EP0578733A1 - Utilisation de la riboflavine dans le traitement de maladies liees aux virus hiv, de l'herpes, de la retinite pigmentaire et du paludisme - Google Patents

Utilisation de la riboflavine dans le traitement de maladies liees aux virus hiv, de l'herpes, de la retinite pigmentaire et du paludisme

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EP0578733A1 EP19920909405 EP92909405A EP0578733A1 EP 0578733 A1 EP0578733 A1 EP 0578733A1 EP 19920909405 EP19920909405 EP 19920909405 EP 92909405 A EP92909405 A EP 92909405A EP 0578733 A1 EP0578733 A1 EP 0578733A1
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Abstract

Utilisation de la riboflavine ou vitamine B2 dans le traitement de maladies liées aux virus HIV, dans le traitement de l'herpès, de la rétinite pigmentaire et du paludisme. Cette molécule peut être associée à la vitamine PP ou à l'AZT dans le traitement des maladies liées aux virus HIV. Les essais cliniques montrent une rémission des symptômes de l'herpès et une amélioration de l'état des patients atteints du SIDA.

Description

Utilisation de la riboflavine dans le traitement de maladies liées aux virus HIV,de l'herpès, de la rétinite piσmentaire et du paludisme La présente invention concerne de nouvelles indications thérapeutiques de la vitamine B2 ou riboflavine.

Cette molécule prescrite par voie parentérale à des malades sidéens s'est révélée présenter des effets cliniques immédiats, surprenants et très favorables. Elle était destiné jusqu'ici à d'autres indications , en particulier au traitement de certaines affections cutanées.

Selon l'état de la technique antérieure, de nombreuses molécules ont été reconnues efficaces in vitro contre le HIV mais leur utilisation in vivo n'est pas possible en raison de leur toxicité.

Les principales molécules actuellement utilisées ou en voie d'utilisation appartiennent à quatre familles thérapeutiques distinctes. La première famille comprend les médicaments inhibiteurs de la transcriptase reverse subdivisés eux-mêmes en deux catégories constituées par des inhibiteurs nucléosidiques et des inhibiteurs non nucléosidiques. Parmi les inhibiteurs nucléosidiques , trois molécules sont actuellement utilisées ou en cours d'essais, ce sont l'AZT, le DDI, le DDC.

L'AZT ou zidovudine est le premier et seul remède utilisé jusqu'ici à grande échelle sur les sujets séropositifs malades. Son indication vient d'être étendue aux sujets séropositifs non malades mais ce remède est susceptible d'entraîner des complications hématopoïétiques.

La DDT ou didéoxy-inosine est en cours d'essai de phase II et III. Il présenterait une certaine toxicité neurologique et pancréatique.

La DDC ou didéoxycytidine est en cours d'étude. Il est prévu de l'utiliser en troisième intention après l'AZT et le DDI et éventuellement en seconde invention après l'AZT.

Une nouvelle molécule non nucléosidique et inhibitrice de la transcriptase reverse est actuellement en cours d'étude; il s'agit de la BI-RG- 587 qui appartient à la famille des dipyridodiazépinones.

La deuxième famille thérapeutique est constituée par les inhibiteurs de la protéase et plus particulièrement la molécule U81749 active in vitro sur le HIV.

La troisième famille thérapeutique est constituée par le CD4 soluble ou r.CD4, en cours d'étude; c'est le récepteur viral au niveau de la membrane des lymphocytes T4. Il serait utilisé comme un leurre pour le HIV.

Le dithiocarbe ou Imuthiol constitue la quatrième famille thérapeutique anti-HIV. Il est en cours de développement industriel. Il aurait une action anti-oxydante, anti-radicalaire majeure. Outre les quatre types de remèdes précédemment cités, il faut signaler que certaines molécules, comme les quinolones et les tétracyclines, auraient montré certains effets in vitro sur la réplication du HIV.

Elles agiraient sur les mycoplasmes considérés actuellement par le Professeur MONTAGNIER comme un co- facteur du HIV.

Enfin la vaccination est en cours d'étude. Les différents résultats observés jusqu'à maintenant sont controversés. Si l'on fait un bilan de la technique utilisée jusqu'ici, un constat peut être établi; à l'heure actuelle, les molécules utilisées contre le HIV, si elles apportent une certaine rémission à la maladie, ne paraissent pas empêcher l'évolution fatale. Par ailleurs, leur activité est souvent entachée d'effets secondaires parfois graves .

La photosynthèse est universelle; le virus du Sida est soumis à la photosynthèse, il est activé par l'ultra-violet.

Il est aussi bien connu que les virus Herpès HSV1 et HSV2 sont activés par les ultra-violets: la récurrence de l'infection herpétique liée à l'HSVl lors d'un ensoleillement important est bien connue. Le HSV2 à tropisme génital semble lui aussi répondre à l'irradiation ultra-violette . Le HSV2 irradié par les rayons ultra-violets produit un cancer chez le hamster et transforme les cellules de rat in vitro (A. Mammette, virologie médicale, p.45). Quant aux virus HIV, s'ils sont susceptibles d'être détruits par différentes méthodes physiques, ils résistent par contre fort bien à une irradiation ultra-violette.

Le demandeur a testé la riboflavine sur des malades sidéens eh raison de certaines lésions cutanées présentées par ceux-ci, et à la suite des recherches qu'il a effectuées à propos du corps humain et la lumière.

Le demandeur a montré de manière surprenante que la riboflavine , appelée aussi vitamine B2, présente une activité inhibitrice de 1*infection par des virus HIV et peut être utilisée dans le traitement des maladies liées à ces virus.

Le demandeur a d'autre part mis en évidence que cette molécule peut être aussi utilisée dans le traitement d'infections ou de maladies pouvant être en relation avec un excès d'ensoleillement telle que celles dues aux virus de l'herpès . Enfin, le demandeur a montré l'action de cette molécule dans le traitement préventif et curatif du paludisme et de la rétinite pigmentaire.

La présente invention a donc pour objet l'utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement préventif et curatif des maladies liées aux virus HIV et en particulier au traitement du Sida.

Un autre objet de la présente invention est l'utilisation de cette molécule pour l'obtention de médicaments destinés au traitement préventif et curatif de l'herpès, de la rétinite pigmentaire et/ou du paludisme.

De manière plus générale, ces molécules peuvent être utilisées pour l'obtention de médicaments destinés au traitement préventif et curatif de maladies en rapport avec la lumière.

Quelques exemples de photoprotection par des produits ou substances pigmentées en jaune sont bien connues: ainsi les bêta-carotènes en stimulant la pigmentation cutanée protègent la peau contre les U.V. et les malades atteints de rétinite pigmentaire portent des lunettes jaune-orangé pour freiner l'évolutivité de la maladie. Leur vision colorée est alors amputée de sa couleur bleue. II est remarquable de noter que la riboflavine existe à l'état physiologique en quantité appréciable au niveau de la rétine. On peut supposer qu'en cas de carence en vitamine B2 la rétine qui ne serait plus protégée par cette molécule photoprotectrice subirait une agression par les ultra-violets et les radicaux libres qu'ils génèrent, cette agression provoquant ou aggravant des lésions au niveau des cellules visuelles. De manière préférentielle ,1a vitamine PP ou l'AZT sont associés à la riboflavine. Avantageusement la riboflavine et la vitamine PP sont en quantités synergétiques.

La riboflavine ou ferment jaune de Warburg joue un rôle essentiel au niveau de la chaîne respiratoire cellulaire où elle agit en symbiose avec la vitamine PP elle-même connue pour certains effets photoprotecteurs puisqu'elle est prescrite dans les lucites. Ces deux vitamines sont des transporteurs d'hydrogène; cette action de transfert entre hydrogène et oxygène au niveau des membranes cellulaires et mitochondriales laisse supposer sans que pour autant le demandeur soit liés par cette hypothèse un effet anti-radicalaire, c'est-à-dire anti-oxydant, des vitamines B2 et PP.

Dans le cadre du Sida, la synergie thérapeutique est d'autant plus intéressante que nombre de symptômes connus de la carence en vitamine

B2 ainsi que de la carence en vitamine PP se retrouvent chez les malades sidéens.

Les médicaments selon l'invention sont avantageusement à usage oral ou parentéral.

Les substances pigmentées en jaune et jaune- orangé absorbent les radiations ultra-violettes et bleues.

La molécule de riboflavine est de coloration jaune-orangé sous forme cristallisée. En solution, elle donne une fluorescence jaune-vert; son exposition, même quelques minutes, à la lumière ultra- violette entraîne sa décomposition irréversible en son dérivé antagoniste la lumiflavine qui donne une fluorescence bleue en solution.

Malgré une plus grande stabilité de la riboflavine en solution acide, un conditionnement jaune, opaque à la lumière et aux - ultra-violets, serait une garantie supplémentaire à la bonne conservation des remèdes à base de vitamine B2.

Afin d'éviter toute dégradation par les rayons ultra-violets , les médicaments sont préférentielle- ent mis sous conditionnement opaque à la lumière et aux ultra-violets.

La riboflavine présente des propriétés susceptibles de confirmer son action inhibitrice sur la réplication du HIV.

En effet , dans son devenir métabolique, la riboflavine passe par deux métabolites actifs, le FMN et le FAD ou flavine-mononucléotide et flavine- adénine-dinucléotide . II est à noter que certaines molécules dinucleosidiques telles que l'AZT, la DDI, la DDC sont inhibitrices de la transcriptase reverse du HIV.

La présente invention est d'autre part illustrée, sans pour autant être limitée, par les exemples suivants :

EXEMPLE 1 ; Utilisation thérapeutique de la riboflavine associée à l'AZT.

Un essai clinique en milieu hospitalier a été effectué. Les résultats de cet essai sont les suivants.

Un patient de 30 ans, est atteint d'un SIDA stade IV est mis sous traitement anti-tuberculeux RETROVIR (AZT) à 6 gélules par jour.

Un an plus tard environ , le patient pèse 50 kg . Il est sub-ictérique, pré-grabataire et se plaint depuis la prise de RETROVIR (AZT) de violentes céphalées et de poussées de température à 40*C, mais le service hospitalier maintient la prescription. Le traitement par RIBOFLAVINE comme adjuvant du précédent est instauré environ un mois plus tard.

Dans les semaines qui suivent , l'état général du patient s'améliore de façon surprenante et spectaculaire puisque le malade est redevenu totalement ambulatoire. Il n'a plus de céphalée ni de température et a repris son appétit et 5 kg .

Sur le plan biologique, le rapport lymphocytes T4 sur lymphocytes T8 a été en progression constante. Sur la plan clinique, alors que l'AZT n'avait donné aucun résultat positif mais au contraire une intolérance, l'adjonction du traitement par RIBOFLAVINE injectable s'est traduite immédiatement par un effet très positif.

EXEMPLE 2 - Evaluation de l'activité anti-HIVl de la riboflavine sur cellules CEM.

L'effet in vitro sur des cellules de souche CEM-SS infectées par le virus HIVl a aussi été testé selon le protocole expérimental suivant .

La multiplication du HIVl ( souche BRU) dans les cellules CEM ou CEM-SS est évaluée, après 5 jours d'infection, par un dosage de la reverse transcriptase (RT) dont l'activité traduit la présence de virus relargué dans le surnageant de culture. Les composés testés sont ajoutés après l'adsorption du virus dans le milieu de culture.

Il a été montré une activité anti-HIVl de la riboflavine pour une dilution au 1/5000 environ d'une solution de riboflavine à 10 mg/ml (Beflavine commercialisée par la Société ROCHE ) . Pour des concentrations supérieures, on a observé une toxicité de la préparation qui est supposée être due à l'un ou plusieurs des excipients de la préparation commerciale. L'effet de la riboflavine a aussi été testé sur un patient atteint par un herpès.

On a observé une disparition totale des signes cliniques de cette infection au bout de 6 jours.

En conclusion, la vitamine B2, par ses propriétés colorimétriques, biologiques et physiologiques, est un traitement de choix de l'infection sidéenne et cela d'autant plus que, sans que cette hypothèse n'engage le demandeur, il pourrait exister une carence de cette vitamine par excès d'ensoleillement et/ou par déséquilibre de la ration alimentaire avec excès de lipides et de glucides aux dépens de la ration protéique; ce déséquilibre nutritionnel, fréquent dans les pays sous-développés, provoque une élimination excessive urinaire de la vitamine B2.

D'autres remèdes photoprotecteurs et plus particulièrement la vitamine PP peuvent lui être adjoints dans le but de rechercher une action synergique. Cette nouvelle approche thérapeutique du SIDA par un remède à base de riboflavine, tel que la Beflavine, utilisé par voie parenterale intraveineuse à raison d'une injection quotidienne de 20 mg a permis d'observer une amélioration clinique spectaculaire. Les avantages de la thérapeutique du Sida par l'utilisation d'un remède composé de vitamine B2 sont importants par rapport aux traitements déjà existants, en raison tout d'abord de l'absence de contre- indications et d'effets secondaires connus à l'utilisation thérapeutique de la vitamine B2.

Il est d'ailleurs bien connu , qu'un surdosage s'accompagne de l'élimination urinaire immédiate de 1'excès de vitamine B2. Le deuxième avantage est lié à la fabrication industrielle de remèdes à base de vitamine B2, à destinée orale ou parenterale et à usage préventif ou thérapeutique. Ce mode de fabrication est simple et peu onéreux; il faut toutefois souligner qu'un mode de conditionnement jaune-brun ou jaune-orangé, opaque à la lumière et aux ultra-violets est préférable .

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement préventif et curatif des maladies liées- aux virus HIV.
2. Utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement préventif et curatif de l'herpès.
3. Utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement préventif et curatif de la rétinite pigmentaire.
4.Utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament pour le traitement préventif et curatif du paludisme.
5. Utilisation de la riboflavine pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement préventif et curatif des maladies en rapport avec la lumière.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la vitamine PP est associée à la riboflavine.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la riboflavine et la vitamine PP sont dans des quantités synergiques.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'AZT est associé à la riboflavine.
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8 , caractérisée en ce que ledit médicament est à usage oral ou parentéral.
10. Utilisation selon l'une des revendications
1 à 9 , caractérisée en ce que ledit médicament est sous conditionnement opaque à la lumière et aux ultra¬ violets.
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