EP1866288A1 - Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren - Google Patents

Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren

Info

Publication number
EP1866288A1
EP1866288A1 EP06707628A EP06707628A EP1866288A1 EP 1866288 A1 EP1866288 A1 EP 1866288A1 EP 06707628 A EP06707628 A EP 06707628A EP 06707628 A EP06707628 A EP 06707628A EP 1866288 A1 EP1866288 A1 EP 1866288A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cyclobut
ylamino
nhco
indazol
dione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06707628A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Markus Klein
Norbert Beier
Florian Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102005015254A external-priority patent/DE102005015254A1/de
Priority claimed from DE200510039066 external-priority patent/DE102005039066A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1866288A1 publication Critical patent/EP1866288A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to compounds and the use of
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition
  • kinase as well as the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK), as well as pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use of the compounds for the treatment of CHK1, CHK2 and SGK-related diseases ,
  • Cell cycle control points are regulatory pathways that control the order and timing of cell cycle transitions. They ensure that important events, such as DNA replication and chromosomal segregation, are completed with high reliability. The control of these cell cycle checkpoints is an important determinant of the type and
  • CHK1 Ser / Thr kinase checkpoint kinase 1
  • Eliminating checkpoint arrest could potentially synergistically enhance DNA damage-induced tumor cell death and circumvent resistance.
  • Human CHK1 plays a role in the control of cell cycle arrest by phosphorylating the cdc25 phosphatase at serine 216, possibly contributing to the prevention of activation of cdc2 / cyclin B and the initiation of mitosis.
  • inhibition of CHK1 should enhance the action of DNA-damaging substances by initiating mitosis before DNA repair is complete, thereby causing tumor cell death.
  • Control point is to develop inhibitors of the key regulatory G2 / M kinase CHK1.
  • this approach has been shown to work (Koniaras et al., Oncogene, 2001, 20: 7453, Luo et al., Neoplasia, 2001, 3: 411, Busby et al., Cancer Res. 60: 2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60: 566).
  • CHK2 Another essential checkpoint kinase that plays a critical role in p53-dependent apoptosis is CHK2. Inhibition of CHK2 can protect normal sensitive tissue against chemotherapeutic agents (B.B.S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research, Vol.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of neoplastic disease.
  • the compounds of the formula I and their salts can be used against neoplastic diseases,
  • the compounds of the formula I are also suitable for the treatment of other proliferative disorders.
  • the compounds of formula I may also be used in combination with a wide range of DNA damaging agents, but may also be used as a single substance. 20
  • the present invention therefore relates to the use of the compounds of the formula I for the treatment of diseases or conditions in which an inhibition of the CHK1 and / or CHK2 activity is advantageous. 25
  • SGK belongs to the serine / threonine kinases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the 3Q compounds of the formula I 1 where the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of the cell volume-regulated human kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK) plays a role in the treatment of SGK. conditional diseases.
  • human kinase h-sgk human serum and glucocorticoid dependent kinase or SGK
  • the SGK with the isoforms SGK-1, SGK-2 and SGK-3 are one
  • the compounds according to the invention are inhibitors of SGK-1. Further, they may be inhibitors of SGK-2 and / or SGK-3. 5
  • the present invention thus relates to the use of the compounds of the formula I 1 which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of SGK, compositions containing these compounds
  • diabetes e.g., diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • obesity e.g., obesity, metabolic syndrome
  • ⁇ 5 (dyslipidemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis) and kidney diseases (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy,
  • Fibrosis and inflammatory processes e.g., cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis, Crohn's disease, chronic bronchitis, radiation fibrosis, sclerodermitis, cystic fibrosis, scarring, Alzheimer's disease).
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds according to the invention continue to be used
  • 3Q treatment of coagulopathies such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, Irnmuno- coagulopathy or complex coagulopathies, and also in neuronal coagulopathies, such as dysfibrinogenemia, Hypopro- konvertinämie, hemophilia B, Stuart Prower defect, prothrombin complex deficiency, coagulation, fibrinolysis, Irnmuno- coagulopathy or complex coagulopathies, and also in neuronal
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the treatment of bacterial infections and in an anti-infective therapy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • the compounds of the invention counter cell aging and stress and thus increase life expectancy and fitness in old age.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • ⁇ C be used to signal to modulate (eg Stephens Biochemical J., 2000, 351, 95-105, et al.).
  • the compounds according to the invention can also be used as reagents for testing kinase-dependent signal transduction pathways in animals and / or cell culture models or in the clinical diseases mentioned in this application
  • kinase activity is a technique well known to those skilled in the art.
  • Generic Assay Systems for Determining Kinase Activity with 25 Substrates e.g. Histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pp. 333-338) or the myelin basic protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., JR 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535).
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence
  • 03/080053 are 3,4-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokines
  • IL-8 receptor antagonists for the treatment of chemokine (especially IL-8) induced diseases are known as IL-8 receptor antagonists from WO 01/92202 and WO 01/64208.
  • WO 00/62781 the use of medicaments containing inhibitors of the cell volume-regulated human kinase H-SGK is described.
  • the use of kinase inhibitors in anti-infective therapy is described by C.Doerig in Cell. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is H, A, COOA, CONHA, CONA 2 or (CH 2 ) m Ar,
  • R 2 OH, OA, Hal, CF 3 , SO 2 NH 2 , NHAc or NHSO 2 A, R 2 , R 2 'are each independently H or Hal, R 3 H 1 Hal, NH 2 , NHA, NA 2 , NHCOA, NHCONHA, NHCONHAr, NHCO (CH 2 ) m Ar, Het 1 , NHCO (CH 2 ) n OA, NHCO (CH 2 ) m Het, NHCOCH (Ar) OC ( O) A, NHCO (CH 2 ) m O (CH 2 ) n OA, NHCOCH (Ar) A, NHCOCH (Ar) OH, NHCO (CH 2 ) mNH 2 , NHCO (CH 2 ) m NHA or
  • NHCO (CH 2 ) n NHAc NHCO (CH 2 ) n NA (CH 2 ) n OA, NHCO (CH 2 ) n N (BOC) A, NHCO (CH 2 ) n NH (BOC), NHCO (CH 2 ) n NHCHO, NHCO (CH 2 ) n NHOH,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , S (O) m A, (CH 2 ) m Het 1 , (CH 2 ) m NH (CH 2 ) n OA, (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NA 2 , (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NHA and / or (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NH 2 substituted phenyl,
  • Het is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA-substituted furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, piperazinyl, indolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or triazolyl,
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-
  • CH 2 x is absent, CH 2 , CHA, CA 2 or c ⁇ (CH 2 ) n , HaI F, Cl 1 Br or I 1 m O 1 1 or 2, n is 1, 2, 3 or 4, and their pharmaceutically usable derivatives, tautomers, salts,
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for preparing compounds of the formula I and their pharmaceutically usable derivatives, tautomers, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that
  • A denotes alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms and R, R 1 and R 3 have the meanings given in claim 1,
  • the invention also relates to the stereoisomers, tautomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds that form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds. Under prodrug derivatives is understood with z.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 1J_5, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. wanted or searched by a researcher or physician
  • terapéuticaally effective amount means an amount which, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in: improved healing, healing, prevention or elimination of one
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1 : 1000th These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methyl-propyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2 or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example Trifluoromethyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonyl-phenyl, o-, m- or p-aminocarbonyl-pheny
  • 2-amino-6-chlorophenyl 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-Difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6- methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4-chlorophenyl.
  • Ar is very particularly preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal-substituted phenyl.
  • Het is preferably unsubstituted pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, thiazolyl, indolyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or triazolyl, very particularly preferably pyridyl.
  • Het 1 is preferably morpholinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl.
  • B and B ' are preferably CH. Preference is furthermore given to compounds of the formula I in which B or B 1 denotes N and the other B or B 1 denotes CH.
  • X is particularly preferably CH 2 or CHA, where A is preferably alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms.
  • R is preferably H; COOA such as Methoxycarbonyl or tertiary
  • R is very particularly preferably H.
  • COOA SO 2 NH 2 , benzyl, phenyl or pyridyl; particularly preferably H or
  • R 2 is preferably OH, OCH 3, Hal, CF 3, SO 2 NH 2, NHAc or 5 NHSO 2 A, such as NHSO 2 CH 3.
  • R 3 is preferably H; Hal such as F or Cl; NH 2 , NHA such as
  • NA 2 such as dimethylamino
  • NHCOA such as acetylamino
  • Het 1 such as morpholinyl, pyridyl, pyrrolidinyl or piperidinyl; 10 NHCO (CH 2 ) mAr, such as benzoylamino unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, benzylcarbonylamino,
  • NHCO (CH 2 ) n OA such as NHCOCH 2 OMe
  • NHCO (CH 2 ) m Het such as NHCO-2-pyridyl
  • NHCO (CH 2 ) m O (CH 2 ) n OA such as NHCOCH 2 OCH 2 CH 2 OMe
  • NHCOCH (Ar) A e.g. NHCOCH (Ph) Et.
  • NHCOCH (Ar) OH such as NHCO (Ph) OH
  • 25NHCO (CH 2 ) m NH 2 NHCO (CH 2 ) m NHA
  • NHCO (CH 2 ) n NA 2 NHCOCH (Ar) OH
  • NHCO (CH 2 ) n N (BOC) A such as NHCOCH 2 N (CH 3 ) BOC; 30 NHCO (CH 2 ) n NH (BOC); NHCO (CH 2 ) n NHCHO;
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih which correspond to the formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in the formula I but in which
  • Ia represents RH, COOA, CONHA or CONA 2 ;
  • Id A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F, means; in Ie R 3 H, Hal 1 NH 2 , NHA, NA 2 , NHCOA, NHCONHA,
  • NHCO (CH 2 ) m O (CH 2 ) n OA NHCOCH (Ar) A, NHCOCH (Ar) OH, NHCO (CH 2 ) m NH 2 , NHCO (CH 2 ) m NHA or NHCO (CH 2 ) n NA 2 , means
  • B or B 1 N and the other B 1 or B is CH, R 1 is H or A 1
  • a 1 R 2 ', R 2' are each independently H or Hal 1 R 3 H, Hal 1 NH 2 , NHA 1 NA 2 , NHCOA 1 NHCONHA 1
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
  • HaI 1 A 1 OH 1 OA 1 NH 2 , NHA 1 NA 2 , CN, (CH 2 ) m Het 1 , (CH 2 ) m NH (CH 2 ) n OA, (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NA 2 , (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NHA and / or (CH 2 ) m NH (CH 2 ) m NH 2 substituted phenyl, 3 ⁇ A straight or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-5 H atoms can be replaced by F, X is absent, CH 2 , CHA or CA 2 ,
  • Hal is F, Cl is 1 Br or I is 35, sowi ⁇ their pharmaceutically acceptable derivatives, tautomers, salts, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula III.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • inert solvents are suitable e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • dichloromethane Dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethyleneglycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone;
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); 5
  • Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, usually between -10 ° and 110 °, in particular
  • a c between about 20 ° and about 100 °.
  • R means, for example, tert-butyloxycarbonyl [BOC]).
  • the BOC group can preferably be cleaved off with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °.
  • cleavage of an ether is carried out by methods known to those skilled in the art.
  • a standard method of ether cleavage is the use of boron tribromide.
  • present compounds mentioned can be used in their final non-salt form.
  • present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which are known from various organic and inorganic acids and bases according to the prior art.
  • Salt forms of the compounds of the formula I are mostly used conventionally. produced conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentanepionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide,
  • 2-naphthalenesulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, Persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines,
  • substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol , 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol , 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-
  • Hydrabamine iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine 25 and tris (hydroxymethyl) methylamine (Tromethamine), which is not intended to be limiting.
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing 2Q groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; DKCi-C-OAiky ⁇ suifaten, for example, dimethyl, diethyi and diamyl sulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate , Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared that the desired acid by bringing the free base form with a sufficient amount of ⁇ c in contact, causing the formation of the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in some sense from their corresponding salt forms in relation to particular ones
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • 30 ferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by reacting the free acid form with a
  • the free acid can be passed through Reconstitute the salt form with an acid and isolate the free acid in the usual way.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which is a compound of the formula I in the
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be this
  • the active ingredient first conferred a desired pharmacokinetic property that it did not previously possess, and may even positively affect the pharmacodynamics of that agent in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • Compounds of the formula I according to the invention may be chiral due to their molecular structure and may accordingly occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form. Since the pharmaceutical activity of the racemates or stereoisomers of the compounds of the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers. In these
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • chromatographic enantiomer separation using an optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • optically active resolving agent e.g., dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or silica gel-fixed chirally derivatized methacrylate polymers.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular by a non-chemical route.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and optionally in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Such a unit may, for example, 0.5 mg to
  • ⁇ C condition of the patient or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units which comprise a predetermined amount of active ingredient per dosage unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal),
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as separate entities, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component when administered orally in the form of a tablet or capsule, may be admixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form 25 can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and Sprengmittei and dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweetened
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, 5
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution
  • ⁇ c samer such as Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer
  • Granulation can run the powder mixture through a tableting machine, resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can be added by adding
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids such as solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be prepared by dispersing the compound in a non-aqueous solution.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a.
  • H c can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded
  • Liposome delivery systems such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Can liposomes from various phospholipids such as 30 cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines are formed.
  • Coupled connection molecules are supplied.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be useful in a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-10-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers Hydrogels, coupled.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). 20
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient When formulated into an ointment, the active ingredient
  • OQ can be used with either a paraffinic or a water-miscible cream base.
  • the active ingredient may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • eye drops wherein the active ingredient is in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Formulations in which the vehicle is a solid include a coarse powder having a particle size, for example in the range of
  • Nasal passages from a container held close to the nose with the powder comprise nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise active substance solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • Foams or spray formulations are presented.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, which render the formulation isotonic with the blood of the subject Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be presented in single or multi-dose containers, such as sealed vials and vials, and stored in freeze-dried (lyophilized) condition so that only the addition of the sterile carrier liquid, eg water for injection, is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the human or animal, the exact condition of the disease requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the art
  • Range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day Thus would be for one
  • the actual amount per day is usually between 70 and 700 mg, which may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • Solvate or a physiologically functional derivative thereof may be described as Proportion of the effective amount of the compound according to the invention can be determined per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate, J 5 packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, 25 individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain, for example, separate ampoules each containing an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, tautomers, solvates and stereoisomers, O Q including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient is present in iyophyiunterer form.
  • the disclosed compounds of formula I are particularly useful in therapeutic applications in conjunction with a CHK1 5 mediated disorder.
  • the term includes
  • CHK1 mediated disorder means any disorder, disease or condition caused or characterized by an increase in CHK1 expression or activity, or which requires CH K1 activity.
  • CHK1-mediated disorder further includes any disorder, disease or condition in which inhibition of CHK1 activity is beneficial.
  • CHK1 inhibition can be used to achieve a beneficial therapeutic or prophylactic effect, for example in patients with a proliferative disorder.
  • proliferative disorders include i.a. chronic inflammatory proliferative
  • Disturbances e.g. Psoriasis and rheumatoid arthritis, proliferative ocular
  • cancer refers to a cellular disorder resulting from uncontrolled or misregulated cell proliferation, decreased cell differentiation, the inability to invade surrounding tissue, and / or the ability to engraft new growth at ectopic sites establish, is characterized.
  • the term “cancer” includes, but is not limited to, solid tumors and blood-borne tumors.
  • the term “cancer” includes disorders of the skin, tissues, organs, bones, cartilage, blood and vessels.
  • the term “cancer” further includes primary and metastatic cancers.
  • CHK1 inhibitors including pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, including metastatic disease.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Bronchioloalveolar carcinoma and lung adenocarcinoma, ovarian cancer, including e.g. progressive epithelial or primary peritoneal cancer, cervix cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, including e.g. Scab cell carcinoma of the
  • Neuroendocrine cancer including metastatic neuroendocrine tumors, brain tumors, including e.g. Glioma, anaplastic oligodendroglioma, glioblastoma multiforme in adults and anaplastic astrocytoma in adults,
  • Non-limiting examples of hematological malignancies that may be treated with the disclosed CHK1 inhibitors include: acute myeloid leukemia (AML), chronic myeologenic leukemia
  • CML CML blast phase
  • BP acute lymphoblastic leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • HD Hodgkin's disease
  • NHL non-Hodgkin's lymphoma
  • RA refractory anemia
  • RARS ring dermoid refractory anemia
  • RAEB blast excess refractory anemia
  • the disclosed compounds of the formula I are particularly suitable for the treatment of cancers or cell types in which CHK1 protein or
  • Activity is up-regulated, including, without limitation, fast
  • CHK1 inhibitors are also particularly useful in the treatment of cancers or cell types in which another checkpoint pathway is mutated or abolished, including, without limitation, cancers or cell types in which p53 or the p53 pathway is inactivated or abolished.
  • anticancer agent refers to any agent that is given to a patient with cancer for the purpose of treating the cancer
  • the anticancer treatment as defined herein may be used as the sole therapy or, in addition to the compound of the invention, conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy
  • Such chemotherapy may include one or more of the following categories of anti-tumor agents:
  • Alkylating agents for example cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and nitrosoureas
  • Antimetabolites e.g., antifolates such as fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside,
  • Anti-tumor antibiotics eg anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • topoisomerase eg anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin
  • antimitotic agents for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as taxol and taxotere
  • Inhibitors for example epipodophyllotoxins, such as etoposide and
  • Teniposide, amsacrine, topotecan, irinotecan and camptothecin) and cell differentiating agents for example, all-trans retinoic acid, 13-cis retinoic acid and fenretinide;
  • cytostatic agents such as anti-estrogens (eg tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfen), the estrogen receptor downregulating agents (eg fulvestrant), anti-androgens (eg bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate), LHRH Antagonists or LHRH agonists (for example, goserelin, leuprorelin and buserelin), progesterone (for example megestrol acetate), aromatase inhibitors (for example anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane) and inhibitors of 5 ⁇ -reductase, such as finasteride; (iii) agents that inhibit the invasion of cancer cells (for example, metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator
  • inhibitors of growth factor function include growth factor antibody, growth factor receptor antibody (for example, the anti-erbb2 antibody trastuzumab
  • Kinase inhibitors for example, epidermal growth factor family inhibitors (for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline).
  • epidermal growth factor family inhibitors for example, EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.
  • antiangiogenic agents such as those that inhibit the effects of vascular endothelial growth factor (for example, the antibody to the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab [Avastin TM], compounds such as those disclosed in US Pat International Patent Applications WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354) and compounds which act by other mechanisms (for example, linomide, integrin ⁇ v ⁇ 3 function inhibitors and angiostatin);
  • vascular endothelial growth factor for example, the antibody to the vascular endothelial cell growth factor bevacizumab [Avastin TM]
  • compounds which act by other mechanisms for example, linomide, integrin ⁇ v ⁇ 3 function inhibitors and angiostatin
  • vascular damaging agents such as combretastatin A4 and compounds disclosed in International Patent Applications WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 and WO 02/08213;
  • antisense therapies for example, those directed against the targets listed above, such as ISIS 2503, an anti-Ras
  • Gene therapy approaches including, for example, approaches to replace altered genes, such as altered p53 or altered BRCA1 or BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy) approaches, those that include cytosine deaminase, thymidine kinase or a bacterial nitroreductase Use enzyme, as well as approaches to
  • Radiation therapy such as multi-drug resistance gene therapy
  • immunotherapy approaches including, for example, ex vivo and in vivo approaches to increase the immunogenicity of patient tumor cells such as transfection with cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor, approaches to reduction T-cell anergy, batches using transfected immune cells such as cytokine-transfected dendritic cells, batches using cytokine-transfected tumor cell lines, and anti-idiotypic antibody approaches.
  • cytokines such as interleukin 2, interleukin 4 or granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • the medicaments of Table 1 below are combined with the compounds of the formula I.
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • Mitoxantrone diflomotecan (Beaufourrinotecan (CPT-11) Ipsen)
  • Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
  • Epothilone B Novartis
  • ZD 6126 AstraZeneca
  • Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
  • Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
  • SR-31747 (IL-1 PG2 (hematopoietic)
  • SRL-172 T-cell (differentiator, NIH)
  • TLK-286 (glutathione-S-MAXIA)
  • PLC-brostallicin apoptosis
  • Such joint treatment can be achieved by simultaneously, sequentially or separately dosing the individual components of the treatment.
  • Such combination products employ the compounds of the invention. 5
  • the present compounds of the formula I are furthermore suitable as pharmaceutical active ingredients for mammals, in particular for humans, in the treatment of SGK-related diseases. 10
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ⁇ c ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or Modulation of signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred is the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereo
  • the present invention encompasses the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for
  • diabetes eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy
  • metabolic syndrome dyslipidemia
  • cardiovascular diseases eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac fibrosis
  • kidney diseases eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, Nephropathy, disturbance of elimination of electrolytes
  • fibrosis and inflammatory processes eg liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis, rheumatism and arthrosis
  • the compounds according to the invention can also inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the compounds according to the invention are furthermore used for the treatment of coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypopro- convertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-coagulopathies, e.g. Dysfibrinogenemia, hypopro- convertinemia, hemophilia B, Stuart-Prower defect, prothrombin complex deficiency, consumption coagulopathy, hyperfibrinolysis, immuno-
  • ⁇ C coagulopathy or complex coagulopathies and also in neuronal excitability, for example epilepsy.
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically in the treatment of glaucoma or cataract.
  • the compounds of the invention are also used in the
  • the compounds of the invention may also be used therapeutically to increase learning and attention.
  • Diabetes is preferably diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy.
  • Cardiovascular diseases are preferably cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency and arteriosclerosis.
  • Renal diseases are preferably glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, nephropathy and disorder of the
  • Fibrosis and inflammatory processes are preferably liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, fibrosing pancreatitis,
  • the compounds of the formula I described in the examples can be tested for kinase-inhibiting activity in the assays described below.
  • Other assays are known in the literature and can be readily performed by those skilled in the art (see, eg, Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al.). Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al. , In Vitro 18: 538-549).
  • CHK1 kinase is expressed as a fusion protein with glutathione S-transferase in a baculovirus expression vector for the purpose of protein production in insect cells (Sf21, S. frugiperda) and subsequent affinity chromatographic purification.
  • insect cells Sf21, S. frugiperda
  • affinity chromatographic purification The culture, infection and disruption of the cells, as well as the column chromatographic purification of the fusion protein are carried out according to manufacturer-oriented generic work instructions.
  • radioactive phosphorylation of a protein or peptide as a substrate with radioactively labeled ATP is measured by the method or the filter binding test
  • Time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET) and fluorescence polarization (FP) technologies are useful as assay methods (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
  • Other non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK). The phospho-antibody binds only the phosphorylated substrate. This bond is with a second
  • test plates are 384-well streptavidin-coated flashplates
  • the assay plate is equilibrated 30 minutes before the start of the experiment with 75 ⁇ l of assay buffer per well.
  • the buffer is aspirated before starting the experiment and the components of the kinase reaction described below are applied to the
  • CHK1 kinase a biotinylated substrate peptide (eg CHKtide: KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR), is incubated with radioactively labeled ATP in the presence and absence of test substances at 30 ° Celsius and a
  • the inhibitor-free kinase reaction is used. This should be approximately in the range of 3000-4000 cpm.
  • the pharmacological zero value used is staurosporine in a final concentration of 0.1 ⁇ M.
  • bovine serum albumin (final concentration 0.1%) takes place only shortly before use.
  • 5-20 mU CHK1 kinase (diluted in 20 mM MOPS pH 7.5, 1 mM EDTA, 3% 0.1% ⁇ -mercaptoethanol, 0.01% Brij-35, 5% glycerol, 1 mg / ml BSA) are in the presence of 30-200 ⁇ M CHKtide in 25.5 ⁇ l in 1X reaction buffer (8 mM MOPS pH7, 0.2 mM EDTA, 10 mM magnesium acetate, 0.02 mM 33 P-ATP [500-1000 cpm / pmol]) for 30 min at
  • Phosphoric acid stopped and filtered through P81 filter plates. To repeated washing of the filter plates, the determination of the bound radioactivity in Szintillations considerablyer.
  • the inhibition of SGK1 protein kinase can be determined in the filter binding method (analogous to CHK1, CHK2).
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography to 0
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection vials, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example B Suppositories A mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • Example F dragees
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Neue Quadratsäureverbindungen der Formel (I) worin R, R<SUP>1</SUP>, R2, R2', R2'', R3, B, B' und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der CHK1- CHK2- und SGK - Kinasen und können zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Krebs, Diabetes, Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen verwendet werden.

Description

INDAZOL-QUADRATSÄUREDERIVATE ALS CHKl-, CHK2- UND SGK-INHIBITOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung,
Regulierung und/oder Modulation insbesondere der CHK1- und CHK2 -
Kinase, sowie der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung CHK1-, CHK2- und SGK-bedingter Krankheiten.
Zellzyklus-Kontrollpunkte sind Regulationswege, die die Reihenfolge und den Zeitpunkt von Zellzyklusübergängen steuern. Sie gewährleisten, daß wichtige Ereignisse, wie DNA-Replikation und Chromosomensegregation, mit hoher Zuverlässigkeit abgeschlossen werden. Die Steuerung dieser Zellzyklus-Kontrollpunkte ist eine wichtige Determinante der Art und
Weise, wie Tumorzellen auf viele Chemotherapien und Bestrahlung ant- worten. Viele effiziente Krebstherapien wirken, indem sie eine DNA- Schädigung hervorrufen; Resistenz gegen diese Mittel bleibt jedoch eine erhebliche Einschränkung bei der Behandlung von Krebs. Es gibt verschiedene Mechanismen der Arzneistoffresistenz; einen wichtigen führt man auf die Verhinderung der Zellzyklus-Progression aufgrund der
Steuerung der kritischen Aktivierung eines Kontrollpunkt-Weges zurück, der den Zellzyklus arretiert, um Zeit für die Reparatur bereitzustellen, und die Transkription von Genen induziert, so daß die Reparatur erleichtert und sofortiger Zelltod verhindert wird.
Im Zellzyklus gibt es zwei dieser Kontrollpunkte - den G1/S-Kontrollpunkt, der durch p53 gesteuert wird, und den G2/M-Kontrollpunkt, der durch die
Ser/Thr-Kinase Checkpoint-Kinase 1 (CHK1) überwacht wird.
Gelänge es, Kontrollpunkt-Arretierungen, beispielsweise am G2-Kontroll- punkt, aufzuheben, ließe sich möglicherweise synergistisch der durch DNA-Schädigung induzierte Tumorzelltod verbessern und die Resistenz umgehen. (Shyjan et al., U.S.-Patent 6,723,498 (2004)). Humane CHK1 spielt eine Rolle bei der Steuerung der Zellzyklus-Arretierung, indem sie die Phosphatase cdc25 an Serin 216 phosphoryliert, was möglicherweise dazu beiträgt, die Aktivierung von cdc2/Cyclin B zu verhindern und die Mitose einzuleiten. (Sanchez et al., Science, 277:1497 (1997)). Daher sollte die Hemmung von CHK1 die Wirkung DNA-schädigender Substanzen verstärken, indem die Mitose eingeleitet wird, bevor die DNA- Reparatur abgeschlossen ist, und dadurch den Tumorzelltod hervorrufen.
Ein Ansatz für das Design von Chemosensibilisatoren, die den G2/M-
Kontrollpunkt aufheben, besteht darin, Inhibitoren der regulatorischen Schlüssel-G2/M-Kinase CHK1 zu entwickeln. In einer Reihe von Konzeptüberprüfungsstudien wurde gezeigt, daß dieser Ansatz funktioniert (Koniaras et al., Oncogene, 2001 , 20:7453; Luo et al., Neoplasia, 2001 , 3:411; Busby et al., Cancer Res., 2000, 60:2108; Jackson et al., Cancer Res., 2000, 60:566).
Eine weitere essentielle Checkpoint Kinase, die eine kritische Rolle bei der p53-abhängigen Apoptosis spielt, ist CHK2 zu nennen. Die Inhibierung von CHK2 kann normales empfindliches Gewebe gegen chemotherapeutische Agenzien schützen (B.-B S. Zhou et al., Progress in Cell Cycle Research,
Vol. 5, 413-421 , 2003). Für Verbindungen der Formel I kann gezeigt werden, daß sie die Checkpoint-Kinase-Aktivität hemmen. Für Inhibitoren der Checkpoint- Kinase kann gezeigt werden, daß sie es den Zellen ermöglichen, unangebracht zur Metaphase der Mitose voranzuschreiten, was zur 5
Apoptose betroffener Zellen führt, und deshalb antiproliferative Wirkungen besitzen. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von neoplastischer Erkrankung verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können gegen neoplastische Erkrankungen,
10 wie Karzinom des Hirns, der Brust, der Eierstöcke, der Lunge, des
Dickdarms, der Prostata, der Haut oder anderer Gewebe sowie gegen Leukämien und Lymphome, Tumoren des zentralen und peripheren' Nervensystems und andere Tumortypen, wie Melanom, Sarkom,
* g Fibrosarkom und Osteosarkom verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung anderer proliferativer Erkrankungen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit einem breiten Spektrum von DNA-schädigenden Mitteln verwendet werden, können aber auch als einzelne Substanz verwendet werden. 20
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, bei denen eine Hemmung der CHK1- und/oder CHK2 - Aktivität vorteilhaft ist. 25
Wie CHK1 und CHK2 gehört SGK zu den Serin/Threonin-Kinasen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der 3Q Verbindungen der Formel I1 wobei die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, zur Behandlung SGK-bedingter Krankheiten.
35 Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine
Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein. 5
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I1 die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen
10 enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom
^ 5 (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie,
Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von
20
Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
25 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur
3Q Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Irnmuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler
Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
35 können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
5
Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
10 Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert A c und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
20
So zeigen sie auch inhibierende Eigenschaften der SGK.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
25 Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
3Q Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
35
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen. 5
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
10 Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen
^ c genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet
20 . werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit 25 Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
30
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als 35
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-)
Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular
Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar
(Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
STAND DER TECHNIK
In der US 5,466,712 und US 5,605,909 sind andere N-Aryl- und N-
Heteroaryl-1 ,2-diaminocyclobuten-3,4-dione als Relaxantien der glatten
Muskulatur beschrieben.
Quadratsäure-amide als Stabilisatoren von synthetischen Harzen sind in
US 4,170,588 und DE 1669798 beschrieben.
In der WO 02/083624, WO 02/076926, US 2003/0204085 und WO
03/080053 sind 3,4-substituierte Cyclobuten-1 ,2-dione als CXC-Chemokin-
Rezeptorliganden zur Behandlung von Chemokin-induzierten Krankheiten, wie Entzündungen oder Krebs, beschrieben.
Andere 3,4-substituierte Cyclobuten-1 ,2-dione zur Behandlung von Chemokin-(insbes. IL-8) induzierten Krankheiten, kennt man als IL-8 Rezeptorantagonisten aus WO 01/92202 und WO 01/64208.
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben. Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim
Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7.
2: Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol
Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD. Glucocorticoid receptor-mediated protection frόm apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001 ;276: 16649-54. 6: Zuo Z, Urban G1 Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R H, A, COOA, CONHA, CONA2 oder (CH2)mAr,
B, B1 jeweils unabhängig voneinander CH oder N, R1 H, A, HaI, CN, NO2, C(=O)A, CHO, CH(OH)A, NH2, NH(C=O)A,
COOH, COOA1 SO2NH2, CONH2, CONA2, (CH2)mAr oder Het,
R2 OH, OA, HaI, CF3, SO2NH2, NHAc oder NHSO2A, R2 , R2 ' jeweils unabhängig voneinander H oder HaI, R3 H1 HaI, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A, NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA oder
NHCO(CH2)nNA2,
NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CH2)nN(BOC)A, NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO, NHCO(CH2)nNHOH,
NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2, Ac Acetyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, SO2NH2, S(O)mA, (CH2)mHet1, (CH2)mNH(CH2)nOA, (CH2)mNH(CH2)mNA2, (CH2)mNH(CH2)mNHA und/oder (CH2)mNH(CH2)mNH2 substituiertes Phenyl,
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Piperazinyl, Indolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Triazolyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Piperazinyl oder Pyrimidinyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-
7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
CH2 x fehlt, CH2, CHA, CA2 oder c ^(CH2)n , HaI F, Cl1 Br oder I1 m O1 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
worin
A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet und R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
5 R2" worin
X, B, B1, R2, R2' und R2' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
10 umsetzt,
oder
^ b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R und/oder R2 in einen anderen Rest R und/oder R2 umwandelt, indem man i) eine Aminoschutzgruppe abspaltet, 20 ü) einen Ether spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
25
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren, Tautomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen 3® Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die 35 Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 1J_5, 61-67 (1995) beschrieben ist.
10 Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
, r erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
20
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. 25 Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
O0 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
35 Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3, B,
B' und X die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
Ac bedeutet Acetyl. Ph bedeutet Phenyl, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl, BOC bedeutet tert.-Butyloxycarbonyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonyl-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, rn- oder ρ-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-
Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonyl- phenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5- Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder
2-Amino-6-chlorphenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlor- phenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2- Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxy- phenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5- Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiertes Phenyl.
Het bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Triazolyl, ganz besonders bevorzugt Pyridyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl.
In den Verbindungen der Formel I bedeuten B und B' vorzugsweise CH. Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der Formel I worin B oder B1 N bedeutet und das jeweils andere B oder B1 CH bedeutet.
X bedeutet besonders bevorzugt CH2 oder CHA, wobei A vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.
R bedeutet vorzugsweise H; COOA wie z.B. Methoxycarbonyl oder tert-
Butyloxycarbonyl; CONHA wie z.B. Methylaminocarbonyl; CONA2 wie z.B. Dimethylaminocarbonyl. R bedeutet ganz besonders bevorzugt H. R1 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI, CN, NO2, CH(OH)A, C(=O)A, COOH1
COOA, SO2NH2, Benzyl, Phenyl oder Pyridyl; besonders bevorzugt H oder
A.
R2 bedeutet vorzugsweise OH, OCH3, HaI, CF3, SO2NH2, NHAc oder 5 NHSO2A, wie z.B. NHSO2CH3.
R3 bedeutet vorzugsweise H; HaI wie z.B. F oder Cl; NH2, NHA wie z.B.
Methylamino; NA2 wie z.B. Dimethylamino; NHCOA wie z.B. Acetylamino;
Het1 wie z.B. Morpholinyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl; 10 NHCO(CH2)mAr, wie z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiertes Benzoylamino, Benzylcarbonylamino,
3-(Morpholin-4-ylmethyl)-benzoylamino, 3-Methoxy-benzoylamino,
3-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]benzoylamino, 3-Dimethylamino- ^ c benzoylamino, 3-Cyanbenzoylamino, 3-[(2-Dimethylamino-ethylamino)- methyl]benzoylamino, 3-(Piperazinyl-4-ylmethyl)-benzoylamino, 3-
Methylaminomethyl-benzoylamino;
NHCO(CH2)nOA wie z.B. NHCOCH2OMe;
NHCO(CH2)mHet wie z.B. NHCO-2-Pyridyl;
20
NHCOCH(Ar)OC(O)A wie z.B. NHCOCH(Phenyl)OC(=O)Me;
NHCO(CH2)mO(CH2)nOA wie z.B. NHCOCH2OCH2CH2OMe;
NHCOCH(Ar)A wie z.B. NHCOCH(Ph)Et.
NHCOCH(Ar)OH wie z.B. NHCO(Ph)OH; 25 NHCO(CH2)mNH2; NHCO(CH2)mNHA; NHCO(CH2)nNA2;
NHCO(CH2)nNHAc; NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, wie z.B.
NHCOCH2N(CH3)CH2CH2OCH3;
NHCO(CH2)nN(BOC)A, wie z.B. NHCOCH2N(CH3)BOC; 30 NHCO(CH2)nNH(BOC); NHCO(CH2)nNHCHO;
NHCO(CH2)nNHOH;
35 NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2. Besonders bevorzugt ist 3-(1/-/-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-ethylaminoJ-cyclobut-3-en-1,2-dion ("29") und 3-(3-Benzoylamino- 1/-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3- en-1 ,2-dion ("43").
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R H, COOA, CONHA oder CONA2 bedeutet;
in Ib B oder B1 N, und das andere B oder B' CH bedeutet;
in Ic R1 H oder A, bedeutet;
in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet; in Ie R3 H, HaI1 NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA,
NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A, NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA,
NHCO(CH2)nNA2, NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CH2)nN(BOC)A, NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO, NHCO(CH2)nNHOH,
NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2 bedeutet;
in If R3 H, HaI, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA,
NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A,
NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA oder NHCO(CH2)nNA2, bedeutet,
in Ig Het1 Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyridyl oder
Piperidinyl bedeutet;
in Ih R H, COOA, CONHA oder CONA2,
B oder B1 N und das andere B1 oder B CH, R1 H oder A1
R2 OH, OA, HaI1 CF3, SO2NH2, NHAc oder NHSO2A1 R2', R2' jeweils unabhängig voneinander H oder HaI1 R3 H, HaI1 NH2, NHA1 NA2, NHCOA1 NHCONHA1
NHCONHAr1 NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)HOA1 NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A,
5 NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A1
NHCOCH(Ar)OH1 NHCO(CH2)mNH2l NHCO(CH2^NHA1 NHCO(CH2)nNA2, NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CH2)nN(BOC)A1
10 NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO,
NHCO(CH2)nNHOH,
NHCO(CH2)n-~N N— BOG ,
1 5 NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CHz)nNA2
Het1 Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Piperazinyl oder
Piperidinyl,
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, 20 HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Piperazinyl, Indolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Triazolyl,
_ Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
25
HaI1 A1 OH1 OA1 NH2, NHA1 NA2, CN, (CH2)mHet1, (CH2)mNH(CH2)nOA, (CH2)mNH(CH2)mNA2, (CH2)mNH(CH2)mNHA und/oder (CH2)mNH(CH2)mNH2 substituiertes Phenyl, 3^ A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, X fehlt, CH2, CHA oder CA2,
HaI F, Cl1 Br oder I 35 bedeuten, sowiθ ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.
Ais inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethyienglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); 5
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
10
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 110°, insbesondere
A c zwischen etwa 20° und etwa 100°.
Verbindungen der Formel I, worin R H bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man z.B. eine Aminoschutzgruppe (R bedeutet z.B. tert.-Butyloxycarbonyl [BOC]) abspaltet.
20
Die BOC-Gruppe kann vorzugsweise mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann 25 bekannt sind. Eine Standardmethode zur Etherspaltung ist die Verwendung von Bortribromid.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
30 Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor-
35 gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konven- tionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Campherat, Camphersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansuifonat, iodid, isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen 5
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die
10 Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine,
^ 5 substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-
20
Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin 25 sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige 2Q Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C-1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; DKCi-C-OAikyϊsuifaten, z.B. Dimethyl-, Diethyi- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B.
35
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, 5 zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was 10 jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden ^ c Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte
20 physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
25 Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor-
30 zugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer
35 ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein- schränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht- chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie 5 gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten,
10 dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
^c Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
20
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
25 Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem),
O0 vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer 10 Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert ^ c und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
20
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyethylenglykol in Festform 25 können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
30
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittei sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
35
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, 5
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird
10 hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang-
Λ c samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer-
20 materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe
25 von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
3Q Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
35
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht-
10 toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a.
H c können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert
20 wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und 25 physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. 30 Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die
35
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- 10 acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische H g Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. 20
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
25
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff
OQ entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öi-Basis formuliert werden.
35
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von
20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstoff lösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im
Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt- tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder
Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, 10 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten ,J5 Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
20 . und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, 25 individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Solvate und Stereoisomere, OQ einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in iyophyiisierter Form vorliegt.
35 VERWENDUNG
1. Die offenbarten Verbindungen der Formel I sind besonders bei therapeutischen Anwendungen in Verbindung mit einer durch CHK1 5 vermittelten Störung geeignet. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff
"durch CHK1 vermittelte Störung" jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, die/der durch einen Anstieg der CHK1 -Expression oder - Aktivität verursacht wird oder gekennzeichnet ist oder der CH K1 -Aktivität 10 erfordert. Der Begriff "durch CHK1 vermittelte Störung" umfasst ferner jede Störung, jede Erkrankung oder jeden Zustand, bei der/dem eine Hemmung der CHK1 -Aktivität vorteilhaft ist.
, _ CHK1 -Hemmung kann dazu verwendet werden, eine günstige therapeuti- sehe oder prophylaktische Wirkung, beispielsweise bei Patienten mit einer proliferativen Störung, zu erzielen. Nichtbeschränkende Beispiele für proliferative Störungen sind u.a. chronische entzündliche proliferative
Störungen, z.B. Psoriasis und rheumatoide Arthritis, proliferative Augen-
2Ω
Störungen, z.B. diabetische Retinopathie, gutartige proliferative Störungen, z.B. Hämangiome, sowie Krebs. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Krebs" eine zelluläre Störung, die durch eine unkontrollierte oder falsch regulierte Zeilproliferation, verringerte Zelldifferenzierung, die unange- 25 messene Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, und/oder die Fähigkeit, neues Wachstum an ektopischen Stellen zu etablieren, gekennzeichnet ist. Der Begriff "Krebs" umfasst, ist aber nicht beschränkt auf, solide Tumoren und im Blut entstehende Tumoren. Der Begriff "Krebs" umfasst Erkrankungen von Haut, Geweben, Organen, Knochen, Knorpel, Blut und Gefäßen. Der Begriff "Krebs" umfasst ferner primäre und metastasierende Krebserkrankungen.
Nichtbeschränkende Beispiele für solide Tumoren, die mit den offenbarten
O C
CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. Pankreaskrebs, Blasenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, einschließlich metastasieren- dem Brustkrebs, Prostatakrebs, einschließlich androgenabhängigem und androgenunabhängigem Prostatakrebs, Nierenkrebs, einschließlich z.B. metastasierendem Nierenzellkarzinom, Leberzellkrebs, Lungenkrebs, einschließlich z.B. nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), 5
Bronchioloalveolarkarzinom (BAC) und Adenokarzinom der Lunge, Ovarkrebs, einschließlich z.B. progressivem epithelialem oder primären Peritonealkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Halskrebs, einschließlich z.B. Schuppenzellkarzinom des
10 Kopfes und des Halses, Melanom, neuroendokriner Krebs, einschließlich metastasierender neuroendokriner Tumoren, Hirntumoren, einschließlich z.B. Gliom, anaplastischem Oligodendrogliom, Glioblastoma multiforme bei Erwachsenen und anaplastischem Astrozytom bei Erwachsenen,
,j 5 Knochenkrebs und Weichgewebesarkom.
Nichtbeschränkende Beispiele für hämatologische Malignitäten, die mit den offenbarten CHK1 -Inhibitoren behandelt werden können, sind u.a. akute myeloische Leukämie (AML), chronische myeologene Leukämie
20
(CML), einschließlich beschleunigter CML und CML-Blastenphase (CML-
BP), akute lymphoblastische Leukämie (ALL), chronische lymphozytische Leukämie (CLL), Hodgkin-Erkrankung (HD), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), einschließlich follikulärem Lymphom und Mantelzelllymphom, B-
25 Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, multiples Myelom (MM), Waldenström- Makroglobulinämie, myelodysplastische Syndrome (MDS), einschließlich refraktärer Anämie (RA), refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), refraktärer Anämie mit Blastenüberschuss (RAEB) und RAEB in
3Q Transformation (RAEB-T), sowie myeloproliferative Syndrome.
Die offenbarten Verbindungen der Formel I eignen sich besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen CHK1-Protein oder
-Aktivität hochreguliert ist, einschließlich, ohne Beschränkung, schnell
35 proliferierender Zellen und arzneistoffresistenter Zellen (Shyjan et al., U.S.Patent Nr. 6,723,498 (2004)) sowie Retinoblastomen, wie Rb-negative oder inaktivierte Zellen (Gottifredi et al., Mol. Cell Biol., 21 :1066 (2001)), oder bei denen der ARFp14/p19-Locus inaktiviert oder falsch reguliert ist. Die offenbarten CHK1 -Inhibitoren eignen sich auch besonders zur Behandlung von Krebsarten oder Zelltypen, bei denen ein anderer Kontrollpunkt-Weg mutiert oder aufgehoben ist, einschließlich, ohne Beschränkung, Krebsarten oder Zelltypen, bei denen p53 oder der p53-Weg inaktiviert oder aufgehoben ist.
10 Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses
,. J- verabreicht wird.
Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie
20 umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen:
(i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und
Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie
25 Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- hamstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5- Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,
OQ Hydroxyhamstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase-
35
Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und
Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid);
(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-Östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den Östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene (z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase- Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid; (iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab
[Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin-
Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4~fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Cl 1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachs- tumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;
(v) antiangiogene Mittei, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzeli-Wachstumsfaktor Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3~Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte Verbindungen; (vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras-
Antisense;
(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur
Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder
Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel | Cyclophosphamid Lomustin Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
Irinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gem
Cyanomorpholino- Pharmaceuticals) doxorubicin
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCl) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines) Agonisten LGD-1550 (Ligand)
Immun- Interferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylestradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpirnase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medical) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai)
Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33- CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin Platinmittel Cisplatin Carb'oplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11) Ipsen)
7-Ethyl-10- TAS- 103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)
Topotecan J-107088 (Merck & Co)
Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)
(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun
Pixantron (Novuspharrna) Dang)
Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)
(Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharrna) Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid
Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol
Deoxyrubicin Oxantrazol
Valrubicin Losoxantron
Daunorubicin Bleomycinsulfat
(Daunomycin) (Blenoxan)
Epirubicin Bleomycinsäure
Therarubicin Bleomycin A
Idarubicin Bleomycin B
Rubidazon Mitomycin C
Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromycin GPX-100 (Gern
Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein
Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GiaxoSmithKline)
Colchicin E7010 (Abbott)
Vinblastin PG-TXL (Cell
Vincristin Therapeutics)
Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)
Vindesin A 105972 (Abbott)
Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)
Lambert) ER-86526 (Eisai)
Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)
Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)
Hormone) Azaepothilon B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)
Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Maxim) PharmaMar)
Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-
Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)
Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-
Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)
SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-
Antagonist, Sanofi- Verstärker,
Synthelabo) Pharmagenesis)
CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-
Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)
Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-
Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
10 CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Cell Pathways) Signature BioScience)
AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™
Pfizer) (Immunotoxin, KS
WX-U K1 Biomedix)
(Piasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-
15 Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)
PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)
LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches
Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)
Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure
SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)
20 Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,
TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
Transferase-I n hibitor, Apomin (Apoptose-
Telik) Förderer, ILEX Oncology)
PT-100 Urocidin (Apoptose-
(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)
Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-
25 Therapeutics) Förderer, La Roche)
Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-
Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)
Bryostatin-1 (PKC-
Stimulans, GPC Biotech)
CDA-II (Apoptose-
30 Förderer, Everlife)
SDX-101 (Apoptose-
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
35 Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein. 5
2. Die vorliegenden Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten. 10
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen ^ c Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo-
20 isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
25
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
O0 Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herz-
35 hypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen,
Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, 5 zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
10 Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno-
^ c koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
20
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
25
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur
30 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen
Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien,
35 neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der
Elektrolytausscheidung.
Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis,
Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis,
Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus
Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanaba! et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I können in den unten beschriebenen Assays auf eine kinasehemmende Wirkung geprüft werden. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und können vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et a)., In Vitro 18:538- 549).
Messung der CHK1 Kinaseaktivität
Die CHK1 Kinase wird zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromato- graphischen Aufreinigung als Fusionsprotein mit Glutathion S-Transferase in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert. Die Kultivierung, Infektion und der Aufschluss der Zellen, sowie die säulenchromato- graphische Aufreinigung des Fusionsproteins erfolgen entsprechend Hersteller-orientierter generischer Arbeitsanweisungen.
Zur Messung der Kinase-Aktivität wird auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen. Beim Scintillation-Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate-
Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP (32P-ATP, (33P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten
Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweis- 5 bar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Flashplate-Verfahren (CHKD:
Als Testplatten dienen 384-well Streptavidin-beschichtete Flashplates
10 PlusR der Firma Perkin Eimer (Cat.No. SMP410A001 PK). Die Assay Platte wird 30 min vor Versuchsbeginn mit je 75 μl Assay-Puffer pro well equilibriert. Der Puffer wird vor Versuchsbeginn abgesaugt und die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion werden auf die
A c Platte pipettiert.
Die CHK1 Kinase, ein biotinyliertes Substratpeptid (z. Bsp. CHKtide: KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) wird mit radioaktiv markiertem ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen bei 30° Celsius und einem
Gesamtvolumen von 50 μl inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl einer 0,2 M
20
EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für 30 min bei Raumtemperatur werden die Überstände abgesaugt und die wells dreimal mit je 100 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount
25 NXT, Fa. Perkin-Elmer).
Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 3000-4000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 μM verwendet. Eine
30 Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().
Kinase-Reaktionsbedingungen pro well: 5-20 mU CHK1 Kinase
35 0,15 μg CHKtide (KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 8 μM ATP, kalt 0,2 μCi 33P-ATP
50 μl Gesamtvolumen (1-fach Assaypuffer-Reaktionsbedingungen)
Verwendete Lösungen:
- Assay-Puffer: 50 mM Tris
0,1 mM Titriplex VI (EGTA
10 mM Magnesiumacetat 10 0,1 % Mercaptoethanol
0,02% Brij35 pH= 7,5 (einzustellen mit Salzsäure)
Die Zugabe von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 0,1 %) erfolgt erst ^c kurz vor Verwendung.
- Stopp-Lösung:
0,2 M Titriplexlll (EDTA)
20 - 33P-ATP (Perkin-Elmer)
- CHK1 Kinasepräparationen: spezifische Aktivität > 50 U/mg
- CHKtide-Lösung: biotinyliertes Peptidsubstrat (Firma Biotrend) als Stocklösung (Konzentration 0,15 mg/ml) aufbewahrt.
25
Filterbindungs-Verfahren (CHKD:
5-20 mU CHK1 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA, 3Q 0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei
Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-
35
Phosphorsäure gestoppt und durch P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
Messung der CHK2 Kinaseaktivität
Filterbindunαs-Verfahren (CHK2):
5-20 mU CHK2 Kinase (verdünnt in 20 mM MOPS pH7.5, 1 mM EDTA1 0,1% ß-Mercaptoethanol, 0,01% Brij-35, 5% Glyzerin, 1 mg/ml BSA) , „ werden in Gegenwart von 30-200 μM CHKtide
(KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) in 25,5 μl in 1-fach Reaktionspuffer (8 mM MOPS pH7, 0,2 mM EDTA, 10 mM Magnesiumacetat, 0,02 mM 33P-ATP [500-1000 cpm/pmol]) für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert.
Die Reaktion wird mit 5 μl 0,5 M ortho-Phosphorsäure gestoppt und durch 5
P81 Filterplatten filtriert. Nach mehrmaligem Waschen der Filterplatten erfolgt die Bestimmung der gebundenen Radioaktivität im Szintillationszähler.
0 Die Hemmung der SGK1 Proteinkinase kann im Filterbindungsverfahren (analog zu CHK1 , CHK2) bestimmt werden.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an 0
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ 5 ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiel 1
Die Herstellung von 3-(3-Amino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
1. 311 mg (1 ,83 mmol) 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1 ,2-dion Ia. werden in 10 ml_ Ethanol gelöst, mit 545 mg (2,20 mmol) 2a (Herstellung von 2a beschrieben in WO 03/064397, Seite 78 unter Beispiel 15) versetzt und 20 h bei 75° gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 350 mg 3a; MS-FAB (M+H+) = 372.
2. 60 mg 3a werden in 5 ml_ Ethanol gelöst, mit 59,48 mg 3-Amino- methyl-phenol 4a versetzt und 48 h bei 75° gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 39,1 mg 3-(3-Amino-1-tert.-butyloxy- carbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2- dion ("2") ; MS-FAB (M+H+) = 450.
3. 26,8 mg "2" werden in 5 mL 4M HCl in 1 ,4-Dioxan 5 Stunden bei RT gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 18 mg "1", Hydrochlorid; MS-FAB (M+H+) = 350.
Analog erhält man
3-(3-Amino-1-tert.-butyloxycarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("3"), (M+H+) 464;
3-(3-Amino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("4"), (M+H+) 364;
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy-phenyl)-ethylamino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("5"), (M+H+) 363;
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)-cyclobut-3-en- 1 ,2-dion ("6"), (M+H+) 349;
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)-cyclobut-3-en- 1 ,2-dion ("7"), (M+H+) 335;
3-(1-Ethylaminocarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("8"), (M+H+) 420;
3-(1-Ethylaminocarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("9"), (M+H+) 406;
3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("10"), 3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("11"),
3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-chlor-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("12"),
3-(3-Amino-1W-indazol-5-ylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)-cyclobut- 3-en-1 ,2-dion ("13"),
3-(3-Amino-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-trifluormethyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("14"),
10 3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-(3-trifluormethoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("15"),
3-(3-Amino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("16"),
^ 5 3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(2-hydroxy-pyridin-4-yl-methyl)- amino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("17"),
3-(3-Amino-7-methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("18"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-
20 phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("19"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("20"),
3-(3-Amino-7-methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-[(2-hydroxy-pyridin-4- 25 yl-methyl)-amino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("21 "),
3-(3-Amino-7-methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("22"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- 3Q benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("23"),
3-[3-(Morpholin-4-yl)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3-hydroxy- phenyl)-θthylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("24"),
3-[3-(Piperidin-1 -yl)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("25"), 35 3-[3-(Pyrrolidin-1 -yl)-1 W-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("26"),
3-(3-Brom-1 /-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("27"),
3-(3-Acetamido-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("28"),
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethylamino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("29"), (M+H+) 349; 3-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("30"), (M+H+) 428;
3-(7-Brom-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("31"), (M+H+) 414; 3-(1 /-/-lndazol-5-ylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2- dion ("32"), (M+H+) 353;
3-(7-Methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("33"), (M+H+) 349;
3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy-phenyl)- + ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("34"), (M+H+) 377;
3-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(S)-1-(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("35"), (M+H+) 377;
3-(7-Methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("36"), (M+H+) 363;
3-(7-Methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("37"), (M+H+) 363;
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)-cyclobut- 3-en-1 ,2-dion ("38"),
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy-phenyl)-ethylamino]- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("39"). Beispiel 2
Analog nachstehendem Schema erhält man die Verbindung 3-(3-Benzoylamino~1H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("42")
1. 2,793 g (7,5 mmol) 3a werden in 100 mL 1 ,4-Dioxan gelöst, 1 ,531 mL (9,0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben und anschließend 1 ,046 mL (9,0 mmol) Benzoylchlorid 2b zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 h unter Rückfluss gerührt. Nach beendeter Reaktion arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 1 ,19 g (33%) 3- Benzoylamino-5-(2-ethoxy-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino)-indazol~1- carbonsäure-te/f-butylester 3b; MS-FAB (M+H+) = 477.
2. 150 mg (0,315 mmol) 3b werden in 10 mL Ethanol gelöst, nacheinander mit 144,33 mg (0,945 mmol) (R)-1-(3-Methoxyphenyl)-ethylamin 4b und
0,131 mL Triethylamin versetzt und 72 h bei 75°C gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 162 mg (88,5%) 3-Benzoylamino-5- {2-[(R)-1-(3-methoxyphenyl)-ethylamino]-3,4-dioxo-cyclobut-1-enylamino}- indazol-1-carbonsäure-te/ϊ-butylester 5b; MS-FAB (M+H+) = 582.
3. 160,0 mg (0,102 mmol) 5b werden in 5 mL 4M HCl in 1 ,4-Dioxan 5 h bei RT gerührt. Danach arbeitet man wie üblich auf und so erhält man 111 mg "42", Hydrochlorid; MS-FAB (M+H+) = 482 (Molpeak der freien Base); 1H-NMR (de-DMSO + TFA): δ = 8.05 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 4H), 7.24 (t, 1 H), 6.94 (m, 2H), 6.83 (m, 1 H), 5.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
3-(3-Benzoylamino-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("40"), Hydrochlorid;
1H-NMR (de-DMSO + TFA): δ = 8.08 (d, 2H), 7.67 - 7.45 (m, 6H), 7.14 (t, 1 H), 6.75 (m, 2H), 6.65 (m, 1 H), 4.71 (s, 2H);
3-(3-Benzoylamino-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("41"), Hydrochlorid;
1H-NMR (de-DMSO + TFA): δ = 8.08 (d, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 6H),
7.28 (t, 1 H), 6.96 (m, 2H), 6.85 (m, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); 3-(3-Benzoylamino-1 H-indazol-5~ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("43"),
1H-NMR (de-DMSO + TFA): δ = 8.08 (d, 2H), 7.73 - 7.47 (m, 6H), 5 7.19 (t, 1 H), 6.84 (m, 2H), 6.70 (m, 1 H), 5.24 (m, 1H), 1.57 (d, 3H);
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3- methoxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("44"), 10 3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("45"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3-fluor- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("46"),
-15 3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -(3- acetamido-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("47"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("48"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3-hydroxy-
20 benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("49"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-(3-fluor- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("50"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3-acetamido- 25 benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("51 "),
3-(3-Benzoylamino-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(2,3-difluor- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("52"),
3-(3-Benzoylamino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methyl- 3Q sulfonamido-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("53"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(2,3- difluor-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("54"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3- methylsulfonamido-phenyl)-ethylamino3-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("55"), 5 3-(3-Benzoylamino-1hf~indazol-5-ylamino)-4-(2,3-difluor- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("56"),
3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methylsulfonamido- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("57"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)~1H-indazol-5-ylamino]-4~(2,3-difluor- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("58"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-(3-methyl- sulfonamido-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("59").
Analog werden die in Tabelle A aufgeführten Verbindungen der Formel Ia "60 - 92" erhalten
Tabelle A
Analog werden die in Tabelle B aufgeführten Verbindungen der Formel Ib "93 - 125" erhalten
Tabelle B
Tabelle 1 Inhibierung SGK
- -
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge- füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R H1 A, COOA1 CONHA1 CONA2 oder (CH2)mAr,
B1 B1 jeweils unabhängig voneinander CH oder N, R1 H, A1 HaI, CN, NO2, CO=O)A, CHO, CH(OH)A, NH2,
NH(C=O)A, COOH, COOA, SO2NH2, CONH2, CONA2,
(CH2)mAr oder Het,
R^ OH, OA, HaI, CF3, SO2NH2, NHAc oder NHSO2A,
R i2' , R D2" jeweils unabhängig voneinander H oder HaI,
RJ H, HaI, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A, NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA oder NHCO(CH2)nNA2, NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CH2)nN(BOC)A, NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO, NHCO(CH2)nNHOH,
NHCO(CHz)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2, Ac Acetyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, SO2NH2, S(O)1nA1 (CH2)mHet1, (CH2)mNH(CH2)nOA, (CH2)mNH(CH2)mNA2, 5 (CH2)mNH(CH2)mNHA und/oder (CH2)mNH(CH2)mNH2 substituiertes Phenyl, Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI,
OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 10 Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl,
Piperazinyl, Indolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Triazolyl,
Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, , c OH und/oder OA substituiertes Morpholinyl, Pyrrolidinyl,
Piperidinyl, Pyrazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Piperazinyl oder Pyrimidinyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, 20 CH2
X fehlt, CH2, CHA, CA2 oder c ^(CH2)n ,
HaI F, Cl, Br oder I, 25 m O, 1 oder 2, n 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
30 in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R H, COOA, CONHA oder CONA2
35 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin B oder B1 N und das andere B oder B' CH bedeutet, 10 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
A c
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R1 H oder A, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
20 in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
25 worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
3Q in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R3 H, HaI, NH2, NHA1 NA2, NHCOA1 NHCONHA, NHCONHAr,
NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, ύ NHCOCH(Ar)OC(=O)A, NHCO(CH2)mO(CH2)nOA,
NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA, NHCO(CH2)nNA2l NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CHz)nN(BOC)A, NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO,
NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2, 1 Q bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R3 H, HaI, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A, NHCO(CH2)mO(CH2)nOA,
20 NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2l
NHCO(CH2)mNHA oder NHCO(CH2)nNA2, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere,
„_ Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen
2.0 in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin Het1 Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Piperazinyl oder Piperidinyl,
30 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
35
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R H, COOA, CONHA oder CONA2,
B oder B1 N und das andere B1 oder B CH,
R1 H oder A1 R2 OH, OA, HaI, CF3, SO2NH2, NHAc oder NHSO2A,
R2', R2" jeweils unabhängig voneinander H oder HaI,
R3 H, HaI, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONHA,
NHCONHAr, NHCO(CH2)mAr, Het1, NHCO(CH2)nOA, NHCO(CH2)mHet, NHCOCH(Ar)OC(=O)A,
NHCO(CH2)mO(CH2)nOA, NHCOCH(Ar)A, NHCOCH(Ar)OH, NHCO(CH2)mNH2, NHCO(CH2)mNHA, NHCO(CH2)nNA2, NHCO(CH2)nNHAc, NHCO(CH2)nNA(CH2)nOA, NHCO(CH2)nN(BOC)A,
NHCO(CH2)nNH(BOC), NHCO(CH2)nNHCHO, NHCO(CH2)nNHOH,
NHCO(CH2)n— N N — BOG , ^ /
NHCO(CH2)nNHA oder NHCO(CH2)nNA2, Het1 Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Piperazinyl oder
Piperidinyl, Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Piperazinyl, Indolyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl,
Morpholinyl oder Triazolyl,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, CN, (CH2)mHet1, (CH2)mNH(CH2)nOA, (CH2)mNH(CH2)mNA2, (CH2)mNH(CH2)mNHA und/oder (CH2)mNH(CH2)mNH2 substituiertes Phenyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F ersetzt sein können, X fehlt, CH2, CHA oder CA2,
HaI F, Cl, Br oder I
5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 10
10. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
3-(4-Hydroxy-3-methyl-phenylamino)-4-[(R)-1-(3-hydroxy- ^ c phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("1"),
3-(3-Amino-1-tert.-butyloxycarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3- hydroxy-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("2"),
3-(3-Amino-1-tert.-butyloxycarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3- methoxy-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("3"),
20
3-(3-Amino-1/7-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("4"),.
3-(1 /-/-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("5"),
25 3-(1 /-/-lndazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("6"),
3-(1H-lndazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 , 2-CIiOn (1T1),
2Q 3-(1 -Ethylaminocarbonyl-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("8"),
3-(1-Ethylaminocarbonyi-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("9"),
3-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy-
35 phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("10"), 3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("11"),
3-(3-Amino-1 /-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-chlor-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("12"),
3-(3-Amino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("13"),
3-(3-Amino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-trifluormethyl- bθnzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("14"),
10 3-(3-Amino-1 ry-indazol-5~ylamino)-4-(3-trifluormethoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("15"),
3-(3-Amino-1rV-indazol-5-ylamino)-4-(3-aminosulfonyl- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("16"),
^ 5 3-(3-Amino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(2-hydroxy-pyridin-4-yl- methyl)-amino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("17"),
3-(3-Amino-7-methyl-1 A7-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3- methoxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("18"),
3-(3-Amino-7-methyl-1 W-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-
20 hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("19"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3- aminosulfonyl-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("20"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(2-hydroxy- 25 pyridin-4-yl-methyl)-amino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("21"),
3-(3-Amino-7-methyl-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("22"),
3-(3-Amino-7-methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- 3Q benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("23"),
3-[3-(Morpholin-4-yl)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("24"),
3-[3-(Piperidin-1-yl)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("25"), 35 3-[3-(Pyrrolidin-1 -yl)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("26"),
3-(3-Brom-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-ρhenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("27"),
3-(3-Acetamido-1 /-/-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("28"),
3-(1 H-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("29"), 3-(7-Brom-1 H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("30"),
3-(7-Brom-1/V-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("31"), 3-(1 H-lndazol-5-ylamino)-4-(3-chlor-benzylamino)-cyclobut-3- en-1 ,2-dion ("32"),
3-(7-Methyl-1/-/-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("33"),
3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("34"),
3-(7~Methyl-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(S)-1 -(3-methoxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("35"),
3-(7-Methyl-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy- phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("36"),
3-(7-Methyl-1W-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("37"),
3-(1Ay-lndazol-5-ylamino)-4-(3-aminosulfonyl-benzylamino)- cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("38"),
3-(1 H-lndazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-hydroxy-phenyl)- ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("39"),
3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-hydroxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("40"), 3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3-methoxy- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("41"),
3-(3-Benzoylamino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3- methoxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("42"),
3-(3-Benzoylamino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3- hydroxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("43"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1 W-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 - (3-methoxy-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("44"), 10 3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -
(S-hydroxy-phenyO-ethylaminoJ-cyclobut-S-en-i ,2-dion ("45"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1- (3-fluor-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("46"), ^ 5 3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 -
(S-acetamido-phenylJ-ethylaminoJ-cyclobut-S-en-i ,2-dion ("47"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3- methoxy-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("48"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/7-indazol-5-ylamino]-4-(3-
20 hydroxy-benzylamino)-cyclobut-3-en~1 ,2-dion ("49"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3-fluor- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("50"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-(3- 25 acetamido-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("51 "),
3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1-(2,3- difluor-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("52"),
3-(3-Benzoylamino-1 H-indazol-5-ylamino)-4-[(R)-1 -(3-methyl- 3Q sulfonamido-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("53"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1 H-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1 - . (2, 3-difluor-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("54"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1/-/-indazol-5-ylamino]-4-[(R)-1-
(3-methylsulfonamido-phenyl)-ethylamino]-cyclobut-3-en-1 ,2-dion 35
("55"), 3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(2,3-difluor- benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("56"),
3-(3-Benzoylamino-1H-indazol-5-ylamino)-4-(3- methylsulfonamido-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("57"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-(2,3- difluor-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("58"),
3-[3-(3-Chlor-benzoylamino)-1H-indazol-5-ylamino]-4-(3- methylsulfonamido-benzylamino)-cyclobut-3-en-1 ,2-dion ("59"),
Verbindungen der Formel Ia "60 - 92 "
Verbindungen der Formel Ib "93 - 125 "
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Tautomere, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
W
worin A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet und R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
R2
R2" worin
X, B, B', R2, R2 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R und/oder R2 in einen anderen Rest R und/oder R2 umwandelt, indem man i) eine Aminoschutzgruppe abspaltet, ii) einen Ether spaltet, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
5
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1-10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Tautomere, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- ^ Q und/oder Hilfsstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in
15 allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
20
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Serin- / Threoninkinasen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei es sich bei den Serin- / 5
Threoninkinasen um CHK1 und CHK2 handelt.
16. Verwendung nach Anspruch 15 von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
30 Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch Inhibierung der CHK1- und/oder der CHK2 - Kinase durch
35 die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 beeinflußt wird.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die zu behandelnde Krankheit eine proliferative Störung ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die proliferative Störung ein Krebs ist.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich um einen Krebs handelt, bei dem ein Kontrollpunkt-Weg mutiert oder hochreguliert ist.
10
20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verabreicht wird.
A Γ 21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung der Formel I und das andere Therapeutikum als Teil der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden.
22. Verwendung nach Anspruch 21 , wobei die Verbindung der Formel I
20 und das andere Therapeutikum als getrennte pharmazeutische
Zusammensetzungen verabreicht werden und die Verbindung der Formel I vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung der anderen Substanz verabreicht wird. 25
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei das andere Therapeutikum ein Antikrebsmittel ist.
30 24. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
25. Verwendung nach Anspruch 24 von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren 35 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
26. Verwendung nach Anspruch 25 von Verbindungen gemäß Anspruch
1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Diabetes um
Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei Herzkreislauferkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
29. Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei
Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
30. Verwendung nach Anspruch 28, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus
Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
31. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
EP06707628A 2005-04-04 2006-03-21 Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren Withdrawn EP1866288A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005015254A DE102005015254A1 (de) 2005-04-04 2005-04-04 Indazol-quadratsäurederivate
DE200510039066 DE102005039066A1 (de) 2005-08-18 2005-08-18 Indazol-quadratsäurederivate 2
PCT/EP2006/002594 WO2006105865A1 (de) 2005-04-04 2006-03-21 Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1866288A1 true EP1866288A1 (de) 2007-12-19

Family

ID=36182403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06707628A Withdrawn EP1866288A1 (de) 2005-04-04 2006-03-21 Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090036449A1 (de)
EP (1) EP1866288A1 (de)
JP (1) JP2008534633A (de)
AR (1) AR053838A1 (de)
AU (1) AU2006231023A1 (de)
CA (1) CA2603478A1 (de)
WO (1) WO2006105865A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005001053A1 (de) * 2005-01-07 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
US7919490B2 (en) * 2006-10-04 2011-04-05 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
DE102007022565A1 (de) * 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009028655A1 (ja) * 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
EP2459184A1 (de) 2009-07-31 2012-06-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Modulation der sgk1-expression bei th17-zellen zur modulation von th17-vermittelten immunreaktionen
MX2012013197A (es) 2010-05-12 2013-04-03 Abbvie Inc Inhibidores de indazol de cinasa.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US20040097547A1 (en) * 2001-04-16 2004-05-20 Taveras Arthur G. 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006105865A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR053838A1 (es) 2007-05-23
WO2006105865A1 (de) 2006-10-12
CA2603478A1 (en) 2006-10-12
AU2006231023A1 (en) 2006-10-12
JP2008534633A (ja) 2008-08-28
US20090036449A1 (en) 2009-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1981878B1 (de) Indazol-heteroaryl-derivate
EP2342202B1 (de) Azaindolderivate
EP2303879B1 (de) 7-azaindolderivate
EP2220070B1 (de) 2-benzylpyridazinonderivate als met-kinasehemmer
EP2285811B1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]pyridazin-derivative als met-kinase inhibitoren
EP1981879A1 (de) Aminoindazolderivate
EP2152370A1 (de) Arylether-pyridazinonderivate
EP2373644B1 (de) Pyridazinonderivate
EP2313403A2 (de) Thiazolyl-piperidinderivate
EP1917248B1 (de) 1-acyldihydropyrazolderivate
EP1910312A1 (de) Quadratsäurederivate ii
EP1951697B1 (de) Substituierte 5-phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6h-[1,3,4]thiadiazine
EP1963295A1 (de) 3, 6-dihydro-2-oxo-6h-(1,3,4)thiadiazinderivate
EP2358715B1 (de) 3-(3-pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
EP1866288A1 (de) Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren
EP2181111B1 (de) Thiadiazinonderivate
EP1910277A1 (de) Quaqdratsäurederivate als pr0tein-kinase-inhibitoren
EP1917249A1 (de) 3-oxo-indazol-quadratsäurederivate
EP2367827B1 (de) 3-(3-PYRIMIDIN-2-YL-BENZYL)- [1,2,4]TRIAZOLO [4,3-b]PYRIDAZIN-DERIVATE
EP2300434A1 (de) Dihydropyrazolderivate als tyrosinkinase modulatoren zur behandlung von tumoren

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20070807

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080415

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20080826