EP2303848A2 - Uracilderivate und deren verwendung - Google Patents

Uracilderivate und deren verwendung

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Publication number
EP2303848A2
EP2303848A2 EP09769031A EP09769031A EP2303848A2 EP 2303848 A2 EP2303848 A2 EP 2303848A2 EP 09769031 A EP09769031 A EP 09769031A EP 09769031 A EP09769031 A EP 09769031A EP 2303848 A2 EP2303848 A2 EP 2303848A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
branched
linear
radicals
vinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09769031A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rudolf Fahrig
Kurt Eger
Martin FÜHRER
Nicole Heinze
Matthias Klemm
Jörg-Christian HEINRICH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RESprotect GmbH
Original Assignee
RESprotect GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RESprotect GmbH filed Critical RESprotect GmbH
Publication of EP2303848A2 publication Critical patent/EP2303848A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to uracil derivatives and their use as therapeutic active ingredient.
  • the uracil derivatives are used in particular together with a cytostatic to suppress or reduce the formation of resistance in cytostatic treatment.
  • Cytostatic agents influence cell division and are therefore particularly toxic for fast-growing tumor cells. Cytostatic agents induce apoptosis, ie they lead to cell death of tumor cells. Unfortunately, the drug-free treatment period with the cytostatic agents currently on the market is usually not long enough to completely destroy the tumor. To improve this situation, "chemosensitizers" have been developed that counteract existing resistance. If the resistance is caused by the amplification (multiplication) and overexpression of the "multi-drug resistant gene” (MDR-I), this can be reduced by inactivation of its gene product (P-glycoprotein) (Takara K, Sakaeda T, Okumura K. An update on overcoming MDR-mediated multidrug resistance in cancer chemotherapy, Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (3): 273-86).
  • MDR-I multi-drug resistant gene
  • EP 0 806 956 discloses 5-substituted nucleosides for inhibiting the formation of resistance in the treatment of cytostatics.
  • the compounds set forth herein are (E) -5 '- (2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine (BVDU) and (E) -5' - (2-bromovinyl) uracil (BVU).
  • BVDU The first drug, had a statistically significant effect in two clinical studies with pancreatic (carotid) cancer patients.
  • the effect of co-treatment of cytostatics with BVDU was more effective than any other chemotherapy described so far (Fahrig, R., Quietzsch, D., Heinrich, J. -C, Heinemann, V., Boeck, S., Schmid, RM, Praha, C, Liebert, A., Sunday,
  • uracil derivatives having the features of claim 1.
  • the uracil derivatives are provided for use as a therapeutic agent.
  • Claim 8 provides the use of such uracil derivatives for the suppression or reduction of resistance formation in the cytostatic treatment.
  • uracil derivatives of general formula I are provided:
  • Ri is selected from the group consisting of linear or branched C 2 -C 18 alkenyl, linear or branched C 2 -C 8 alkynyl, unsubstituted or substituted aromatic radicals having 6-22 carbon atoms and / or unsubstituted or substituted heteroaromatic radicals with 5-22 carbon atoms, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, adamantyl
  • R 1 , R 2 is selected from the group consisting of
  • R 5 to R 9 are each independently selected from the group consisting of H, linear or branched Ci-Ci 8 alkyl, linear or branched C 2 -C 18 alkenyl, linear or branched C 2 -C 8 alkynyl F, Cl, Br, I, NO 2 , CN and OH,
  • R 1, R 2 and R 12 are independently selected from the group consisting of H, F,
  • R i4 is selected from the group consisting of H, halogens (F, Cl, Br and / or I), - Si (CH 3 ) 3 / primary, secondary or tertiary Amine or primary, secondary or tertiary aminomethyl; or d) a radical selected from the group of compounds of the general formulas VIII to X.
  • R 3 is selected from the group consisting of H, linear or branched Ci-Ci 8 alkyl, linear or branched C 2 -C 8 alkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 - cycloalkenyl, unsubstituted or substituted benzyl or benzoyl and / or a radical of the general formula XI: with the proviso that the following connections are excluded:
  • Ri H
  • R 2 4-methoxyphenyl
  • R 3 1-fluoro-vinyl
  • R 4 H.
  • radicals Ri, R 2 , R 3 or X have a center of chirality, are in the context of present invention comprises both the pure enantiomers and their racemates.
  • the unsubstituted or substituted aromatic radicals selected from the group consisting of methyl, phenyl, mono-, di-, tri-, tetra- or penta-halophenyl, in particular 4-fluoro, are preferably independently of one another for the radicals R 1 and / or R 4.
  • R 2 is selected from the group consisting of: a) methyl, ethyl, propyl, 1, 2-dichloro-2-hydroxyethyl, 1, 2-dibromo-2-hydroxyethyl, l, 2-diiodo-2-hydroxyethyl , b) (E) -2-chlorovinyl, (E) -2-bromovinyl, (E) -2-iodo-vinyl, 2, 2-dibromovinyl, (E) -2-cyanovinyl, 2,2-diisocyananovinyl , (E) -2-nitrovinyl, 2,2-dinitrovinyl,
  • Ri 4 is independently selected from the group consisting of piperidino, piperazino, morpholino, piperidinomethyl, piperazinomethyl and morpholinomethyl.
  • the compounds of the invention are selected from the group consisting of:
  • the previously described uracil derivatives for the first time are also provided for use as therapeutic active ingredients.
  • cytostatic agent preferably used together with at least one cytostatic agent, in a common formulation or in separate formulations.
  • the invention also provides the use of the above-described uracil derivatives and at least one cytostatic agent for suppressing or reducing the development of resistance during the cytostatic treatment.
  • Figures 1 to 3 show the influence of inventive compounds (according to Examples 1 to 24, wherein an assignment of the individual compounds of A to Y was carried out) in combination with mitomycin C (MMC) compared to the sole administration of MMC or for the administration of MMC with BVDU on the number of AH13r cells over time.
  • MMC mitomycin C
  • AH13r cells were exposed to increasing doses of the cytostatic MMC. From all figures it can be seen that the effect of MMC, together with the Compounds according to the invention is much stronger compared to MMC and BVDU.
  • the melting points were determined on the BOETIUS micro-microscopic microscope (VEB NAGEMA). The values are corrected.
  • IR spectra were recorded on a Perkin Elmer PC-16 FT-IR spectrometer with potassium bromide pellets.
  • the EI mass spectra were recorded using a Varian MAT CH6 spectrometer (Thermo Electron) or a VG ZAB HSQ spectrometer (Waters). An Esquire 3000+ from Bruker Daltonics was used to measure the ESI-LR mass spectra, and the ESI-HR measurements were taken.
  • Mass spectra are given the mass / charge ratio and the assignment in square brackets. At 5 Bromethinyl and 5- (2, 2-dibromo-vinyl) uracil derivatives are given for unambiguous assignment of the monoisotopic mass peaks.
  • silica gel 60 of particle size 0.063-0, 2 mm from Merck was used. Unless otherwise stated, a column measuring 3cm x 45cm with 100g of silica gel filling was used.
  • Kieselgel 60 of particle size 0, 040-0, 063mm from Merck was used.
  • the analytical thin-layer chromatography was carried out on silica gel TLC films from Merck (Kieselgel 60 F254). The detection was carried out by observation in UV light (DESAGA HP-UVIS 254nm / 366nm).
  • 5-bromoethynyluracil (1) 5-hydroxymethyluracil (2), 5- (2, 2-dibromovinyl) uracil (3), 2-deoxy-3, 5-di-O- (p-chlorobenzoyl) -D-ribofuranosyl chloride ( 4), 5-ethynyluracil (5) and 5-trimethylsilylethynyluracil (6)
  • reaction is analogous to the general method for the preparation of benzyl-substituted uracil derivatives of (1) and benzyl bromide.
  • the ⁇ - and ⁇ -anomers of 5- (2, 2-dibromovinyl) -1- [2'-deoxy-3 ', 5'-di-O- (p-chlorobenzoyl)] uridine are obtained in an overall yield of 1.03g (74% of theory).
  • the first eluted substance is the ⁇ -anomer (590 mg, 42% of theory).
  • reaction is carried out analogously to the general method for the preparation of benzyl-substituted uracil derivatives of (3) and 1-phenylethyl bromide.
  • reaction is carried out analogously to the general presentation method for benzyl-substituted uracil derivatives of (1) and 1-phenylethyl bromide.
  • reaction is carried out analogously to the general method for the preparation of benzyl-substituted uracil derivatives of (3) and 3,4-difluorobenzyl bromide.
  • reaction is carried out analogously to the general presentation method for benzyl-substituted uracil derivatives of (6) and benzyl bromide.
  • reaction is carried out analogously to the general method of preparation of benzyl-substituted uracil derivatives of (3) and 3,4,5-trimethoxybenzyl chloride.
  • reaction is carried out analogously to the general method for the preparation of benzyl-substituted uracil derivatives of (5) and benzyl bromide.
  • Triethylamine the suspension is cooled to - 15 ° C in NaCl-ice bath.
  • the mixture is added dropwise via a syringe a solution of 10 mg DMAP and 0.21 g (l, 0mmol) DCC in 4 ml of dry dichloromethane. After warming to RT, the batch is allowed to stir overnight.
  • the mixture is cooled in an ice bath, the precipitate is filtered off with suction and discarded (dicyclohexylurea). To the filtrate is added 10 ml of dichloromethane and the solution is shaken once with a mixture of 10 ml of water and two drops of concentrated hydrochloric acid and once with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed completely on a rotary evaporator.
  • the resulting product still contains small amounts of dicyclohexylurea. Further purification may be by brief heating to reflux carried out in dichloromethane / petroleum ether and hot precipitates of the precipitate.
  • CHz-CH CH-CHz
  • 2.04-2.13 m, 3H, C4'-H + NH-CO-CH 2 -
  • 2.64-2.79 m, IH, C4'-H
  • 4.90-5.01 m, IH,
  • the solvent is removed in vacuo, the residue taken up with CHCl 3 / H 2 O and washed with H 2 O, the org. Phase separated and dried over Na 2 SO 4 .
  • the solvent is stripped off again and the oily residue is taken up with a little CHCl 3 and chromatographed. The resulting fractions are concentrated, the oily residue is treated with MeOH and the resulting crystals are separated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Uracilderivate sowie deren Anwendung als therapeutischer Wirkstoff. Die Uracilderivate werden dabei insbesondere zusammen mit einem Zytostatikum zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostatikabehandlung eingesetzt.

Description

Uracilderivate und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Uracilderivate sowie deren Anwendung als therapeutischer Wirkstoff. Die Uracilde- rivate werden dabei insbesondere zusammen mit einem Zytostatikum zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostatikabehandlung eingesetzt.
Standardtherapie für Krebserkrankungen ist die Chemotherapie. Zytostatika beeinflussen die Zellteilung und sind dementsprechend besonders toxisch für schnell wachsende Tumorzellen. Zytostatika induzieren Apoptose, d.h. sie führen zum Zelltod der Tumorzel- len. Leider ist die resistenzfreie Behandlungsperiode mit den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Zytostatika meist nicht lang genug, um den Tumor gänzlich zu vernichten. Zur Verbesserung dieser Situation wurden „Chemosensitizer" entwickelt, die bestehender Re- sistenz entgegenwirken. Wird die Resistenz durch die Amplifikation (Vervielfachung) und Überexpression des „multi-drug resistan- ce"-Gens (MDR-I) hervorgerufen, kann diese durch In- aktivierung von dessen Genprodukt (P-Glykoprotein) vermindert werden (Takara K, Sakaeda T, Okumura K. An update on overcoming MDRl-mediated multidrug resis- tance in Cancer chemotherapy . Curr. Pharm. Des. 2006; 12 (3) :273-86) .
Schwere Nebenwirkungen standen bisher einem Einsatz von P-Glykoprotein-Hemmern im Wege. Substanzen der dritten Generation sind wahrscheinlich wegen ihrer toxischen Wirkung nur für eine KurzZeitbehandlung einsetzbar und auch nur bei den wenigen Tumoren, deren Resistenz ausschließlich auf der Wirkung des „multi-drug resistance"-Gens beruht. Darüber hinaus wurden Inhibitoren der Rezeptoren für Tyrosinkinase oder der Überexpression einzelner Onkogene entwi- ekelt. Behandelt werden können allerdings immer nur einige wenige geeignete Tumoren (Desoize B., Jardil- lier J., Multicellular resistance: a paradigm for clinical resistance? Crit Rev Oncol Hematol . 2000; 36:193-207) .
Aus der EP 0 806 956 sind 5-substituierte Nukleoside zur Hemmung der Resistenzbildung bei der Zytostatika- Behandlung bekannt. Bei den hier ausgeführten Verbindungen handelt es sich um (E) -5' - (2-Bromvinyl) -2 ' - desoxyuridin (BVDU) und (E) -5 ' - (2-Bromvinyl) uracil (BVU) .
Diese verhindern die Resistenzbildung und bekämpfen nicht schon existierende Resistenzen. Im Gegensatz zu den seit Jahrzehnten bekannten und meist erfolglosen Versuchen, schon existierende Chemoresistenzen zu um- gehen oder zu mindern, gibt es für diesen technologischen Ansatz weltweit keine Konkurrenz (Fahrig, R. , Heinrich, J. C, Nickel, B., Wilfert, F., Leisser, C, Krupitza, G., Praha, C, Sonntag, D., Fiedler, B., Scherthan, H., and Ernst, H. Inhibition of induced chemoresistance by co-treatraent with (E) -5- (2-bro- movinyl) -2 ' -deoxyuridine (RPlOl). Cancer Res . 63 (2003) 5745 -5753) . Das erste Arzneimittel BVDU zeigte in zwei klinischen Studien mit Pankreas (Bauch- Speicheldrüsen) -Krebspatienten eine statistisch signifikante Wirkung. Die Wirkung der Kobehandlung von Zytostatika mit BVDU war wirkungsvoller als jede andere bisher beschriebene Chemotherapie (Fahrig, R. , Quietzsch, D., Heinrich, J. -C, Heinemann, V., Boeck, S., Schmid, R. M. , Praha, C, Liebert, A., Sonntag,
D., Krupitza, G., und Haenel, M.; RPlOl improves the efficacy of chemotherapy in pancreas Carcinoma cell lines and pancreatic Cancer patients . Anti-Cancer Drugs 17, 1045-1056, 2006) .
Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Substanzen bereitzustellen, die eine gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen höhere Wirksamkeit im Hinblick auf die Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostati- ka-Behandlung aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die Uracilderivate mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. In Anspruch 6 wer- den die Uracilderivate zur Anwendung als therapeutischer Wirkstoff bereitgestellt. In Anspruch 8 wird die Verwendung derartiger Uracilderivate zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostatikabehandlung bereitgestellt. Die weite- ren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. Erfindungsgemäß werden Uracilderivate der allgemeinen Formel I bereitgestellt:
Ri ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl, lineares oder ver- zweigtes C2-Ci8-Alkinyl, unsubstituierte oder substituierte aromatische Reste mit 6-22 Kohlenstoffatomen und/oder unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Reste mit 5-22 Kohlenstoffatomen, C5-C8- Cycloalkyl, C5-C8-Cycloalkenyl, Adamantyl
X eine Einfachbindung oder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (CHR4) n mit n = 1 bis 3, CO, CNR4, CNOH, SO und SO2, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, lineares oder verzweigtes Ci-Ci8- Alkyl, Reste der Formeln II bis IV,
II III
IV und Reste wie für R1 definiert, R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
a) gesättigten Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus lineares oder verzweigtes C3-Ci8-AIkVl oder Resten der allgemeinen Formel V:
wobei R5 bis R9 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, lineares oder verzweigtes Ci-Ci8-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-Ci8-Alkinyl, F, Cl, Br, I, NO2, CN und OH,
b) ungesättigten Resten der allgemeinen Formel VI:
wobei Rio, Rn und R12 unabhängig voneinander aus- gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F,
Br, Cl I, CN, NO2, COORi3 oder CON (Ri3) 2 mit R13 = H oder lineares oder verzweigtes Ci-Ci8-Alkyl und die Reste Ri0 und/oder Rn sowohl in (E) - als auch in (Z) -Konformation angeordnet sein können,
c) ungesättigten Resten der allgemeinen Formel VII:
wobei Ri4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen (F, Cl, Br und/oder I) , - Si(CH3)3/ primärem, sekundärem oder tertiärem Amin oder primärem, sekundärem oder tertiärem Aminomethyl; oder d) ein Rest ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII bis X
V IX
H2N^NH2
X
e) CHO, COORi3, CH2ORi3, CON(Ri3)2 oder 1, 2 , 3-Triazol- 4-yl; und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, lineares oder verzweigtes Ci-Ci8-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-Ci8-Alkenyl, C5-C8-Cycloalkyl, C5-C8- Cycloalkenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzoyl und/oder einem Rest der allgemeinen Formel XI : mit der Maßgabe, dass folgende Verbindungen ausge- schlössen sind:
Ri = H, R2 = Phenyl, R3 = Ethyl und R4 = H;
Ri = H, R2 = 2-Hydroxy-3-methylphenyl, R3= Ethyl, R4 = H;
Ri = H, R2 = 4-Methoxyphenyl, R3 = 1-Fluor-vinyl und R4 = H.
Sofern einer oder mehrere der Reste Ri, R2, R3 oder X ein Chiralitätszentrum aufweisen, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die reinen Enantiomere als auch deren Racemate umfasst.
Vorzugsweise sind für die Reste Ri und/oder R4 unabhängig voneinander die unsubstituierten oder substi- tuierten aromatischen Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Phenyl, Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Pentahalogenphenyl , insbesondere 4-Fluor- phenyl, 2, 6-Difluorphenyl, 3 , 4-Difluorphenyl oder Perfluorphenyl, Mono-, Di- oder Tri-Ci-Ci8-Alkoxy- phenyl, insbesondere 4-Methoxyphenyl oder 3,4,5- Triraethoxyphenyl, Mono-, Di- oder Trinitrophenyl, insbesondere 4-Nitrophenyl, oder Vinyl .
Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus : a) Methyl, Ethyl, Propyl, 1, 2-Dichlor-2-hydroxy- ethyl, 1, 2-Dibrom-2-hydroxyethyl, l,2-Diiod-2- hydroxyethyl , b) (E) -2-Chlorvinyl, (E) -2-Bromvinyl, (E) -2-Iod- vinyl, 2 , 2-Dibromvinyl, (E) -2-Cyanovinyl, 2,2-Di- cyanovinyl, (E) -2-Nitrovinyl, 2 , 2-Dinitrovinyl ,
(E) -2-Carboxy-vinyl, (E) -2-Cyano-2-carboxyvinyl, (E) -2-Carboxy-Ci-C8-alkylester-vinyl, (E) -2- Cyano-2-carboxy-C1-C8-alkylester-vinyl, (E) -2- Carbonsäureamid-vinyl, (E) -2-Cyano-2-carbonsäure- amid-vinyl, (E) -2-Carbonsäure-Ci-C8-alkylamid- vinyl, (E) -2-Cyano-2-carbonsäure-Ci-C8-alkylamid- vinyl sowie die jeweiligen (Z) -Isomere, oder c) Ethinyl, Bromethinyl, Trimethylsilylethinyl .
Es ist weiter bevorzugt, dass Ri4 unabhängig vonein- ander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pi- peridino, Piperazino, Morpholino, Piperidinomethyl, Piperazinomethyl und Morpholinomethyl . Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus :
Erfindungsgemäß werden erstmals auch die zuvor beschriebenen Uracilderivate zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bereitgestellt.
Diese werden bevorzugt zusammen mit mindestens einem Zytostatikum, in einer gemeinsamen Formulierung oder in getrennten Formulierungen eingesetzt.
Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung der zuvor beschriebenen Uracilderivate sowie mindestens eines Zytostatikum zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostatikabehandlung bereitgestellt.
Anhand der nachfolgenden Beispiele und Figuren soll der erfindungsgemäße Gegenstand im Detail beschrieben werden, ohne diesen auf die hier beschriebenen spe- ziellen Ausführungsformen einschränken zu wollen.
Die Figuren 1 bis 3 zeigen den Einfluss erfindungsgemäßer Verbindungen (gemäß den Beispielen 1 bis 24, wobei eine Zuordnung der einzelnen Verbindungen von A bis Y erfolgte) in Kombination mit Mitomycin C (MMC) im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von MMC bzw. zur Verabreichung von MMC mit BVDU auf die ZeIl- zahl von AH13r-Zellen im zeitlichen Verlauf. AH13r- Zellen wurden dabei steigenden Dosen des Zytostatikums MMC ausgesetzt. Aus allen Figuren ist zu erken- nen, dass die Wirkung von MMC zusammen mit den erfin- dungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu MMC und BVDU deutlich stärker ist.
Beispiele
1) Allgemeine Angaben
Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte am Mikro- heiztischmikroskop BOETIUS (VEB NAGEMA) . Die Werte sind korrigiert angegeben.
Die IR-Spektren wurden an einem FT-IR-Spektrometer PC 16 der Firma Perkin Eimer mit Kaliumbromid- Presslingen aufgenommen.
1 13
Zur Aufnahme der H- und C-NMR-Spektren wurde ein
I 13
Varian Mercury 300 Spektrometer ( H: 300MHz; C: 75MHz; F: 282 MHz), ein Bruker X400 ( H: 400MHz;
13 1 C: 100MHz) oder ein Bruker DRX 600 Spektrometer ( H:
13
600MHz; C: 150MHz) verwendet. Als innerer Standard für die chemische Verschiebung δ, angegeben in ppm,
19 diente das jeweils verwendete Lösungsmittel. Bei F- NMR-Spektren wurde auf Trifluoressigsäure referen- ziert. Falls nicht anders angegeben, kam DMSO-d6 als Lösungsmittel zum Einsatz.
Die EI-Massespektren wurden mit einem Varian MAT CH6- Spektrometer (Fa. Thermo Electron) bzw. mit einem VG ZAB-HSQ-Spektrometer (Fa. Waters) aufgenommen. Zur Messung der ESI-LR-Massespektren diente ein Esquire 3000+ von Bruker Daltonics, die ESI-HR-Messungen er-
TM folgten am 7Tesla Apex II FT-ICR-Massenspektrometer der Firma Bruker Daltonics (kontinuierliche Fließinjektion mittels Spritzenpumpe, Flussrate 120μl/h, Spray-/Trockengas : Stickstoff). Bei den Peaks der
Massespektren werden das Masse/Ladungsverhältnis und die Zuordnung in eckigen Klammern angegeben. Bei 5- Bromethinyl- und 5- (2, 2-Dibrom-vinyl) uracilderivaten sind zur eindeutigen Zuordnung die monoisotopischen Massepeaks angegeben.
Für säulenchromatographische Trennungen wurde Kiesel- gel 60 der Korngröße 0,063-0, 2mm der Firma Merck verwendet. Soweit nicht anders angegeben, wurde eine Säule mit den Maßen 3cm x 45cm mit 100g Kieselgelfüllung benutzt. Zur Trennung der Verbindungen K und J kam Kieselgel 60 der Korngröße 0, 040-0, 063mm der Fir- ma Merck zum Einsatz. Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde an Kieselgel-DC-Folien der Firma Merck (Kieselgel 60 F254) durchgeführt. Die Detektion erfolgte durch Betrachten im UV-Licht (DESAGA HP-UVIS 254nm / 366nm) .
Folgende Fließmittelsysteme wurden für Dünnschicht- und Säulenchromatographie eingesetzt:
I Toluol / Aceton / Methanol 7 : 2 : 1
Dichlormethan / Methanol / etha- nol . Ammoniak
III Ethylacetat / n-Hexan 6 : 4
IV Ethylacetat / n-Hexan 7 : 3
V Ethylacetat / Methanol 9 : 1
Nachfolgende Substanzen wurden nach bestehenden Literaturvorschriften synthetisiert :
5-Bromethinyluracil (1) , 5-Hydroxymethyluracil (2) , 5- (2, 2-Dibromvinyl)uracil (3), 2-Desoxy-3 , 5-di-O- (p- chlorbenzoyl) -D-ribofuranosylchlorid (4), 5- Ethinyluracil (5) und 5-Trimethylsilylethinyluracil (6)
Um eine bessere Vergleichbarkeit der NMR-Daten zu gewähren, wurden die Atome der Verbindungen teilweise abweichend zur bestehenden IUPAC- Nomenklatur durch- nummeriert .
Beispiel 1
l-Benzhydryl-3-benzyl-5- (2-bromvinyl) uracil (A)
(l-Benzhydryl-3-benzyl-5- ( (E) -2-bromvinyl) pyrimidin- 2,4 (IH, 3H) -dion)
C26H21BrN2O2 Mr 473,37
0,96g (2,5mmol) 1-Benzhydryl-BVU und 0,42g (3,0mmol) K2CO3 werden unter Schutzgasatmosphäre in 8ml DMF gemischt. Zu dieser Suspension gibt man 0,45ml (3,75mmol) Benzylbromid und rührt 12h bei Raumtemperatur (Reaktionskontrolle mit DC, Fließmittel He- xan/Ethylacetat = 5/1) . Der Ansatz wird mit 30ml E- ther versetzt und anschließend mehrmals im Scheide- trichter mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und abrotiert .
Ausbeute: 0,65g (l,4mmol, 56% d. Th.) Schmp. : 131°C
1
H-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
3
5,03 (s, 2H, CH2), 6,91 (d, IH, =CHBr, JH-H = 13,5Hz), 7,02 (s, IH, N-CH), 7,21- 7,41 (m, 15 H, Ar)
3 7,26 (d, IH, -CH=, JH-H = 13,2Hz), 7,70 (s, IH, H 6)
13
C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
45,0 (CH2), 63,8 (N-CH), 108,0 (C 5), 109,9 (=CHBr) , 127,9- 129,6 (15C, Ar) 130,7 (-CH=), 137,4 (C 1', Benzyl) , 138,3 (C 1~, Benzhydryl) , 141,5 (C 6), 151,0 (C 2) , 161,2 (C 4) MS (ESI positiv, Aceton/MeOH) m/z:
495,06817 [M+ Na] (berechnet für C26H21BrN2NaO2 :
495, 06786)
967,14686 [2M+ Na] (berechnet für C52H42Br2N4NaO4 :
967,14650)
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1660, 1703 (Lactam)
Beispiel 2
l-Benzyl-5- (2-bromvinyl) uracil (B)
(l-Benzyl-5- ( (E) -2-bromvinyl)pyrimidin-2, 4 (IH, 3H) - dion)
C13HllBrN2O2 Mr 307,15
0,43g (2,0mmol) 5- (2-Bromvinyl) uracil (2) werden in 20 ml absolutem Dichlorethan suspendiert. Anschließend wird der Ansatz mit Argon überschichtet und unter Rühren 1,2ml (5,0mmol) BSA und einige Tropfen CTMS zugegeben. Nachdem sich eine klare Lösung gebil- det hat, werden 0,28ml (2,4mmol) Benzylbromid und eine katalytische Menge Iod zugegeben und 24h zum Rück- fluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz auf Kieselgel aufgezogen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan = 7/3) .
Ausbeute: 0,11g (0,36mmol, 18% d. Th.) Schmp. : 1830C
1
H-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
3
4,86 (s, 2H, CH2), 6,79 (d, IH, =CHBr, JH-H =
3
13,2Hz), 7,24 (d, IH, -CH=, JH-H = 13,8Hz), 7,28- 7,35 (m, 5H, Ar), 8,04 (s, IH, H 6), 11,60 (s, IH, NH) 13
C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
51,5 (CH2) , 107,2 (C 5) , 110,3 (=CHBr) , 128,2 (C 2' und C 6') , 128,5 (C 4~) , 129,4 (C 3' und C 5') , 130,2 (-CH=) , 137,1 (C 1') , 145,2 (C 6) , 150,5 (C 2) , 162,8 (C 4)
MS (ESI positiv, Aceton/MeOH) m/z:
+ +
328,98984 [M+ Na] (berechnet für C13HllBrN2NaO2 : 328,98961) 634,98966 [2M+ Na] (berechnet für C26H22Br2N4NaO4 634, 99000)
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1678, 1699 (Lactam)
Beispiel 3
l-Allyl-5- (2-bromvinyl)uracil (C)
(l-Allyl-5- ( (E) -2-bromvinyl) pyrimidin-2 , 4 (IH, 3H) - dion)
C9H9BrN2O2 Mr 257,09
0,43g (2,0mmol) 5- (2-Bromvinyl) uracil (2) werden in 20ml absolutem Dichlorethan suspendiert, der Ansatz mit Argon überschichtet und unter Rühren 1,2ml (5,0mmol) BSA und einige Tropfen CTMS zugegeben. Nach ca. 30min bildet sich eine klare Lösung, es werden 0,21ml (2,4mmol) Allylbromid und eine katalytische Menge Iod hinzugefügt und 24h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz auf Kieselgel aufgezogen und mit Ethylacetat/Hexan = 7/3 säulenchroma- tographisch aufgearbeitet. Ausbeute: 0,13g (0,5mmol, 20% d. Th.)
Schmp. : 1370C
IH-NMR (DMS0-d6, δ [ppm] ) :
4,28 (d, 2H, H 1") , 5,11- 5,21 (m, 2H, H 3") , 5,84- 5,93 (m, IH, H 2') , 6,80 (d, IH, =CHBr,
3 3
JH-H = 13,8Hz) , 7,24 (d, IH, -CH=, JH-H = 13,5Hz) , 7,85 (s, IH, H 6) , 11,56 (s, IH, NH)
13
C-NMR (DMS0-d6, δ [ppm] ) :
50,2 (C 1') , 107,0 (C 5) , 110,1 (=CHBr) , 118,4 (C 3') , 130,2 (-CH=) , 133,4 (C 2') , 145,1 (C 6) , 150,3 (C 2) , 162,8 (C 4)
MS (ESI positiv, Aceton/MeOH) m/z:
+ +
278,97415 [M+ Na] (berechnet für C9H9BrN2NaO2 : 278,97396)
534,95863 [2M+ Na] (berechnet für C18H18Br2N4NaO4 : 534,95870)
-1
IR (KBr, v [cm ] ) : 1678, 1695 (Lactam)
Beispiel 4 l-Benzyl-5-bromethinyluracil (D)
C13H9BrN2O2 Mr 305,13
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstellungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (1) und Benzylbromid.
Ausbeute: 150mg (49% d. Th.) Schmp. : 162 - 165°C i H-NMR (δ [ppm] ) :
4,85 (s# 2H, N-CH2-) ; 7,28-7,37 (m, 5H, Aromat) ; 8,31 (s, IH, H-6) ; 11,69 (s, IH, -NH)
13
C-NMR (δ [ppm] ) : 51,6 (N-CH2-) ; 55,5 (≡C-Br) ; 73,2 (-C≡) ; 98,2 (C-5) ;
128,3 (C-2' und C-6') ; 128,5 (C-4') ; 129,4 (C-3' und C-5') ; 137,0 (C-I') ; 150,6 (C-6) ; 150,6 (C-2) ; 162,7 (C-4)
MS (ESI positiv, Methanol) m/z: 326,97426 [M+Na] (berechnet für Ci3H9BrN2NaO2 : 326,97396)
630,95910 [2M+Na] (berechnet für C25Hi8Br2N4NaO4 : 630,95870)
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1682 (Lactarn); 2202 (Ethinyl)
Beispiel 5
2- ( (l-Benzhydryl-1,2, 3, 4-2 , 4-dioxo-pyrimidin-5- yl)methylen)malononitril (E)
C2IHi4N4O2 Mr 354,37 0,38g (2,0 mmol) 2- ( (1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-2 , 4- dioxopyrimidin-5-yl) methylen) malononitril werden unter Argonatmosphäre in 20ml Acetonitril suspendiert. Man fügt 1,2ml (5,0mmol) BSA und wenige Tropfen CTMS hinzu und rührt 15min. Zu der klaren Lösung gibt man 0,74g (3,0mmol) Benzhydrylbromid, eine Spatelspitze Iod und erhitzt 12h zum Rückfluss. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der viskose Rückstand in Hexan aufgenommen. Nachfolgend zieht man die organische Phase auf Kieselgel auf und säult mit He- xan/Ethylacetat = 3/2. Ausbeute: 0,22g (0,6mmol, 30% d. Th.) Schmp. : 1780C
1
H-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) : 6,99 (s, IH, N-CH) , 7,21- 7,41 (m, 10 H, Ar) , 7,91
(s, IH, -CH=) , 8,30 (s, IH, H 6) , 12,17 (s, IH, NH)
13
C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
64,0 (N-CH) , 78,1 (=C(CN)2) , 107,9 (C 5) , 113,8 (CN) , 115,5 (CN), 129,2 (C 4') , 129,3 (C 2' und C 6'),
129,7 (C 3' und C 5') , 137,6 (C 1') , 149,1 (C 6) , 150,1 (-CH=) , 153,1 (C 2) , 160,9 (C 4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
+ + 377,10135 [M+ Na] (berechnet für C2IHi4N4NaO2 : 377,10090)
+ +
731,21242 [2M+ Na] (berechnet für C42H28N8NaO4 : 731,21257)
IR (KBr, v [cm ]) : 1695, 1724 (Lactam) , 2228 (CN)
Beispiel 6
l-Benzhydryl-5- (IH-I, 2 , 3-triazol-4-yl) uracil (F)
C19H15N5O2 Mr 345,36
0,35g (l,0mmol) l-Benzhydryl-5- (2 -nitrovinyl) uracil und 0,13g (2,0mmol) Natriumazid werden in 15ml DMSO 45min bei 900C Ölbadtemperatur erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das Lösungsmittel abrotiert und das Produkt durch Zugabe von 20ml Eiswasser ausgefällt. Der Niederschlag wird scharf abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,19g (0,56mmol, 56% d. Th.) Schmp. : 1650C
1
H-NMR (DMS0-d6, δ [ppm] ) : 7,00 (s, IH, N-CH) , 7,20- 7,43 (m, 10 H, Ar) 7,81 (s,
IH, =CHNH) , 8,07 (s, IH, H 6)
13
C-NMR (DMS0-d6, δ [ppm] ) :
62,0 (N-CH) , 105,5 (C 5) , 126,6 (=CNHN=) , 128,3- 129,0 (IOC, Ar) , 137,2 (N-C=C) , 137,4 (C 6) , 138,0 (C
1~) , 150,4 (C 2) , 161,4 (C 4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
+ +
368,11167 [M+ Na] (berechnet für C19H15N5NaO2 : 368,11180] 713,23393 [2M+ Na] (berechnet für C38H30N10NaO4 : 713,23437)
-1
IR (KBr, v [cm ] ) : 1685 (Lactam)
Beispiel 7
l-Benzhydryl-5- (2 -cyanovinyl) uracil (G)
( (2E) -3- (l-Benzhydryl-l,2,3,4-tetrahydro-2,4 dioxopyrimidin-5-yl) acrylnitril)
0,33g (2,0mmol) 5- (2 -Cyanovinyl) uracil werden unter Argonatmosphäre in 30ml Acetonitril suspendiert und unter Zugabe von 1,2ml (5,0mmol) BSA und einigen Tropfen CTMS silyliert. Nach 45min hat sich eine kla- re Lösung gebildet, man versetzt mit 0,74g (3,0mmol) Benzhydrylbromid und einer katalytischen Menge Iod. Die Reaktionsmischung wird 8h zum Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Ansatz mit 20ml kaltem Ethylacetat versetzt. Der auftretende Niederschlag wird abgesaugt .
Ausbeute: 0,09g (0,3mmol, 15% d. Th.) Schmp. : 261°C
1
H-NMR (DMSO-d6, δ[ppm]):
3
6,54 (d, IH, =CHCN, JH-H = 15,9Hz), 6,96 (s, IH, N- CH), 7,20- 7,43 (m, 10 H, Ar), 7,25 (d, IH, -CH=,
3 JH-H = 15,9Hz), 7,85 (s, IH, H 6), 11,86 (s, IH, NH)
13
C-NMR (DMSO-d6, δ[ppm]):
62,0 (N-CH), 94,6 (=CHCN), 108,2 (C 5), 119,2 (CN), 128,3 (C 4~), 128,5 (C 2~ und C 6"), 128,9 (C 3' und C 5'), 137,5 (C 1'), 144,5 (C 6), 146,9 (-CH=), 149,7 (C 2) , 161,6 (C 4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
+ +
352 , 10553 [M+ Na] (berechnet für C20Hi5N3NaO2 : 352 , 10565 )
+ +
681 , 22194 [2M+ Na] (berechnet für C40H30N6NaO4 : 681 , 22207 )
-1 IR (KBr, v [cm ]): 1685, 1707 (Lactarn) , 2215 (CN)
Beispiel 8 l-Allyl-5- (2, 2-dibromvinyl) uracil (H)
C9H8Br2N2O2 Mr 335,98
300mg (lmmol) 5- (2 , 2-Dibromvinyl) uracil werden in 40ml abs . Dichlorethan suspendiert, mit 0,61ml (2,5mmol) BSA und einigen Tropfen Chlortrimethylsilan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend gibt man 0,10ml (l,2mmol) Allylbromid und katalytische Mengen Iod zu und überschichtet mit Argon. Der Ansatz wird für 48h unter Rückfluss erhitzt und der Reaktionsverlauf mit- tels DC überwacht (Flussmittel II) . Das Lösungsmittel wird abrotiert, der Ansatz auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch aufgereinigt (Flussmittel III) .
Ausbeute: 260mg (77% d. Th.) Schmp. : 154 - 156°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
4,35 (d, 2H, H-I') ; 5,15-5,22 (m, 2H, H-3') ; 5,85-
5,94 (m, IH, H-2') ; 7,21 (s, IH, -CH=CBr2) ; 8,10 (s,
IH, H-6) ; 11,65 (s, IH, -NH)
13 C-NMR (δ [ppm] ) :
50,2 (C-I'); 89,7 (-CH=CBr2) ; 109,5 (C-5); 118,6 (C- 3') ; 129,0 (-CH=CBr2) ; 133,5 (C-2') ; 144,5 (C-6) ; 150,4 (C-2) ; 162,5 (C-4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z: 356,88459 [M+Na] (berechnet für C9H8Br2N2NaO2 : 356,88447)
690,78036 [2M+Na] (berechnet für C18Hi6Br4N4NaO4 : 690,77973!
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1678; 1697 (Lactam)
Beispiel 9 l-Allyl-5-bromethinyluracil (I)
C9H7BrN2O2 Mr 255,07 Zu einer Suspension von 215mg (lmmol) 5-Bromethinyl- uracil (1) in 40ml abs . Dichlorethan werden 0,61ml (2,5mmol) BSA und einige Tropfen Chlortrimethylsilan zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt bis eine klare Lösung entsteht. Nach der Zugabe von 0.10ml
(l,2mmol) Allylbromid und einer katalytischen Menge Iod wird unter Schutzgasatmosphäre 24h unter Rück- fluss erhitzt. Der Ansatz wird auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch aufgereinigt (Fluss- mittel III) .
Ausbeute: 110mg (43% d. Th.) Schmp. : 164 - 168 C
1
H-NMR (δ [ppm] ) : 4,27 (d, 2H, H-I' ) ; 5,12-5, 19 (m, 2H, H-3' ) ; 5, 82-5, 91
(m, IH, H-2' ) ; 8, 09 (s, IH, H-6) ; 11, 63 (s, IH, -NH)
13
C-NMR (δ [ppm] ) :
50,4 (C-I' ) ; 55,3 (≡C-Br) ; 73,2 (-C≡) ; 98,0 (C-5) ; 118, 6 (C-3' ) ; 133,3 (C-2' ) ; 150,3 (C-6) ; 150, 5 (C-2) ;
162, 8 (C-4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
276,95841 [M+Na] (berechnet für C9H7BrN2NaO2 : 276,95831) 530,92785 [2M+Na] (berechnet für C18H14Br2N4NaO4 : 530,92740)
1
IR (KBr, v [cm ] ) : 1628, 1708 (Lactam) ; 2200 (Ethinyl) Beispiel 10
5- (2 , 2-Dibromvinyl) -2 ' -desoxyuridin (α-und ß-Anomere, K und J)
590mg (2mmol) 5- (2 , 2-Dibromvinyl) uracil (3), 1,2ml BSA, sowie einige Tropfen Chlortrimethylsilan werden in 50ml abs . Dichlorethan suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt bis sich eine klare Lösung gebil- det hat. Anschließend werden dem Ansatz 775mg
(1 , 8mmol) 2-Desoxy-3 , 5-di-O- (p-chlorbenzoyl) -D- ribofuranosylchlorid (4), gelöst in 20ml abs. Dichlorethan, und katalytische Mengen Zinn- (IV) -chlorid zugegeben. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur un- ter Argonatmosphäre innerhalb von 12h. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Flussmittel III) . Es werden das α- und das ß-Anomer des 5- (2, 2-Dibromvinyl) -1- [2' -desoxy- 3 ', 5 ' -di-O- (p-chlorbenzoyl) ] uridins in einer Gesamtausbeute von 1,03g (74% d. Th.) erhalten. Die zuerst eluierte Substanz ist das ß-Anomer (590mg, 42% d. Th.) .
Zur Entfernung der Schutzgruppen werden 170mg (0,25mmol) ß-Anomer des 5- (2 , 2-Dibromvinyl) -1- [2 '- desoxy-3' , 5' -di-O- (p-chlorbenzoyl) ] uridins in 10ml 0 , IM Natriummethylatlösung suspendiert und auf 00C abgekühlt. Der Reaktionsverlauf wird mittels DC verfolgt (Flussmittel I) und nach ca. zweistündigem Rüh- ren stark saurer Ionenaustauscher für wasserfreies Medium zur Neutralisation der Lösung zugesetzt. Der abgetrennte Ionenaustauscher wird mehrmals mit Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen eingeengt. Nach Aufnahme des öligen Rückstandes in Ether fällt ein weißer Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert und mit Ether gespült. K wird, ausgehend vom α-Anomer des 5- (2 , 2-Dibrom-vinyl) -1 [2 ' -desoxy-3 ' , 5 ' -di-O- (p- chlor-benzoyl) ] uridins, in analoger Weise dargestellt.
α-Anomer (K) :
CllH12Br2N2O5 Mr 412,04
Ausbeute: 80mg (78% d. Th.) Schmp. : 175 - 179°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) : 1,91 (d, IH, H-2'); 2,50-2,59 (m, IH, H-2'); 3,35-
3,38 (m, 2H, H-5'); 4,18-4,21 (2H, H-4', H-3'); 4,83 (IH, -OH); 5,21 (IH, -OH); 6,08 (d, IH, H-I'); 7,25 (s, IH, -CH=CBr2) ; 8,56 (s, IH, H-6); 11,57 (s, IH, -NH)
13 C-NMR (Pyridin-d5,δ [ppm]):
40,9 (C-2'); 62,4 (C-5'); 71,2 (C-3'); 87,5 (C-I'); 88,3 (-CH=CBr2); 90,9 (C-4'); 108,7 (C-5); 128,9
(-CH=CBr2); 140,6 (C-6); 150,0 (C-2); 162,4 (C-4)
+ MS (ESI positiv, Methanol) m/z: 434,9 [M+Na]
-1 IR (KBr, v [cm ] ) : 1689 (Lactam) ß-Anomer (J) :
CllH12Br2N2O5 Mr 412,04
Ausbeute: 70mg (68% d. Th.) Schmp. : 185 - 1900C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
2,07-2,15 (m, 2H, H-2') ; 3,53-3,56 (m, 2H, H-5') ; 3,81 (dd, IH, H-4') ; 4,21 (IH, H-3') ; 4,96 (IH, -OH) ; 5,24 (IH, -OH) ; 6,17 (t, IH, H-I') ; 7,22 (s, IH, -CH=CBr2) ; 8,40 (s, IH, H-6) ; 11,64 (s, IH, -NH)
13
C-NMR (Pyridin-d5, δ [ppm] ) :
40,8 (C-2') ; 62,1 (C-5' ) ; 71,4 (C-3' ) ; 85,5 (C-I') ; 88,4 (-CH=CBr2) ; 89,7 (C-4') ; 109,9 (C-5) ; 129,1 (-CH=CBr2) ; 139,8 (C-6) ; 150,1 (C-2) ; 162,1 (C-4)
MS (EI positiv) m/z: 411,9 [M] ; 295,9 [M-C5H9O3]
-i
IR (KBr, v [cm ]): 1676, 1714 (Lactam)
Beispiel 11
l-Benzyl-5- (2, 2-dibromvinyl) uracil (L)
C13Hi0Br2N2O2 Mr 386,04
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstel- lungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (3) und Benzylbromid. Ausbeute: 310mg (80% d. Th.) Schmp. : 205 - 2060C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
4,94 (S, 2H, N-CH2-) ; 7,21 (s, IH, -CH=CBr2) ; 7,28- 7,36 (m, 5H, Aromat) ; 8,28 (s, IH, H-6) ; 11,69 (s,
IH, -NH)
13
C-NMR (δ [ppm] ) :
51,6 (N-CH2-) ; 89,9 (-CH=CBr2) ; 109,6 (C-5) ; 128,3 (C-2' und C-6') ; 128,5 (C-4' ) ; 129,1 (-CH=CBr2) ; 129,4 (C-3' und C-5') ; 137,1 (C-I') ; 144,8 (C-6) ;
150, 6 (C-2) ; 162,5 (C-4)
MS (ESI positiv, Methanol) m/z:
+ +
406,90024 [M+Na] (berechnet für Ci3H10Br2N2NaO2 : 406,90012)
790,81163 [2M+Na] (berechnet für C26H20Br4N4NaO4 : 790,91103
-1 IR (KBr, v [cm ]): 1666; 1713 (Lactam)
Beispiel 12
1- (1-Phenylethyl) -5- (2 , 2-dibromvinyl) uracil (M)
C14H12Br2N2O2 Mr 400,07
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstellungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (3) und 1-Phenylethylbromid.
Ausbeute: 140mg (35% d.Th.) Schmp. : 179 - 183°C i H-NMR (DMS0-d6, δ [ppm] ) :
1,66 (d, 3H, -CH3) ; 5,46 (q, IH, N-CH-) ; 7,18 (s, IH, -CH=CBr2) ; 7,28-7,38 (m, 5H, Aromat) ; 8,02 (s, IH, H-6) ; 11, 70 (s, IH, -NH)
13 C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
19,3 (-CH3) ; 54,6 (N-CH-) ; 89,7 (-CH=CBr2) ; 109,7 (C-5) ; 127,7 (C-2' und C-6') ; 128,7 (C-4') ; 129,0 (-CH=CBr2) ; 129,5 (C-3' und C-5') ; 140,5 (C-I') ;
141,4 (C-6) ; 150,5 (C-2) ; 162,0 (C-4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
420,91561 [M+Na] (berechnet für Ci4Hi2Br2N2NaO2 : 420,91577) 818,84243 [2M+Na] (berechnet für C28H24Br4N4NaO4 : 818,84233
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1658; 1699 (Lactam)
Beispiel 13
1- (1-Phenylethyl) -5-bromethinyluracil (N)
Ci4Hi1Br2N2O2 Mr 400,07
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstel- lungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (1) und 1-Phenylethylbromid.
Ausbeute: 100mg (31% d. Th.) Schmp. : 163 - 167°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) : 1,66 (d, 3H, -CH3) ; 5,71 (q, IH, N-CH-) ; 7,29-7,36
(m, 5H, Aromat) ; 8,11 (s, IH, H-6) ; 11,69 (s, IH, -NH)
13
C-NMR (δ [ppm] ) :
19,0 (-CH3) ; 54,7 (N-CH-) ; 55,6 (≡C-Br) ; 73,4 (-C≡) ; 98,6 (C-5) ; 127,4 (C-2' und C-6'); 128,6 (C-4') ; 129,4 (C-3' und C-5') ; 140,8 (C-I') ; 147,3 (C-6) ;
150,6 (C-2) ; 162,3 (C-4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
340,98969 [M+Na] (berechnet für C14H11BrN2NaO2 : 340,98961)
658,99051 [2M+Na] (berechnet für C28H22Br2N4NaO4 : 658,99000
-1 IR (KBr, v [cm ]): 1686 (Lactarn); 2203 (Ethinyl)
Beispiel 14
1- (3,4-Difluorbenzyl) -5- (2 , 2-dibromvinyl) uracil (O)
C13H8Br2F2N2O5 Mr 422,03
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstellungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (3) und 3 , 4-Difluorbenzylbromid.
Ausbeute: 170mg (40% d. Th.) Schmp. : 154 - 155°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
4,92 (s, 2H, N-CH2-) ; 7,20 (s, IH, -CH=CBr2) ; 7,20- 7,43 (m, 3H, Aromat) ; 8,28 (s, IH, H-6) ; 11,71 (s,
IH, -NH) i3
C-NMR (δ [ppm] ) : 50,0 (N-CH2-) ; 89,5 (-CH=CBr2) ; 109,2 (C-5) ; 117,0-
2
117,9 (dd, C-2' und C-5', JC-F = 17Hz) ; 128,5 3 4
(-CH=CBr2) ; 124,7-124,8 (m, C-6' , JC-F = 7Hz, JC-F
3 4
= 3Hz); 134,2 (m, C-I', JC-F = 6Hz, JC-F = 4Hz);
1 2
144,0 (C-6); 149,0 (dd, C-4', JC-F = 246Hz, JC-F =
1 2
21Hz) ; 149,2 (dd, C-3', JC-F = 243Hz, JC-F = 22Hz) ; 149,9 (C-2) ; 161,8 (C-4)
19
F-NMR (δ [ppm] ) :
-140,3 bis -140,2 (m, IF, Aromat) ; -138,7 bis -138,5 (ra, IF, Aromat)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z: 442,88115 [M+Na] (berechnet für Ci3H8Br2F2N2NaO2 : 442,88128
862,77420 [2M+Na] (berechnet für C26Hi5Br4F4N4NaO4 : 862,7733<
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1670; 1696 (Lactam)
Beispiel 15
l-Benzyl-5- (trimethylsilylethinyl) uracil (P)
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstel- lungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (6) und Benzylbromid.
Ausbeute: 160 mg (54% d. Th.) Schmp. : 213 - 2150C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
0,16 (s, 9H, -CH3) ; 4,87 (s, 2H, N-CH2-) ; 7,28-7,34 (m, 5H, Aromat) ; 8,27 (s, IH, H-6) ; 11,66 (s,lH, -NH) 13
C-NMR ( δ [ppm] ) :
0,6 (-CH3) ; 51,4 (N-CH2-); 97,8 (-C≡) ; 98,4 (≡C-Si) ; 98,5 (C-5) ; 128,3 (C-2' und C-6'); 128,5 (C-4'); 129,3 (C-3' und C-5'); 137,1 (C-I'); 150,5 (C-6); 150, 7 (C-2) ; 162, 6 (C-4)
MS (ESI positiv, Aceton) m/z:
321 , 10307 [M+Na] (berechnet für Ci6H18N2NaO2Si : 321 , 10298 )
619 , 21687 [2M+Na] (berechnet für C32H36N4NaO4Si2 : 619 , 21673
-1 IR (KBr, v [cm ]): 1682, 1712 (Lactarn); 2167 (Ethinyl)
Beispiel 16
1- (3,4, 5-Trimethoxybenzyl) -5- (2, 2-dibromvinyl) uracil
(Q) C16H16Br2N2O5 Mr 476,0
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstellungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (3) und 3 , 4 , 5-Trimethoxybenzylchlorid.
Ausbeute: 210mg (44% d. Th.) Schmp. : 171 - 174°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) :
3,61 (s, 3H, -OCH3); 3,73 (s, 6H, -OCH3); 4,84 (s, 2H, N-CH2-) ; 6,66 (s, 2H, H-2' und H-6'); 7,20 (s, IH, -CH=CBr2) ; 8,25 (s, IH, H-6); 11,68 (s, IH, -NH)
13 C-NMR (δ [ppm] ) :
51,6 (N-CH2-) ; 56,6 (2C; -OCH3 ) ; 60,7 (-OCH3); 89,7 (-CH=CBr2) ; 106,1 (C-2' und C-6') ; 109,5 (C-5) ; 129,3 (-CH=CBr2) ; 132,6 (C-I') ; 137,8 (C-4') ; 144,6 (C-6) ; 150,7 (C-2) ; 153,7 (C-3' und C-5') ; 162,5 (C-4)
MS (ESI positiv, Methanol) m/z:
496,93143 [M+Na] (berechnet für Ci6H16Br2N2NaO5 : 496,93182)
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1670, 1703 (Lactam)
Beispiel 17 l-Benzyl-5-ethinyluracil (R)
Ci3Hi0N2O2 Mr 226,24
Die Umsetzung erfolgt analog der allgemeinen Darstellungsmethode für benzylsubstituierte Uracilderivate aus (5) und Benzylbromid.
Ausbeute: 140mg (62% d. Th.) Schmp. : 190 - 193°C
1
H-NMR (δ [ppm] ) : 4,10 (s, IH, ≡CH) ; 4,87 (s, 2H, N-CH2-) ; 7,28-7,35
(m, 5H, Aromat) ; 8,26 (s, IH, H-6) ; 11,66 (s, IH, -NH)
13
C-NMR (δ [ppm] ) : 51,5 (N-CH2-) ; 76,8 (-C≡) ; 84,5 (≡CH) ; 97,9 (C-5) ;
128,2 (C-2' und C-6') ; 128,5 (C-4') ; 129,4 (C-3' und C-5') ; 137,1 (C-I') ; 150,3 (C-6) ; 150,7 (C-2) ; 162,8 (C-4) MS (ESI positiv, Methanol) m/z:
249 , 06366 [M+Na] (berechnet für Ci3H10N2NaO2 : 246 , 06345 )
+ +
475 , 13783 [2M+Na] (berechnet für C26H20N4NaO4 : 475 , 13768 )
-1
IR (KBr, v [cm ]): 1679, 1705 (Lactam) ; 2111 (Ethinyl)
Beispiel 18
Octadec-9-ensäure- [5- (1, 3-dioxo-l, 3-2H-dihydro- isoindol-2-yl) -2 , 6-dioxo-piperidin-3-yl] -amid (T) JNT 136B
C3IH43N3O5 Mr 537 , 7
0,31 g (1,0 mmol) 5' -Aminothalidomid-HCl und 0,31g (1,1 mmol) Ölsäure werden in 8 ml trockenem Dichlormethan suspendiert und der Kolben mit einem Septum verschlossen. Nach Zugabe von 170 μl
Triethylamin wird die Suspension im NaCl-Eisbad auf - 15°C abgekühlt. Zum Ansatz gibt man über eine Spritze tropfenweise eine Lösung aus 10mg DMAP und 0,21 g (l,0mmol) DCC in 4 ml trockenem Dichlormethan. Nach Erwärmen auf RT läßt man den Ansatz über Nacht rühren. Man kühlt den Ansatz im Eisbad, saugt den Niederschlag ab und verwirft diesen (Dicyclohexyl- harnstoff) . Zum Filtrat gibt man 10 ml Dichlormethan und schüttelt die Lösung einmal mit mit einer Mischung aus 10 ml Wasser und zwei Tropfen konzentrierter Salzsäure und einmal mit Wasser aus. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel vollständig am Rotations- Verdampfer. Das anfallende Produkt enthält noch geringe Mengen an Dicyclohexylharnstoff . Die weitere Aufreinigung kann durch kurzes Erhitzen zum Rückfluß in Dichlormethan/Petrolether und heißes Abtritten des Niederschlages erfolgen.
Ausbeute: 160 mg (29,8% d. Theorie)
Schmelzbereich: 193-2010C
1H-NMR (DMSOd6, δ [ppm] ) :
0,80-0,85 (m, 3H, CH3) ; 1,12-1,34 (m, 2OH, [-CH2-]n) ; 1,41-1,48 (m, 2H, -CO-CH2-CH2- ) ; 1,90-1,98 (m, 4H,
CHz-CH=CH-CHz) ; 2,04-2,13 (m, 3H, C4'-H + -NH-CO-CH2- ) ; 2,64-2,79 (m, IH, C4'-H) ; 4,90-5,01 (m, IH,
C3*-H) ; 5,26-5,30 (m, 2H, -CH=CH-) ; 5,40 (dd,
IH, C5'-H, 3JH,H =13,2; 5,4 Hz) ; 7,87-7,96 (m, 4H, ArH) ; 8,23 (d, IH, Amid-NH, 3JH,H=8 , IHz) ; 11,28 (s,
IH, Imid-NH)
13C-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
14,6 (-CH3) ; 22,8; 25,8; 27,2; 27,3; 29,2-29,8 (m) ; 32,0; 35,9 ( [-CH2-] n+C4 ' ) ; 49,1, 49,2 (C3'+C5') ;
124,0; 124,3 (C4, Cl) ; 130,3 (C=C) ; 131,9 (C3a, C7a) ; 135,6 (C5, C6) ; 167,6; 167,8; 170,2; 172,5; 172,8 (CO)
MS (ESI-HR, positiv, CH2Cl2/ MeOH/ Na+) m/z:
560,30992 [M+Na] + (berechnet für C31H43N3NaO5 +: 560,30949) ; 1097,63107 [2M+Na] + (berechnet für C62H86N6NaO10 +: 1097,62976)
IR (KBr, v [cm"1] ) :
2925, 2853, 1725, 1396, 719 Beispiel 19
1- (2-Adamantan-l-yl-ethyl) -5-trimethylsilanylethinyl- uracil (U)
C2IH30N2O2Si Mr = 370,6
416 mg (2 mmol) getrocknetes 5-TMSU (5-Triτnethylsi- lanylethinyluracil) wird in ca. 50 ml abs . MeCN suspendiert, 1,2 ml (5 mmol) BSA und einige Tropfen
Chlortrimethylsilan über ein Septum zugegeben und bis zur vollständigen Klärung der Suspension bei RT unter Argon gerührt. Zur erhaltenen Lösung gibt man anschließend 585 mg (2,4 mmol) 1- (2-Bromethyl) - adamantan sowie etwas I2. Der Ansatz wird nun unter
Ausschluss von Feuchtigkeit für 4 Tage im Ölbad unter Rückfluss gehalten und noch weitere 3 Tage bei RT. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatogra- phisch verfolgt. (EE/ Hexan 1:2).
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit CHC13/H2O aufgenommen und mit H2O gewaschen, die org. Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird erneut abgezogen und der ölige Rückstand mit etwas CHCl3 aufgenommen und chroma- tographiert . Die erhaltenen Fraktionen werden eingeengt, der ölige Rückstand mit MeOH versetzt und die entstehenden Kristalle abgetrennt.
Säulenchromatographie: Säule 350 mm, 30 mm AD, (Flash-Gel, 70 g) , LM: 100% CHCl3
Ausbeute: 55 mg (7,4 % d. Th.) 1H-NMR (CDCl3, δ [ppm] ) :
0,23 (s, 9H, Si-CH3) ; 1,45-1,47 (m, 2H, -CH2-CH2-) ; 1,54 (d, 6H, -C-CH2-Ad-) ; 1,61-1,71 (m, 6H, -CH-CH2-Ad- ) ; 1,98 (m, 3H, -CH2-CHAd-) ; 3,72-3,77 (m, 2H, N-CH2- ) ; 7,44 (s, IH, H-6) ; 8,60 (s, br, IH, -NH)
13C-NMR (CDCl3, δ [ppm] ) :
0,01 (Si-CH3) ; 28,58 (CHAd) ; 32,09 (CAd) ; 37,02 (CH2- Ad) ; 42,29 (C-CH2-Ad) ; 43,34 (-CH2-CH2-Ad) ; 44,79 (N-CH2-
CH2-Ad) ; 95,19 (-C≡) ; 99,87 (≡C-Si) ; 100,23 (C-5) ; 147,72 (C-6) ; 149,58 (C-2) ; 161,59 (C-4)
MS (ESI positiv, CHCls/Methanol/Natriumformiat) m/z: [M+H]+ 371,21493 (berechnet für C2IH31N2O2Si+ :
371,21547)
[2M+H]+ 741,42259 (berechnet für C42H6IN4O4Si2 +: 741,42311)
Beispiel 20
1 -Benzyl - 5 - (4 - trimethylsilanyl - 2 - trimethylsilanyl - ethinyl-but-l-en-3-inyl) -uracil (V)
C23H28N2O2Si2 Mr = 420,7
Zu einer Mischung von 185 mg (0,48 mmol) l-Benzyl-5- (2, 2-dibromvinyl) uracil, 10 mg (0,053 mmol) CuI, 28 mg (0,024 mmol) [(C6Hs)3P]2PdCl2 und 110 μl (0,76 mmol) TMSA in 25 ml abs . EE unter Argon gibt man nach 10 min 176 μl (0,96 mmol) N-Ethyldiisopropylamin bei RT. Die gelbe Suspension klärt sich nach 10 min auf und färbt sich langsam dunkel. Man rührt 24 h bei RT (DC-Kontrolle) , quencht den Ansatz mit 2 ml Wasser, nimmt in 100 ml EE auf und wäscht mit Wasser. Die or- ganische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, das Rohprodukt mit etwas CHCl3 aufgenommen und anschließend chromatographisch gereinigt.
Säulenchromatographie: Säule 400 mm, 30 mm AD, (70g Flash-Gel, 5 % deaktiviert)
LM: 100% CHCl3 oder als Gradient CHCl3:MeOH / 450:1,71 DC-Kontrolle: EE / Hexan 2:1
Ausbeute: 23 mg (11,4 % d. Th.)
MS (ESI positiv, CHCls/Methanol/Natriumformiat) m/z: [M+H]+ 443.15815 (berechnet für C23H28N2NaO2Si2 +: 443,15869) [2M+H]+ 863.32708 (berechnet für C46H56N4NaO4Si4 +: 863,32762)
Beispiel 21
3- (2-Adamantan-l-yl-ethyl) -l-benzhydryl-5-ethinyl- uracil (W)
C3IH32N2O2 Mr = 464.6 115 mg (0,38 mmol) l-Benzhydril-5-ethinyluracil und
120 mg (0,41 mmol) 1- (2-Iodethyl) -adamantan werden in 25 ml DMF gelöst. Zur klaren Lösung gibt man 400 mg K2CO3 und lässt 24 h bei RT rühren. Das Lösungsmittel wird bei 600C im Vakuum abgezogen und der gelbe Rückstand in einem H2O/CH2C12 (1 : 1) -Gemisch aufgenommen. Man schüttelt noch zweimal mit je 30 ml CH2Cl2 aus und trocknet die org. Phase über Na2SO4. Das Lösungsmittel wird erneut abgezogen und der ölige Rückstand mit etwas CHCl3 aufgenommen und chromatographiert . Die Fraktionen werden eingeengt, der ölige Rückstand mit MeOH versetzt und die entstehenden Kristalle ab- getrennt.
Frontchromatographie, Säule (200 mm) mit Fritte, 2,4 cm AD, (Flash-Gel, 45 g) LM: CHCl3150 ml DC-Kontrolle: EE: Hexan / 1:2
Ausbeute: 116 mg (65,7 % d. Th.) Schmp.: 183-186 0C (aus MeOH)
1H-NMR (CDCl3, δ [ppm] ) :
1,36-1,41 (m, 2H, -CH2-CH2-); 1,57 (d, 6H, -C-CH2-Ad- ) ; 1,66 (m, 6H, -CH-CH2-Ad-); 1/94 (m, 3H, -CH2-CHAd-); 3,10 (s, IH, (≡CH) ; 3,97-4,03 (m, 2H, N-CH2-); 7,08 (S, IH, N-CH-); 7,13-7,16 (m, 5H, Aromat) ; 7,32 (s, IH, H-6) ; 7,37-7,44 (m, 5H, Aromat)
13C-NMR (CDCl3, δ [ppm]):
28,73 (CHAd) ; 32,21 (CAd) ; 37,22 (CH2-Ad); 38,03 (N-CH2- CH2-Ad); 41,00 (-CH2-CH2-Ad); 42,00 (C-CH2-Ad) ; 63,88 (N- CH-); 75,54 (≡CH); 81,56 (-C≡) ; 98,14 (C-5); 128,59, 128,86, 129,38 (8C, Aromat); 137,32 (2C, Cq-Aromat); 143,87 (C-6) ; 150,76 (C-2); 161,13 (C-4) MS (ESI positiv, Aceton/Methanol/Natriumformiat) m/z: [M+Na] + 487,23560 (ber. : 487,23614) [2M+Na]+ 951,48198 (ber. : 951,48250)
Beispiel 22
l-Benzhydryl-5-trimethylsilanylethinyl-uracil (X)
C22H22N2O2Si Mr = 374,52
2,09 g (10 mmol) über P4Oi0 getrocknetes 5-TMSU (5- Trimethylsilanylethinyluracil) wird in ca. 50 ml abs . MeCN suspendiert, anschließend werden 6 ml (25 mmol) BSA und einige Tropfen Chlortrimethylsilan über ein Septum zugegeben und bis zur vollständigen Klärung der Suspension bei RT unter Argon gerührt. Zur erhaltenen Lösung gibt man anschließend 2,72 g (11 mmol) 1-Bromdiphenylmethan. Der Ansatz wird nun für 24 h im Ölbad unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei 840C gerührt. Die dunkelbraune Lösung wird eingeengt und im Eisbad stehengelassen. Das sich abscheidende braune Rohprodukt wird abgetrennt, mit wenig kaltem MeCN ge- waschen und aus ca. 50 ml MeCN umkristallisiert.
Ausbeute: 1,51 g (40,3 % d. Th.) Beispiel 23
3 -Benzyl - (E) - 5 - (2 -bromvinyl) - 2 ' -deoxyurindin, (J -Anomer (Y)
666 mg (2 mmol) BVDU und 410 mg (2,4 mmol) Benzylbro- mid werden in 25 ml DMF gelöst. Zur klaren Lösung gibt man 1 g K2CO3 und lässt 20 h bei RT rühren. Das Lösungsmittel wird bei 500C abgezogen und der feste Rückstand in einem H2O/CH2Cl2-Gemisch gelöst. Man schüttelt mit je zweimal Wasser/NaClsat. aus und trocknet die org. Phase über Na2SO4. Eine Reinigung erfolgt über eine abschließende Säulenchromatographie :
Kurze Säule (200 mm) mit Fritte, 2,4 cm AD (Flash- Gel, 25g) LM: 100 % CHCl3 110 ml, dann CHCl3: MeOH / 30:1 DC-Kontrolle: EE: Hexan / 2:1
Ausbeute: 631 mg (74 % d. Th.)
1H-NMR (DMSO-d6, δ [ppm] ) :
2,16-2,19 (m, 2H, H-2'); 3,58-3,63 (m, 2H, H-5' ) ; 3,79 (m, IH, H-4'); 4,24 (m, IH, H-3'); 4,96-5,02 (m, 2H, N-CH2-); 5,10 (t, IH, -OH-5'); 5,25 (d, IH, -OH- 3'), 6,16 (t, IH, H-I'); ), 6,88 (d, IH, -CH=, 3JH-H= 13,5 Hz ); 7,23-7,28 (m, 2H, Aromat) ; 7,25 (d, IH, =CHBr, 3JH-H= 13,5 Hz), 8,15 (s, IH, H-6) 13C-NMR (DMSO-d6/ δ [ppm] ) :
40,00 (C-2') ; 43,80 (N-CH2-) ; 60,80 (C-5') ; 69,67 (C- 3') ; 85,71 (C-I' ) ; 87,68 (C-4') ; 108,99 (C-5) ; 106,81 (=CHBr) ; 127,22, 127,64 und 128,34 (5C, Aromat) ; 129,92 (-CH=) ; 136,77 (Cq, Aromat) ; 138,30 (C-6) ; 149,46 (C-2) ; 160,55 (C-4)

Claims

Patentansprüche
1. Uracilderivate der allgemeinen Formel I
mit
Ri ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus lineares oder verzweigtes C2-Ci8-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-Ci8-Alkinyl , unsubstituierte oder substituierte aromatische Reste mit 6-22 Kohlenstoffatomen und/oder unsubstituierte oder substituierte heteroaromatische Reste mit 5-22 Kohlenstoffatomen, C5-C8-Cycloalkyl, C5-C8- Cycloalkenyl, Adamantyl, 0-CH2-CH2-OH,
CH2-O-CH2-PO(OH)2 und der Formeln II bis IV,
II III
IV X eine Einfachbindung oder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (CHR4)n mit n = 1 bis 3, CO, CNR4, CNOH, SO und SO2, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, lineares o- der verzweigtes C1-Ci8-AlKyI, und Reste wie für Rl definiert,
R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
a) gesättigten Resten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus lineares oder verzweigtes C3-Ci8-AIkVl oder Resten der allgemeinen For-
wobei R5 bis R9 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, lineares oder verzweigtes Ci-Ci8-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl, Ii- neares oder verzweigtes C2-Ci8-Alkinyl, F, Cl,
Br, I, NO2, CN und OH,
b) ungesättigten Resten der allgemeinen Formel
wobei Rio, Rn und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, Br, Cl I, CN, NO2, Si (CH3) 3, COOR13 oder CON(Ri3J2 mit RX3 = H oder lineares oder verzweigtes Ci-Ci8-Alkyl und die Reste Ri0 und/oder Rn sowohl in (E) - als auch in (Z) -Konformation angeordnet sein können,
c) ungesättigten Resten der allgemeinen Formel
wobei Ri4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen (F, Cl, Br und/oder I), Si(CH3J3, primärem, sekundärem oder tertiärem Amin oder primärem, sekundärem oder tertiärem Aminomethyl ; oder
d) ein Rest ausgewählt aus der Gruppe von Ver- bindungen der Formeln VIII bis X
VIII IX
H2N. .NH2 N
e) CHO, COOR13, CH2ORi3, CON(R13J2 oder 1,2,3- Triazol-4-yl; und
R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, lineares oder verzweigtes C1-C18-AIkYl, lineares oder verzweigtes C2-C18-Alkenyl, C5- C8-Cycloalkyl, C5-C8-Cycloalkenyl, unsubstitu- iertes oder substituiertes Benzyl oder Ben- zoyl, X-Adamantyl, wobei X die zuvor genannte Bedeutung besitzt, und/oder einem Rest der Formeln II, III, IV oder XI:
mit der Maßgabe , dass folgende Verbindungen ausgeschlossen sind : Ri = H , R2 = Phenyl , R3 = Ethyl und R4 = H ;
Ri = H , R2 = 2 -Hydroxy- 3 -methylphenyl , R3= Ethyl , R4 = H ;
Ri = H , R2 = 4 -Methoxyphenyl , R3 = 1 - Fluor- vinyl und R4 = H .
2. Uracilderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und/oder R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Phenyl, Mono-, Di-, Tri-, Tetra- oder Pentahalogenphenyl, insbesondere 4-Fluorphenyl, 2 , 6-Difluorphenyl, 3,4-Di- fluorphenyl oder Perfluorphenyl, Mono-, Di- oder Tri-Ci-Ciβ-alkoxyphenyl, insbesondere 4-Methoxy- phenyl oder 3 , 4 , 5-Trimethoxyphenyl, Mono-, Di- oder Trinitrophenyl, insbesondere 4-Nitrophenyl oder Vinyl .
3. Uracilderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus a) Methyl, Ethyl, Propyl, 1, 2-Dichlor-2-hydroxy- ethyl, 1, 2-Dibrom-2-hydroxyethyl, 1,2-Diiod- 2 -hydroxyethy1 , b) (E) -2-Chlorvinyl, (E) -2-Bromvinyl, (E) -2-Iod- vinyl, 2, 2-Dibromvinyl, (E) -2 -Cyanoviny1 ,
2, 2-Dicyanovinyl, (E) -2-Nitrovinyl , 2, 2 -Di- nitrovinyl, (E) -2-Carboxy-vinyl, (E) -2-Cyano- 2-carboxyvinyl, (E) -2-Carboxy-Ci-C8- alkylester-vinyl, (E) -2-Cyano-2-carboxy-Ci- C8-alkylester-vinyl, (E) -2-Carbonsäureamid- vinyl, (E) -2-Cyano-2-carbonsäureamid-vinyl, (E) - 2 -Carbonsäure-Ci-C8-alkylamid-viny1 , (E) - 2 -Cyano- 2 - carbonsäure-Cx-C8-alkylamid- vinyl oder die jeweiligen (Z) -Isomere oder c) Ethinyl, Bromethinyl, Trimethylsilylethinyl .
4. Uracilderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass Ri4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidino, Piperazino, Morpholino, Piperi- dinomethyl, Piperazinomethyl und Morpholino- methyl .
5. Uracilderivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Uracilderivat einer Verbindung der folgenden Formeln entspricht:
Uracilderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Uracilderivat nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass es zusammen mit mindestens einem Zytostatikum, in einer gemeinsamen Formulierung oder in getrennten Formulierungen angewendet wird.
8. Verwendung eines Uracilderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 sowie mindestens einem Zytostatikum zur Unterdrückung oder Reduzierung der Resistenzenbildung bei der Zytostatikabehand- lung.
9. Verwendung nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Nukleosid und das mindestens eine Zytostatikum in einer einzigen Formulierung verwendet werden.
10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Nukleosid und das mindestens eine Zytostatikum in getrennten Formulierungen verwendet werden.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242400B (zh) * 2012-02-08 2016-06-08 河南师范大学 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-噻唑啉酮杂化体及其制备方法
CN103242242A (zh) * 2012-02-08 2013-08-14 河南师范大学 5-位缺电子烯基取代嘧啶碳环核苷及制备方法
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
CA2929753A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
CA2929763A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
CN107073003A (zh) 2014-07-28 2017-08-18 德累斯顿工业大学 Hsp27的有效抑制
EP3133065A1 (de) 2015-08-21 2017-02-22 Merck Patent GmbH Verbindungen für optisch aktive vorrichtungen
EP3363793A1 (de) 2017-02-15 2018-08-22 Merck Patent GmbH Hydrophobe verbindungen zur herstellung von optisch aktiven vorrichtungen
EP3819006A1 (de) 2019-11-05 2021-05-12 Technische Universität Dresden Verbindungen mit thymin-gerüst zur verwendung in der medizin
US20230273456A1 (en) 2020-07-15 2023-08-31 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Optically active devices

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392298A2 (de) * 1989-04-13 1990-10-17 Bayer Ag Substituierte Uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
WO2001055119A2 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD202873A1 (de) * 1981-08-25 1983-10-05 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 5-(2,2-disubstituierten) uracilderivaten
ES2180730T3 (es) * 1995-02-01 2003-02-16 Resprotect Gmbh Uso de nucleosidos sustituidos en 5 para inhibir la formacion de resistencias en el tratamiento con citostaticos.
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
DK0748800T3 (da) * 1995-06-09 2001-08-27 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion- og triazindionderivater som alfa-1-adrenergiske receptorantagonister
CN1390227A (zh) * 1999-07-22 2003-01-08 新生物生物公司 酶催化的治疗活化
EP1385831A2 (de) * 2001-04-11 2004-02-04 Queen's University At Kingston Pyrimidderivate zur behandlung von epilepsie
WO2006070292A2 (en) 2004-10-12 2006-07-06 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
EA016386B1 (ru) * 2007-05-30 2012-04-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0392298A2 (de) * 1989-04-13 1990-10-17 Bayer Ag Substituierte Uracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung gegen parasitäre Protozoen
WO2001055119A2 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2006009734A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AVALOS M ET AL: "A one-pot domino reaction in constructing isoorotate bases and their nucleosides", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 47, no. 12, 20 March 2006 (2006-03-20), pages 1989 - 1992, XP025003753, ISSN: 0040-4039, [retrieved on 20060320], DOI: 10.1016/J.TETLET.2006.01.057 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 November 2004 (2004-11-01), Database accession no. 773098-78-5 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 November 2004 (2004-11-01), Database accession no. 773098-84-3 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 November 2004 (2004-11-01), Database accession no. 773108-56-8 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 15 June 2001 (2001-06-15), Database accession no. 341505-71-3 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 24 March 2003 (2003-03-24), Database accession no. 500347-70-6 *
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 25 February 2003 (2003-02-25), Database accession no. 494766-26-6 *
DEMETRIOS C. AGATHOCLEOUS ET AL: "Purines, pyrimidines and imidazoles. Part 67. Some N-substituted o-(2-hydroxyethyl)benzyl-purines, -pyrimidines and -imidazoles as aromatic acylonucleoside analogues", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. 1, no. 21, 7 November 1993 (1993-11-07), GB, pages 2555 - 2559, XP055365251, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/p19930002555 *
JI J-S ET AL: "Reactions of 3,5-dinitro-4-chlorobenzotrifluoride and 3, 5-dinitro-2-chlorobenzotrifluoride with nitrogen-containing nucleophiles", HUAXUE XUEBAO (1981), ZHONGGUO KEXUEYUAN SHANGHAI YOUJI HUAXUE YANJIUSUO, CN, vol. 47, 1 January 1989 (1989-01-01), pages 396 - 399, XP009125743, ISSN: 0567-7351 *
M YOSHIMOTO, C HANSCH: "Correlation Analysis of Baker's Studies on Enzyme Inhibition. 2. Chymotrypsin, Trypsin, Thymidine Phosphorylase, Uridine Phosphorylase, Thymidylate Synthetase, Cytosine Nucleoside Deaminase, Dihydrofolate Reductase, Malate Dehydrogenase, Glutamate Dehydrogenase, Lactate Dehydrogenase, and Glyceralde", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, no. 1, 1 January 1976 (1976-01-01), pages 71 - 98, XP000609047, DOI: doi:10.1021/jm00223a015 *
M. R. ATKINSON ET AL: "795. Purines, pyrimidines, and glyoxalines. Part IV. Cyanouracils from amines and amino-acids", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, 1 January 1956 (1956-01-01), LETCHWORTH; GB, pages 4118, XP055310403, ISSN: 0368-1769, DOI: 10.1039/jr9560004118 *
NOEL J CUSACK ET AL: "Purines, pyrimidines, and imidazoles. XL. New synthesis of a D-ribofuranosylamine derivative and its use in the synthesis of pyrimidine and imidazole nucleosides", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, no. 16, 1 January 1973 (1973-01-01), GB, pages 1720 - 1731, XP055365253, ISSN: 0300-922X, DOI: 10.1039/P19730001720 *
S SENDA, K HIROTA, J NOTANI: "Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. XVI. Synthesis of 1,3-Disubstituted 5-Cyanouracil Derivatives and Related Compounds", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 20, no. 7, 1 July 1972 (1972-07-01), pages 1380 - 1388 *
See also references of WO2009156182A2 *
SENDA S ET AL: "PYRIMIDINE DERVATIVES AND RELATED COMPOUNDS XVII. HYDROLYSIS OF 5-CYANOURACIL DERIVATIVES", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 20, no. 7, 1 January 1972 (1972-01-01), pages 1389 - 1398, XP000926464, ISSN: 0009-2363 *
ULLA HENRIKSEN: "Facile Synthesis of N-(1-Alkenyl) Derivatives of 2,4-Pyrimidinediones", NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS., vol. 19, no. 7, 1 July 2000 (2000-07-01), US, pages 1093 - 1100, XP055310406, ISSN: 1525-7770, DOI: 10.1080/15257770008035032 *
V ESCHENFELDER, R BROSSMER: "Mono-, Di- und Triallyliertes 5-(Hydroxylmethyl)uracil", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, 1 January 1977 (1977-01-01), pages 1969 - 1975 *

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