EP2175952A1 - Continuous crystallisation method - Google Patents

Continuous crystallisation method

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Publication number
EP2175952A1
EP2175952A1 EP08837072A EP08837072A EP2175952A1 EP 2175952 A1 EP2175952 A1 EP 2175952A1 EP 08837072 A EP08837072 A EP 08837072A EP 08837072 A EP08837072 A EP 08837072A EP 2175952 A1 EP2175952 A1 EP 2175952A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
reactor
crystallization
stirring
mixture
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08837072A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Eric Valery
Lionel Lerond
Myriam Hassoun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novasep Process SAS
Original Assignee
Novasep SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novasep SAS filed Critical Novasep SAS
Publication of EP2175952A1 publication Critical patent/EP2175952A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a continuous crystallization process for the separation of stereoisomers. More particularly, the process is suitable for separating the enantiomers of a racemic mixture molecule with an enantiomerically pure resolving agent by forming a diastereoisomeric salt. This process is a way of separating the two enantiomers of a molecule into a racemic mixture. It finds application in multiple fields and especially in the pharmaceutical industry.
  • Continuous processes are widely used in various chemical sectors, for example in the food industry or heavy industry.
  • Continuous crystallization is a known process, but not applied to the formation of diastereoisomeric salts.
  • the subject of the present invention is a process for continuously crystallizing a mixture of stereoisomers and a resolving agent, in particular enantiomerically pure (for example ee> 95%, preferably ee> 98%, advantageously ee> 99 %), in a solvent characterized in that the mixture and the resolving agent are injected into the reactor under continuous stirring, the recovery of the crystallized diastereoisomeric salt being continuous.
  • a resolving agent in particular enantiomerically pure (for example ee> 95%, preferably ee> 98%, advantageously ee> 99 %)
  • the injection rate of the mixture of stereoisomers and the injection rate of the resolving agent are constant.
  • the volume of the products in the reactor is substantially maintained at a non-zero predefined average value.
  • the concentration of reactants and solid in the reaction medium is substantially always in the stationary state.
  • the method is characterized in that there is no prior seeding step.
  • the recovery of the diastereoisomeric salt is by regular, intermittent or overflow overflow.
  • the stirring in the reactor is chosen from the following techniques: stirring by a mobile in rotation, stirring with a solid in a fluidized reactor, stirring by a mobile in translation, cyclonic stirring, bubbling stirring, stirring by use of a static mixer, stirring by external recirculation loop or stirring by a continuous stirred reactor.
  • the stirring is done by a continuous stirred reactor.
  • the crystallization is carried out without variation of temperature over time.
  • the mixture of stereoisomers and the resolving agent are introduced into the stirred system by two separate input lines.
  • the crystallization is carried out using an antisolvent.
  • the method is characterized in that it comprises at least two reactors arranged in series.
  • the method is characterized in that it comprises at least two twin reactors.
  • the reaction temperatures are different in each reactor.
  • the crystallization is carried out at a pressure of between 0.01 and 100 bar, preferably below atmospheric pressure.
  • the minimum residence time in the reactor is equal to one-tenth of the half-time of the products of interest.
  • the crystallization is carried out with recycling of the crystallization solvent and / or of the anti-solvent.
  • the mixture of stereoisomers is a racemic mixture of enantiomers, in a preferred embodiment of the invention, the enantiomeric mixture is a mixture of diastereoisomers.
  • the invention also relates to a continuous stereoisomeric mixture crystallization device for implementing the method according to the invention.
  • the invention relates to the use of a continuous crystallization process according to the invention for the separation of diastereoisomeric salts.
  • the present invention applies to enantiomers, whose definition is well known to those skilled in the art, but also to mixtures of stereoisomeric compounds such as those described in D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation , CRC Press Appendix 1 but which are not limiting for the implementation of the process.
  • continuous addition and continuous withdrawal also includes regular, sudden and intermittent withdrawal. It will be sought to maintain a constant average flow rate of the injection and withdrawal of the various products as well as a volume of the products in the reaction mixture at a non-zero predefined average value, this in a substantially constant manner over time.
  • a reactor is defined as a stirred chamber, delimited by walls, thermostated or not.
  • the reactors can be arranged in series: either by being physically separated (the transfer between two reactors is done by a pipe, possibly equipped with a pumping means), or by being twinned (the reactors are glued to each other, and transfer between two reactors is via a passage connecting the two reactors).
  • twin reactors and staged power supplies we will speak of a section to designate a reactor. The whole constitutes a single reactor, described as a section reactor.
  • a piston reactor optionally equipped with baffles is also possible to implement the invention.
  • a method according to the invention can thus contain several reactors under continuous stirring and having a continuous withdrawal of their contents and a continuous supply, in one and / or the other reagents, or for example produced by a previous reactor .
  • the output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with the addition of reagents (resolving agent). This has the advantage of allowing an increase in the yield by a continuous multi-stage crystallization, with an increase in the quantity of target salt crystals obtained.
  • the output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with addition of an anti-solvent. This has the advantage of allowing an increase in yield within a multi-stage continuous crystallization.
  • the output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with a cooler temperature than the reactor which precedes it. This has the advantage of allowing an increase in yield by a continuous multi-stage crystallization.
  • the solid formed in the first continuous stirred reactor can contain a wide variety of variable particle size depending on the nature of the reactor.
  • One example is the simplest of them: the perfectly stirred reactor. Myerson et al., Handbook of Industrial Crystallization, Second Edition, Butterworth Heinemann, p. 112 (2002).
  • Dissolution of small particles makes the particle size distribution narrower.
  • a continuous reactor operating at a higher temperature than the previous one the fine particles can be dissolved.
  • This has the advantage of allowing a dissolution of the fine particles within a multi-staged continuous crystallization, for example to improve the filterability of the crystals obtained. It can also increase the purity.
  • Dissolution can also be effected by the addition of a solvent rather than a change in temperature. This has the advantage of allowing a dissolution of the fine particles within a multi-staged continuous crystallization, for example to improve the filterability of the crystals obtained. It can also increase the purity.
  • the output of one of the reactors can be sent to a growth reactor.
  • a growth reactor the large differences in concentrations that can be found in the reactors used alone (between the concentration of the reagents after injection and the saturation concentration) can be avoided.
  • the goal of this reactor is to promote growth.
  • this reactor has an inlet and an outlet; simply prolonging the residence time may allow particle growth to continue.
  • the stirring may be of different natures, including, for example, stirring by a mobile in rotation, stirring by a solid in a fluidized reactor, stirring by a mobile in translation or agitation by an induced fluid movement as obtained in a cyclone, in an external recirculation loop or by bubbling.
  • a static mixer Preferably a continuous stirred reactor (CSR Continuous Stirred Reactor) is used.
  • the solvent used is chosen from the appropriate solvents with respect to the physico-chemical characteristics of the chosen molecule, in such a way that the solubilization of the racemic product and the solubilization of the resolving agent are suitable for forming the salt. diastereoisomer, at the temperature of the system, and is adapted to the crystallization of that of the desired diastereoisomeric salts.
  • the solvent may be a mixture of different solvents.
  • the process consists of continuously injecting the mixture of stereoisomers, in particular racemic stereoisomers, and the resolving agent into the reactor, with stirring.
  • an injection is said to be continuous in the broad sense, for example, a reagent can be injected with a variable or even no flow over a given time interval, as long as there is a non-zero average flow, it is understood that that the said injection is continuous.
  • the recovery of the crystallized diastereoisomeric salt is carried out continuously, for example by regular, intermittent or overflow pouring by overflow, so that the volume of the products in the reactor is maintained at a predefined mean value. It is understood that the process or equivalent system may be equipped with a device for the recovery of the crystallized diastereoisomeric salt.
  • the present invention also includes the particular characteristic of keeping the volume of the mixture in the reactor at an average value that is always non-zero. This can be achieved in addition to the regular withdrawal or overflow, by level measurement, controlling the opening of a valve or the triggering of a pump, or by intermittent triggering, a pump or a valve to drain the fluid volume above a certain level. It is also possible to work with a full reactor, within which products are allowed to exit.
  • the method according to the present invention has many advantages over the "batch" techniques currently available.
  • a batch implementation involves a variation in the concentrations of reagents: they are initially high, which allows the formation of a solid, then they decrease during operation, which leads to a gradual increase in the solid concentration.
  • the increase in the solid concentration (which corresponds to a decrease in the concentrations of reagents) must be carefully controlled.
  • a start-up phase brings the reaction medium to a state of concentrations of reactants and of a solid close to the steady state. Therefore, the reagents added continuously in the reaction medium are consumed to form the desired target salt.
  • Another advantage is that, in the case of cooling crystallization, it avoids the necessary steps of temperature variations (heating and cooling of the installation), which leads to savings in energy consumption, and increase in productivity at the same reactor volume (s). Also the method according to the invention allows, if desired, to avoid the usual seeding step, since the crystals contained in the medium do this office, therefore the process can be implemented continuously.
  • the method used according to the invention involves the continuous injection of a mixture of stereoisomers, in particular racemic, and an enantiomerically pure resolving agent in a stirred reactor whose volume is substantially maintained. at a non-zero average value.
  • the method according to the invention may, for example, be implemented as follows:
  • a mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the resolving agent are introduced into an intermediate reservoir where they are mixed at a temperature at which no crystallization can be formed, and then they are injected into the stirred system of continuous crystallization.
  • the stirred system is brought to a temperature allowing the formation of crystals.
  • a mixture of stereoisomers, in particular racemic stereoisomers, and the resolving agent previously solubilized separately in one or more constituents of the solvent, are introduced into the stirred system by two distinct inlet lines.
  • the entire process is carried out at the reactor temperature. It is possible to regulate the temperature of the solutions before their introduction into the reactor.
  • the method according to the invention can also be implemented by an anti-solvent crystallization process in which the mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the resolving agent are solubilized in the solvent and placed in a first reservoir.
  • a second reservoir contains the anti-solvent. The contents of these two tanks are continuously injected into the stirred system where the crystallization occurs.
  • the anti-solvent is chosen from solvents that can vary the solubilities of the salts of the medium.
  • the anti-solvent is a solvent or a mixture of solvents in which the salt to be obtained in solid form at a very low solubility or even zero.
  • This anti-solvent should be miscible with the solvent or solvent mixtures in which the salt was initially dissolved.
  • the solubility of the target compound will be lowered and the target product will crystallize (which is called crystallization by anti-solvent).
  • the crystallization may be carried out under a pressure different from atmospheric pressure, greater or less than atmospheric pressure, for example between 0.01 and 100 bar, advantageously less than 1 bar. Working at low pressure allows for example to remove solvent by evaporation and promotes crystallization.
  • the crystallization is carried out without temperature variation over time and without continuous seeding.
  • the crystallization can be assisted by ultrasound.
  • ultrasonic assisted crystallization has been studied for a wide variety of products in recent decades, Luque de Lauston MD et al., Ultrasound-assisted crystallization (sonocrystallization), (Ultrasound Sonochem, 2007 Sep; 14 (6): 717 These studies show a clear influence of ultrasound on nucleation.
  • the injection rate of the mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the injection rate of the resolving agent are constant.
  • the residence times in the reactor are variable, preferably between 5 minutes and 24 hours. It is each time the kinetics that manages the residence time as explained in "Chemical reaction engineering - design and operation of reactors", J.Villermaux.
  • the residence time is at least one-tenth of the half-reaction time under reactor conditions.
  • the residence time is at least one-tenth of the half-reaction time under the solvent, temperature and reactor pressure conditions considering the crystallization of the target salt alone, the latter estimation method making it possible to estimate the half-reaction time according to an isothermal "batch" process.
  • the crystallized target salt can then be treated according to known techniques, consisting of breaking the salt by breaking the link between the target enantiomer and the resolving agent, and then separating these two molecules. For example, an addition of a base or an acid makes it possible to break the salt, then a liquid-liquid extraction will separate the resolving agent and the target enantiomer. It is also possible to carry out a liquid-liquid extraction on the crystallization mother liquors in order to extract the resolving agent, in order to recycle it to the feed of the crystallization unit.
  • the present invention enables the separation of enantiomers of a racemic mixture of enantiomers with high yields by continuous crystallization with a resolving agent. More particularly, the process according to the invention is effective for the continuous separation of diastereoisomeric salts having a degree of purity of at least 80%, more particularly 95% and in a preferred embodiment, greater than 99% always with an agent. resolution selected according to the diastereoisomers that we want to separate.
  • the separation of enantiomers by crystallization of diastereoisomeric salts could be done by injecting a mixture of the enantiomers of the molecule of interest initially already enriched in the target enantiomer by means of an asymmetric synthesis, or a preferential crystallization or a chromatography step, in place of the crude racemic mixture.
  • the mother liquors of crystallization could be separated from the solid phase at the outlet of the continuous reactor, then treated (heating, UV radiation, addition of a third body) to make a racemic mixture (racemization). This mixture would then be re-introduced into the separation process. This racemization could also be carried out directly on the reaction mixture contained in the reactor.
  • the resolution agent remaining free in the mother liquors could be separated from the rest of the reagents by liquid-liquid extraction, and re-introduced into the separation process.
  • Example 1 illustrates the invention without limiting it.
  • a hydro-alcoholic solution of reagents containing 0.36 mole of resolution agent (N-acetyl-L-valine, with an optical purity of 99%) per kg of solvent and 0.60 mole of racemic mixture ( 3-aminopentanenitrile) per kg of solvent is maintained in the liquid state at high temperature (65 ° C).
  • This solution is pumped into a 250 ml reactor, filled with 250 ml of crystallization solvent, maintained at 5 ° C., at a flow rate of 0.28 ml / min (passage time of 15 hours). The volume in the reactor is maintained at 250 mL.
  • the solution contained in the reactor crystallizes spontaneously: a solid phase containing between 92% and 97% of target salt (N-acetyl-L-valinate of R- 3-aminopentanenitrile) is thus obtained. About 38% of the target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected is thus crystallized.
  • a hydroalcoholic solution containing 3.64 moles of racemic mixture (3-aminopentanenitrile) per kg of solvent is prepared in a first tank at room temperature.
  • Another hydroalcoholic solution, containing 1.82 moles of resolution (N-acetyl-L-valine, 99% optical purity) per kg of solvent is prepared in a second tank at room temperature.
  • the solutions are injected into the 250 mL crystallization reactor maintained at 25 ° C. at a flow rate of 0.35 mL / min.
  • the residence time is 6 hours.
  • the reactor is initially filled with 250 mL of crystallization solvent. During operation of the reactor, its volume is maintained at 250 mL.
  • the crystallization is started by seeding with a target salt suspension in the crystallization solvent.
  • the two solutions are mixed and crystallization continues.
  • a solid phase containing about 99% of target salt (R-3-aminopentanenitrile N-acetyl-L-valinate) is obtained.
  • About 64% of the injected target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) is thus crystallized in the target salt form.
  • This example was also applied with a residence time of thirty minutes with similar purities and yields.
  • a first reactor of 250 ml of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 1.02 ml / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), of concentration equal to 5.65 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.65 ml / min.
  • the reactor volume is maintained at 250 mL.
  • the target salt N-acetyl-L-valine R-3-aminopentanenitrile
  • the target salt has a purity of 99%.
  • the amount of target salt thus represents 62% of the amount of target enantiomer (R-3 aminopentanenitrile) injected.
  • the reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor by an overflow.
  • This overflow opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 240 ml.
  • This second reactor is also fed with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.33 ml / min.
  • the amount of resolution agent added in this second reactor makes it possible to continue the crystallization of the target salt.
  • Example 4 multiple reactors: dissolution reactor.
  • Such a dissolution reactor can be used after each of the preceding examples.
  • a second reactor operating at a temperature greater than 25 ° C., for example 27 ° C. makes it possible to reduce the quantity of fine particles.
  • Example 6 Separation on a mixture previously enriched with target enantiomer
  • a target salt can be obtained with a purity of between 98% and 99%, with a yield of 46%, by applying the continuous crystallization process of the present invention by mixing the following reagent solutions: an aqueous-alcoholic solution containing 1.7 mol of resolution agent (N-acetyl-L-valine, with an optical purity of 99%) per kg of solvent, at a flow rate of 0.28 ml / min, a hydroalcoholic solution containing 1 mole of 3-aminopentanenitrile enantiomer R and 2 moles of 3-aminopentanenitrile S enantiomer per kg of solvent, at a flow rate of 0.28 mL / min, in a reactor whose volume is maintained at the average value of 250 mL maintained at 25 ° C (passage time 7.5 hours).
  • Example 8 multiple reactors of equivalent volumes
  • a first reactor of 250 ml of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 1.16 mL / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), of concentration equal to 5.65 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.65 mL / min.
  • the target salt N-acetyl-L-valine of R-3-aminopentanenitrile
  • the amount of crystallized target salt corresponds to 69% of the amount of target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected.
  • the reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor through an overflow into an inclined glass tube.
  • This tube opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 240 mL by intermittent aspiration of approximately 40 mL of suspension, and the temperature is maintained at 25 ° C.
  • This second reactor is also supplied with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.18 ml / min.
  • Example 9 multiple reactors of different volumes
  • a first reactor of 250 mL of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration equal to 1.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.85 mL / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), concentration equal to 3.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.82 mL / min.
  • the target salt N-acetyl-L-valine of R-3-aminopentanenitrile
  • the amount of target salt represents 56% of the amount of target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected.
  • the reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor by an overflow.
  • This overflow opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 660 mL by intermittent suction of about 80 mL of suspension, and the temperature is maintained at 25 ° C.
  • This second reactor is also supplied with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 1.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 3.8 ml / min.

Abstract

The invention relates to a method for the continuous crystallisation of a mixture of stereo-isomers and a resolution agent in a solvent, said mixture and resolution agent being injected into a continuously stirred reactor and the crystallised stereo-isomer salt being recovered continuously.

Description

PROCEDE DE CRISTALLISATION EN CONTINU CONTINUOUS CRYSTALLIZATION PROCESS
La présente invention concerne un procédé de cristallisation en continu permettant la séparation des stéréo-isomères. Plus particulièrement le procédé est adapté à la séparation des énantiomères d'une molécule en mélange racémique avec un agent de résolution énantiomériquement pur par formation d'un sel diastéréoisomère. Ce procédé est une façon de séparer les deux énantiomères d'une molécule en mélange racémique. Il trouve une application dans de multiples domaines et tout particulièrement dans l'industrie pharmaceutique.The present invention relates to a continuous crystallization process for the separation of stereoisomers. More particularly, the process is suitable for separating the enantiomers of a racemic mixture molecule with an enantiomerically pure resolving agent by forming a diastereoisomeric salt. This process is a way of separating the two enantiomers of a molecule into a racemic mixture. It finds application in multiple fields and especially in the pharmaceutical industry.
Selon les méthodes habituelles de cristallisation, il est nécessaire de situer les paramètres du système réactionnel dans la zone de cristallisation de celui des sels énantiomères souhaité, sans jamais placer le milieu de cristallisation dans la zone de cristallisation du sel de l'autre énantiomère non souhaité. J. Jacques et coll., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, 290-291 (1981) et D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, p. 124 (2002) insistent sur la nécessité de définir les concentrations initiales en réactifs dans le solvant de réaction-cristallisation, de manière que, dans le diagramme de phase ternaire, le point représentatif soit situé dans la zone de cristallisation du sel souhaité. Les zones de cristallisation dépendent de la température et impliquent des basses températures, cependant il est nécessaire, dans le cas d'une cristallisation par refroidissement de ne pas abaisser les températures à de trop faibles valeurs, qui pourraient entraîner la formation de sels de faible degré de pureté.According to the usual methods of crystallization, it is necessary to situate the parameters of the reaction system in the crystallization zone of that of the desired enantiomeric salts, without ever placing the crystallization medium in the crystallization zone of the salt of the other undesired enantiomer . J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, 290-291 (1981) and D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of crystallization, p. 124 (2002) insist on the need to define the initial concentrations of reagents in the reaction-crystallization solvent, so that in the ternary phase diagram, the representative point is located in the desired salt crystallization zone. The crystallization zones are temperature dependent and involve low temperatures, however, in the case of cooling crystallization, it is necessary not to lower the temperatures to low values, which could lead to the formation of low-grade salts. of purity.
Selon M. Yokota et coll., Purity drop in optical resolution of DL-methionine by the diastereoisomer method, Chemical Engineering Science, 53 (8), 1473-1479 (1998) et D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, p. 19, 124, 127, 132 (2002), un autre facteur important est l'influence de l'agitation et du temps de cristallisation sur la pureté du sel diastéréoisomère obtenu. Il est établi qu'une mauvaise agitation (Yokota et coll., publication entière citée ci- avant) et/ou la rapidité de cristallisation (D. Kozma, pages précisées ci-avant) favorise la formation d'un sel de faible pureté.According to Yokota et al., Purity drop in optical resolution of DL-methionine by the diastereoisomer method, Chemical Engineering Science, 53 (8), 1473-1479 (1998) and D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of crystallization, p. 19, 124, 127, 132 (2002), another important factor is the influence of agitation and crystallization time on the purity of the obtained diastereoisomeric salt. It is established that poor agitation (Yokota et al., Entire publication cited above) and / or rapidity of crystallization (D. Kozma, pages specified above) promotes the formation of a low purity salt.
Dans la demande de brevet GB 1 290 028 la cristallisation de sels diastéréoisomères a été décrite. Elle fait intervenir la cristallisation d'un mélange racémique d'une molécule donnée, avec un agent de résolution également racémique. Un intérêt de cette méthode était sont faible coût, cependant la sélectivité faible de cette méthode a conduit à rechercher d'autres procédés, comme l'utilisation d'un agent de résolution énantiomériquement pur.In GB patent application 1,290,028 the crystallization of diastereoisomeric salts has been described. It involves the crystallization of a racemic mixture of a given molecule, with a resolution agent also racemic. One of the advantages of this method was its low cost, however the low selectivity of this method led to the search for other methods, such as the use of an enantiomerically pure resolving agent.
Dans la publication de K. Sakai et coll., Tetrahedron : Assymetry, 14(23), 3713-3718 (2003) a été décrite une méthode dite continue de résolution d'alpha-amino-epsilon- caprolactame par formation d'un sel diastéréoisomère. Cependant cette méthode consiste en la réalisation successive d'opérations « batch » : on passe d'une cristallisation à une autre en arrêtant la cristallisation, en filtrant la suspension puis en engageant le solide ou les eaux- mères dans une autre cristallisation. Il y a ainsi besoin de chauffer une solution du produit racémique et d'agent de résolution, puis de refroidir et d'ensemencer pour démarrer la cristallisation. La cristallisation est ensuite menée à terme après une certaine durée, et le solide et le liquide sont séparés en vidangeant la totalité du contenu du réacteur sur une unité de filtration. La cristallisation est donc réalisée selon un mode dit « batch ».In the publication by K. Sakai et al., Tetrahedron: Assymetry, 14 (23), 3713-3718 (2003) has been described a so-called continuous method of resolution of alpha-amino-epsilon-caprolactam by salt formation. diastereomer. However, this method consists of successive realization of "batch" operations: one goes from one crystallization to another by stopping the crystallization, filtering the suspension and then engaging the solid or the mother liquors in another crystallization. There is thus a need to heat a solution of the racemic product and resolving agent, and then to cool and seed to start crystallization. The crystallization is then carried out after a certain period of time, and the solid and the liquid are separated by draining the entire contents of the reactor on a filtration unit. The crystallization is therefore performed according to a so-called "batch" mode.
Dans le brevet US 4,727,147 a été décrite la préparation d'un dérivé optiquement pur d'un dérivé d'isoquinoléine, dans lequel une solution sursaturée du racémique est ensemencée avec les cristaux de l'une des formes énantiomères. La forme énantiomère correspondante à la configuration des cristaux d'ensemencement, cristallise. Cependant cette méthode est conduite selon un mode de cristallisation dit « préférentiel ». Cette technique de séparation repose sur l'ensemencement de la solution du mélange racémique par des cristaux de Fénantiomère visé. La cristallisation de l'énantiomère visé s'en trouve favorisée pendant une certaine durée. L'autre énantiomère cristallise cependant aussi, mais beaucoup plus lentement : il faut donc séparer les cristaux de la solution avant que l'énantiomère non visé pollue les cristaux. Cette technique de séparation ne fait jamais intervenir une autre molécule que les énantiomères de la molécule organique d'intérêt.In US Pat. No. 4,727,147 has been described the preparation of an optically pure derivative of an isoquinoline derivative, wherein a supersaturated solution of the racemic is seeded with crystals of one of the enantiomeric forms. The enantiomeric form corresponding to the configuration of the seed crystals, crystallizes. However, this method is conducted according to a so-called preferential crystallization mode. This separation technique is based on the seeding of the solution of the racemic mixture with targeted enantiomer crystals. The crystallization of the target enantiomer is favored for a certain period of time. The other enantiomer, however, crystallizes too, but much more slowly: it is necessary to separate the crystals from the solution before the non-target enantiomer pollutes the crystals. This separation technique never involves another molecule than the enantiomers of the organic molecule of interest.
Les procédés en continu sont largement utilisés dans différents secteurs de la chimie comme par exemple dans l'industrie agroalimentaire ou l'industrie lourde. La cristallisation en continu est un procédé connu, mais pas appliqué à formation de sels diastéréoisomères.Continuous processes are widely used in various chemical sectors, for example in the food industry or heavy industry. Continuous crystallization is a known process, but not applied to the formation of diastereoisomeric salts.
Il a maintenant été trouvé, que la cristallisation de sels diastéréoisomères pouvait être réalisée à partir du mélange de stéréo-isomères, dans un système agité, en continu, par utilisation d'un agent de résolution optiquement pur et d'un solvant (ou d'un mélange de solvants). L'injection dans le système, du mélange à séparer et celle de l'agent de résolution se fait de façon continue et permet ainsi de former des cristaux ayant un taux de pureté élevé. La récupération du solide obtenu est effectuée également en continu pendant tout le procédé.It has now been found that the crystallization of diastereoisomeric salts can be carried out from the mixture of stereoisomers, in a stirred system, continuously, using an optically pure resolving agent and a solvent (or a mixture of solvents). The injection into the system of the mixture to be separated and that of the resolving agent is continuous and thus makes it possible to form crystals having a high degree of purity. The recovery of the solid obtained is also carried out continuously throughout the process.
Il a été constaté, de façon surprenante, que l'addition en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution énantiomériquement pur, dans un système agité, dont le contenu est soutiré de façon également continue, permet d'obtenir la cristallisation de celui des diastéréoisomères, plus stable, et de surcroît ayant un degré de pureté élevé, alors que les méthodes « batch » qui consistent dans le mélange direct d'un produit racémique et d'un agent de résolution sans soutirage du contenu du réacteur peuvent conduire à la cristallisation du sel diastéréoisomère non désiré, formant un sel avec une pureté faible.Surprisingly, it has been found that the continuous addition of a mixture of stereoisomers and an enantiomerically pure resolving agent in a stirred system, the contents of which are drawn off in a continuous manner, makes it possible to to obtain the crystallization of that of the diastereoisomers, more stable, and moreover having a high degree of purity, whereas the "batch" methods which consist in the direct mixing of a racemic product and a resolving agent without drawing off the The contents of the reactor can lead to the crystallization of the undesired diastereoisomeric salt, forming a salt with low purity.
La présente invention a pour objet un procédé de cristallisation en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution, notamment énantiomériquement pur (par exemple ee>95%, de préférence ee>98%, avantageusement ee>99%), dans un solvant caractérisé en ce que l'on injecte le mélange et l'agent de résolution dans le réacteur sous agitation continue, la récupération du sel de diastéréoisomère cristallisé s'effectuant en continu.The subject of the present invention is a process for continuously crystallizing a mixture of stereoisomers and a resolving agent, in particular enantiomerically pure (for example ee> 95%, preferably ee> 98%, advantageously ee> 99 %), in a solvent characterized in that the mixture and the resolving agent are injected into the reactor under continuous stirring, the recovery of the crystallized diastereoisomeric salt being continuous.
Selon un mode de réalisation, le débit d'injection du mélange de stéréo-isomères et le débit d'injection de l'agent de résolution sont constants.According to one embodiment, the injection rate of the mixture of stereoisomers and the injection rate of the resolving agent are constant.
Selon un mode de réalisation, le volume des produits dans le réacteur est sensiblement maintenu à une valeur moyenne prédéfinie non nulle.According to one embodiment, the volume of the products in the reactor is substantially maintained at a non-zero predefined average value.
Selon un mode de réalisation, la concentration en réactifs et en solide dans le milieu réactionnel est sensiblement toujours à l'état stationnaire.According to one embodiment, the concentration of reactants and solid in the reaction medium is substantially always in the stationary state.
Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il n'y a pas d'étape d'ensemencement préalable.According to one embodiment, the method is characterized in that there is no prior seeding step.
Selon un mode de réalisation, la récupération du sel de diastéréoisomère se fait par soutirage régulier, intermittent ou en sur- verse par débordement.According to one embodiment, the recovery of the diastereoisomeric salt is by regular, intermittent or overflow overflow.
Selon un mode de réalisation, l'agitation dans le réacteur est choisie parmi les techniques suivantes : agitation par un mobile en rotation, agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, agitation par un mobile en translation, agitation cyclonique, agitation par bullage, agitation par utilisation d'un mélangeur statique, agitation par boucle de recirculation externe ou agitation par un réacteur agité continu.According to one embodiment, the stirring in the reactor is chosen from the following techniques: stirring by a mobile in rotation, stirring with a solid in a fluidized reactor, stirring by a mobile in translation, cyclonic stirring, bubbling stirring, stirring by use of a static mixer, stirring by external recirculation loop or stirring by a continuous stirred reactor.
Selon un mode de réalisation, l'agitation est faite par un réacteur agité continu.According to one embodiment, the stirring is done by a continuous stirred reactor.
Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps.According to one embodiment, the crystallization is carried out without variation of temperature over time.
Selon un mode de réalisation, le mélange de stéréo-isomères et l'agent de résolution sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes.According to one embodiment, the mixture of stereoisomers and the resolving agent are introduced into the stirred system by two separate input lines.
Selon un mode de réalisation, la cristallisation est mise en œuvre en utilisant un antisolvant.According to one embodiment, the crystallization is carried out using an antisolvent.
Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs disposés en série.According to one embodiment, the method is characterized in that it comprises at least two reactors arranged in series.
Selon un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs jumelés.According to one embodiment, the method is characterized in that it comprises at least two twin reactors.
Selon un mode de réalisation, les températures de réactions sont différentes dans chaque réacteur.According to one embodiment, the reaction temperatures are different in each reactor.
Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée à une pression comprise entre 0.01 et 100 bars, de préférence inférieure à la pression atmosphérique.According to one embodiment, the crystallization is carried out at a pressure of between 0.01 and 100 bar, preferably below atmospheric pressure.
Selon un mode de réalisation, le temps minimum de séjour dans le réacteur est égale au dixième du temps de demi-réaction des produits d'intérêts.According to one embodiment, the minimum residence time in the reactor is equal to one-tenth of the half-time of the products of interest.
Selon un mode de réalisation, la cristallisation est effectuée avec recyclage du solvant de cristallisation et/ou de l'anti-solvant. Selon un mode de réalisation, le mélange de stéréo-isomères est un mélange racémique d'énantiomères, dans un mode préféré de l'invention, le mélange d'énantiomères est un mélange de diastéréoisomères.According to one embodiment, the crystallization is carried out with recycling of the crystallization solvent and / or of the anti-solvent. According to one embodiment, the mixture of stereoisomers is a racemic mixture of enantiomers, in a preferred embodiment of the invention, the enantiomeric mixture is a mixture of diastereoisomers.
L'invention a encore pour objet un dispositif de cristallisation de mélange de stéréo- isomères continu pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention.The invention also relates to a continuous stereoisomeric mixture crystallization device for implementing the method according to the invention.
Enfin, l'invention se rapporte à l'utilisation d'un procédé de cristallisation continu selon l'invention pour la séparation de sels de diastéréoisomères.Finally, the invention relates to the use of a continuous crystallization process according to the invention for the separation of diastereoisomeric salts.
La présente invention s'applique à des énantiomères, dont la définition est bien connue de l'homme du métier, mais également à des mélanges de composés stéréo-isomères comme ceux décrit dans D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press Appendix 1 mais qui ne sont pas limitatifs pour la mise en œuvre du procédé.The present invention applies to enantiomers, whose definition is well known to those skilled in the art, but also to mixtures of stereoisomeric compounds such as those described in D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation , CRC Press Appendix 1 but which are not limiting for the implementation of the process.
Selon la présente invention, une addition continue et un soutirage continu comprend également le soutirage régulier, par à coup et le soutirage intermittent. On cherchera à garder un débit moyen constant de l'injection et du soutirage des différents produits ainsi qu'un volume des produits dans le mélange réactionnel à une valeur moyenne prédéfinie non nulle, ceci de manière sensiblement constante au cours du temps.According to the present invention, continuous addition and continuous withdrawal also includes regular, sudden and intermittent withdrawal. It will be sought to maintain a constant average flow rate of the injection and withdrawal of the various products as well as a volume of the products in the reaction mixture at a non-zero predefined average value, this in a substantially constant manner over time.
Il est entendu que la cristallisation peut être réalisée dans un système agité qui peut être un réacteur ou tout autre dispositif équivalent. Un réacteur est défini comme une enceinte agitée, délimitée par des parois, thermostatée ou non. Les réacteurs peuvent être disposés en série : soit en étant séparés physiquement (le transfert entre deux réacteurs se fait par une canalisation, éventuellement équipée d'un moyen de pompage), soit en étant jumelés (les réacteurs sont collés les uns aux autres, et le transfert entre deux réacteurs se fait par un passage reliant les deux réacteurs). Dans le cas de réacteurs jumelés et d'alimentations étagées, on parlera d'un tronçon pour désigner un réacteur. L'ensemble constitue un seul réacteur, qualifié de réacteur à tronçons. De plus, un réacteur piston éventuellement équipé de chicanes est également possible pour mettre en œuvre l'invention.It is understood that the crystallization can be carried out in a stirred system which can be a reactor or any other equivalent device. A reactor is defined as a stirred chamber, delimited by walls, thermostated or not. The reactors can be arranged in series: either by being physically separated (the transfer between two reactors is done by a pipe, possibly equipped with a pumping means), or by being twinned (the reactors are glued to each other, and transfer between two reactors is via a passage connecting the two reactors). In the case of twin reactors and staged power supplies, we will speak of a section to designate a reactor. The whole constitutes a single reactor, described as a section reactor. In addition, a piston reactor optionally equipped with baffles is also possible to implement the invention.
Ces réacteurs suivants auront des rôles variables et complémentaires du premier; ainsi, ils peuvent permettreThese following reactors will have variable and complementary roles of the first; so, they can allow
• de continuer la cristallisation réalisée dans le premier réacteur, pour améliorer le rendement ou la production de cristaux désirés par variation de la température, ajout d'un anti solvant, de la molécule en mélange racémique ou de l'agent de résolution,To continue the crystallization carried out in the first reactor, to improve the yield or the production of desired crystals by temperature variation, addition of an anti-solvent, of the molecule in racemic mixture or of the resolving agent,
• dissoudre des fines particules formées dans le premier réacteur,• dissolve fine particles formed in the first reactor,
• permettre la croissance des particules.• allow the growth of particles.
Un procédé selon l'invention peut ainsi contenir plusieurs réacteurs sous agitations continues et possédant un soutirage continu de leur contenu ainsi qu'une alimentation continue, en l'un et/ou l'autre des réactifs, ou par exemple produite par un réacteur précédent. La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec addition de réactifs (agent de résolution). Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement par une cristallisation continue multi-étagée, avec augmentation de la quantité de cristaux de sel cible obtenus.A method according to the invention can thus contain several reactors under continuous stirring and having a continuous withdrawal of their contents and a continuous supply, in one and / or the other reagents, or for example produced by a previous reactor . The output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with the addition of reagents (resolving agent). This has the advantage of allowing an increase in the yield by a continuous multi-stage crystallization, with an increase in the quantity of target salt crystals obtained.
La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec addition d'un anti-solvant. Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement au sein d'une cristallisation continue multi-étagée.The output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with addition of an anti-solvent. This has the advantage of allowing an increase in yield within a multi-stage continuous crystallization.
La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur agité avec une température plus froide que le réacteur qui le précède. Ceci a comme intérêt de permettre une augmentation du rendement par une cristallisation continue multi-étagée.The output of one of the reactors can be sent to a stirred reactor with a cooler temperature than the reactor which precedes it. This has the advantage of allowing an increase in yield by a continuous multi-stage crystallization.
A partir d'un réacteur, le solide formé dans le premier réacteur agité continu peut contenir une large variété de taille de particule variable en fonction de la nature du réacteur. On citera comme exemple le plus simple d'entre eux : le réacteur parfaitement agité. Myerson et coll., Handbook of Industrial Crystallization, Second Edition, Butterworth Heinemann, p. 112 (2002).From a reactor, the solid formed in the first continuous stirred reactor can contain a wide variety of variable particle size depending on the nature of the reactor. One example is the simplest of them: the perfectly stirred reactor. Myerson et al., Handbook of Industrial Crystallization, Second Edition, Butterworth Heinemann, p. 112 (2002).
Une dissolution des particules de petites tailles permet de rendre la distribution de taille des particules plus étroite. En ajoutant un réacteur continu travaillant à température plus élevée que le précédent, les fines particules peuvent être dissoutes. Ceci a comme intérêt de permettre une dissolution des fines particules au sein d'une cristallisation continue multi- étagée, par exemple pour améliorer la filtrabilité des cristaux obtenus. Cela peut aussi permettre d'augmenter la pureté.Dissolution of small particles makes the particle size distribution narrower. By adding a continuous reactor operating at a higher temperature than the previous one, the fine particles can be dissolved. This has the advantage of allowing a dissolution of the fine particles within a multi-staged continuous crystallization, for example to improve the filterability of the crystals obtained. It can also increase the purity.
La dissolution peut également être effectuée par l'adjonction d'un solvant plutôt que par un changement de température. Ceci a comme intérêt de permettre une dissolution des fines particules au sein d'une cristallisation continue multi-étagée, par exemple pour améliorer la filtrabilité des cristaux obtenus. Cela peut aussi permettre d'augmenter la pureté.Dissolution can also be effected by the addition of a solvent rather than a change in temperature. This has the advantage of allowing a dissolution of the fine particles within a multi-staged continuous crystallization, for example to improve the filterability of the crystals obtained. It can also increase the purity.
La sortie d'un des réacteurs, peut être envoyée dans un réacteur de croissance. Dans un réacteur de croissance, on peut éviter les grandes différences de concentrations que l'on peut trouver dans les réacteurs utilisés seuls (entre la concentration des réactifs après injection et la concentration à saturation). L'objectif de ce réacteur est de favoriser la croissance.The output of one of the reactors can be sent to a growth reactor. In a growth reactor, the large differences in concentrations that can be found in the reactors used alone (between the concentration of the reagents after injection and the saturation concentration) can be avoided. The goal of this reactor is to promote growth.
Selon un mode de réalisation, ce réacteur possède une entrée et une sortie; le simple fait de prolonger le temps de séjour peut permettre de continuer la croissance des particules.According to one embodiment, this reactor has an inlet and an outlet; simply prolonging the residence time may allow particle growth to continue.
Il est également entendu que l'agitation peut être de différentes natures, incluant par exemple l'agitation par un mobile en rotation, l'agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, l'agitation par un mobile en translation ou l'agitation par un mouvement de fluide induit tel qu'obtenu dans un cyclone, dans une boucle de recirculation externe ou par bullage. On peut utiliser aussi un mélangeur statique ("static mixer"). On utilise de préférence un Réacteur Agité Continu (CSR Continuous Stirred Reactor en anglais). Le solvant utilisé est choisi parmi les solvants appropriés vis-à-vis des caractéristiques physico-chimiques de la molécule choisie, de telle manière que la solubilisation du produit racémique et la solubilisation de l'agent de résolution soient convenables pour permettre de former le sel diastéréoisomère, à la température du système, et soit adapté à la cristallisation de celui des sels diastéréo-isomères désiré. Le solvant peut être un mélange de différents solvants.It is also understood that the stirring may be of different natures, including, for example, stirring by a mobile in rotation, stirring by a solid in a fluidized reactor, stirring by a mobile in translation or agitation by an induced fluid movement as obtained in a cyclone, in an external recirculation loop or by bubbling. One can also use a static mixer ("static mixer"). Preferably a continuous stirred reactor (CSR Continuous Stirred Reactor) is used. The solvent used is chosen from the appropriate solvents with respect to the physico-chemical characteristics of the chosen molecule, in such a way that the solubilization of the racemic product and the solubilization of the resolving agent are suitable for forming the salt. diastereoisomer, at the temperature of the system, and is adapted to the crystallization of that of the desired diastereoisomeric salts. The solvent may be a mixture of different solvents.
Selon l'invention le procédé consiste à injecter en continu le mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution dans le réacteur, sous agitation. Il est entendu qu'une injection est dite continue au sens large, par exemple, un réactif peut être injecté avec un débit variable, voire nul sur un intervalle de temps donné, tant qu'il existe un débit moyen non nul, il est entendu que la dite injection est continue.According to the invention, the process consists of continuously injecting the mixture of stereoisomers, in particular racemic stereoisomers, and the resolving agent into the reactor, with stirring. It is understood that an injection is said to be continuous in the broad sense, for example, a reagent can be injected with a variable or even no flow over a given time interval, as long as there is a non-zero average flow, it is understood that that the said injection is continuous.
La récupération du sel diastéréoisomère cristallisé s'effectue en continu, par exemple par soutirage régulier, intermittent ou en sur-verse par débordement, de manière que le volume des produits dans le réacteur soit maintenu à une valeur moyenne prédéfinie. Il est entendu que le procédé ou le système équivalent peut être équipé d'un dispositif destiné à la récupération du sel diastéréoisomère cristallisé.The recovery of the crystallized diastereoisomeric salt is carried out continuously, for example by regular, intermittent or overflow pouring by overflow, so that the volume of the products in the reactor is maintained at a predefined mean value. It is understood that the process or equivalent system may be equipped with a device for the recovery of the crystallized diastereoisomeric salt.
La présente invention comporte aussi la caractéristique particulière de maintenir le volume du mélange dans le réacteur à une valeur moyenne toujours non nulle. Cela peut être réalisé outre par le soutirage régulier ou le débordement, par mesure du niveau, contrôlant l'ouverture d'une vanne ou le déclenchement d'une pompe, ou encore par déclenchement par intermittence, d'une pompe ou d'une vanne permettant de vidanger le volume de fluide situé au dessus d'un certain niveau. Il est également possible de travailler avec un réacteur plein, au sein duquel on permet une sortie des produits.The present invention also includes the particular characteristic of keeping the volume of the mixture in the reactor at an average value that is always non-zero. This can be achieved in addition to the regular withdrawal or overflow, by level measurement, controlling the opening of a valve or the triggering of a pump, or by intermittent triggering, a pump or a valve to drain the fluid volume above a certain level. It is also possible to work with a full reactor, within which products are allowed to exit.
Le procédé selon la présente invention présente de nombreux avantages par comparaison aux techniques « batch » actuellement à disposition. Une mise en œuvre batch implique une variation des concentrations en réactifs : elles sont initialement élevées, ce qui permet la formation d'un solide, puis elles diminuent au cours du fonctionnement, ce qui conduit à une augmentation progressive de la concentration en solide. L'augmentation de la concentration en solide (à laquelle correspond une diminution des concentrations en réactifs) doit être judicieusement pilotée. Selon le procédé de l'invention, une phase de démarrage amène le milieu réactionnel à un état de concentrations en réactifs et en solide proche de l'état stationnaire. Dès lors, les réactifs ajoutés continûment dans le milieu réactionnel, sont consommés pour former le sel cible souhaité.The method according to the present invention has many advantages over the "batch" techniques currently available. A batch implementation involves a variation in the concentrations of reagents: they are initially high, which allows the formation of a solid, then they decrease during operation, which leads to a gradual increase in the solid concentration. The increase in the solid concentration (which corresponds to a decrease in the concentrations of reagents) must be carefully controlled. According to the process of the invention, a start-up phase brings the reaction medium to a state of concentrations of reactants and of a solid close to the steady state. Therefore, the reagents added continuously in the reaction medium are consumed to form the desired target salt.
Un autre avantage est de pouvoir, dans le cas d'une cristallisation par refroidissement éviter les étapes indispensables de variations de températures (chauffage et de refroidissement de l'installation), ce qui conduit à des économies de consommation d'énergie, et à une augmentation de la productivité à volume de réacteur(s) identique. Egalement le procédé selon l'invention permet si on le souhaite, d'éviter l'étape habituelle d'ensemencement, puisque les cristaux contenus dans le milieu font cet office, de ce fait le procédé peut être mis en œuvre en continu.Another advantage is that, in the case of cooling crystallization, it avoids the necessary steps of temperature variations (heating and cooling of the installation), which leads to savings in energy consumption, and increase in productivity at the same reactor volume (s). Also the method according to the invention allows, if desired, to avoid the usual seeding step, since the crystals contained in the medium do this office, therefore the process can be implemented continuously.
Ceci évite également d'interrompre le procédé pour vider le réacteur, le rincer, avant de lancer une autre cristallisation qui nécessite alors par exemple de chauffer, remplir le réacteur, démarrer à nouveau la cristallisation et effectuer un nouvel ensemencement après un léger refroidissement et souvent même un palier de température, avant de commencer la cristallisation. Un procédé fonctionnant en continu permet de réduire la fréquence des étapes de rinçage et de préparation, et de ce fait d'accroître la productivité pour un même volume de réacteur.This also avoids interrupting the process to empty the reactor, rinse it, before launching another crystallization which then requires for example to heat, fill the reactor, start crystallization again and perform a new seeding after a slight cooling and often even a temperature plateau, before starting crystallization. A continuously operating process makes it possible to reduce the frequency of the rinsing and preparation steps, and thereby to increase the productivity for the same volume of reactor.
D'une façon générale, le procédé mis en oeuvre selon l'invention implique l'injection en continu d'un mélange de stéréoisomères, notamment racémique et d'un agent de résolution énantiomériquement pur dans un réacteur sous agitation dont le volume est sensiblement maintenu à une valeur moyenne non nulle.In general, the method used according to the invention involves the continuous injection of a mixture of stereoisomers, in particular racemic, and an enantiomerically pure resolving agent in a stirred reactor whose volume is substantially maintained. at a non-zero average value.
Le procédé selon l'invention peut, par exemple, être mis en œuvre de la manière suivante :The method according to the invention may, for example, be implemented as follows:
• un mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution sont introduits dans un réservoir intermédiaire où ils sont mélangés à une température à laquelle aucune cristallisation ne peut se former, puis ils sont injectés dans le système agité de cristallisation continue. Le système agité est amené à une température permettant la formation de cristaux.A mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the resolving agent are introduced into an intermediate reservoir where they are mixed at a temperature at which no crystallization can be formed, and then they are injected into the stirred system of continuous crystallization. The stirred system is brought to a temperature allowing the formation of crystals.
• un mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution préalablement solubilisés séparément dans un ou plusieurs constituants du solvant, sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes. L'ensemble du procédé est réalisé à la température du réacteur. Il est possible de réguler la température des solutions avant leur introduction dans le réacteur.A mixture of stereoisomers, in particular racemic stereoisomers, and the resolving agent previously solubilized separately in one or more constituents of the solvent, are introduced into the stirred system by two distinct inlet lines. The entire process is carried out at the reactor temperature. It is possible to regulate the temperature of the solutions before their introduction into the reactor.
• le procédé selon l'invention peut également être mis en œuvre par un procédé de cristallisation par anti-solvant dans lequel le mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et l'agent de résolution sont solubilisés dans le solvant et placés dans un premier réservoir. Un second réservoir contient l' anti-solvant. Les contenus de ces deux réservoirs sont injectés, en continu, dans le système agité où se produit la cristallisation. L'anti-solvant est choisi parmi les solvants pouvant faire varier les solubilités des sels du milieu.The method according to the invention can also be implemented by an anti-solvent crystallization process in which the mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the resolving agent are solubilized in the solvent and placed in a first reservoir. A second reservoir contains the anti-solvent. The contents of these two tanks are continuously injected into the stirred system where the crystallization occurs. The anti-solvent is chosen from solvents that can vary the solubilities of the salts of the medium.
L'anti-solvant est un solvant ou un mélange de solvants dans lequel le sel à obtenir sous forme solide à une solubilité très faible voire nulle. Cet anti-solvant devra être miscible au solvant ou aux mélanges de solvants dans lequel le sel a été initialement dissout. Ainsi lors de l'ajout de l'anti-solvant à la solution, la solubilité du composé cible se verra abaissée et le produit cible cristallisera (ce qui est dénommé cristallisation par anti solvant). Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la cristallisation peut être mise en œuvre sous une pression différente de la pression atmosphérique, supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique, par exemple entre 0.01 et 100 bars, avantageusement inférieure à 1 bar. Travailler à basse pression permet par exemple de retirer du solvant par évaporation et favorise la cristallisation.The anti-solvent is a solvent or a mixture of solvents in which the salt to be obtained in solid form at a very low solubility or even zero. This anti-solvent should be miscible with the solvent or solvent mixtures in which the salt was initially dissolved. Thus, during the addition of the anti-solvent to the solution, the solubility of the target compound will be lowered and the target product will crystallize (which is called crystallization by anti-solvent). According to a particular embodiment of the invention, the crystallization may be carried out under a pressure different from atmospheric pressure, greater or less than atmospheric pressure, for example between 0.01 and 100 bar, advantageously less than 1 bar. Working at low pressure allows for example to remove solvent by evaporation and promotes crystallization.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps et sans ensemencement continu.According to a preferred embodiment of the invention, the crystallization is carried out without temperature variation over time and without continuous seeding.
Selon un mode de réalisation de l'invention, la cristallisation peut être assistée par des ultrasons. En effet, la cristallisation assistée par ultrasons a été étudiée pour une large variété de produits depuis quelques décennies, Luque de Castro MD et al « Ultrasound-assisted crystallization (sonocrystallization)", (Ultrason Sonochem. 2007 Sep;14(6):717-24. Epub 2007 Jan 24). Ces études mettent en évidence une influence claire des ultrasons sur la nucléation.According to one embodiment of the invention, the crystallization can be assisted by ultrasound. Indeed, ultrasonic assisted crystallization has been studied for a wide variety of products in recent decades, Luque de Castro MD et al., Ultrasound-assisted crystallization (sonocrystallization), (Ultrasound Sonochem, 2007 Sep; 14 (6): 717 These studies show a clear influence of ultrasound on nucleation.
Egalement selon un mode de réalisation préféré, le débit d'injection du mélange de stéréoisomères, notamment racémique, et le débit d'injection de l'agent de résolution sont constants.Also according to a preferred embodiment, the injection rate of the mixture of stereoisomers, in particular racemic, and the injection rate of the resolving agent are constant.
Il est aussi possible d'envisager le recyclage du solvant de cristallisation. Ledit solvant peut être recyclé pendant la durée de mise en œuvre du procédé. Lorsqu'un anti-solvant est utilisé, ce dernier peut être également recyclé pendant la durée de mise en œuvre du procédé.It is also possible to envisage the recycling of the crystallization solvent. Said solvent can be recycled during the period of implementation of the method. When an anti-solvent is used, the latter can also be recycled during the period of implementation of the process.
Les temps de séjour dans le réacteur sont variables, de préférence entre 5 minutes et 24 heures. C'est à chaque fois la cinétique qui gère le temps de séjour comme expliqué dans « Génie de la réaction chimique - conception et fonctionnement des réacteurs », J.Villermaux. Ainsi, de préférence, le temps de séjour est au minimum le dixième du temps de demi- réaction dans les conditions du réacteur. De préférence également, le temps de séjour est au minimum un dixième du temps de demi-réaction dans les conditions de solvant, température et pression du réacteur en considérant la cristallisation du sel cible seul, cette dernière méthode d'estimation permettant d'estimer le temps de demi-réaction selon un procédé « batch » isotherme.The residence times in the reactor are variable, preferably between 5 minutes and 24 hours. It is each time the kinetics that manages the residence time as explained in "Chemical reaction engineering - design and operation of reactors", J.Villermaux. Thus, preferably, the residence time is at least one-tenth of the half-reaction time under reactor conditions. Also preferably, the residence time is at least one-tenth of the half-reaction time under the solvent, temperature and reactor pressure conditions considering the crystallization of the target salt alone, the latter estimation method making it possible to estimate the half-reaction time according to an isothermal "batch" process.
Le sel cible cristallisé peut ensuite être traité selon les techniques connues, consistant à briser le sel par la cassure du lien entre l'énantiomère cible et l'agent de résolution, puis à séparer ces deux molécules. Par exemple, un ajout d'une base ou d'un acide permet de briser le sel, puis une extraction liquide-liquide séparera l'agent de résolution et l'énantiomère cible II est aussi envisageable d'effectuer une extraction liquide-liquide sur les eaux-mères de cristallisation afin d'en extraire l'agent de résolution, afin de le recycler en alimentation de l'unité de cristallisation.The crystallized target salt can then be treated according to known techniques, consisting of breaking the salt by breaking the link between the target enantiomer and the resolving agent, and then separating these two molecules. For example, an addition of a base or an acid makes it possible to break the salt, then a liquid-liquid extraction will separate the resolving agent and the target enantiomer. It is also possible to carry out a liquid-liquid extraction on the crystallization mother liquors in order to extract the resolving agent, in order to recycle it to the feed of the crystallization unit.
De nombreux exemples de séparation d'énantiomères par cristallisation d'un sel diastéréoisomère peuvent être trouvés dans J. Jacques et coll., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, Chapitre 5 (1981) et D. Kozma, CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of cristallisation, Chapitre 8 (2002).Many examples of enantiomeric separation by crystallization of a diastereoisomeric salt can be found in J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Company, Chapter 5 (1981) and D. Kozma, CRC Handbook. of Optical Resolutions via Diastereoisomeric Sait Formation, CRC Press, initiation of crystallization, Chapter 8 (2002).
La présente invention permet la séparation avec de hauts rendements des énantiomères d'un mélange racémique d' énantiomères par cristallisation continue avec un agent de résolution. Plus particulièrement le procédé selon l'invention est efficace pour la séparation continue des sels de diastéréoisomères ayant un degré de pureté d'au moins 80%, plus particulièrement 95% et dans un mode de réalisation préféré, supérieur à 99% toujours avec un agent de résolution sélectionné en fonction des diastéréoisomères que l'on veut séparer.The present invention enables the separation of enantiomers of a racemic mixture of enantiomers with high yields by continuous crystallization with a resolving agent. More particularly, the process according to the invention is effective for the continuous separation of diastereoisomeric salts having a degree of purity of at least 80%, more particularly 95% and in a preferred embodiment, greater than 99% always with an agent. resolution selected according to the diastereoisomers that we want to separate.
Le présent procédé revendiqué pourrait aussi être avantageusement couplé à d'autres procédés pour en améliorer le fonctionnement (pureté, rendement, consommation de réactifs). Ainsi, la séparation des énantiomères par cristallisation de sels diastéréoisomèriques pourrait être faite en injectant un mélange des énantiomères de la molécule d'intérêt initialement déjà enrichi en énantiomère cible grâce à une synthèse assymétrique, ou à une cristallisation préférentielle ou à une étape de chromatographie, en place du mélange racémique brut. De plus, les eaux-mères de cristallisation pourraient être séparées de la phase solide en sortie du réacteur continu, puis traitée (chauffage, rayonnement UV, ajout d'un tiers corps) pour en faire un mélange racémique (racémisation). Ce mélange serait alors ré-introduit dans le procédé de séparation. Cette racémisation pourrait aussi être directement réalisée sur le mélange réactionnel contenu dans le réacteur. Enfin, l'agent de résolution restant libre dans les eaux-mères pourrait être séparé du reste des réactifs par extraction liquide-liquide, et être ré-introduit dans le procédé de séparation.The present claimed process could also be advantageously coupled with other methods to improve its operation (purity, yield, reagent consumption). Thus, the separation of enantiomers by crystallization of diastereoisomeric salts could be done by injecting a mixture of the enantiomers of the molecule of interest initially already enriched in the target enantiomer by means of an asymmetric synthesis, or a preferential crystallization or a chromatography step, in place of the crude racemic mixture. In addition, the mother liquors of crystallization could be separated from the solid phase at the outlet of the continuous reactor, then treated (heating, UV radiation, addition of a third body) to make a racemic mixture (racemization). This mixture would then be re-introduced into the separation process. This racemization could also be carried out directly on the reaction mixture contained in the reactor. Finally, the resolution agent remaining free in the mother liquors could be separated from the rest of the reagents by liquid-liquid extraction, and re-introduced into the separation process.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1The following examples illustrate the invention without limiting it. Example 1
Expérimentalement, une solution hydro-alcoolique de réactifs contenant 0,36 mole d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant et 0,60 mole de mélange racémique (3-aminopentanenitrile) par kg de solvant est maintenue à l'état liquide à haute température (65°C). Cette solution est pompée dans un réacteur de 25O mL, rempli de 250 mL de solvant de cristallisation, maintenu à 5°C, à un débit de 0,28 mL/min (temps de passage de 15 heures). Le volume dans le réacteur est maintenu à 250 mL. Après une certaine durée de fonctionnement (ici égale à un demi temps de séjour), la solution contenue dans le réacteur cristallise spontanément : une phase solide contenant entre 92 % et 97 % de sel cible (N-acétyl-L-valinate de R-3-aminopentanenitrile) est ainsi obtenue. Environ 38 % de l'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injecté est ainsi cristallisé.Experimentally, a hydro-alcoholic solution of reagents containing 0.36 mole of resolution agent (N-acetyl-L-valine, with an optical purity of 99%) per kg of solvent and 0.60 mole of racemic mixture ( 3-aminopentanenitrile) per kg of solvent is maintained in the liquid state at high temperature (65 ° C). This solution is pumped into a 250 ml reactor, filled with 250 ml of crystallization solvent, maintained at 5 ° C., at a flow rate of 0.28 ml / min (passage time of 15 hours). The volume in the reactor is maintained at 250 mL. After a certain period of operation (here equal to half a residence time), the solution contained in the reactor crystallizes spontaneously: a solid phase containing between 92% and 97% of target salt (N-acetyl-L-valinate of R- 3-aminopentanenitrile) is thus obtained. About 38% of the target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected is thus crystallized.
Exemple 2Example 2
Expérimentalement, une solution hydro-alcoolique contenant 3,64 moles de mélange racémique (3-aminopentanenitrile) par kg de solvant est préparée dans un premier réservoir à température ambiante. Une autre solution hydro-alcoolique, contenant 1,82 moles d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant est préparée dans un second réservoir à température ambiante. Les solutions sont injectées dans le réacteur de cristallisation de 250 mL maintenu à 25°C à un débit de 0,35 mL/min. Le temps de séjour est de 6 heures. Le réacteur est initialement rempli de 250 mL de solvant de cristallisation. Durant le fonctionnement du réacteur, son volume est maintenu à 250 mL. Après environ un demi temps de passage, la cristallisation est démarrée par ensemencement avec une suspension de sel cible dans le solvant de cristallisation. Au sein du réacteur, les deux solutions sont mélangées et la cristallisation se poursuit. Une phase solide contenant environ 99 % de sel cible (N-acétyl-L-valinate de R-3-aminopentanenitrile) est obtenue. Environ 64 % de l'énantiomère cible injecté (R-3-aminopentanenitrile) est ainsi cristallisé sous forme de sel cible. Cet exemple a également été appliqué avec un temps de séjour de trente minutes avec des puretés et rendements similaires. Exemple 3 — réacteurs multiples : réacteurs de finition.Experimentally, a hydroalcoholic solution containing 3.64 moles of racemic mixture (3-aminopentanenitrile) per kg of solvent is prepared in a first tank at room temperature. Another hydroalcoholic solution, containing 1.82 moles of resolution (N-acetyl-L-valine, 99% optical purity) per kg of solvent is prepared in a second tank at room temperature. The solutions are injected into the 250 mL crystallization reactor maintained at 25 ° C. at a flow rate of 0.35 mL / min. The residence time is 6 hours. The reactor is initially filled with 250 mL of crystallization solvent. During operation of the reactor, its volume is maintained at 250 mL. After about half a passage time, the crystallization is started by seeding with a target salt suspension in the crystallization solvent. In the reactor, the two solutions are mixed and crystallization continues. A solid phase containing about 99% of target salt (R-3-aminopentanenitrile N-acetyl-L-valinate) is obtained. About 64% of the injected target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) is thus crystallized in the target salt form. This example was also applied with a residence time of thirty minutes with similar purities and yields. Example 3 - Multiple Reactors: Finishing Reactors.
Expérimentalement, un premier réacteur de 250 mL de volume utile est alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine d'une pureté optique de 99 %), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 1,02 mL/min, et par un flux de mélange racémique (3-aminopentanenitrile), de concentration égale à 5,65 mol/kg de solvant, à un débit de 0,65 mL/min. Le volume du réacteur est maintenu à 250 mL. Dans ce réacteur thermostaté à 25°C, le sel cible (N-acétyl-L-valine de R-3-aminopentanenitrile) a une pureté de 99 %. La quantité de sel cible représente ainsi 62 % de la quantité d'énantiomère cible (R-3- aminopentanenitrile) injectée. Le réacteur est continûment alimenté en réactifs, si bien que le mélange réactionnel déborde du réacteur par une surverse. Cette surverse débouche sur un second réacteur de cristallisation, dont le volume est maintenu autour de la valeur moyenne de 240 mL. Ce second réacteur est aussi alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L- valine), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 0,33 mL/min. La quantité d'agent de résolution ajoutée dans ce second réacteur permet de poursuivre la cristallisation du sel cible. 8 % supplémentaires d'énantiomère cible sont ainsi récupérés dans la phase solide, qui cristallise à une pureté de 99 %. Globalement, 70 % d'énantiomère cible sont isolés dans la phase solide cristallisée, d'une pureté optique de 99 %. Exemple 4 — réacteurs multiples : réacteur de dissolution.Experimentally, a first reactor of 250 ml of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 1.02 ml / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), of concentration equal to 5.65 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.65 ml / min. The reactor volume is maintained at 250 mL. In this reactor thermostated at 25 ° C, the target salt (N-acetyl-L-valine R-3-aminopentanenitrile) has a purity of 99%. The amount of target salt thus represents 62% of the amount of target enantiomer (R-3 aminopentanenitrile) injected. The reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor by an overflow. This overflow opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 240 ml. This second reactor is also fed with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.33 ml / min. The amount of resolution agent added in this second reactor makes it possible to continue the crystallization of the target salt. A further 8% of target enantiomer is thus recovered in the solid phase, which crystallizes at a purity of 99%. Overall, 70% target enantiomer is isolated in the crystalline solid phase, with an optical purity of 99%. Example 4 - multiple reactors: dissolution reactor.
Un tel réacteur de dissolution est utilisable après chacun des exemples précédents. Dans le cas des exemples précédents, un second réacteur travaillant à une température supérieure à 250C par exemple 27°C permet de réduire la quantité de fines particules.Such a dissolution reactor can be used after each of the preceding examples. In the case of the preceding examples, a second reactor operating at a temperature greater than 25 ° C., for example 27 ° C., makes it possible to reduce the quantity of fine particles.
Exemple 5 - réacteur de croissance.Example 5 - Growth reactor.
Un tel réacteur est utilisable après chacun des exemples précédents. Dans le cas des exemples 1 à 5, un réacteur supplémentaire travaillant à une température de 25° permet d'effectuer une croissance des particules issues du réacteur qui le précède directement. Exemple 6 : séparation sur un mélange préalablement enrichi en énantiomère cibleSuch a reactor can be used after each of the preceding examples. In the case of Examples 1 to 5, an additional reactor working at a temperature of 25 ° makes it possible to carry out growth of the particles from the reactor which directly precedes it. Example 6: Separation on a mixture previously enriched with target enantiomer
Une solution hydro-alcoolique de réactifs contenant 2 moles d'agent de résolution (N- acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%), 1 mole d'énantiomère R de 3- aminopentanenitrile et 0,5 mole d'énantiomère S de 3-aminopentanenitrile par kg de solvant, maintenue à l'état liquide à haute température (65°C), est injectée de manière continue dans un réacteur dont le volume est maintenu à la valeur moyenne de 250 mL maintenu à 25°C, à un débit de 0,56 mL/min (temps de passage de 7,5 heures). Après une certaine durée de fonctionnement, une phase solide contenant entre 97 % et 99 % de sel cible (N-acétyl-L- valinate de R-3-aminopentanenitrile) est obtenue. Environ 92 % de l'énantiomère cible (R-3- aminopentanenitrile) injecté est récupéré dans la phase solide. Exemple 7 : séparation sur un mélange préalablement enrichi en énantiomère non cibleAn aqueous-alcoholic solution of reagents containing 2 moles of resolution agent (N-acetyl-L-valine, 99% optical purity), 1 mole of R enantiomer of 3-aminopentanenitrile and 0.5 mole of S-enantiomer of 3-aminopentanenitrile per kg of solvent, maintained in the liquid state at high temperature (65 ° C), is continuously injected into a reactor whose volume is maintained at the average value of 250 mL maintained at 25 ° C. ° C at a flow rate of 0.56 mL / min (7.5 hour run time). After a certain period of operation, a solid phase containing between 97% and 99% of target salt (N-acetyl-L-valinate of R-3-aminopentanenitrile) is obtained. About 92% of the target enantiomer (R-3 aminopentanenitrile) injected is recovered in the solid phase. Example 7: Separation on a mixture previously enriched with non-target enantiomer
Un sel cible peut être obtenu avec une pureté comprise entre 98% et 99%, avec un rendement de 46%, en appliquant le procédé de cristallisation continu de l'invention présente en mélangeant les solutions de réactifs suivantes : une solution hydro-alcoolique contenant 1,7 moles d'agent de résolution (N- acétyl-L-valine, d'une pureté optique de 99%) par kg de solvant, à un débit de 0,28 mL/min, une solution hydro-alcoolique contenant 1 mole d'énantiomère R de 3- aminopentanenitrile et 2 moles d'énantiomère S de 3-aminopentanenitrile par kg de solvant, à un débit de 0,28 mL/min, dans un réacteur dont le volume est maintenu à la valeur moyenne de 250 mL maintenu à 25°C (temps de passage de 7,5 heures).A target salt can be obtained with a purity of between 98% and 99%, with a yield of 46%, by applying the continuous crystallization process of the present invention by mixing the following reagent solutions: an aqueous-alcoholic solution containing 1.7 mol of resolution agent (N-acetyl-L-valine, with an optical purity of 99%) per kg of solvent, at a flow rate of 0.28 ml / min, a hydroalcoholic solution containing 1 mole of 3-aminopentanenitrile enantiomer R and 2 moles of 3-aminopentanenitrile S enantiomer per kg of solvent, at a flow rate of 0.28 mL / min, in a reactor whose volume is maintained at the average value of 250 mL maintained at 25 ° C (passage time 7.5 hours).
Les exemples précédents permettent de cristalliser l'énantiomère d'intérêt à partir d'un mélange non racémique. On peut bien entendu utiliser un mélange de départ qui est racémique.The preceding examples make it possible to crystallize the enantiomer of interest from a non-racemic mixture. One can of course use a starting mixture which is racemic.
Exemple 8 - réacteurs multiples de volumes équivalentsExample 8 - multiple reactors of equivalent volumes
Expérimentalement, un premier réacteur de 250 mL de volume utile est alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine d'une pureté optique de 99 %), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 1,16 mL/min, et par un flux de mélange racémique (3-aminopentanenitrile), de concentration égale à 5,65 mol/kg de solvant, à un débit de 0,65 mL/min. Dans ce réacteur thermostaté à 25°C, le sel cible (N-acétyl-L- valine de R-3-aminopentanenitrile) a une pureté de 99 %. La quantité de sel cible cristallisé correspond à 69 % de la quantité d'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injectée. Le réacteur est continûment alimenté en réactifs, si bien que le mélange réactionnel déborde du réacteur par une surverse dans un tube en verre incliné. Ce tube débouche sur un second réacteur de cristallisation, dont le volume est maintenu autour de la valeur moyenne de 240 mL par aspiration intermittente d'environ 40 mL de suspension, et dont la température est maintenue à 25 °C. Ce second réacteur est aussi alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine), de concentration égale à 2 mol/kg de solvant, à un débit de 0,18 mL/min. La quantité d'agent de résolution ajoutée dans ce second réacteur permet de poursuivre la cristallisation du sel cible. 2 % supplémentaires d'énantiomère cible sont ainsi récupérés dans la phase solide, qui cristallise à une pureté de 99 %. Globalement, 71 % d'énantiomère cible sont isolés dans la phase solide cristallisée, d'une pureté optique de 99 %. L'utilisation de deux réacteurs disposés en série permet donc d'atteindre simultanément une haute teneur en énantiomère cible dans le sel cristallisé (99 %) et de récupérer une quantité d'énantiomère cible satisfaisante (71 %). Cet exemple illustre aussi la faisabilité des différents modes de transfert de la suspension entre deux réacteurs (coulée dans un tube ou prélèvement par aspiration) et de la régulation du niveau de la suspension dans chaque réacteur (débordement ou aspiration intermittente). Enfin, il est constaté que les distributions de taille de la longueur et de la largeur des cristaux obtenus dans les deux réacteurs en série sont différentes de celles des cristaux obtenus en mettant en œuvre un seul et unique réacteur de cristallisation comme décrit dans l'exemple n°2.Experimentally, a first reactor of 250 ml of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 1.16 mL / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), of concentration equal to 5.65 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.65 mL / min. In this reactor, thermostated at 25 ° C., the target salt (N-acetyl-L-valine of R-3-aminopentanenitrile) has a purity of 99%. The amount of crystallized target salt corresponds to 69% of the amount of target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected. The reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor through an overflow into an inclined glass tube. This tube opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 240 mL by intermittent aspiration of approximately 40 mL of suspension, and the temperature is maintained at 25 ° C. This second reactor is also supplied with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 2 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.18 ml / min. The amount of resolution agent added in this second reactor makes it possible to continue the crystallization of the target salt. An additional 2% of target enantiomer is thus recovered in the solid phase, which crystallizes at a purity of 99%. Overall, 71% target enantiomer is isolated in the crystalline solid phase, with an optical purity of 99%. The use of two reactors arranged in series thus makes it possible simultaneously to achieve a high content of target enantiomer in the crystallized salt (99%) and to recover a satisfactory amount of target enantiomer (71%). This example also illustrates the feasibility of the different modes of transfer of the suspension between two reactors (casting in a tube or suction sampling) and the regulation of the level of the suspension in each reactor (overflow or intermittent suction). Finally, it is found that the size distributions of the length and the width of the crystals obtained in the two series reactors are different from those of the crystals obtained by implementing a single crystallization reactor as described in the example. # 2.
Exemple 9 - réacteurs multiples de volumes différentsExample 9 - multiple reactors of different volumes
Expérimentalement, un premier réacteur de 250 mL de volume utile est alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine d'une pureté optique de 99 %), de concentration égale à 1,82 mol/kg de solvant, à un débit de 0,85 mL/min, et par un flux de mélange racémique (3-aminopentanenitrile), de concentration égale à 3,82 mol/kg de solvant, à un débit de 0,82 mL/min. Dans ce réacteur thermostaté à 25 °C, le sel cible (N-acétyl-L- valine de R-3-aminopentanenitrile) a une pureté de 99 %. La quantité de sel cible représente 56 % de la quantité d'énantiomère cible (R-3-aminopentanenitrile) injectée. Le réacteur est continûment alimenté en réactifs, si bien que le mélange réactionnel déborde du réacteur par une surverse. Cette surverse débouche sur un second réacteur de cristallisation, dont le volume est maintenu autour de la valeur moyenne de 660 mL par aspiration intermittente d'environ 80 mL de suspension, et dont la température est maintenue à 25 °C. Ce second réacteur est aussi alimenté par un flux d'agent de résolution (N-acétyl-L-valine), de concentration égale à 1,82 mol/kg de solvant, à un débit de 3,8 mL/min. La quantité d'agent de résolution ajoutée dans ce second réacteur permet de poursuivre la cristallisation du sel cible. 9 % supplémentaires d'énantiomère cible sont ainsi récupérés dans la phase solide, qui cristallise à une pureté de 99 %. Globalement, 65 % d'énantiomère cible sont isolés dans la phase solide cristallisée, d'une pureté optique de 99 %. Cet exemple démontre que la stoechiométrie des réactifs (rapport de la concentration en agent de résolution sur la concentration en mélange racémique) mises en œuvre dans chaque réacteur peuvent être modifiées en conservant des performances satisfaisantes. Enfin, il est aussi constaté que la configuration opératoire du présent exemple conduit à des cristaux dont les distributions de taille de la longueur et de la largeur sont différentes de celles des cristaux obtenus aux exemples n°2 (un seul réacteur continu à 25 °C) et n°8 (deux réacteurs continus à 25 °C en série). Experimentally, a first reactor of 250 mL of useful volume is fed with a flow of resolution agent (N-acetyl-L-valine with an optical purity of 99%), with a concentration equal to 1.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.85 mL / min, and by a racemic mixture stream (3-aminopentanenitrile), concentration equal to 3.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 0.82 mL / min. In this reactor, thermostated at 25 ° C., the target salt (N-acetyl-L-valine of R-3-aminopentanenitrile) has a purity of 99%. The amount of target salt represents 56% of the amount of target enantiomer (R-3-aminopentanenitrile) injected. The reactor is continuously fed with reagents, so that the reaction mixture overflows the reactor by an overflow. This overflow opens onto a second crystallization reactor, whose volume is maintained around the average value of 660 mL by intermittent suction of about 80 mL of suspension, and the temperature is maintained at 25 ° C. This second reactor is also supplied with a flow of resolving agent (N-acetyl-L-valine), with a concentration of 1.82 mol / kg of solvent, at a flow rate of 3.8 ml / min. The amount of resolution agent added in this second reactor makes it possible to continue the crystallization of the target salt. An additional 9% of target enantiomer is thus recovered in the solid phase, which crystallizes to a purity of 99%. Overall, 65% of target enantiomer is isolated in the crystalline solid phase, with an optical purity of 99%. This example demonstrates that the stoichiometry of the reagents (ratio of the resolution agent concentration to the racemic mixture concentration) implemented in each reactor can be modified while maintaining satisfactory performance. Finally, it is also found that the operating configuration of the present example leads to crystals whose length and width size distributions are different from those of the crystals obtained in Examples No. 2 (a single continuous reactor at 25 ° C. ) and No. 8 (two continuous reactors at 25 ° C in series).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de cristallisation en continu d'un mélange de stéréo-isomères et d'un agent de résolution dans un solvant caractérisé en ce que l'on injecte le mélange et l'agent de résolution dans le réacteur sous agitation continue, la récupération du sel de stéréo- isomère cristallisé s'effectuant en continu.1. Process for continuously crystallizing a mixture of stereoisomers and a resolving agent in a solvent, characterized in that the mixture and the resolving agent are injected into the reactor with continuous stirring, the recovery crystalline stereoisomer salt is continuously effected.
2. Procédé de cristallisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de résolution est énantiomériquement pur, notamment il présente un ee>95%, de préférence ee>98%, avantageusement ee>99%.2. Crystallization process according to claim 1 characterized in that the resolution agent is enantiomerically pure, in particular it has an ee> 95%, preferably ee> 98%, advantageously ee> 99%.
3. Procédé de cristallisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le débit d'injection du mélange de stéréo-isomères et le débit d'injection de l'agent de résolution sont sensiblement constants.3. Crystallization process according to claim 1 or 2 characterized in that the injection rate of the mixture of stereoisomers and the injection rate of the resolving agent are substantially constant.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que le volume des produits dans le réacteur est sensiblement maintenu à une valeur moyenne prédéfinie non nulle.4. Method according to one of claims 1 to 3 characterized in that the volume of the products in the reactor is substantially maintained at a non-zero predefined mean value.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la concentration en réactifs et en solide dans le milieu réactionnel est sensiblement toujours à l'état stationnaire.5. Method according to one of claims 1 to 4 characterized in that the concentration of reactants and solid in the reaction medium is substantially always in the stationary state.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que en ce qu'il n'y a pas d'étape d'ensemencement préalable.6. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that there is no prior seeding step.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la récupération du sel diastéréoisomère se fait par soutirage régulier, intermittent ou en sur-verse par débordement.7. Method according to one of claims 1 to 6 characterized in that the recovery of the diastereoisomeric salt is by withdrawal regular, intermittent or overflow by overflow.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que en ce que l'agitation dans le réacteur est choisie parmi les techniques suivantes : agitation par un mobile en rotation, agitation par un solide dans un réacteur fluidisé, agitation par un mobile en translation, agitation cyclonique, agitation par bullage, agitation par utilisation d'un mélangeur statique, agitation par boucle de recirculation externe ou agitation par un réacteur agité continu. 8. Method according to one of claims 1 to 7 characterized in that the stirring in the reactor is selected from the following techniques: stirring by a mobile in rotation, stirring with a solid in a fluidized reactor, stirring by a mobile in translation, cyclonic stirring, bubbling stirring, stirring using a static mixer, stirring by external recirculation loop or stirring by a continuous stirred reactor.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'agitation est faite par un réacteur agité continu.9. Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that the stirring is done by a continuous stirred reactor.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée sans variation de température au cours du temps.10. Method according to one of claims 1 to 9, characterized in that the crystallization is carried out without temperature variation over time.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le mélange de stéréo-isomères et l'agent de résolution sont introduits dans le système agité par deux lignes d'entrée distinctes.11. Method according to one of claims 1 to 10, characterized in that the mixture of stereoisomers and the resolving agent are introduced into the system agitated by two separate input lines.
12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la cristallisation est mise en œuvre en utilisant un anti-solvant.12. Method according to one of the preceding claims, characterized in that the crystallization is carried out using an anti-solvent.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs disposés en série.13. Method according to any one of claims 1 to 12 characterized in that it comprises at least two reactors arranged in series.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisé en ce qu'il comprend au moins deux réacteurs jumelés.14. Process according to any one of Claims 1 to 13, characterized in that it comprises at least two twin reactors.
15. Procédé selon l'un des revendications 1 et 14 caractérisé en ce que les températures de réactions sont différentes dans chaque réacteur.15. Method according to one of claims 1 and 14 characterized in that the reaction temperatures are different in each reactor.
16. Procédé selon l'un des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que en ce que la cristallisation est effectuée à une pression comprise entre 0.01 et 100 bar, de préférence inférieure à la pression atmosphérique.16. Method according to one of claims 1 to 15, characterized in that the crystallization is carried out at a pressure between 0.01 and 100 bar, preferably below atmospheric pressure.
17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que le temps de séjour minimum dans le réacteur est au moins égale au dixième du temps de demi- réaction des produits d'intérêts.17. Method according to one of claims 1 to 16, characterized in that the minimum residence time in the reactor is at least equal to one-tenth of the half-time of the products of interest.
18. Procédé de cristallisation continu selon la revendication 17, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée avec recyclage du solvant de cristallisation et/ou de l'anti- solvant.18. Continuous crystallization process according to claim 17, characterized in that the crystallization is carried out with recycling of the crystallization solvent and / or the anti-solvent.
19. Procédé de séparation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le mélange de stéréo-isomères est un mélange racémique d'énantiomères. 19. Separation process according to any one of the preceding claims, characterized in that the mixture of stereoisomers is a racemic mixture of enantiomers.
20. Procédé de séparation selon la revendication 19 caractérisé en ce que le mélange racémique d'énantiomères est un mélange de diastéréoisomères.20. Separation process according to claim 19 characterized in that the racemic mixture of enantiomers is a mixture of diastereoisomers.
21. Procédé de cristallisation continu selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 pour la séparation de sels diastéréoisomères. 21. Continuous crystallization process according to any one of claims 1 to 20 for the separation of diastereoisomeric salts.
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