EP1675594A2 - Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors used for functionally influencing different cells and treating immunological, inflammatory, neuronal, and other diseases - Google Patents

Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors used for functionally influencing different cells and treating immunological, inflammatory, neuronal, and other diseases

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Publication number
EP1675594A2
EP1675594A2 EP04790487A EP04790487A EP1675594A2 EP 1675594 A2 EP1675594 A2 EP 1675594A2 EP 04790487 A EP04790487 A EP 04790487A EP 04790487 A EP04790487 A EP 04790487A EP 1675594 A2 EP1675594 A2 EP 1675594A2
Authority
EP
European Patent Office
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unsubstituted
compounds
substituted
tautomers
stereoisomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04790487A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Siegfried Ansorge
Ute Bank
Karsten Nordhoff
Michael TÄGER
Frank Striggow
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IMTM GmbH
KeyNeurotek AG
Original Assignee
IMTM GmbH
KeyNeurotek AG
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Publication date
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • New dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the functional influencing of different cells and for the treatment of immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
  • Dipeptidyl peptidase IV (DP1N, CD26, EC 3.4.14.5) is a ubiquitous serine protease that catalyzes the hydrolysis of peptides specifically behind proline or alanine in the second position of the ⁇ -terminus.
  • the DPIV gene family with enzymatic activity includes a. DP 8, DP 9 and FAP / Seprase (T. Chn et al .: Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003).
  • a similar substrate specificity as DPIV has attractin (mahogany protein) (J. S. Duke-Cohan et al: J. Immunol. 156, 1714, 1996).
  • the enzyme is also inhibited by DPIV inhibitors.
  • dipeptidyl peptidase IV and the other peptidases Different inhibitors are known for the dipeptidyl peptidase IV and the other peptidases (Review in DM Evans: Drugs 5, 577, 002).
  • the isolated inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analog peptidases but in particular the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and alanyl aminopeptidases (EC 3.4.11.2 and EC 3.4.11.14) leads to strong inhibition of DNA synthesis and thus cell proliferation and also to immune cells Change in cytokine production, in particular for induction of the immunoregulatory TGF- ⁇ 1 (international patent application WO 01/89569 Dl, international patent application WO 02/053170 A3).
  • Alanyl aminopeptidase inhibitors induce a strong induction of TGF-ß1 on regulatory T cells (international patent application PCT / EP 03/07199).
  • a reduction or delay in acute and chronic cerebral damage processes has been demonstrated in the neural system by inhibiting dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, but especially by combined inhibition of DPIV or analogous enzymes and alanyl aminopeptidases or analogous enzymes (international patent application WO 02 /
  • the object of the present invention was to find further effective inhibitors of dipeptidyl peptidase IN and analogous enzymes.
  • low molecular weight, easily accessible compounds should be found which are effective, i.e. H. allow effective inhibition of Dipeptidylpeptidase TV and analog enzymes.
  • the invention relates to new substances which specifically inhibit Gly-Pro-p-itroanilide-cleaving peptidases.
  • the invention also relates to new substances which, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes for the prophylaxis and therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections, sepsis), are other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis) and tumor diseases can be used.
  • autoimmune diseases allergies and transplant rejections, sepsis
  • sepsis are other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis) and tumor diseases can be used.
  • the present invention relates to compounds of the general formulas Dl to D14 according to claims 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned general formulas Dl to D14 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention relates to special, preferred compounds of the special formulas Dl.001 to D14.007, which fall under the general formulas Dl to D14 above, which are exemplary but not restrictive in claims 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 and 28 are listed in the form of tables, as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned of the general formulas Dl.001 to D14.007 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and Stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to cosmetic compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas D1 to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are claimed in claims 33 to 45 by way of example.
  • the compounds of the general formulas Dl to Dl in particular the particularly preferred individual compounds Dl.001 to D14.007 listed in Tables 1 to 14, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases and analogous enzymes for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special virus infections (including SARS) can be used.
  • diseases with excessive immune response autoimmune diseases, allergies and transplant rejections
  • other chronic inflammatory diseases e.g., neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and psoriasis
  • tumor diseases and special virus infections including SARS
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of Alanyl aminopeptidases or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for producing a medicament for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the production of a medicament for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are exemplary in claims 48 to 60 are claimed.
  • the compounds of the general formulas Dl to Dl can be used as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl Aminopeptidases and analogous enzymes for the manufacture of a medicament for the therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (among others SARS) can be used.
  • the invention further relates to a method for inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required to inhibit enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic Compositions in an amount necessary to inhibit enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for the prophylaxis and / or therapy of one of the diseases or conditions claimed in claims 63 to 76 while inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required for prophylaxis or therapy.
  • analogous enzymes refers to enzymes which have an enzyme activity analogous to dipeptidylpeptidase IN, such as, for example, for the DP8, DP9, for FAP / Seprase or for the attractin.
  • DP8 dipeptidylpeptidase IN
  • FAP FAP / Seprase
  • attractin the term is also explained in this sense in the publication cited above "AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998".
  • radicals are in the general formulas Dl to Dl 4, as they result from claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 in general form Rn, that is to say the radicals Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and RIO, in each case independently of one another, for a radical which is selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight or branched C ⁇ - C 1 - alkyl, C 2 - to C 12 alkenyl and C 2 - to C 12 alkynyl, hydroxy, thiol, C ⁇ - C 12 alkoxy, Ci to C alkylthio 1 , Unsubstituted or substituted, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group ⁇ , O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubsti
  • radicals Rn in embodiments according to the invention when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i - Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and for the residues heptyl, octyl, ⁇ onyl, decyl, undecyl and dodecyl all straight-chain and branched isomers.
  • alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms are particularly preferred.
  • methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and tert-butyl are more preferred.
  • the radicals Rn can also stand for straight-chain and branched alkenyl groups with several double bonds.
  • Preferred radicals from this group are the butadienyl group and the isoprenyl group. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, vinyl, allyl, 1-butenyl and 2-butenyl are more preferred.
  • the radicals Rn when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments are ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and for the radicals pentynyl, hexynyl, Heptinyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl and dodecynyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C ⁇ C triple bond.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkynyl groups with 2 to 6 C atoms; of these, ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl are more preferred.
  • both straight-chain and branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals can be substituted in a further embodiment.
  • the substituents can be located at any position on the basic structure formed from carbon atoms and can be selected from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 C atoms, alkoxy groups with 1 to 6 C atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each independently substituted by 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn represent in the general formulas Dl to D14 - to C 12 -alkoxy radicals or to C 12 alkylthio residues.
  • the above-mentioned definitions of the straight-chain and branched alkyl radicals also apply to the Ci to C 12 alkyl groups of these alkoxy or alkylthio radicals.
  • Straight-chain C 1 -C 6 -alkoxy radicals and straight-chain C 1 -C 6 -alkylthio radicals, and the radicals methoxy, ethoxy, n-propoxy, methylthio, ethylthio and n-propylthio are particularly preferred.
  • the radicals Rn of the general formulas Dl to D 14 can also represent unsubstituted or substituted cycloalkyl radicals. According to the invention, these can preferably contain three to eight atoms in the ring and can either consist exclusively of carbon atoms or contain one or more heteroatoms.
  • cyclopentyl particularly preferred among the purely carbocyclic rings are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl and cycloheptatrienyl;
  • cycloalkyl radicals containing heteroatoms in further embodiments of the invention are the radicals tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Possible substituents on these carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl radicals can be selected from the above group of substituents for linear alkyl groups.
  • the radicals Rn on the compounds of the general formulas Dl to D14 can be uncondensed or condensed aryl radicals optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S.
  • the aryl radicals can consist of one or more rings, preferably two rings in the case of several rings; a ring can further preferably have five, six or seven ring members.
  • benzo-condensed rings are particularly preferred, i. H. Ring systems in which at least one of the rings is an aromatic six-membered ring.
  • the aryl radicals consisting purely of carbon atoms are particularly preferably selected from phenyl, cyclopentadienyl, cycloheptatrienyl and naphthyl;
  • Aryl radicals containing particularly preferred heteroatoms are selected, for example, from indolyl, coumaronyl, thionaphthenyl, quinolinyl (benzopyridyl), quinazolinyl (benzopyrimidinyl) and quinoxylinyl (benzopyrazinyl).
  • Aryl residues consisting of one ring as well as several rings, both containing only carbon atoms and containing heteroatoms, can be invented. be substituted according to the invention in a further embodiment.
  • the substituents can be located at any position in the ring system, both on the carbon atoms and on the heteroatoms, and can be selected, for example, from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, Alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn can also, according to the invention, also for unsubstituted amino radicals (-NH) or unsubstituted imino radicals (-NH-) or for substituted amino radicals (-NHRm or -NRlRm) or substituted imino radicals (-NRm) are available.
  • substituents Rl and Rm have the meanings defined in detail above for the radicals Rn and can be the same and different.
  • the substituents Rm of substituted carbonyl radicals or substituted thiocarbonyl radicals have the meanings defined above in detail for the possible substituents of the radicals Rn.
  • Rn it is equally possible for the radicals Rn to be connected to the respective basic structures of the general formulas D1 to D14 via the hetero atom or one of their heteroatoms.
  • the radicals Y each independently represent one of the radicals O, S or NRn, for example NR3 or NR4 or NR5, which are bonded to a carbon atom via a double bond
  • the radicals Rn (for example R3 or R4 or R5) can have the meanings given above for Rn, including the meaning hydrogen.
  • Y particularly preferably represents O bonded to a C atom via a double bond.
  • X, XI, X2 and Z represent radicals which each have a CX single bond (or C-Xl single bond or C-X2 Single bond) or a CZ single bond are bonded to two different carbon atoms.
  • radicals X and Z in the general formulas in which they occur each independently represent one of the radicals>NH,> NRn (e.g.> NR5 or> NR10), each bonded to a single bond to two different carbon atoms, - O-, -S-, -CH 2 -, -CHRn- or -CRn 2 -, in which the radicals Rn have the meaning given above, or stand for one of the radicals bonded via three single bonds to three different carbon atoms, > CH- or> CRn- (e.g.> CR8- or> CR9-), wherein Rn (e.g. R8, R9) have the meanings given above.
  • NRn e.g.> NR5 or> NR10
  • R1 and R12 represent heterocyclic systems with three to eight ring members which can be connected directly via the heteroatoms, carbon atoms or a hetero or carbon atom, and the partial rings denoted by R1 and R2 can be substituted or may be substituted, condensed or uncondensed and may contain zero to three double bonds and further heteroatoms and groups containing heteroatoms.
  • Z represents P or S.
  • X and Z independently of one another represent radicals from the group consisting of hydroxy, thiol, Ci to C 12 alkoxy, d to C 12 alkyltio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed based, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl and amino (NH 2 , NHR1, NR1R2), in which all of the above meanings of X and Z are those for alkoxy, alkylthio, aryl, cycloalkyl and Amino correspond to those defined above for the radicals Rn of the general formulas Dl to D14 in detail.
  • the compounds corresponding to the general formulas Dl to D 14 in general and the special compounds DlOOl to Dl 4.007 mentioned in Tables 1 to 14 are claimed in preferred embodiments of the invention for use in medicine.
  • the term “for use in medicine” is understood here in its broadest meaning as in the claims and relates to all conceivable fields of application in which the compounds of the general formulas Dl to D14 defined by the present invention and, in preferred embodiments, the compounds Dl.OOl to D14.007, as they are specifically listed in Table 1 to 14, can develop effectiveness in connection with medically relevant conditions of the mammalian body, in particular the human body.
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are used either in the form of the use of a single compound or in the form of the Use of several compounds of the general formulas Dl to D14 (in particular the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14) instead.
  • the use of one or more of the compounds of the general formulas Dl to D14 preferably one or more compounds from the group selected from the group Compounds Dl.OOl to D14.007 according to Table 1 to 14, in combination with other active ingredients, for example with one or more compounds, the effectiveness in the inhibition of dipeptidyl peptidase IV or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity) and / or effectiveness in the inhibition of other enzymes, for example alanyl aminopeptidase (APN) or of analogous enzymes (ie enzymes with the same substrate specificity).
  • APN alanyl aminopeptidase
  • analogous enzymes ie enzymes with the same substrate specificity
  • inhibitors which act as inhibitors of dipeptidyl peptidase IN can include, for example: Xaa-Pro dipeptides, corresponding derivatives, preferably di-petidophosphonic acid diaryl esters, dipeptide boronic acids (e.g.
  • Xaa-Xaa- (Trp) -Pro- ( Xaa) n-peptides (n 0 to 10), corresponding derivatives and their salts or amino acid (Xaa) amides, corresponding derivatives and their salts, where Xaa is an ⁇ -amino acid / imino acid or an ⁇ -amino acid derivative / imino acid derivative, preferably ⁇ ⁇ - 4-nitrobenzyloxycarbonyl-L-lysine, L-proline, L-tryptophan, L-isoleucine, L-valine and cyclic amines, for example pyrrolidine, piperidine, thiazolidine and their derivatives, act as the amide structure.
  • TSL tryptophan-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives
  • (2S, 2S ') , 2S ") 2- [2 '- [2" -amino-3 "- (indol-3'" - yl) -l "-oxoprolyl] -, 2 ', 3', 4'-tetrahydro-6 '8'-dihydroxy-7-methoxyisoquinol-3-yl-carbonylamino] -4-hydromethyl-5-hydropentanoic acid (TMC-2A)
  • TSC-2A can be used, for example, advantageously together with the compounds of the general formulas Dl to D14 usable Inhibitor of DP IV
  • a further embodiment of the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 , include.
  • Such pharmaceutical preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a pharmaceutical effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0.1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can easily determine quantities tailored to the respective individual mammalian organism or human organism and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compound (s) to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • a further embodiment of the invention relates to cosmetic preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14, include.
  • Such cosmetic preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a desired, for example cosmetic, effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to D14, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can also easily determine coordinated amounts and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compounds to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • the one or more compounds according to the present invention or pharmaceutical or cosmetic preparations containing them are administered simultaneously with known carriers and / or auxiliaries (adjuvants).
  • carriers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art as such and also with regard to their function and mode of use and therefore do not require any detailed explanation at this point.
  • the invention also includes pharmaceutical preparations which comprise: one or more of the inhibitors of DP TV or the inhibitors of enzymes with DP 1N-analogous enzyme activity or / and the inhibitors of APN or the inhibitors of enzymes with APN-analogous enzyme activity according to the prior art, together with one or more compound (s) of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably together with one or more of the compounds selected from the compounds Dl.OOl to D14.007 in Tables 1 to 14 are, in spatially separate formulation in combination with known carriers, auxiliaries and / or additives for simultaneous or immediately sequential administration with the aim of a common effect.
  • Auxiliaries and / or additives comprise, on the one hand, as a topical application in the form of, for example, creams, ointments, pastes, gels, solutions, sprays, liposomes and nanosomes, shaking mixtures, "pegylated” formulations, and degradable (ie degradable under physiological conditions) depot -Matrices, HydrocoUoid bandages, plasters, microsponges, prepolyomers and similar new carrier substrates, jet injection or other dermatological bases / vehicles including instillative application, and on the other hand as a systemic application for oral len, transdermal, intravenous, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intrethecal use in suitable formulations or in suitable gal
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned, used to inhibit the activity of Dipeptidylpeptidase TV or analog enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the Compounds mentioned include, for topical influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analog enzymes used alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise a or include more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of diseases such as, for example, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and other autoimmune diseases and inflammatory diseases, bronchial asthma and other allergic diseases, skin and mucous membrane diseases, for example psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and altered differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states, acute neuronal diseases such as ischemia-related severe cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery, chronic neuronal diseases, for example Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive
  • the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection of transplanted tissues and cells.
  • the use of one or more of the abovementioned compounds or a pharmaceutical composition which contains one or more of the abovementioned compounds in conventional kidney or stem cell transplantations can be mentioned.
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection or inflammatory reactions on or by medical objects implanted in an organism (“medical devices”).
  • the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in Combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, in such a way that the compounds or compositions are applied in the form of a coating or wetting to the article or articles or at least one the compounds or compositions are materially admixed with the material of the object (s). In this case too, it is of course possible to administer at least one of the compounds or compositions locally or systemically, if appropriate in chronological order or in parallel.
  • the invention also relates to a method for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the inhibition the amount of enzyme activity required.
  • the amounts of one of the compounds of the general formulas Dl to D14 in general or of the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are, as indicated above, in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range of 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • the invention also relates to a method for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the Affecting the amount of enzyme activity required. In these cases, too, the amounts of the compound (s) are in the range given above.
  • the invention also relates to a method for the prophylaxis and therapy of a large number of diseases, for example diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), Tumor diseases and special viral infections (including SARS) and in particular the diseases mentioned in detail above, by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in an amount required for the prophylaxis or therapy of the respective disease.
  • the amounts of the compound (s) range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range from 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • Tables 1 to 14 summarize new inhibitors for which it has been possible for the applicant to show that these substances are able to inhibit dipeptidyl peptidase IN and enzymes having an analogous effect in their enzymatic activity.
  • the measured inhibition characteristics are given as IC-50 or ID-50 values (DD-50 values marked with "*") for both enzymes.
  • the enzymatic activity was determined using the fluorogenic substrates (Ala-Pro) 2 -Rhodamine 110 ,
  • the disease scores are defined by different degrees of paralysis. Healthy animals have a disease score of 0.
  • Actinonin was used as the alanyl aminopeptidase inhibitor and Lys [Z (NO2)] pyrrolidide as the dipeptidyl peptidase IV inhibitor. The treatment was carried out over 46 days after immunization. The results are shown in Figure 1. The curves clearly show a particularly strong and lasting therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Example 3 The curves clearly show a particularly strong and lasting therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Inflammation predominantly affecting the colon was induced by administration of 3% sodium dextran sulfate in drinking water in 8-week-old female Balb / c mice. After 3 days, all animals show clear symptoms typical of the disease.
  • the peptidase inhibitors or the phosphate-buffered saline as placebo were administered intraperitoneally from day 5 on for three consecutive days. The severity is determined using a recognized rating system.
  • Sensitization to the bronchial-inducing antigen ovalbumin was carried out on female Balb / c mice by intraperitoneal administration of 10 ⁇ g ovalbumin each on days 0, 14 and 21. On days 27/28, the animals were boosted by inhalation with ovalbumin. After intraperitoneal application of the peptidase inhibitors on days 28-35, an intranasal ovalbumin challenge followed on day 35 and a check of the early allergic reaction via lung function. The mean expiratory flow EF50, the tidal volume, the respiratory rate and the minute volume as well as the number of eosinophilic granulocytes in the bronchoalveolar lavage were measured. 8-10 animals were used for each experimental group.

Abstract

The invention relates to medicinally used substances which specifically inhibit peptidases splitting Gly-Pro-p-nitroanilide. The invention further relates to the use of at least one such substance or at least one pharmaceutical or cosmetic composition containing at least one such substance for preventing and treating diseases, particularly diseases with an overshooting immune response (autoimmune diseases, allergies, and transplant rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases, brain damages, skin diseases (acne and psoriasis, among others), tumor diseases, and special viral infections (including SARS).

Description

Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktioneilen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen New dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the functional influencing of different cells and for the treatment of immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
Die Dipeptidylpeptidase IV (DP1N, CD26, EC 3.4.14.5) ist eine ubiquitär auftretende Serin- Protease, die die Hydrolyse von Peptiden spezifisch hinter Prolin oder Alanin in der zweiten Position des Ν-Terminus katalysiert. Zur Gen-Familie der DPIV mit enzymatischer Aktivität gehören u. a. DP 8, DP 9 und FAP/Seprase (T. Chn et al.: Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003). Eine ähnliche Sübstratspezifϊtät wie DPIV weist Attractin (mahagony protein) auf (J. S. Duke-Cohan et al: J. Immunol. 156, 1714, 1996). Das Enzym wird ebenfalls durch DPIV- Inhibitoren gehemmt.Dipeptidyl peptidase IV (DP1N, CD26, EC 3.4.14.5) is a ubiquitous serine protease that catalyzes the hydrolysis of peptides specifically behind proline or alanine in the second position of the Ν-terminus. The DPIV gene family with enzymatic activity includes a. DP 8, DP 9 and FAP / Seprase (T. Chn et al .: Adv. Exp. Med. Biol. 524, 79, 2003). A similar substrate specificity as DPIV has attractin (mahogany protein) (J. S. Duke-Cohan et al: J. Immunol. 156, 1714, 1996). The enzyme is also inhibited by DPIV inhibitors.
Für die Dipeptidylpeptidase IV, Attractin und FAP wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsystemen nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das Immunsystem (T. Kähne et al.: Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999; I. De Meester et al: Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3; Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9), die Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (h er- nationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) und verschiedene Tumore.Important biological functions in different cell systems have been demonstrated for Dipeptidylpeptidase IV, Attractin and FAP. This applies u. a. for the immune system (T. Kähne et al .: Intern. J. Mol. Med. 4, 3, 1999; I. De Meester et al: Advanc. Exp. Med. Biol. 524, 3, 2002; International patent application WO 01 / 89569 Dl; international patent application WO 02/053170 A3; international patent application PCT / EP 03/07199), the neural system (international patent application WO 02/053169 A2 and German patent application 103 37 074.9), the fibroblasts (German patent application 103 30 842.3) , the keratinocytes (international patent application WO 02/053170 A3), the sebaceous cells / sebocytes (h national patent application PCT / EP 03/02356) and various tumors.
Die Fähigkeit der DPIN, die inkretorischen Hormone GIP und GLP spezifisch zu inaktivieren, hat zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts zur Behandlung von Glukose- Stoffwechselstörungen geführt (D. M. Evans: Drugs 5, 577, 2002).The ability of the DPIN to specifically inactivate the incremental hormones GIP and GLP has led to the development of a new therapeutic concept for the treatment of glucose metabolic disorders (D.M. Evans: Drugs 5, 577, 2002).
Für die Dipeptidylpeptidase IV und die anderen Peptidasen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (Review in D. M. Evans: Drugs 5, 577,2002 ). Die isolierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Peptidasen, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und der Alanyl-Aminopeptidasen (EC 3.4.11.2 und EC 3.4.11.14) führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA- Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199). Im neuronalen System wurde durch Hemmung der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme, insbesondere aber durch kombinierte Hemmung der DPIV oder analoger Enzyme und der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/Different inhibitors are known for the dipeptidyl peptidase IV and the other peptidases (Review in DM Evans: Drugs 5, 577, 002). The isolated inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analog peptidases, but in particular the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and alanyl aminopeptidases (EC 3.4.11.2 and EC 3.4.11.14) leads to strong inhibition of DNA synthesis and thus cell proliferation and also to immune cells Change in cytokine production, in particular for induction of the immunoregulatory TGF-β1 (international patent application WO 01/89569 Dl, international patent application WO 02/053170 A3). Alanyl aminopeptidase inhibitors induce a strong induction of TGF-ß1 on regulatory T cells (international patent application PCT / EP 03/07199). A reduction or delay in acute and chronic cerebral damage processes has been demonstrated in the neural system by inhibiting dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, but especially by combined inhibition of DPIV or analogous enzymes and alanyl aminopeptidases or analogous enzymes (international patent application WO 02 /
053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842.3), Keratinozyten (Interationale Patentanmeldung WO 02/053169 A3 and German patent application 103 37 074.9). Also on fibroblasts (German patent application 103 30 842.3), keratinocytes (international patent application WO 02 /
053170 A3) und Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die Inhibition der Dipeptidylpeptidase TV, insbesondere aber die kombinierte Hemmung der beiden Enzyme Dipeptidylpeptidse IV und Alnyl-Aminopeptidase, eine starke Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zytokinproduktion bewirkt.053170 A3) and sebocytes (international patent application PCT / EP 03/02356) it was shown that the inhibition of Dipeptidylpeptidase TV, but especially the combined inhibition of the two enzymes Dipeptidylpeptidse IV and Alnyl-Aminopeptidase, a strong inhibition of growth and a change in cytokine production causes.
Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Dipeptidylpeptidase IN sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine Hemmung dieser Peptidase, insbesondere aber eine kombinierte Hemmung dieses Enzyms zusammen mit den Alanyl-Aminopeptidasen ein neuartiges wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, überwiegend chronischer Erkrankungen darstellt.This results in the surprising fact that the dipeptidyl peptidase IN and analogous enzymes perform fundamental central biological functions in different organs and cell systems and that an inhibition of this peptidase, but especially a combined inhibition of this enzyme together with the alanyl aminopeptidases, is a novel and effective therapeutic principle for the treatment of various, predominantly chronic diseases.
An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidasen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädigungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Dl). Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur beschriebener und z.T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IN allein und in Kombination mit bekannten und z. T. kommerziell zugänglichen Inhibitoren der Alanyl.Aminopeptidase erhalten.Using accepted animal models, the applicants have since been able to show that, in particular, the combined administration of inhibitors of the two peptidases in fact also inhibits the growth of different cell systems in vivo and suppresses an excessive immune response, chronic inflammatory processes and cerebral damage (international patent application WO 01/89569 Dl). The results to date have been obtained predominantly with the aid of known inhibitors of dipeptidyl peptidase IN, which are described in the literature and some are commercially available, alone and in combination with known and e.g. T. commercially available inhibitors of alanyl aminopeptidase obtained.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, weitere wirksame Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IN und analoger Enzyme aufzufinden. Insbesondere sollten niedermolekulare, einfach zugängliche Verbindungen gefunden werden, die eine effektive, d. h. wirksame Inhibition der Dipeptidylpeptidase TV und analoger Enzyme zulassen.The object of the present invention was to find further effective inhibitors of dipeptidyl peptidase IN and analogous enzymes. In particular, low molecular weight, easily accessible compounds should be found which are effective, i.e. H. allow effective inhibition of Dipeptidylpeptidase TV and analog enzymes.
Im Rahmen eines high throughput screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare Inhibitoren für die Gruppe der Dipeptidylpeptidase IN und analoger Enzyme gefunden.As part of a high throughput screening of substance banks, surprisingly new, predominantly non-peptidic, low molecular weight inhibitors for the group of the dipeptidyl peptidase IN and analogous enzymes have now been found.
Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die Gly-Pro-p-Νitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren.The invention relates to new substances which specifically inhibit Gly-Pro-p-itroanilide-cleaving peptidases.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue Stoffe, die als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen, Sepsis), anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u.a Akne und Schuppenflechte) und Tumorerkrankungen genutzt werden können.The invention also relates to new substances which, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes for the prophylaxis and therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections, sepsis), are other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis) and tumor diseases can be used.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 nach den Patentansprüchen 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin. In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemeinen Formeln Dl bis D14 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln Dl.001 bis D14.007, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl.001 bis D14.007 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.In particular, the present invention relates to compounds of the general formulas Dl to D14 according to claims 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned general formulas Dl to D14 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine. In particular embodiments, the invention relates to special, preferred compounds of the special formulas Dl.001 to D14.007, which fall under the general formulas Dl to D14 above, which are exemplary but not restrictive in claims 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 and 28 are listed in the form of tables, as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned of the general formulas Dl.001 to D14.007 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and Stereoisomers thereof, for use in medicine.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.The invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.The invention further relates to cosmetic compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas D1 to D 14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopetidasen oder analoger Enzyme.The invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases or analog enzymes.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme. Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 33 bis 45 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausfuhrungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfmdungsge- mäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen Dl.001 bis D14.007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopetidasen und analoger Enzyme zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.The invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analog enzymes. The invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are claimed in claims 33 to 45 by way of example. In particular embodiments, but not restrictively, according to the invention, the compounds of the general formulas Dl to Dl 4, in particular the particularly preferred individual compounds Dl.001 to D14.007 listed in Tables 1 to 14, as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl aminopetidases and analogous enzymes for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special virus infections (including SARS) can be used.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.The invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of Alanyl aminopeptidases or analog enzymes.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme.The invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for producing a medicament for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 48 bis 60 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht be- schränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen Dl.001 bis D14.007, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.The invention further relates to the use of at least one compound of one of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the production of a medicament for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are exemplary in claims 48 to 60 are claimed. In special embodiments, but not As a limitation, the compounds of the general formulas Dl to Dl 4, in particular the particularly preferred individual compounds Dl.001 to D14.007 listed in Tables 1 to 14, can be used as such or as starting materials for further substances and in combination with inhibitors of alanyl Aminopeptidases and analogous enzymes for the manufacture of a medicament for the therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), of other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (among others SARS) can be used.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl- Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.The invention further relates to a method for inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required to inhibit enzyme activity.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.The invention further relates to a method for topically influencing the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas Dl to D 14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic Compositions in an amount necessary to inhibit enzyme activity.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 63 bis 76 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln Dl bis D14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge. Der Begriff „analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der Dipeptidylpeptidase IN analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die DP8, DP9, für FAP/Seprase oder das Attractin gilt. Der Begriff ist in diesem Sinne auch in der oben zitierten Druckschrift „A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998" erläutert.The invention further relates to a method for the prophylaxis and / or therapy of one of the diseases or conditions claimed in claims 63 to 76 while inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase TV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes by administration at least one compound of the general formulas Dl to D14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required for prophylaxis or therapy. The term “analogous enzymes” as used in the present description and in the patent claims refers to enzymes which have an enzyme activity analogous to dipeptidylpeptidase IN, such as, for example, for the DP8, DP9, for FAP / Seprase or for the attractin The term is also explained in this sense in the publication cited above "AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998".
In den allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und RIO, jeweils unabhängig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C1 - Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, Ci- bis C1 -Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Ν, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino.The radicals are in the general formulas Dl to Dl 4, as they result from claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 in general form Rn, that is to say the radicals Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and RIO, in each case independently of one another, for a radical which is selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight or branched C \ - C 1 - alkyl, C 2 - to C 12 alkenyl and C 2 - to C 12 alkynyl, hydroxy, thiol, C \ - C 12 alkoxy, Ci to C alkylthio 1 , Unsubstituted or substituted, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group Ν, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted hnino.
Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfmdungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Νonyl, De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.In particular, the radicals Rn in embodiments according to the invention, when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i - Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and for the residues heptyl, octyl, Νonyl, decyl, undecyl and dodecyl all straight-chain and branched isomers. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms; of these, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and tert-butyl are more preferred.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C- Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ninyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denkbaren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Bevorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.In other embodiments according to the invention, the radicals Rn, when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkenyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments mean vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and for the radicals Pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl and dodecenyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C = C double bond. In further embodiments according to the invention, the radicals Rn can also stand for straight-chain and branched alkenyl groups with several double bonds. Preferred radicals from this group are the butadienyl group and the isoprenyl group. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, vinyl, allyl, 1-butenyl and 2-butenyl are more preferred.
In anderen erfmdungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C≡C-Dreifachbindung denkbaren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.In other embodiments according to the invention, the radicals Rn, when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments are ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and for the radicals pentynyl, hexynyl, Heptinyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl and dodecynyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C≡C triple bond. According to the invention, particularly preferred from the aforementioned group are alkynyl groups with 2 to 6 C atoms; of these, ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl are more preferred.
Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Al- kylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.According to the invention, both straight-chain and branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals can be substituted in a further embodiment. The substituents can be located at any position on the basic structure formed from carbon atoms and can be selected from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 C atoms, alkoxy groups with 1 to 6 C atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each independently substituted by 1 to 6 carbon atoms.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln Dl bis D14 - bis C12-Alkoxy-Reste oder bis C12-Alkylthio-Reste. Für die Ci- bis C12- Alkylgruppen dieser Alkoxy- bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci- bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige - bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.In further embodiments of the invention the radicals Rn represent in the general formulas Dl to D14 - to C 12 -alkoxy radicals or to C 12 alkylthio residues. The above-mentioned definitions of the straight-chain and branched alkyl radicals also apply to the Ci to C 12 alkyl groups of these alkoxy or alkylthio radicals. Straight-chain C 1 -C 6 -alkoxy radicals and straight-chain C 1 -C 6 -alkylthio radicals, and the radicals methoxy, ethoxy, n-propoxy, methylthio, ethylthio and n-propylthio are particularly preferred.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder ausschließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl; Beispiele für Heteroatome enthaltende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausfuhrungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Alkyl-Gruppen.In further embodiments of the invention, the radicals Rn of the general formulas Dl to D 14 can also represent unsubstituted or substituted cycloalkyl radicals. According to the invention, these can preferably contain three to eight atoms in the ring and can either consist exclusively of carbon atoms or contain one or more heteroatoms. Particularly preferred among the purely carbocyclic rings are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl and cycloheptatrienyl; Examples of cycloalkyl radicals containing heteroatoms in further embodiments of the invention are the radicals tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. Possible substituents on these carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl radicals can be selected from the above group of substituents for linear alkyl groups.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl, Cyclopentadienyl, Cycloheptatrienyl und Naphthyl; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxylinyl (Benzopyrazinyl).In further embodiments of the invention, the radicals Rn on the compounds of the general formulas Dl to D14 can be uncondensed or condensed aryl radicals optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S. The aryl radicals can consist of one or more rings, preferably two rings in the case of several rings; a ring can further preferably have five, six or seven ring members. In systems consisting of a plurality of rings condensed to one another, benzo-condensed rings are particularly preferred, i. H. Ring systems in which at least one of the rings is an aromatic six-membered ring. The aryl radicals consisting purely of carbon atoms are particularly preferably selected from phenyl, cyclopentadienyl, cycloheptatrienyl and naphthyl; Aryl radicals containing particularly preferred heteroatoms are selected, for example, from indolyl, coumaronyl, thionaphthenyl, quinolinyl (benzopyridyl), quinazolinyl (benzopyrimidinyl) and quinoxylinyl (benzopyrazinyl).
Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende Aryl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk- oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Ami- nogruppen.Aryl residues consisting of one ring as well as several rings, both containing only carbon atoms and containing heteroatoms, can be invented. be substituted according to the invention in a further embodiment. The substituents can be located at any position in the ring system, both on the carbon atoms and on the heteroatoms, and can be selected, for example, from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, Alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 carbon atoms.
Die Reste Rn (= Rl bis RIO) können erfmdungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Amino- Reste (-NH ) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHRm oder -NRlRm) oder substituierte Imino-Reste (-NRm) stehen. Darin haben die Substituenten Rl und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich und verschieden sein.The radicals Rn (= Rl to RIO) can also, according to the invention, also for unsubstituted amino radicals (-NH) or unsubstituted imino radicals (-NH-) or for substituted amino radicals (-NHRm or -NRlRm) or substituted imino radicals (-NRm) are available. Here the substituents Rl and Rm have the meanings defined in detail above for the radicals Rn and can be the same and different.
Die Reste Rn (= Rl bis RIO) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H-(C=O)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H-(C=S)-) oder für substituierte Carbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) stehen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thiocarbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definierten Bedeutungen.According to the invention, the Rn (= Rl to RIO) radicals can also be used for unsubstituted carbonyl radicals (H- (C = O) -) or unsubstituted thiocarbonyl radicals (H- (C = S) -) or for substituted carbonyl- Residues (Rm- (C = O) -) or substituted thiocarbonyl residues (Rm- (C = O) -). In it the substituents Rm of substituted carbonyl radicals or substituted thiocarbonyl radicals have the meanings defined above in detail for the possible substituents of the radicals Rn.
Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und/oder RIO) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternativen Ausfuhrungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 über das Heteroatom oder eines ihrer Heteroatome verbunden sind.According to the invention, the aforementioned radicals Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and / or RIO) can be linked to the respective basic structures of the general formulas Dl to D 14 via one of their carbon atoms. In an alternative embodiment, however, it is equally possible for the radicals Rn to be connected to the respective basic structures of the general formulas D1 to D14 via the hetero atom or one of their heteroatoms.
In mehreren der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln Dl(b), D2, D7(a) bis (c), D8, D9(a) bis (c), D12, D13 und D14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y-Doppelbindung (bzw. C=Y1 -Doppelbindung und/oder C=Y2- Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben für Rn genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes O.In several of the general formulas Dl to D14 (for example in the general formulas Dl (b), D2, D7 (a) to (c), D8, D9 (a) to (c), D12, D13 and D14) are Y, Yl and Y2 for radicals which have a C = Y double bond (or C = Y1 double bond and / or C = Y2- Double bond) are connected to the basic structure of the respective formula. In the general formulas in which they occur, the radicals Y each independently represent one of the radicals O, S or NRn, for example NR3 or NR4 or NR5, which are bonded to a carbon atom via a double bond, the radicals Rn (for example R3 or R4 or R5) can have the meanings given above for Rn, including the meaning hydrogen. Y particularly preferably represents O bonded to a C atom via a double bond.
In mehreren der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln D3, D5, D6) stehen X, XI, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X-Einfachbindung (bzw. C-Xl -Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z-Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10), -O-, -S-, -CH2-, -CHRn- oder -CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH- oder >CRn- (z. B. >CR8- oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.In several of the general formulas Dl to D14 (for example in the general formulas D3, D5, D6), X, XI, X2 and Z represent radicals which each have a CX single bond (or C-Xl single bond or C-X2 Single bond) or a CZ single bond are bonded to two different carbon atoms. The radicals X and Z in the general formulas in which they occur each independently represent one of the radicals>NH,> NRn (e.g.> NR5 or> NR10), each bonded to a single bond to two different carbon atoms, - O-, -S-, -CH 2 -, -CHRn- or -CRn 2 -, in which the radicals Rn have the meaning given above, or stand for one of the radicals bonded via three single bonds to three different carbon atoms, > CH- or> CRn- (e.g.> CR8- or> CR9-), wherein Rn (e.g. R8, R9) have the meanings given above.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel D4 stellen Rl l und R12 heterocyclische Systeme mit drei bis acht Ringgliedern dar, die direkt über die Heteroatome, Kohlenstoffatome oder ein Hetero- oder Kohlenstoffatom miteinander verbunden sein können, und die durch Rl und R2 bezeichneten Teilringe können substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein und können null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltende Gruppen enthalten.In the compounds of the general formula D4, R1 and R12 represent heterocyclic systems with three to eight ring members which can be connected directly via the heteroatoms, carbon atoms or a hetero or carbon atom, and the partial rings denoted by R1 and R2 can be substituted or may be substituted, condensed or uncondensed and may contain zero to three double bonds and further heteroatoms and groups containing heteroatoms.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel D9 steht Z für P oder S.In the compounds of the general formula D9, Z represents P or S.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln D8, D12 und D13 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, d- bis C12-Alkyltbio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder konden- siertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im einzelnen definiert wurden.In the compounds of the general formulas D8, D12 and D13, X and Z independently of one another represent radicals from the group consisting of hydroxy, thiol, Ci to C 12 alkoxy, d to C 12 alkyltio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed based, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl and amino (NH 2 , NHR1, NR1R2), in which all of the above meanings of X and Z are those for alkoxy, alkylthio, aryl, cycloalkyl and Amino correspond to those defined above for the radicals Rn of the general formulas Dl to D14 in detail.
Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 definierten allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 in Table 1 bis 14 in den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.The compounds of the general formulas Dl to D14 defined in claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 in general and the compounds Dl.OOl to D14. 007 in Table 1 to 14 in claims 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 and 28 in particular can be prepared according to methods known per se from the literature or are commercially available.
Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln Dl bis D 14 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 14 genannten speziellen Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin. Der Begriff „zur Verwendung in der Medizin" wird hier wie in den Patentansprüchen in seiner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007, wie sie speziell in Table 1 bis 14 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.The compounds corresponding to the general formulas Dl to D 14 in general and the special compounds DlOOl to Dl 4.007 mentioned in Tables 1 to 14 are claimed in preferred embodiments of the invention for use in medicine. The term “for use in medicine” is understood here in its broadest meaning as in the claims and relates to all conceivable fields of application in which the compounds of the general formulas Dl to D14 defined by the present invention and, in preferred embodiments, the compounds Dl.OOl to D14.007, as they are specifically listed in Table 1 to 14, can develop effectiveness in connection with medically relevant conditions of the mammalian body, in particular the human body.
Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhibition von Dipeptidylpeptidase IV oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition anderer Enzyme, beispielsweise der Alanyl-Aminopeptidase (APN) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die rribezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegende Beschreibung übernommen werden.In connection with such medically relevant conditions, the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are used either in the form of the use of a single compound or in the form of the Use of several compounds of the general formulas Dl to D14 (in particular the preferred compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14) instead. Also within the scope of the invention is the use of one or more of the compounds of the general formulas Dl to D14, preferably one or more compounds from the group selected from the group Compounds Dl.OOl to D14.007 according to Table 1 to 14, in combination with other active ingredients, for example with one or more compounds, the effectiveness in the inhibition of dipeptidyl peptidase IV or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity) and / or effectiveness in the inhibition of other enzymes, for example alanyl aminopeptidase (APN) or of analogous enzymes (ie enzymes with the same substrate specificity). Examples of such compounds which act as enzyme inhibitors are mentioned in the parallel applications filed by the same applicants on the same filing date as the present application and in the applicants' applications cited at the outset, which are incorporated into the present description by reference to their disclosure content.
Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Dipeptidylpeptidase IN wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein: Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Di- petidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro-boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0 bis 10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α- Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Νε- 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren. Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD296075A5). Weiter können als Effektoren für die DP IN zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 gemäß der vorliegenden Erfindung mit Vorteil Tryptophan- 1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure- derivate (TSL) und (2S,2S',2S")-2-[2'-[2"-amino-3"-(indol-3'"-yl)-l "-oxoprolyl]- ,2',3',4'-tetrahydro-6'8'-dihydroxy-7-methoxyisochinol-3-yl-carbonyl-amino]-4-hydrome- thyl-5-hydropentansäure (TMC-2A) verwendet werden. Ein beispielhafter, mit Vorteil zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 verwendbarer Inhibitor von DP IV ist Lys[Z(NO2]-thiazolidid, worin Lys für einen L-Lysin-Rest steht und Z(NO2) für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl steht (vgl. DD-A 296075).Specific examples of inhibitors which act as inhibitors of dipeptidyl peptidase IN, as are known from the prior art and, if appropriate, together with the compounds according to the present invention, in particular with one or more of the compounds D.1001 to D14.007 according to Tables 1 to 14 , can include, for example: Xaa-Pro dipeptides, corresponding derivatives, preferably di-petidophosphonic acid diaryl esters, dipeptide boronic acids (e.g. Pro-boro-Pro) and their salts, Xaa-Xaa- (Trp) -Pro- ( Xaa) n-peptides (n = 0 to 10), corresponding derivatives and their salts or amino acid (Xaa) amides, corresponding derivatives and their salts, where Xaa is an α-amino acid / imino acid or an α-amino acid derivative / imino acid derivative, preferably Ν ε - 4-nitrobenzyloxycarbonyl-L-lysine, L-proline, L-tryptophan, L-isoleucine, L-valine and cyclic amines, for example pyrrolidine, piperidine, thiazolidine and their derivatives, act as the amide structure. Such compounds and their preparation have been described in a previous patent (K. Neubert et al. DD296075A5). Furthermore, as effectors for the DP IN together with the compounds of the general formulas Dl to D14 according to the present invention, tryptophan-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives (TSL) and (2S, 2S ') , 2S ") - 2- [2 '- [2" -amino-3 "- (indol-3'" - yl) -l "-oxoprolyl] -, 2 ', 3', 4'-tetrahydro-6 '8'-dihydroxy-7-methoxyisoquinol-3-yl-carbonylamino] -4-hydromethyl-5-hydropentanoic acid (TMC-2A) can be used, for example, advantageously together with the compounds of the general formulas Dl to D14 usable Inhibitor of DP IV is Lys [Z (NO 2 ] thiazolidide, in which Lys stands for an L-lysine residue and Z (NO 2 ) stands for 4-nitrobenzyloxycarbonyl (cf. DD-A 296075).
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, besonders bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindung(en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.A further embodiment of the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 , include. Such pharmaceutical preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a pharmaceutical effect. The person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0.1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit. In addition, the person skilled in the art can easily determine quantities tailored to the respective individual mammalian organism or human organism and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compound (s) to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14, besonders bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organis- mus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbindungen) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.A further embodiment of the invention relates to cosmetic preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas Dl to D14, particularly preferably selected from the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14, include. Such cosmetic preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a desired, for example cosmetic, effect. The person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas Dl to D14, particularly preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit. On the respective individual mammal organism or human organism The person skilled in the art can also easily determine coordinated amounts and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compounds to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger- und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.The one or more compounds according to the present invention or pharmaceutical or cosmetic preparations containing them are administered simultaneously with known carriers and / or auxiliaries (adjuvants). Such carriers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art as such and also with regard to their function and mode of use and therefore do not require any detailed explanation at this point.
Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen: einen oder mehrere der Inhibitoren der DP TV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP 1N- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung(en) der allgemeinen Formeln Dl bis Dl 4, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 der Tabellen 1 bis 14 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.The invention also includes pharmaceutical preparations which comprise: one or more of the inhibitors of DP TV or the inhibitors of enzymes with DP 1N-analogous enzyme activity or / and the inhibitors of APN or the inhibitors of enzymes with APN-analogous enzyme activity according to the prior art, together with one or more compound (s) of the general formulas Dl to Dl 4, particularly preferably together with one or more of the compounds selected from the compounds Dl.OOl to D14.007 in Tables 1 to 14 are, in spatially separate formulation in combination with known carriers, auxiliaries and / or additives for simultaneous or immediately sequential administration with the aim of a common effect.
Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 bzw. pharmazeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbindungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen umfassen, erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z.B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen, "pegylierten" Formulierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma- trices, HydrokoUoidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur ora- len, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrethekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.The administration of the compounds of the general formulas Dl to D 14 in general and preferably of the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 or pharmaceutical or cosmetic preparations which comprise one or more of the abovementioned compounds together with carriers which are customary per se , Auxiliaries and / or additives comprise, on the one hand, as a topical application in the form of, for example, creams, ointments, pastes, gels, solutions, sprays, liposomes and nanosomes, shaking mixtures, "pegylated" formulations, and degradable (ie degradable under physiological conditions) depot -Matrices, HydrocoUoid bandages, plasters, microsponges, prepolyomers and similar new carrier substrates, jet injection or other dermatological bases / vehicles including instillative application, and on the other hand as a systemic application for oral len, transdermal, intravenous, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intrethecal use in suitable formulations or in suitable galenics.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase TV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.According to the invention, the compounds of the general formulas Dl to D 14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned, used to inhibit the activity of Dipeptidylpeptidase TV or analog enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.In a further embodiment of the invention, the compounds of the general formulas Dl to D14 in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the Compounds mentioned include, for topical influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analog enzymes used alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and inhibitors of analog enzymes.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Verwendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen allergischen Erkrankungen, Haut- und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkrankungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralsklerose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsisähnlichen Zuständen.In preferred embodiments of the invention, the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise a or include more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of diseases such as, for example, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and other autoimmune diseases and inflammatory diseases, bronchial asthma and other allergic diseases, skin and mucous membrane diseases, for example psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and altered differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states, acute neuronal diseases such as ischemia-related severe cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery, chronic neuronal diseases, for example Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, in particular Parkinsonism linked to chromosome 17, of Huntington's disease, prion-related conditions and amyotrophic lateral sclerosis, atherosclerosis, arterial inflammation, stent restenosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), tumors, metastases, prostate cancer, severe acute respiratory syndrome (SAR) and septic respiratory syndrome (S and sepsis-like conditions.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D 14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Verwendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei al- logenen Nieren- oder Stammzell-Transplantationen genannt werden.In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the general formulas Dl to D 14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection of transplanted tissues and cells. As an example of such an application, the use of one or more of the abovementioned compounds or a pharmaceutical composition which contains one or more of the abovementioned compounds in conventional kidney or stem cell transplantations can be mentioned.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegenstände („medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniegelenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder andere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbindungen) oder Zusammensetzung(en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes / der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen - gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel - lokal oder systemisch zu verabreichen.In a further preferred embodiment of the invention, the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection or inflammatory reactions on or by medical objects implanted in an organism (“medical devices”). These can include, for example, stents, joint implants (knee joint implants, hip joint implants), bones In another preferred embodiment of the invention, the compounds of the general formulas Dl to D14 are used in general and preferably the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 individually or in Combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, in such a way that the compounds or compositions are applied in the form of a coating or wetting to the article or articles or at least one the compounds or compositions are materially admixed with the material of the object (s). In this case too, it is of course possible to administer at least one of the compounds or compositions locally or systemically, if appropriate in chronological order or in parallel.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben - und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände - können die Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen und die Verbindungen Dl.OOl bis Dl 4.007 gemäß Table 1 bis 14 in bevorzugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.In the same way as described above - and for the comparable purposes or for the prophylaxis and therapy of the diseases and conditions mentioned by way of example but not conclusively - the compounds of the general formulas Dl to D14 in general and the compounds DlOOl to Dl 4.007 according to Tables 1 to 14 in preferred embodiments, as well as the pharmaceutical and cosmetic compositions described above and containing the compounds mentioned, alone or in combination of several of them for the manufacture of medicaments for the treatment of the abovementioned Diseases or conditions are used. These may include the compounds mentioned in the amounts mentioned above, if appropriate together with carriers, auxiliaries and / or additives known per se.
Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Beschreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Dl bis D14 im allgemeinen bzw. der Verbindungen Dl.OOl bis D14.007 gemäß Table 1 bis 14 liegen - wie oben angegeben — im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit. Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IN oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich.Finally, the invention also relates to a method for inhibiting the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidases and analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the inhibition the amount of enzyme activity required. The amounts of one of the compounds of the general formulas Dl to D14 in general or of the compounds DlOOl to D14.007 according to Tables 1 to 14 are, as indicated above, in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range of 0.1 to 100 mg per administration unit. The invention also relates to a method for topically influencing the activity of the dipeptidyl peptidase IN or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the Affecting the amount of enzyme activity required. In these cases, too, the amounts of the compound (s) are in the range given above.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Prophylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.The invention also relates to a method for the prophylaxis and therapy of a large number of diseases, for example diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), Tumor diseases and special viral infections (including SARS) and in particular the diseases mentioned in detail above, by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in an amount required for the prophylaxis or therapy of the respective disease. In these cases, too, the amounts of the compound (s) range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range from 0.1 to 100 mg per administration unit.
Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung. The invention is explained in more detail below by means of special preferred exemplary embodiments. However, the following exemplary embodiments do not serve to limit the invention, but only to explain it by way of example.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1 :Example 1 :
Inhibitonscharakteristika neuartiger Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IVInhibitory characteristics of novel inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
In den nachfolgenden Tabellen (Table 1 bis 14) sind neue Hemmstoffe zusammengefasst für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese Substanzen in der Lage sind, Dipeptidylpeptidase IN und analog wirkende Enzyme in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitionscharakteristika sind als IC-50- oder ID-50- Werte (DD-50 Werte markiert mit „*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe der fluorogenen Substrates (Ala-Pro)2-Rhodamin 110 ermittelt.The following tables (Tables 1 to 14) summarize new inhibitors for which it has been possible for the applicant to show that these substances are able to inhibit dipeptidyl peptidase IN and enzymes having an analogous effect in their enzymatic activity. The measured inhibition characteristics are given as IC-50 or ID-50 values (DD-50 values marked with "*") for both enzymes. The enzymatic activity was determined using the fluorogenic substrates (Ala-Pro) 2 -Rhodamine 110 ,
Table 1:Table 1:
Table 2:Table 2:
Table 3:Table 3:
Table 4:Table 4:
Table 5:Table 5:
Table 6:Table 6:
Table 7:Table 7:
Table 8: Table 8:
Table 9: Table 9:
Table 10: Table 10:
Table 11:Table 11:
Table 12:Table 12:
Table 13:Table 13:
Table 14: Table 14:
Beispiel 2:Example 2:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tiermodell der Multiplen SkleroseTherapeutic effects of the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analogous enzymes and alanyl aminopeptidases and analogous enzymes on the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) of the mouse as an animal model of multiple sclerosis
Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Erkrankung erfolgte am 11. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch intraperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weiteren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipeptidylpep- tidase-IV-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid verwendet Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen besonders starken und anhaltenden therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen. Beispiel 3:EAE disease was induced by daily injection of SJL / J mice (n = 10) with PLP139-151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151). After the onset of the disease, a therapeutic intervention was carried out on the 11th day after immunization by intraperitoneal injection of 1 mg each of the peptidase inhibitors on the first day and further injections of 0.5 mg of the inhibitors every other day. The disease scores are defined by different degrees of paralysis. Healthy animals have a disease score of 0. Actinonin was used as the alanyl aminopeptidase inhibitor and Lys [Z (NO2)] pyrrolidide as the dipeptidyl peptidase IV inhibitor. The treatment was carried out over 46 days after immunization. The results are shown in Figure 1. The curves clearly show a particularly strong and lasting therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases. Example 3:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf die Dextranulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.Therapeutic effects of the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analogous enzymes and alanyl aminopeptidases and analogous enzymes on mouse dextran sulfate-induced colitis as an animal model for inflammatory bowel diseases.
Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Colitis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase- hibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinander folgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein: Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt.), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt); Blutnachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt.); Gewichtsverlust (0-5% - 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt.). Gesunde Tiere haben einen Score-Wert von 0 Punkten. Maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Verlauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitägiger Therapie.Inflammation predominantly affecting the colon (equivalent to the clinical picture of ulcerative colitis in humans) was induced by administration of 3% sodium dextran sulfate in drinking water in 8-week-old female Balb / c mice. After 3 days, all animals show clear symptoms typical of the disease. The peptidase inhibitors or the phosphate-buffered saline as placebo were administered intraperitoneally from day 5 on for three consecutive days. The severity is determined using a recognized rating system. The following parameters are included in the assessment: stool consistency (solid = 0 points (points), pasty = 2 points, liquid / diarrhea-like = 4 points); Blood test in faeces (negative = 0 pts., Occult = 2 pts., Clearly visible = 4 pts.); Weight loss (0-5% - 0 pts., 5-10% = 1 pts., 10-15% = 2 pts., 15-20% = 3 pts., <20% = 4 pts.). Healthy animals have a score of 0 points. A maximum of 12 points can be achieved. From a score of 10 points, the disease is potentially fatal. In the course of the disease, the score increases first by changing the stool parameters, in the later course (from day 5) weight loss leads to an increase in the score. Figure 2 shows the disease severity in untreated and treated animals on trial day 7 after three days of therapy.
Bei Applikation von lOμg der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wurde eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin; -12,3% durch Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid). Bei i.p. Applikation einer Kombination beider Peptidase-Inhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0,00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%. Beispiel 4:With the application of 10 μg of the individual inhibitors (N = 14 per group, see legend), a slight but not significant reduction in the severity of the disease was achieved (-16.5% by actinonine; -12.3% by Lys [Z (NO2)] -Pyrrolidid). When a combination of both peptidase inhibitors was applied ip, there was a statistically significant (p = 0.00189) improvement in the severity of the disease by 40%. Example 4:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme sowie der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Entzündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3B).Therapeutic effect of the combined inhibition of dipeptidyl peptidase IV and analogous enzymes and alanyl aminopeptidases and analogous enzymes on ovalbumin-induced bronchial asthma in mice as an animal model for human bronchial asthma. The influence of the combined peptide inhibition on the decline in the mean expiratory flow EF 50 as a measure of the lung function (FIG. 3A) and on the eosinophilia as a characteristic of the inflammation of the lungs in bronchial asthma (FIG. 3B) is shown.
Die Sensibihsierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 μg Ovalbumin an den Tagen 0, 14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert. Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühreaktion über die Lungenfunktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosinophilen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage. Für jede Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In Figur 3 A sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase- Inhibitor Actinonin (Gruppe B; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-pyrrolidid (Gruppe C; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D; je 0,1 mg) erzielt. Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Proceduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen, durch Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können. Sensitization to the bronchial-inducing antigen ovalbumin was carried out on female Balb / c mice by intraperitoneal administration of 10 μg ovalbumin each on days 0, 14 and 21. On days 27/28, the animals were boosted by inhalation with ovalbumin. After intraperitoneal application of the peptidase inhibitors on days 28-35, an intranasal ovalbumin challenge followed on day 35 and a check of the early allergic reaction via lung function. The mean expiratory flow EF50, the tidal volume, the respiratory rate and the minute volume as well as the number of eosinophilic granulocytes in the bronchoalveolar lavage were measured. 8-10 animals were used for each experimental group. The effects of the peptidase inhibitors on the reduction of the EF50 drop are summarized in FIG. 3A. Both the alanyl aminopeptidase inhibitor actinonin (group B; 0.1 mg) and the dipeptidyl peptidase inhibitor Lys [Z (NO2)] pyrrolidide (group C; 0.1 mg) showed therapeutic effects. However, significant therapeutic effects were only achieved with combinations of both inhibitors (group D; 0.1 mg each). Group E represents animals that were not OVA-sensitized, but were otherwise subjected to all the procedures that the animals in groups A to D went through. This group is therefore a healthy, non-allergic animal, but it enables stress-induced effects on lung function to be calculated.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl1. Compounds of the general formula Dl
Dl (a) (b) worin Dl (a) (b) wherein
• alle substituierten und nichtsubstituierten, kondensierten und nichtkondensierten homo- und heterocychschen Grundstrukturen mit mehr als sechs Ringgliedern (a) sowie mit weniger als fünf Ringgliedern (b) vertreten sind;• all substituted and unsubstituted, condensed and uncondensed homo- and heterocychic basic structures with more than six ring members (a) and with less than five ring members (b) are represented;
• die Grundstrukturen Doppelbindungen enthalten können;• the basic structures can contain double bonds;
• Y für O, S oder NR4 steht;• Y is O, S or NR4;
• R2 die Substitution der cyclischen Grundstruktur in (a) symbolisiert und für einen oder mehrere Substituenten stehen kann;• R2 symbolizes the substitution of the basic cyclic structure in (a) and can represent one or more substituents;
• Rl bis R6 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C1 - Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und• Rl to R6 can be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C 1 alkyl, C 2 to C 2 alkenyl and C 2 to C 12 -Alkynyl, hydroxy, thiol, Ci to -C 2 alkoxy, Ci to -C 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and Cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; and
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Dl verbunden sind und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Dl und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• The heteroaromatic or heterocych residues are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula Dl and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula Dl and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe Dl nach Tablel, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:2. Compounds of the general formula Dl according to claim 1 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group Dl according to Tablel, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table l:Table l:
3. Verbindungen der allgemeinen Formel D23. Compounds of the general formula D2
Y2Y2
worin Yl und Y2 gleich oder verschieden sein können und für O, S oder NR3 stehen; Rl bis R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, d- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubsti-tuiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hni- no; und die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D2 verbunden sind, • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.wherein Yl and Y2 may be the same or different and represent O, S or NR3; Rl may be the same or different to R4 and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight or branched Ci- to C 12 - alkyl, C 2 - to Cι 2 alkenyl, and C 2 - to Cι 2 -Alkinyl, hydroxy, thiol, d- to -C 2 alkoxy, Ci- to -C 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl , unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted hnino; and the heteroaromatic or heterocychic radicals are linked via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D2, • and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula D2 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel D2 nach Anspruch 3 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D2 nach Table2, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:4. Compounds of the general formula D2 according to claim 3 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D2 according to Table2, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table 2:Table 2:
5. Verbindungen der allgemeinen Formel D35. Compounds of the general formula D3
worin X und Z unabhängig voneinander für CH , CR3 oder N stehen; • die Teilringe substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein können und null bis drei Doppelbindungen und null bis vier Heteroatome und Heteroatome enthaltende Gruppen entsprechend der Definitionen für X und Z enthalten können; wherein X and Z are independently CH, CR3 or N; • the partial rings can be substituted or highly substituted, condensed or uncondensed and can contain zero to three double bonds and groups containing zero to four heteroatoms and heteroatoms in accordance with the definitions for X and Z;
• Rl bis R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino; und• Rl to R4 can be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C12 alkyl, C 2 - to C 2 alkenyl and C 2 - to C 2 -Alkynyl, hydroxy, thiol, Ci to -C 2 alkoxy, Ci to -C 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl , unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted hnino; and
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D3 verbunden sind;• the heteroaromatic or heterocychic residues are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D3;
• die Ringsysteme der Grundstrukturen null bis drei Doppelbindungen enthalten kann;• the ring systems of the basic structures can contain zero to three double bonds;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.And tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D3 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel D3 nach Anspruch 5 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D3 nach Table3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: 6. Compounds of general formula D3 according to claim 5 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D3 according to Table3, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table 3:Table 3:
7. Verbindungen der allgemeinen Formel D4 R11-R12 D4 worin Rl l und R12 heterocyclische Systeme mit drei bis acht Ringgliedern darstellen, die direkt über die Heteroatome, Kohlenstoffatome oder ein Hetero- oder Kohlenstoffatom miteinander verbunden sein können; • die durch Rl und R2 bezeichneten Teilringe substituiert oder mchtsubstituiert, kondensiert oder nichtkondensiert sein können und null bis drei Doppelbindungen und weitere Heteroatome und Heteroatome enthaltenden Gruppen enthalten können;7. Compounds of the general formula D4 R11-R12 D4 in which R1 and R12 are heterocyclic systems with three to eight ring members which can be linked directly via the heteroatoms, carbon atoms or a hetero or carbon atom; • The partial rings denoted by R1 and R2 can be substituted or may be substituted, condensed or uncondensed and can contain zero to three double bonds and further groups containing heteroatoms and heteroatoms;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D4 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D4 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel D4 nach Anspruch 7 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D4 nach Table4, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:8. Compounds of the general formula D4 according to claim 7 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D4 according to Table4, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table 4:Table 4:
185 185
9. Verbindungen der allgemeinen Formel D59. Compounds of the general formula D5
woπn X für O, S, NH, NR2 stehen kann; die Reste Rl die Substitution der Sechsring-Grundstruktur symbolisieren; die heterocyclische Grundstruktur null bis drei Doppelbindungen sowie bis zu drei weitere Heteroatome aus der Gruppe X besitzen kann, Rl und R2 sind gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis - Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι - Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; where X can represent O, S, NH, NR2; the residues R1 symbolize the substitution of the six-ring basic structure; the heterocyclic basic structure can have zero to three double bonds and up to three further heteroatoms from group X, Rl and R2 are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to Cι 2 alkyl, C 2 - to - alkenyl and C 2 - to Cι 2 -alkynyl, hydroxy, thiol, Ci- to Cι 2 -alkoxy, Ci- to Cι - Alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D5 verbunden sind,;• the heteroaromatic or heterocychic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D5;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D5 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D5 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel D5 nach Anspruch 9 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D5 nach Table5, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:10. Compounds of the general formula D5 according to claim 9 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D5 according to Table5, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table 5:Table 5:
11. Verbindungen der allgemeinen Formel D611. Compounds of the general formula D6
worin wherein
• X für O, S, NH oder NR9 stehen kann;• X can be O, S, NH or NR9;
• die Fünfring-Grundstrukrur zusätzlich zu bis zu drei weitere Heteroatome entsprechend der Definition von X, die gleich oder verschieden sein können, enthalten kann;• The five-ring basic structure can contain, in addition to up to three further heteroatoms as defined by X, which can be the same or different;
• die Fimfring-Grundstruktur null bis zwei Doppelbindungen enthalten kann;• the Fimfring basic structure can contain zero or two double bonds;
• Rl bis R9 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem d- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι - Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, d- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und• Rl to R9 are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched d to C 2 alkyl, C 2 to C 1 alkenyl and C 2 to C 2 alkynyl, hydroxy, thiol , Ci to -C 2 alkoxy, d to C 12 - alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; and
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D6 verbunden sind;• The heteroaromatic or heterocychic residues are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D6;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D6 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula D6 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel D6 nach Anspruch 11 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D6 nach Table6, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 6:12. Compounds of the general formula D6 according to claim 11 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D6 according to Table6, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof: Table 6:
13. Verbindungen der allgemeinen Formel D713. Compounds of the general formula D7
(a) (b) (c)(a) (b) (c)
woπn Yl und Y2 gleich oder verschieden sind und O, S, NH oder NR4 sein können; die aromatischen Systeme der Grundstrukturen bis zu vier Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, enthalten können; Rl bis R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2- Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cπ-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthalten- dem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; undwhere Yl and Y2 are the same or different and can be O, S, NH or NR4; the aromatic systems of the basic structures can contain up to four substituents, which can be the same or different; Rl to R4 are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched C 1 to C 2 alkyl, C 2 to C 2 alkenyl and C to C 2 alkynyl, hydroxy, thiol , Ci to Cπ alkoxy, Ci to Cι 2 - alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; and
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D7 verbunden sind;• the heteroaromatic or heterocychic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D7;
• R2 und R3 die Substitution der jeweiligen Ringsysteme symbolisieren und für ein bis vier Reste stehen;• R2 and R3 symbolize the substitution of the respective ring systems and stand for one to four residues;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D6 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula D6 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel D6 nach Anspruch 13 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D7 nach Table7, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:14. Compounds of the general formula D6 according to claim 13 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D7 according to Table7, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof:
Table 7:Table 7:
15. Verbindungen der allgemeinen Formel D815. Compounds of the general formula D8
worin wherein
• X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2- Alkoxy, d- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2);• X and Z may be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydroxyl, thiol, Ci to -C 2 alkoxy, d to C 12 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, if appropriate one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S containing aryl and cycloalkyl and amino (NH2, NHR1, NR1R2);
• Y für O, S oder NR3 steht;• Y is O, S or NR3;
• Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C]2-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und• Rl, R2 and R3 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C 2 alkyl, C 2 to C 2 alkenyl and C 2 - to Cι 2 -alkynyl, hydroxy, thiol, Ci- to Cι 2 alkoxy, Ci- to C] 2 -alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally one or more heteroatoms from the group N, O, P and S. containing aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; and
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D8 verbunden sind;• The heteroaromatic or heterocychic residues are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D8;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.And tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D8 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel D8 nach Anspruch 15 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D8 nach Table8, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 8:16. Compounds of the general formula D8 according to claim 15 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D8 according to Table8, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof: Table 8:
17. Verbindungen der allgemeinen Formel D917. Compounds of the general formula D9
Y1 Y1 Y1 I I II IIY1 Y1 Y1 I I II II
R1— Z-R2 R1— Z-R2 R1— Z-R2 II Y2 R3 D9 (a) (b) (c) worinR1- Z-R2 R1- Z-R2 R1- Z-R2 II Y2 R3 D9 (a) (b) (c) where
• Z für S oder P stehen kann;• Z can stand for S or P;
• Yl und Y2 für O, S, NH, NR4 oder NR5 stehen können;• Yl and Y2 can represent O, S, NH, NR4 or NR5;
• Rl bis R5 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff; unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem - bis Cι2-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;Rl to R5 are selected from the group consisting of hydrogen; unsubstituted or substituted, linear or branched - Cι to 2 alkyl, C 2 - to C 12 - alkenyl, and C 2 - to Cι 2 alkynyl, hydroxy, thiol, Ci to Cι 2 alkoxy, Ci to Cι 2 - Alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D8 verbunden sind• The heteroaromatic or heterocychic residues are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D8
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.And tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D8 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel A6 nach Anspruch 17 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D9 nach Table9, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 9:18. Compounds of the general formula A6 according to claim 17 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D9 according to Table9, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof: Table 9:
19. Verbindungen der allgemeinen Formel DIO19. Compounds of the general formula DIO
R1. ,N, -R4 'N' R2 R3 DIO worinR1. , N, -R4 ' N ' R2 R3 DIO wherein
• Rl, R2, R3 und R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem fmino;• Rl, R2, R3 and R4 are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C 2 alkyl, C 2 to C 2 alkenyl and C to C 2 alkynyl , Hydroxy, thiol, Ci to -C 2 alkoxy, Ci to C 12 - alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted fmino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel DIO verbunden sind;• The heteroaromatic or heterocychic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula DIO;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel DIO und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula DIO and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel DIO nach Anspruch 19 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe DIO nach Tablel 0, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 10:20. Compounds of the general formula DIO according to claim 19 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group DIO according to Table 0, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, Tautomers and stereoisomers thereof: Table 10:
21. Verbindungen der allgemeinen Formel Dl 1 RK ^N. R2 R3 DU woπn Rl, R2 und R3 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis C1 -Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel Dl 1 verbunden sind und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel DU und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin. 21. Compounds of the general formula Dl 1 RK ^ N. R2 R3 DU woπn Rl, R2 and R3 are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C 2 alkyl, C 2 - to C 2 alkenyl and C 2 to C 2 alkynyl, hydroxy, thiol, Ci to C 1 alkoxy, C 1 to C 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally one or more heteroatoms from the Aryl and cycloalkyl containing groups N, O, P and S, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; the heteroaromatic or heterocyclic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula Dl 1 and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula DU and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in Medicine.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel DU nach Anspruch 21 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe DU nach Table 11, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:22. Compounds of the general formula DU according to claim 21 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group DU according to Table 11, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, Tautomers and stereoisomers thereof:
Table 11:Table 11:
23. Verbindungen der allgemeinen Formel D1223. Compounds of the general formula D12
worin X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3); Y für O, S oder NR4 steht; Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12-Alkyl, C - bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι -Alkylthio unsubstituiertem oder substitu- iertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; wherein X and Z can be the same or different and are independently selected from the group consisting of hydroxy, thiol, Ci to Cι 2 alkoxy, Ci to Cι 2 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S containing aryl and cycloalkyl and amino (NH2, NHR2, NR2R3); Y represents O, S or NR4; Rl, R2, R3 and R4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to C 12 alkyl, C - to C 2 alkenyl and C 2 - to C 2 alkynyl, hydroxy, thiol, C 1 to C 2 alkoxy, C 1 to C 4 alkylthio unsubstituted or substituted ized, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D12 verbunden sind• The heteroaromatic or heterocychic radicals are connected to the basic structure of the general formula D12 via a carbon atom or a heteroatom
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D12 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula D12 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel D12 nach Anspruch 23 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D12 nach Table 12, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:24. Compounds of the general formula D12 according to claim 23 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D12 according to Table 12, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, Tautomers and stereoisomers thereof:
Table 12:Table 12:
25. Verbindungen der allgemeinen Formel D1325. Compounds of the general formula D13
worin X und Z gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR2, NR2R3); wherein X and Z can be the same or different and are selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, thiol, Ci- to Cι 2 alkoxy, Ci- to Cι 2 - Alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or fused, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl and amino (NH2, NHR2, NR2R3);
• Y für O, S oder NR5 steht;• Y is O, S or NR5;
• das aromatische System ein sechsgliedriger Homo- oder Heteroaromat mit einem bis vier N- Atomen im Ring sein kann;• the aromatic system can be a six-membered homoaromatic or heteroaromatic with one to four N atoms in the ring;
• Rl die Substitution des aromatischen Rests der Grundstruktur bezeichnet und für bis zu fünf Substituenten stehen kann;• Rl denotes the substitution of the aromatic residue of the basic structure and can stand for up to five substituents;
• Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι - Alkenyl und C - bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino;• Rl, R2, R3 and R4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci to Cι 2 alkyl, C 2 - to Cι - alkenyl and C - to C 2 alkynyl, hydroxy, thiol, C 1 to C 2 alkoxy, C 1 to C 2 alkylthio unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino;
• die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D13 verbunden sind;• the heteroaromatic or heterocychic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D13;
• und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel Dl 3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.• and tautomers, stereoisomers of the compounds of general formula Dl 3 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel D13 nach Anspruch 25 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe Dl 3 nach Tablel 3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 13:26. Compounds of the general formula D13 according to claim 25 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group Dl 3 according to Table 3, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives , Tautomers and stereoisomers thereof: Table 13:
27. Verbindungen der allgemeinen Formel D1427. Compounds of the general formula D14
D14 (a) (b) (c) woπn Y für O, S oder NR5 steht; Rl, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis Cι2-Alkenyl und C2- bis Cι -Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, C\- bis Cι2-Alkylthio unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocychschen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel D14 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel D14 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin. D14 (a) (b) (c) where Y is O, S or NR5; Rl, R2, R3 and R4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted or substituted, straight-chain or branched Ci- to Cι 2 alkyl, C 2 - to Cι 2 alkenyl and C 2 - Cι to alkynyl, hydroxy, thiol, Ci to Cι 2 alkoxy, C \ - to Cι 2 alkylthio unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group N, O, P and S containing Aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted carbonyl, unsubstituted or substituted thiocarbonyl and unsubstituted or substituted imino; and the heteroaromatic or heterocychic radicals are connected via a carbon atom or a heteroatom to the basic structure of the general formula D14; • and tautomers, stereoisomers of the compounds of the general formula D14 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
28.Verbindungen der allgemeinen Formel D14 nach Anspruch 27 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe D14 nach Table 14, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:28.Compounds of the general formula D14 according to claim 27 for use in medicine, namely compounds which are selected, for example, but not exclusively, from the following group D14 according to Table 14, and tautomers, stereoisomers of the compounds and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, Tautomers and stereoisomers thereof:
Table 14:Table 14:
29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.29. A pharmaceutical composition comprising at least one compound according to any one of claims 1 to 28, optionally in combination with conventional carriers or adjuvants.
30. Kosmetische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien. 30. Cosmetic composition comprising at least one compound according to one of claims 1 to 28, optionally in combination with conventional carriers or adjuvants.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Hemmung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase oder analoger Enzyme.31. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of claims 1 to 30 for inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase or analogous enzymes.
32. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase und analoger Enzyme.32. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of claims 1 to 30 for the topical influencing of the activity of dipeptidyl peptidase IV or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of alanyl aminopeptidase and analogous enzymes.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.33. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis and other autoimmune diseases and inflammatory diseases.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.34. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of bronchial asthma and other allergic diseases.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.35. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of rejection of transplanted tissues and cells.
36. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, bevorzugt benigne fϊbrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligne fibroblastärer Hyperproliferationszustände. 36. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of skin and mucous membrane diseases, such as psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and changed differentiation states of fibroblasts, preferably benign fibrosis and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferative conditions.
37. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbesondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.37. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of acute neuronal diseases, in particular ischemic cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as Sequence of cardiac surgery.
38. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick" sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an das Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Erkrankungen und Amyotropher Lateralsklerose.38. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of chronic neuronal diseases, in particular Alzheimer's disease, the Pick "see disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, frontotemporal dementia, of Parkinson's disease, particularly Parkinsonism linked to chromosome 17, Huntington's disease, prion-related diseases and amyotrophic lateral sclerosis.
39. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Atheroskle- rose, arterieller Entzündung, Vaskulitiden sowie [ub5]Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfusionssyndrom.39. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of atherosclerosis, arterial inflammation, vasculitides and [ub5] stent restenosis, also in the form of drug-coated stents, e.g. after percutaneous transluminal angioplasty and reperfusion syndrome.
40. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices).40. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of inflammatory reactions on or by medical-technical objects implanted in the organism (medical devices).
41. Verwendung nach Anspruch 40 in Form einer Beschichtung und Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beigabe mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe. 41. Use according to claim 40 in the form of a coating and wetting of the objects or a material addition of at least one of the compounds or compositions to the material of the objects or in the form of a temporally graded or parallel local or systemic administration.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).42. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of chronic obstructive pulmonary diseases (COPD).
43. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.43. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of prostate cancer and other tumors and metastases.
44. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS).44. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of severe acute respiratory syndrome (SARS).
45. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.45. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 30 for the prophylaxis and therapy of sepsis and sepsis-like conditions.
46. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme.46. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of DPIV and analogous enzymes.
47. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.47. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to any one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for topically influencing the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of DPIV or analogous enzymes.
48. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ul- cerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.48. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament means for the prophylaxis and therapy of multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis and other autoimmune diseases and inflammatory diseases.
49. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.49. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of bronchial asthma and other allergic diseases.
50. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.50. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of rejection of transplanted tissues and cells.
51. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyper- proliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fi- brosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyper- proliferationszustände.51. Use of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of skin and mucous membrane diseases, such as psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and changed differentiation states of fibroblasts , benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation conditions.
52. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbsondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrha- gischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.52. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of acute neuronal diseases, in particular ischemia-related cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain Trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery.
53. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbe- sondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleä- ren Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotropher Lateralsklerose.53. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of chronic neuronal diseases, in particular special Alzheimer's disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, in particular Parkinsonism linked to chromosome 17, Huntington's disease, prion-related diseases and amyotrophic lateral sclerosis.
54. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent- Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner trans- luminaler Angioplastie und Repermsionssyndrom.54. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of atherosclerosis, arterial inflammation, stent restenosis, also in the form of drug-coated stents, e.g. after percutaneous transluminal angioplasty and repermsion syndrome.
55. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices).55. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of inflammatory reactions on or by medical devices implanted in the organism (medical devices).
56. Verwendung nach Anspruch 55 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.56. Use according to claim 55 in the form of a coating or wetting of the objects or a material admixture of at least one of the compounds or compositions for the material of the objects or for the manufacture of a medicament in the form of a temporally graded or parallel local or systemic dose.
57. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).57. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of chronic obstructive pulmonary diseases (COPD).
58. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arznei- mittels zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.58. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament means for the prophylaxis and therapy of prostate cancer and other tumors as well as metastases.
59. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syn- drom (SARS).59. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of severe acute respiratory syndrome (SARS).
60. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.60. Use of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of sepsis and sepsis-like conditions.
61. Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.61. A method for inhibiting the activity of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of the DPIV and analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in one for the inhibition of the enzyme activity required amount.
62. Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.62. A method for topically influencing the activity of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of the DPIV or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in a for influencing the Enzyme activity required amount.
63. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge. 63. A method for the prophylaxis and therapy of multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis and other autoimmune diseases and inflammatory diseases by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
64. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.64. A method for the prophylaxis and therapy of bronchial asthma and other allergic diseases by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for the prophylaxis or therapy.
65. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen (wie allogener Nieren- oder Starnmzelltransplantation ) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.65. A method for the prophylaxis and therapy of rejection of transplanted tissues and cells (such as allogeneic kidney or stem cell transplantation) by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
66. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleirnhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und skle- rosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.66. A method for the prophylaxis and therapy of skin and mucous membrane diseases, such as psoriasis, acne and dermatological diseases with hyperproliferation and changed differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
67. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbson- dere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hä- morrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.67. Method for the prophylaxis and therapy of acute neuronal diseases, in particular ischemia-related cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, craniocerebral trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery by administration of at least one compound or Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
68. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotro- pher Lateralsklerose durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.68. Method for the prophylaxis and therapy of chronic neuronal diseases, in particular Alzheimer's disease, the Pick's disease, the progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, in particular Parkinsonism coupled to chromosome 17, of disease Huntington, prion-related disease and amyotrophic pher lateral sclerosis by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
69. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfusionssyndrom durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.69. Process for the prophylaxis and therapy of atherosclerosis, arterial inflammation, stent restenosis, also in the form of drug-coated stents, e.g. after percutaneous transluminal angioplasty and reperfusion syndrome by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
70. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.70. Method for the prophylaxis and therapy of inflammatory reactions on or by medical devices implanted in the organism (medical devices) by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
71. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 erfolgt.71. The method of claim 70, wherein the administration is in the form of a graduated or parallel local or systemic administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30.
72. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung durch Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände mit mindestens einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 oder durch stoffliche Beimengung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zu dem Material der Gegenstände erfolgt.72. The method of claim 70, wherein the administration by coating or wetting the articles with at least one compound or a pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims 1 to 30 or by incorporating at least one compound or pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims 1 to 30 to the material of the items.
73. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.73. Method for the prophylaxis and therapy of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by administration of at least one compound or pharmaceutical Composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
74. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungeh durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.74. A method for the prophylaxis and therapy of prostate carcinoma and other tumors and metastasis by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for the prophylaxis or therapy.
75. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syn- drom (SARS) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.75. Method for the prophylaxis and therapy of severe acute respiratory syndrome (SARS) by administering at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for prophylaxis or therapy.
76. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge. 76. A method for the prophylaxis and therapy of sepsis and sepsis-like conditions by administration of at least one compound or pharmaceutical composition according to one of the preceding claims 1 to 30 in an amount required for the prophylaxis or therapy.
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