid circle in the center represents the norm (reference profile 506).
  • the significant deficit parameters were grouped by “traits” (top of the graph) or “states” (bottom part of the graph), which makes it possible to quickly identify the profiles susceptible to conversion towards the disease.
  • the profile 12a comprises a large number of deficits on “state” parameters (not expressed by the disease) while having "trait” parameters already deficient.
  • profile 12c “sparse"
  • the subject at risk did not switch to schizophrenia or bipolar depression. It is considered “healthy”.
  • profile 12b in half-sun
  • the subject at risk has not yet converted to schizophrenia, but may present signs of bipolar depression.
  • the 408 endophenotype profile (biomarkers) according to the invention thus constitutes an early and standardized clinical indication.

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Abstract

La présente invention concerne le domaine des biomarqueurs pour des maladies à composante héritable, telle que la schizophrénie. Un procédé selon l'invention comprend les étapes suivantes : soumettre (400) des sujets malades (G1) et des sujets apparentés (G2) à un test visuel (10); pendant ledit test, enregistrer les mouvements des yeux à l'aide d'un dispositif de suivi de mouvements oculaires (15); déterminer (402), dans les enregistrements obtenus (16), une pluralité de paramètres oculomoteurs pour chaque sujet; comparer (404) les paramètres déterminés de chaque sujet à des paramètres respectifs de référence (VS) afin de déterminer des paramètres déficitaires; et sélectionner (406), en tant qu'endophénotypes, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie des sujets malades ou une proportion prédéfinie des sujets apparentés, de sorte à constituer un profil endophénotypique (408) de patient pour ladite maladie.

Description

PROCEDE ET SYSTEME DE DETERMINATION D'ENDOPHENOTYPES
CARACTERISTIQUES D'UNE MALADIE. TELLE LA SCHIZOPHRENIE
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne le domaine des biomarqueurs pour des maladies à composante héritable, telle que la schizophrénie, le trouble de la personnalité schizotypique, ou encore le trouble bipolaire. L'invention concerne plus particulièrement un procédé de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une telle maladie.
CONTEXTE DE L'INVENTION
Le diagnostic de ces maladies, et particulièrement celui de la schizophrénie, est tout d'abord clinique, requérant que la maladie soit déjà déclarée.
Il existe donc un besoin d'identifier des marqueurs, notamment des biomarqueurs, susceptibles de permettre la détection des sujets atteints de la maladie avant que cette dernière se déclare. En tant que maladie héritable (46 % de malade si les deux parents sont schizophrènes, 10 % s'il existe un apparenté du premier degré [père, mère, frère, sœur]), les recherches ont porté sur l'identification de marqueurs endophénotypiques.
Dans la publication Calkins et al., 2008 (Eye-movements dysfunction in first degree relatives of patients with schizophrenia : A meta-analytic évaluation of candidate endophenotypes) des anomalies oculomotrices ont été retrouvées chez les schizophrènes : des anomalies d'antisaccade, de poursuite oculaire, de saccades mémorisées et de fixation. Ces anomalies ont également été détectées parmi les apparentés des sujets atteints par la maladie.
Dans les techniques connues, le choix des paramètres oculomoteurs utilisés comme endophénotypes est initialement réalisé de façon arbitraire avant d'être confirmé en analysant la variance dudit paramètre pour les sujets malades par rapport à un groupe de sujets sains.
On connaît également la publication "Impairment of exploratory eye movement in schizophrenia patients and their siblings" (SAKAE ET AL, PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCES, vol. 62, no. 5,29 octobre 2008 (2008-10-29), pages 487-493) dans laquelle la corrélation entre chacun des paramètres RSS et NEFRS prédéfinis et la schizophrénie est analysé séparément sur un groupe de sujets malades, sur un groupe de sujets apparentés puis sur un groupe de sujet sains.
De même les publications "Récent studies of psychophysiology In schizophrenia" (HOLZMAN, SCHIZOPHRENIA BULLETIN, US PUBLIC HEALTH SERVICE, ROCKVILLE, MD, US, vol. 13, no. 1 ,1 janvier 1987 (1987-01 -01 ), pages 49- 75) et "Reading in Schizophrénie Subjects and Their Nonsymptomatic First-Degree Relatives" (E. O. ROBERTS ET AL SCHIZOPHRENIA BULLETIN.vol. 39, no. 4, 1 juillet 2013 (2013-07-01 ), pages 896-907) décrivent des analyses par groupes.
Ces paramètres validés isolément par groupes ne constituent pas un profil endophénotypique efficace pour la détection des maladies, par exemple la schizophrénie, à un stade précoce.
RESUME DE L'INVENTION
L'invention vise à pallier tout ou partie de ces inconvénients, notamment afin de constituer un profil endophénotypique caractéristique d'une maladie à caractère héritable. Un tel profil pourra alors être utilisé dans la détection précoce de la maladie (c'est-à-dire avant qu'elle ne se déclare cliniquement).
Dans ce contexte, l'invention vise notamment un procédé de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, comprenant les étapes suivantes :
soumettre des sujets malades et des sujets apparentés aux sujets malades à au moins un test visuel;
pendant ledit test, enregistrer les mouvements des yeux de chaque sujet à l'aide d'un dispositif de suivi de mouvements oculaires;
déterminer, à l'aide d'un dispositif de traitement numérique et dans les enregistrements obtenus, une pluralité de paramètres oculomoteurs pour chaque sujet;
comparer les paramètres déterminés de chaque sujet à des paramètres respectifs de référence afin de déterminer des paramètres déficitaires ;
sélectionner, en tant qu'endophénotypes, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie des sujets malades ou une proportion prédéfinie des sujets apparentés, de sorte à constituer un profil endophénotypique de patient pour ladite maladie.
Corrélativement, l'invention vise également un système de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, comprenant:
un module de test pour soumettre des sujets malades et des sujets apparentés aux sujets malades à au moins un test visuel; un module de suivi de mouvements oculaires configuré pour enregistrer pendant ledit test, les mouvements des yeux de chaque sujet;
un module de traitement numérique configuré pour déterminer, dans les enregistrements obtenus, une pluralité de paramètres oculomoteurs pour chaque sujet;
un comparateur configuré pour comparer les paramètres déterminés de chaque sujet à des paramètres respectifs de référence afin de déterminer des paramètres déficitaires ;
un générateur de profil endophénotypique configuré pour sélectionner, en tant qu'endophénotypes, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie des sujets malades ou une proportion prédéfinie des sujets apparentés, de sorte à constituer un profil endophénotypique de patient pour ladite maladie.
L'invention permet d'obtenir un profil de biomarqueurs oculomoteurs plus efficace pour la détection des maladies telles que la schizophrénie, par rapport aux endophénotypes oculomoteurs tels que proposés dans les techniques connues.
Cette efficacité résulte de la prise en compte du regroupement statistique des paramètres oculomoteurs significatifs (détectés comme déficitaires) à la fois au sein d'une population de sujets déjà déclarés comme malades et d'une population de sujets apparentés hautement susceptibles de porter le ou les gènes responsables de la maladie.
Le procédé (et donc le système) selon l'invention permet ainsi d'aboutir à de nouveaux outils qui pourront être utilisés pour le diagnostic de maladies.
Des caractéristiques optionnelles du procédé selon l'invention sont par ailleurs définies ci-après.
Le système selon l'invention peut également comprendre des moyens configurés pour mettre en œuvre ces caractéristiques optionnelles.
Dans un mode de réalisation, le générateur de profil endophénotypique est configuré pour répartir les paramètres sélectionnés comme endophénotypes de la maladie en un premier groupe (dit de « traits ») correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades et la proportion prédéfinie des sujets apparentés, et en un second groupe (dit d'« états ») correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades uniquement.
Les paramètres déficitaires uniquement chez les sujets apparentés sont ici écartés. De la sorte on distingue les endophénotypes caractéristiques de la maladie déclarée, des endophénotypes également présents chez les apparentés, et donc chez les sujets à risque non déclarés.
Cette distinction permet notamment la création de profils typiques susceptibles de caractériser des sujets à risque susceptibles de conversion vers la maladie. Un diagnostic précoce de la maladie (avant qu'elle ne se déclare cliniquement) pourra être effectué.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le générateur de profil endophénotypique est configuré pour sélectionner les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie égale à la moitié des sujets considérés. On peut notamment appliquer la médiane à la fois aux sujets malades et aux sujets apparentés.
Selon un autre mode de réalisation, le test visuel est une tâche de détection d'une cible sur un écran.
En combinaison éventuelle, l'au moins un test comporte également un test d'exploration visuelle.
L'invention vise également l'utilisation du profil endophénotypique obtenu par le procédé ci-dessus, dans le diagnostic d'une anomalie clinique, typiquement la schizophrénie.
BREVE PRESENTATION DES FIGURES
D'autres particularités et avantages de l'invention apparaîtront encore dans la description ci-après, illustrée par les dessins ci-joints, dans lesquels :
- la Figure 1 illustre schématiquement un système d'aide à la détection d'une anormalité oculomotrice par test de recherche visuelle, selon l'invention ;
- la Figure 2 représente un exemple de test de détection de cibles horizontales (en haut) et de cibles verticales (en bas) ;
- la Figure 3 illustre un enregistrement des mouvements des yeux d'un sujet pendant un test visuel;
- la Figure 4 illustre sous forme de logigramme les étapes principales d'un mode de réalisation de l'invention;
- la Figure 5 illustre une cartographie des paramètres oculomoteurs pour une population de sujets schizophrènes soumis à un test de détection de cibles;
- la Figure 6 illustre une cartographie des paramètres oculomoteurs pour une population de sujets apparentés soumis à un test de détection de cibles; - la Figure 7 illustre une cartographie des paramètres oculomoteurs pour une population de sujets schizophrènes soumis à des tests d'exploration visuelle;
- la Figure 8 illustre une cartographie des paramètres oculomoteurs pour une population de sujets apparentés soumis à des tests d'exploration visuelle;
- la Figure 9 représente les deux cartographies superposées des Figures 5 et 6, identifiant des paramètres déficitaires significatifs classés par « traits » et « états »;
- la Figure 10 représente les deux cartographies superposées des Figures 7 et 8, identifiant des paramètres déficitaires significatifs classés par « traits » et « états »;
- la Figure 11 illustre sous forme de logigramme les étapes principales d'un procédé d'utilisation du profil endophénotypique obtenu par le procédé de la Figure 4; et
- la Figure 12 illustre trois profils de patients à risque lors de la mise en œuvre du procédé de la Figure 11.
DESCRIPTION DETAILLEE DE MODES DE REALISATION DE
L'INVENTION
Dans le mode de réalisation de la figure 1 , un système 1 d'aide à la détermination de biomarqueurs ou endophénotypes caractéristiques d'une maladie, telle que la schizophrénie, le trouble de la personnalité schyzotypique ou encore le trouble bipolaire, comprend une partie de test, une partie d'acquisition et de traitement et un générateur de profil de biomarqueurs.
La partie de test comprend notamment un module 10 de test pour soumettre un sujet S à au moins un test visuel incluant une tâche de détection de cibles horizontales et/ou une tâche de détection de cibles verticales et/ou une tâche d'exploration visuelle, ainsi qu'un écran 1 1 pour afficher des cibles et/ou des visages au sujet à une distance comprise entre environ 45 et 65 cm, de préférence environ 60 cm.
En variante, des tâches de lecture ou de recherche de lettre dans un texte peuvent être envisagées à la place des tests de détection de cibles.
La figure 2 illustre un exemple de cibles présentées au sujet pour les tests de détection. L'apparition de la cible périphérique est effectuée dans des conditions temporelles différentes impliquant un procédé attentionnel différent (endogène ou exogène) selon les cas.
Dans les tests de détection, la cible est affichée dans un champ de vision du sujet S avec une largeur comprise entre 5 et 40 degrés, et une hauteur comprise entre 5 et 20 degrés, avantageusement de 22 degrés sur le plan horizontal et de 13 degrés sur le plan vertical.
Les cibles présentées au sujet comprennent avantageusement plusieurs apparitions, par exemple entre 10 et 40, notamment entre 15 et 30.
Dans l'exemple des figures, ces cibles comprennent 2 positions, d'apparition conditionnée par une fenêtre temporelle différente (200 ms ou 0 ms ou simultanée, dans laquelle la cible centrale ne disparaît pas). Ainsi les yeux du sujet sont amenés à réaliser plusieurs saccades. En pratique, on prévoit des tests impliquant entre 10 et 40 saccades, préférablement entre 15 et 30 saccades.
Ainsi le sujet est amené à réaliser plusieurs saccades progressives horizontales et verticales pour détecter les cibles.
Le module de test 10 donne pour instruction au sujet S, soit de détecter la cible en la regardant/fixant, soit d'ignorer la cible.
Le sujet peut être amené à réaliser successivement les tâches de détection.
Le test d'exploration visuelle consiste à tout ou partie d'une tâche d'exploration libre de visages émotionnels affichés au sujet, d'une tâche de reconnaissance de l'émotion d'un visage affiché au sujet parmi une liste d'émotions, et d'une tâche de reconnaissance d'un visage affiché au sujet parmi une pluralité de visages.
De retour à la figure 1 , la partie d'acquisition et de traitement comprend un module d'acquisition vidéo 15 placé en face des yeux du sujet pour acquérir à forte cadence (par exemple toutes les 4 ms) le déplacement de chacun des yeux pendant le test visuel.
Le module d'acquisition vidéo 15 réalise un prétraitement des images acquises, selon des techniques classiques de traitement de l'image, pour obtenir un enregistrement, dans le temps, du déplacement de chaque œil en amplitude selon l'axe horizontal (degrés par rapport au centre de vision) et selon l'axe vertical. Le module d'acquisition vidéo 15 réalise le suivi des mouvements oculaires pour les deux yeux simultanément. A cet effet, le système Mobile Eyebrain Tracker (Mobile EBT®) peut être utilisé.
Les deux courbes obtenues 16 sont alors enregistrées dans une mémoire du système pour un traitement immédiat ou ultérieur au recueil des données.
La figure 3 représente un exemple de portion des enregistrements du mouvement horizontal pour l'œil droit OD (courbe du bas) et pour l'œil gauche OG (courbe du haut), chez un sujet sain, lors d'un test de détection (figure 2). Sont représentés les enregistrements lors de la détection de cibles horizontales.
La partie d'acquisition et de traitement du système 1 comprend également un module de traitement numérique 17 configuré pour déterminer, dans les enregistrements 16, une pluralité de paramètres oculomoteurs propres au sujet S à partir des enregistrements correspondants.
L'homme du métier connaît un grand nombre de paramètres oculomoteurs 18 relatifs à l'oculomotricité mécanique du sujet, qui peuvent être calculés à partir des enregistrements en tâche de détection, notamment le pourcentage d'anticipations, le pourcentage d'erreurs de direction, la latence (délai entre l'apparition de la cible et l'initiation de la saccade), le gain (ratio entre la distance de la cible et la distance parcourue par l'œil) et la vitesse moyenne de la saccade. Ces paramètres sont par exemple calculés pour les saccades différées ou « gaps » (i.e. à la fenêtre temporelle de 200 ms après l'apparition de la cible centrale et périphérique), saccades immédiates ou « steps » (fenêtre temporelle de 0 ms après l'apparition de la cible centrale et périphérique), saccades simultanées ou « overlaps » (apparition simultanée de la cible périphérique et centrale), antisaccades (cible à ignorer) et saccades verticales (apparition de la cible sur le plan vertical).
Les paramètres oculomoteurs 18 relatifs à l'oculomotricité cognitive, c'est- à-dire lors des tests d'exploration visuelle, peuvent comprendre au moins le temps passé dans une région d'intérêt. Optionnellement, la latence d'entrée dans la région d'intérêt peut être calculée et prise en compte.
En pratique, sur la présentation d'un visage, les yeux et la bouche du visage affiché au sujet sont les deux régions d'intérêt à prendre en compte. Au moins quatre émotions peuvent être prises en compte dans ces tests d'exploration visuelle : émotion neutre, joie, tristesse et peur.
L'homme du métier est à même de réaliser les mesures des paramètres ci- dessus sans qu'il soit nécessaire de fournir plus de détails. Notamment la correspondance spatiale entre les positions angulaires (ie. mouvements) horizontale et verticale des yeux, d'une part, et la position des régions d'intérêt, d'autre part, relève de considérations géométriques et mathématiques à la portée de l'homme du métier.
D'autres paramètres, notamment cognitifs, peuvent être ajoutés à ces paramètres oculomoteurs. Par exemple, une valeur représentative de la performance de reconnaissance (émotion, visage lors des tests d'exploration visuelle), notamment le pourcentage de reconnaissance de la bonne émotion/du bon visage, peut être considérée ici (et donc éventuellement dans le profil endophénotypique de l'invention décrit par la suite).
Le système 1 peut comprendre une interface graphique utilisateur pour permettre son paramétrage, et notamment la sélection des paramètres oculomoteurs à mesurer. Par défaut, l'intégralité des 25 paramètres d'oculomotricité mécanique évoqués ci-dessus est déterminée. De même, pour les tests d'exploration visuelle, les deux paramètres de temps passé dans une région d'intérêt par type de test sont calculés, aboutissant à 24 paramètres en présence des 4 émotions et 3 tests.
La partie d'acquisition et de traitement du système 1 comprend un module 19 pour mettre en correspondance la ou les valeurs déterminées pour les paramètres oculomoteurs 18 avec au moins une ou des valeurs seuils VS correspondantes de sorte à déterminer un paramètre déficitaire, c'est-à-dire une anormalité oculomotrice chez le sujet S. Les valeurs seuils VS définissent un profil de référence correspondant à des sujets sains.
L'identification des paramètres déficitaires du sujet S est envoyée au générateur de profil de biomarqueurs 20.
Ce dernier 20 utilise l'ensemble des paramètres déterminés comme déficitaires pour une population de sujets afin de générer un profil endophénotypique, c'est-à-dire constitué de biomarqueurs oculomoteurs, comme décrit par la suite.
Le système 1 peut également être utilisé sur une population de sujets sains afin de déterminer les valeurs seuils VS évoquées ci-dessus, si celles-ci n'existent pas. Les techniques classiques sont adoptées ici, par exemple en déterminant la moyenne des valeurs prises par un paramètre oculomoteur donné pour l'ensemble des sujets sains, puis en définissant un intervalle de confiance autour de la moyenne à l'aide de l'écart type et/ou percentiles. La borne supérieure et/ou inférieure, selon le cas, constitue une valeur seuil VS.
Dans cette configuration demandée par l'utilisateur via l'interface graphique utilisateur, les modules 19 et 20 sont désactivés, et un module (non représenté) d'établissement de valeurs seuils à partir de sujets sains est activé. La figure 4 illustre sous forme de logigramme les étapes principales d'un mode de réalisation de l'invention. On décrit ici la constitution d'un profil de biomarqueurs de la schizophrénie à partir d'un groupe G1 de sujets malades (c'est-à- dire pour lesquels la schizophrénie a été diagnostiquée) et d'un groupe G2 de sujets apparentés à des sujets malades, de préférence apparentés du 1 er degré.
A l'étape 400, l'ensemble des sujets malades et des sujets apparentés aux sujets malades est soumis (chacun leur tour - les étapes 400 à 404 sont réalisées pour un sujet donné) à au moins un test visuel. On réalise de préférence les tests d'oculomotricité mécanique (test de détection), et optionnellement les tests d'oculomotricité cognitive (tests d'exploration visuelle).
A cette étape, les mouvements horizontaux et verticaux des yeux de chaque sujet sont enregistrés à l'aide du dispositif de suivi de mouvements oculaires de la figure 1.
Puis à l'étape 402, les enregistrements sont traités par le module 17 afin de déterminer la pluralité de paramètres oculomoteurs définie, et ce pour chaque sujet soumis aux tests.
Pour chaque sujet et pour chaque test, on obtient ainsi une pluralité de paramètres oculomoteurs : 25 paramètres d'oculomotricité mécanique et 24 paramètres d'oculomotricité cognitive de l'exemple précédent.
A l'étape 404, le module 19 détermine, parmi les paramètres oculomoteurs obtenus, ceux qui sont « déficitaires », c'est-à-dire ceux qui révèlent une anomalie oculomotrice (mécanique ou cognitive). Notamment, les paramètres déterminés à l'étape 402 pour chaque sujet sont comparés à des paramètres respectifs de référence : les valeurs seuil VS indiquées ci-dessus. Les paramètres qui s'avèrent être en dehors de la norme (typiquement hors de l'intervalle de confiance [moyenne ± écart type] et/ou hors de l'intervalle formé d'au moins le 10ème et 90ème percentile évoqué supra) sont déclarés déficitaires.
A l'issue de l'étape 404 appliquée à chacun des sujets des groupes G1 et G2, on obtient pour chaque sujet et pour chaque test un ensemble de paramètres oculomoteurs dont certains peuvent avoir été qualifiés de « déficitaires ».
A l'étape 404, le générateur 20 utilise ces informations pour déterminer pour chaque groupe G1 et G2, l'ensemble des paramètres déficitaires significatifs afin de les sélectionner en tant que possibles endophénotypes.
Ici sont considérés comme significatifs, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une première proportion prédéfinie des sujets malades du groupe G1 ou une deuxième proportion prédéfinie des sujets apparentés du groupe G2.
Les valeurs seuil de proportion peuvent être modulées par l'utilisateur afin d'affiner le profil généré par le générateur 20. Par défaut, on utilise la même proportion pour les deux groupes, par exemple en choisissant la médiane. En d'autres termes, les paramètres déficitaires significatifs sont ceux qui sont déficitaires pour au moins la moitié des sujets du groupe considéré. L'inventeur estime en effet que cette fréquence d'occurrence du paramètre déficitaire est suffisamment représentative.
La figure 5 illustre une cartographie des 25 paramètres oculomoteurs (P1 à P25) cités précédemment pour la population de sujets schizophrènes (groupe G1 ) soumis à un test de détection. Les rayons représentent chacun des paramètres oculomoteurs mesurés, et l'échelle représente le nombre de sujets (donc indirectement la fréquence) pour lesquels le paramètre oculomoteur est altéré, et donc déficitaire, parmi l'ensemble des sujets (ici 52 sujets). Le cercle en gras représente la valeur seuil VS, ici la médiane.
Dans cet exemple, on identifie 14 paramètres déficitaires significatifs pour le groupe G1 .
La figure 6 illustre la même cartographie des 25 paramètres oculomoteurs cités précédemment pour la population de sujets apparentés (groupe G2 - 40 sujets) soumis à un test de détection.
Dans cet exemple, on identifie 9 paramètres déficitaires significatifs pour le groupe G2, qui peuvent chevaucher ceux du groupe G1 .
La figure 7 illustre la même cartographie des 24 paramètres oculomoteurs cités précédemment pour la population de sujets schizophrènes (groupe G1 ) soumis à aux trois tests d'exploration visuelle.
Dans cet exemple, on identifie 13 paramètres déficitaires significatifs pour le groupe G1 .
La figure 8 illustre la même cartographie des 24 paramètres oculomoteurs cités précédemment pour la population de sujets apparentés (groupe G2) soumis à aux trois tests d'exploration visuelle.
Dans cet exemple, on identifie 12 paramètres déficitaires significatifs pour le groupe G2, qui peuvent chevaucher ceux du groupe G1 .
L'étape 404 consiste alors à sélectionner tout ou partie de ces paramètres déficitaires significatifs pour constituer un profil endophénotypique 408 de patient pour la schizophrénie. Une approche simple consiste à prendre l'ensemble des paramètres déficitaires significatifs identifiés.
Dans un mode de réalisation plus précis, tenant compte de l'héritabilité, seuls les paramètres déficitaires significatifs pour le groupe G1 sont sélectionnés.
En revanche, dans un mode de réalisation, ces paramètres déficitaires significatifs (du groupe G1 ) sélectionnés comme endophénotypes de la schizophrénie sont répartis en un premier groupe (dit de « traits ») correspondant aux paramètres déficitaires significatifs à la fois pour le groupe G1 et pour le groupe G2, et en un second groupe (dit d'« états ») correspondant aux paramètres déficitaires significatifs pour seulement le groupe G1 (c'est-à-dire non déficitaires significatifs pour le groupe G2).
Ce regroupement, conservé dans le profil généré, confère une plus forte cohérence entre les paramètres du profil, notamment lorsque celui-ci sera utilisé. En effet, il sera ainsi possible d'établir plusieurs profils typiques de patients à risque à partir du profil endophénotypique, afin de les traiter différemment.
La Figure 9 représente les deux cartographies superposées des Figures 5 et 6, en identifiant les 14 paramètres déficitaires significatifs « traits » et « états » retenus pour le test de détection de cibles.
La Figure 10 représente les deux cartographies superposées des Figures 7 et 8, en identifiant les paramètres déficitaires significatifs « traits » et « états » retenus pour le test d'exploration visuelle.
La Figure 11 illustre une utilisation du profil endophénotypique 408 pour la prévention de la schizophrénie (ou de façon plus générale d'une maladie héréditaire).
A l'étape 1 100, le module de traitement 17 obtient des enregistrements OD et OG d'un patient à risque, c'est-à-dire pour lequel la maladie n'a pas encore été diagnostiquée mais qui est à risque (par exemple apparenté à un malade ou soumis à des facteurs de risque), qui a été soumis aux tests appropriés pour le profil endophénotypique 408 utilisé.
A l'étape 1 102, les paramètres constitutifs du profil endophénotypique 408 sont calculés à partir des enregistrements pour chacun des patients à risque, de sorte à obtenir le profil du patient à risque.
A l'étape 1 104, ce profil est comparé à un profil de référence 506, c'est-à- dire aux valeurs VS susmentionnées pour identifier les paramètres hors profil de référence. A l'étape 1 108, le profil pour un sujet à risque met en exergue les paramètres déficitaires : plus le nombre de paramètres atteints est élevé plus le risque de conversion vers la maladie est grand.
L'utilisation du profil selon l'invention permet ainsi d'établir un pourcentage de risque de conversion du patient à risque vers la maladie.
La Figure 12 illustre trois profils de patients à risque lors de la mise en œuvre du procédé de la Figure 11 .
Le cercle plein au centre représente la norme (profil de référence 506).
On rappelle que les paramètres déficitaires significatifs ont été groupés par « traits » (partie haut du graphique) ou « états » (partie basse du graphique), ce qui permet d'identifier rapidement les profils susceptible de conversion vers la maladie. Par exemple le profil 12a comprend un grand nombre de déficits sur des paramètres « états » (non exprimés par la maladie) tout en ayant des paramètres « traits » déjà déficitaires.
Plus en détail, dans l'exemple du profil 12a « en soleil », le sujet à risque a basculé dans la schizophrénie dans les 6 mois après l'évaluation aboutissant à ce profil.
Dans l'exemple du profil 12c « éparse », le sujet à risque n'a basculé ni dans la schizophrénie ni dans la dépression bipolaire. Il est considéré comme « sain ».
Dans l'exemple du profil 12b « en demi-soleil », le sujet à risque n'a pas encore converti vers la schizophrénie, mais pourrait présenter les signes d'une dépression bipolaire.
Ainsi, le profil 408 des endophénotypes (biomarqueurs) selon l'invention constitue ainsi une indication clinique précoce et normée.
Les exemples qui précèdent ne sont que des modes de réalisation de l'invention qui ne s'y limite pas.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, comprenant les étapes suivantes :
soumettre (400) des sujets malades et des sujets apparentés aux sujets malades à au moins un test visuel (10);
pendant ledit test, enregistrer les mouvements des yeux de chaque sujet à l'aide d'un dispositif de suivi de mouvements oculaires (15);
déterminer (402), à l'aide d'un dispositif de traitement numérique (17) et dans les enregistrements obtenus (16), une pluralité de paramètres oculomoteurs pour chaque sujet;
comparer (404) les paramètres déterminés de chaque sujet à des paramètres respectifs de référence afin de déterminer des paramètres déficitaires ;
sélectionner (406), en tant qu'endophénotypes, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie des sujets malades ou une proportion prédéfinie des sujets apparentés, de sorte à constituer un profil endophénotypique (408) de patient pour ladite maladie.
2. Procédé selon la revendication 1 , dans lequel la maladie est la schizophrénie.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel les paramètres sélectionnés comme endophénotypes de la maladie sont répartis en un premier groupe correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades et la proportion prédéfinie des sujets apparentés, et en un second groupe correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades uniquement.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel la proportion prédéfinie est la moitié des sujets considérés.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le test visuel est une tâche de détection d'une cible sur un écran.
6. Procédé selon l'une des revendications 5, dans lequel l'au moins un test comporte également un test d'exploration visuelle.
7. Système de détermination d'endophénotypes caractéristiques d'une maladie, comprenant:
un module de test (10) pour soumettre des sujets malades et des sujets apparentés aux sujets malades à au moins un test visuel; un module (15) de suivi de mouvements oculaires configuré pour enregistrer pendant ledit test, les mouvements des yeux de chaque sujet;
un module (17) de traitement numérique configuré pour déterminer, dans les enregistrements obtenus (16), une pluralité de paramètres oculomoteurs pour chaque sujet;
un comparateur (19) configuré pour comparer les paramètres déterminés de chaque sujet à des paramètres respectifs de référence afin de déterminer des paramètres déficitaires ;
un générateur (20) de profil endophénotypique (408) configuré pour sélectionner, en tant qu'endophénotypes, les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie des sujets malades ou une proportion prédéfinie des sujets apparentés, de sorte à constituer un profil endophénotypique de patient pour ladite maladie.
8. Système selon la revendication 7, dans lequel la maladie est la schizophrénie.
9. Système selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le générateur de profil endophénotypique est configuré pour répartir les paramètres sélectionnés comme endophénotypes de la maladie en un premier groupe correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades et la proportion prédéfinie des sujets apparentés, et en un second groupe correspondant aux paramètres déterminés comme déficitaires pour la proportion prédéfinie des sujets malades uniquement.
10. Système selon l'une des revendications 7 à 9, dans lequel le générateur (20) de profil endophénotypique (408) est configuré pour sélectionner les paramètres déterminés comme déficitaires pour au moins une proportion prédéfinie égale à la moitié des sujets considérés.
11. Utilisation du profil endophénotypique obtenu par le procédé de l'une des revendications 1 à 6, dans le diagnostic d'une anomalie clinique.
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