EA026377B1 - Ингибиторы dyrk1 и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение касается новых соединений тиазоло[5,4-f]хиназолинов соединений формулы (I)где X, Y, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в формуле изобретения, и способов, применимых для облегчения, лечения или контролирования синдрома Дауна или ранней стадии болезни Альцгеймера либо для облегчения, лечения или контролирования раковых заболеваний, в особенности солидных опухолей. Более конкретно, изобретение касается ингибиторов DYRK1A и/или DYRK1B и способов получения таких соединений.

Description

(57) Изобретение касается новых соединений тиазоло[5,4-Г|хиназолинов соединений формулы (I)

(I), где X, Υ, Κι, К₂, К₃, К₄, Р- и Р₃ являются такими, как определено в формуле изобретения, и способов, применимых для облегчения, лечения или контролирования синдрома Дауна или ранней стадии болезни Альцгеймера либо для облегчения, лечения или контролирования раковых заболеваний, в особенности солидных опухолей. Более конкретно, изобретение касается ингибиторов ϋΥΚΚΙ А и/ или ϋΥΚΚΙΒ и способов получения таких соединений.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается новых соединений тиазоло[5,4-Г|хиназолинов и способов, применимых для облегчения, лечения или контролирования синдрома Дауна или ранней стадии болезни Альцгеймера либо для облегчения, лечения или контролирования раковых заболеваний, в особенности солидных опухолей. Более конкретно, изобретение касается ингибиторов ΏΥΡΚ1Α и/или ΏΥΡΚ1Β и способов получения таких соединений.

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназы - это ферменты, катализирующие фосфорилирование белков, что является ключевым регуляторным механизмом в клетках, регуляция которого часто нарушается при заболеваниях человека. Следовательно, протеинкиназы представляют собой интересную мишень для фармацевтической промышленности при поиске новых терапевтических средств. В геноме человека идентифицировано 518 генов протеинкиназ человека (Маптпд С. е1 а1., 8с1еисе, 2002, 298, 1912-34). Хорошо известно, что протеинкиназы являются ключевыми элементами во внутриклеточных сигнальных путях, контролирующих многие физиологические процессы. Большинство киназ действуют и на серин, и на треонин, другие действуют на тирозин, а некоторые (киназы с двойной специфичностью) действуют на все три.

Тирозиновые киназы с двойной специфичностью (ΏΥΡΚκ) составляют семейство протеинкиназ внутри группы СМСС в геноме эукариот (СМСС: циклин-зависимые киназы (СИКк), митогенактивируемые протеинкиназы (МАРКк), киназы гликогенсинтазы (С8Кк) и СИК-подобные киназы (СЬКк). У человека семейство ΏΥΡΚ включает пять представителей: ΏΥΡΚ1Α, ΏΥΡΚ1Β, ΏΥΡΚ2, ΏΥΡΚ3 и ΏΥΡΚ4 (Вескег е1 а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 1998, 273(40), 25893-902).

ΌΥΚΚ1Α может играть существенную роль в сигнальных путях, регулирующих пролиферацию клеток, и может участвовать в развитии мозга.

Экспрессия ΏΥΡΚ1Α обнаруживается в некоторых участках центральной нервной системы, от начала развития до взрослого состояния, особенно в коре, гиппокампе и мозжечке. Мыши с нокаутом Иутк1А умирают в эмбриональном состоянии, а трансгенные мыши с избыточной экспрессией Иутк1А проявляют нарушения обучения и памяти. Ген ΌΥΚΚ1Α человека причастен к патогенезу синдрома Дауна в силу своего расположения в критическом для синдрома Дауна (Ώδ) участке хромосомы 21 человека и присутствует в трех копиях у больных Ώδ. Была продемонстрирована вызванная трисомией суперэкспрессия ΏΥΡΚ1Α у больных Όδ, причем суперэкспрессия ΏΥΡΚ1Α при Όδ также связана с фенотипом ранней стадии болезни Альцгеймера (АО), который наблюдается у больных Ώδ.

При Ώδ патогенная роль повышения активности ΏΥΡΚ1Α как при развитии нервной системы, так и при нейродегенерации делает его мишенью для терапевтического вмешательства с целью улучшения когнитивных функций и нейропротекции. Однако целый ряд исследований (см. обзоры Клтига е1 а1., Нит. Мо1. Сепек. 2007, 16(1), 15-23, и ^ед1е1 а1., ΓΕΒδ 1., 2011, 278(2), 236-45) указывает на то, что избыточная экспрессия ΏΥΡΚ1Α может быть основным фактором риска, способствующим усилению как амилоидоза, так и нейрофибриллярной дегенерации, наблюдаемой при Ώδ, а также при ΑΟ и других нейродегенеративных заболеваниях. Кроме того, повышение уровня пептида Ав может вести к повышению экспрессии ΏΥΡΚ1Α и усиливать вклад избыточной экспрессии ΏΥΡΚ1Α в нейрофибриллярную дегенерацию и бета-амилоидоз.

ΏΥΡΚ1Α фосфорилирует основных игроков при ΑΟ, а именно, АРР, Таи, пресенилин и септин-4, причем ΏΥΡΚ1Α действует в качестве запускающей киназы, поэтому её субстраты подвергаются дальнейшему фосфорилированию под действием СδΚ3, ключевой киназы при ΑΟ.

Повышение уровня Ав, обнаруживаемое в гиппокампе трансгенных по ΏΥΡΚ1Α мышей и в мозге больных Ώδ и ΑΟ, свидетельствует, что суперэкспрессия ΏΥΡΚ1Α усиливает расщепление АРР и производство Ав. Недавние исследования, проведенные Руоо е1 а1. (1. ИеитосЬет., 2008, 104(5), 1333-44), показали, что ΏΥΡΚ1Α фосфорилирует АРР по ТЬг668 ίη νίΐτο и в клетках млекопитающих. Повышение уровня фосфо-АРР наблюдается у больных ΑΟ, особенно в гиппокампе. Фосфорилирование АРР по ТЬг668 может способствовать расщеплению АРР под действием ВАСЕ1 и гамма-секретазы и увеличить продукцию Ав (Ушдкбеих еΐ а1., №итоЪю1. Ώίκ., 2005, 20(2), 625-37). Ω\τΚ1Α также может способствовать продукции Ав путем контроля фосфорилирования Ρδ1 по ТЬг(354). Повышение уровня Ав обнаруживается в гиппокампе трансгенных по ΏΥΡΚ1Α мышей и в мозге больных ϋδ, свидетельствуя о том, что избыточная экспрессия ΏΥΡΚ1Α способствует расщеплению АРР и производству Ав. Таким образом, ингибирование ΏΥΡΚ1Α может быть особенно полезным для регуляции или уменьшения образования пептида Ав и тем самым снижения образования бета-амилоидных бляшек в мозге. Соответственно, ΏΥΡΚ1Α может быть полезной при лечении ΑΟ и других амилоидных заболеваний.

Гипотеза о том, что повышение активности ΏΥΡΚ1Α способствует когнитивным нарушениям при синдроме Дауна и развитию болезни Альцгеймера, стимулировала интерес к ΏΥΡΚ1Α в качестве возможной мишени для терапевтических ингибиторов.

Ген ΏΥΡΚ1Α человека картирован на хромосоме 19 (19д12-13.11) методом радиационного гибридного анализа. Аминокислотные последовательности ΏΥΡΚ1Α и ΏΥΡΚ1Β на 84% идентичны на Ν-конце и в каталитическом домене, но не проявляют большого сходства последовательности в С-концевом уча- 1 026377 стке. ΌΥΡΚ1Β содержит все мотивы, характерные для семейства протеинкиназ ΌΎΚΚ. Кроме того, последовательность содержит состоящий из двух частей мотив ядерной локализации. ΌΥΚΚ1Β является специфичной для мышц и семенников изоформой ΌΥΚΚ1Ά и участвует в регуляции ядерных функций.

Протеинкиназа ΌΥΚΚ1Β (также известная как ΜΙΚΚ) опосредует выживание и дифференцировку во многих тканях. Считается, что она причастна к некоторым видам рака, особенно солидных опухолей, см. Сао 1. е! а1., Сапсег Вю1оду & Ткегару, 2009, 8:17, 1671-9 (раковые клетки легких), Ьее Κ. е! а1., Сапсег Кекеагск, 2000, 60, 3631-7 (раковые клетки толстой кишки) и Иепд X. е! а1., Сапсег Кекеагск, 2006, 66, 4149-58 (раковые клетки поджелудочной железы).

Основная проблема при лечении рака возникает из-за неактивных раковых клеток, сравнительно нечувствительных к большинству химиотерапевтических препаратов и радиации. Такие остаточные раковые клетки могут вызвать возобновление роста опухоли или рецидив, если они снова войдут в клеточный цикл. Предыдущие исследования показали, что уровень серин/треониновой киназы ΜΙΚΚ/ΩΥΚΚ1Β повышается почти в 10 раз в покоящихся раковых клетках 0(0) (Е\\1оп Ό.Ζ. е! а1., Мо1. Сапсег Ткеп, 2011, 10(11), 2104-14; и Епейтап Е., 8агсота, 2011, 260757. Ерик 2011 Арг 13). Киназа ΜΙΡΚ/ΌΥΚΚ1Β использует несколько механизмов для блокирования клеточного цикла, и она усиливает экспрессию антиоксидантных генов, которые снижают уровень активных форм кислорода (КО8) и повышают жизнеспособность покоящихся клеток. Ингибирование киназы ΜΙΚΚ/ΌΥΚΚ1Β ведет к повышению уровня КО8 и повреждению ДНК, что определяется по повышению фосфорилирования гистонового белка Н2АХ и по контрольным точкам 8-фазы. Ингибиторы киназы ΜΙΚΚ/ΌΥΚΚ1Β повышают расщепление апоптозных белков РАКР и каспазы 3 и в несколько раз увеличивают способность гемцитабина и цисплатина вызывать гибель опухолевых клеток. При истощении ΜΙΡΚ/ΏΥΚΚ1Β происходило фенокопирование этих эффектов, что свидетельствует о специфичности к препаратам. Нокаут или истощение ΜΙΡΚ/ΌΥΚΚ1Β не оказывало заметного влияния на нормальную ткань, а это значит, что ингибиторы киназы ΜΙΡΚ/ΏΥΡΚ1Β могут оказывать избирательное воздействие на раковые клетки, экспрессирующие повышенные уровни киназы ΜΙΡΚ/ΌΥΕΚ1Β (например, раковые клетки легких, раковые клетки толстой кишки, раковые клетки поджелудочной железы, раковые клетки яичников и клетки рабдомиосаркомы).

В качестве ингибиторов ΌΥΡΚ1Α при исследованиях профиля избирательности были установлены два вещества растительного происхождения, эпигаллокатехин-галлат (Е0С0) и гармин (Βπ-ύπ е! а1., ΒΦскет., 2003, 371, 199) (табл. 1). Е0С0 использовался в исследованиях на культуре клеток для подтверждения предполагаемой роли ΌΥΒΚ1Α в сигналировании и для устранения дефектов мозга у мышей с избыточной экспрессией ΌΥΒΚ1Α (Опей) е! а1., РЬо8 ΟΝΞ, 2009, 4, 4606). Было устроено клиническое испытание для исследования клинических преимуществ и безопасности введения Е0С0 у молодых взрослых больных Ό8, чтобы установить краткосрочные эффекты ЕОСО (три месяца) на нейрокогнитивные показатели и определить постоянство или обратимость связанных с Е0С0 эффектов через три месяца после прекращения их применения (кйр://сктсакпа18.доу/с!2/8кота^СТ01394796?!егт=Е0С0& гапк=3). Первые результаты кажутся многообещающими (М. Э|ег55еп. 1оигпее5 ш!егпакопа1е8 1еготеБе.)еипе, 24 Μа^ск 2011, ΙπδϋΦ! Рав!еиг, Рагю).

Гармин является β-карболиновым алкалоидом, который уже давно известен как мощный ингибитор моноаминоксидазы А. Гармин проявляет отличную специфичность к ΌΥΕΚ1Α в качестве сильного конкурирующего с АТФ ингибитора среди 69 протеинкиназ (0Β 2447791А и Βπηπ е! а1., Β^ΐκιη., 2007, 408, 297). Однако гармин также ингибирует ΌΥΕΚ1Β (в 5 раз менее эффективно) и ΌΥΕΚ2 и ΌΥΕΚ3 (в 50 раз менее эффективно), а его ингибиторное действие на моноаминоксидазу четко ограничивает его применение в качестве ингибитора ΌΥΕΚ1Α (Ооск1ег N. е! а1., ΡЕΒ8 I. 2009, 276(21), 6324-37).

Разработан ряд ингибиторов ΌΥΕΚ1Α/1Β. Ниже в табл. 1 представлены структуры таких ингибиторов и соответствующие ссылки, где они приведены.

Таблица 1. Ингибиторы ΌΥΡΚ1Α/1Β (если не указано конкретно, то значения !С₅₀ или Κ,ι приводятся для ΌΥΕΚ1Α)

он гооз 37ι 15« он

Хэрмин 1С₅₀ = 33-80 нМ

ОВ2447‘^5,Ч'^,А (р Со1ш )

0Э5П «ί ай ЕЛос/теп Д гос? 4СЙ 297

/

ΙΝΟΥ ^?

240 НМ ννΟ207£.0ι0?ί>7 (К5ПйРИ0<т«

Ода «а οι а| /Уз/ Со*плкм гочс 1 4

- 2 026377

Тем не менее, сохраняется потребность в новых мощных и избирательных ингибиторах ΌΎΚΚ1Ά и/или ΌΥΚΚ1Β, Ингибиторы ΌΎΚΚ1Ά будут полезны для лечения субъектов с заболеваниями или расстройствами центральной нервной системы, которые опосредованы ΌΎΚΚ1Ά. Ингибиторы ΌΎΚΚ1Β

- 3 026377 будут полезны для лечения субъектов с раковыми заболеваниями, так как ΌΥΚΚ1Β подвергается суперэкспрессии и опосредует выживание и дифференцировку во многих раковых тканях.

Сущность изобретения Изобретение касается соединений формулы (I)

где X означает атом азота;

Υ означает атом серы;

К₁ означает группу -С(=А)-В, где А означает ΝΗ или О, а В означает группу ОК₅ или ΝΚ₅Κ₆, где К₅ и К₆ независимо выбраны из атома водорода и незамещенного или замещенного С₁-С₈-алкила;

или же А и В независимо означают атомы азота и/или кислорода и вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, представляющий собой дигидроимидазол или дигидрооксазол;

К₂ означает атом водорода;

К₃ означает незамещенный или замещенный С₁ -С₈-алкил либо незамещенный или замещенный арил или гетероарил;

К4 означает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, цианогруппу либо незамещенный или замещенный С1-С5-алкил;

К₇ и К₈ означают атомы водорода.

Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих в фармацевтически приемлемом носителе соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (I) или фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I), для применения в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (I) для применения при ингибировании ΌΥΚΚ1Α у нуждающихся в этом субъектов. В частности, соединения формулы (I) применяются для лечения синдрома Дауна или болезни Альцгеймера. Более конкретно, изобретение касается способа лечения, облегчения или контролирования синдрома Дауна или болезни Альцгеймера у нуждающихся в этом субъектов, более конкретно человеческих субъектов, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (I) для применения при ингибировании ΌΥΚΚ1Β у нуждающихся в этом субъектов. В частности, соединения формулы (I) применяются для лечения, облегчения или контролирования раковых заболеваний, в том числе солидных опухолей, к примеру рака легких, поджелудочной железы, толстой кишки, яичников, молочной железы, кости (типа остеосаркомы), простаты и рабдомиосаркомы у млекопитающих, в частности у человека, что включает введение таким млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также касается способа синтеза соединений формулы (I).

Другие применения соединений по изобретению и способы их получения представлены в нижеследующем подробном описании.

Осуществление изобретения Определения

В изобретении алкильная группа означает насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (С₁-С₈-алкильная группа), в частности от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, если не указано иначе. Примерами алкильных групп, содержащих о 1 до 6 атомов углерода включительно, являются метил, этил, пропил (например, н-пропил, изопропил), бутил (например, трет-бутил, втор-бутил, н-бутил), пентил (например, нео-пентил), гексил (например, нгексил), 2-метилбутил, 2-метилпентил и их другие изомерные формы. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, СН нитро- и аминогруппы.

В настоящем изобретении алкенильная группа означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь С=С, содержащую от 2 до 8 атомов углерода (если не указано иначе). Примерами алкенилов, содержащих от 2 до 6 атомов углерода, являются винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и их изомерные формы. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, СН, нитро- и аминогрупп.

- 4 026377

В настоящем изобретении алкинильная группа означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну тройную связь СУС. содержащую от 2 до 8 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, ΟΝ, нитро- и аминогрупп.

В настоящем изобретении арильная группа означает ароматический углеводородный цикл, содержащий от 5 до 14 атомов углерода Наиболее предпочтительными арильными группами являются моно- или бицикличесвие, которые содержат от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенил, α-нафтил, βнафтил, антраценил, предпочтительно фенил. Арильные группы также включают бициклы или трициклы, содержащие арильное кольцо, конденсированное по меньшей мере с одной другой арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой типа бензодиоксолана. бензодиоксана, дигидробензофурана или бензимидазола. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной (например, 1, 2 или 3) группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, ΟΝ, нитро- и аминогрупп. Кроме того, арильные группы могут быть замещены смежными заместителями, которые вместе с атомом углерода, к которому они прикрепляются, могут образовывать 5-6-членное кольцо, которое может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

В настоящем изобретении атом галогена означает атом С1, Вг, Р или I.

В настоящем изобретении алкоксильная группа означает алкильную группу, соединенную с остальной частью молекулы через атом кислорода, по формуле О-алкил.

В настоящем изобретении аминогруппа означает группу ΝΗ₂, ΝΗ-алкил или Налкил)₂.

В настоящем изобретении гетероарильная группа означает арильную группу, у которой кольцо прерывается по меньшей мере одним гетероатомом, к примеру атомом Ν, О, 8 или Р, типа тиофена или пиридина. Г етероарильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной (например, 1, 2 или 3) группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, СН нитро- и аминогрупп. Кроме того, гетероарильные группы могут быть замещены смежными заместителями, которые вместе с атомом углерода, к которому они прикрепляются, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

В настоящем изобретении циклоалкил означает насыщенную алкильную группу, которая образует одно кольцо, содержащее предпочтительно от 3 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, как то: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной (например, 1, 2 или 3) группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила. гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, СН нитро- и аминогрупп. Кроме того, циклоалкильные группы могут быть замещены смежными заместителями, которые вместе с атомом углерода, к которому они прикрепляются, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

В настоящем изобретении гетероциклоалкильная группа означает циклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, как то: пирролидин. тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пиперидин, пиран, диоксид, морфолин или пиперазин. В частности, гетероциклоалкильная группа может содержать от 4 до 14 атомов водорода, как то: морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, дитиоланил. Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными по меньшей мере одной (например, 1, 2 или 3) группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, алкоксила, алкенила, алкинила, СN, нитро- и аминогрупп. Кроме того, гетероциклоалкильные группы могут быть замещены смежными заместителями, которые вместе с атомом углерода, к которому они прикрепляются, могут образовывать 5-6-членное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8.

Термины лечение, лечить и т.п. в настоящем изобретении обычно означают получение требуемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Зги термины включают как терапевтическое, так и профилактическое лечение. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предотвращения заболевания или его симптомов и/или может быть терапевтическим в смысле частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или отрицательных эффектов, относящихся к этому заболеванию. Лечение в настоящем изобретении охватывает любое лечение заболеваний у субъектов и включает: (а) предотвращение возникновения заболевания или симптомов у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или симптому, хотя диагноз у него может и не быть установлен; (Ь) ингибирование симптомов заболевания, т.е. прекращение его развития; или (с) снятие симптомов заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания или симптомов.

Выражение терапевтически эффективное количество означает такое количество приведенного здесь соединения, которое является эффективным для предотвращения, ослабления, лечения или замедления возникновения заболевания или состояния.

- 5 026377

Соединения и композиции по изобретению

Изобретение касается соединений формулы (I)

где X означает атом азота;

Υ означает атом серы;

Κι означает группу -С(=А)-В, где А означает ΝΗ или О, а В означает группу ОК₅ или ΝΚ₅Κ₆, где К₅ и К₆ независимо выбраны из атома водорода и незамещенного или замещенного С1-С₈-алкила;

или же А и В независимо означают атомы азота и/или кислорода и вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, представляющий собой дигидроимидазол или дигидрооксазол;

К₂ означает атом водорода или незамещенный С₁-С₈-алкил;

К₃ означает незамещенный или замещенный С₁ -С₈-алкил либо незамещенный или замещенный арил или гетероарил;

Κ4 означает атом водорода;

К₇ и К₈ означают атомы водорода.

Изобретение также включает изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты) и пролекарственные формы соединений формулы (I).

В предпочтительном воплощении К₃ означает незамещенный или замещенный арил или гетероарил. В частности, в настоящем изобретении раскрыты соединения формулы (I), у которых группа К₃ означает замещенный или незамещенный фенил.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются те, у которых

Υ означает атом серы;

А означает ΝΗ;

А означает ΝΗ и В означает группу ΝΚ₅Κ₆;

А означает ΝΗ и В означает группу ОК₅;

А означает ΝΗ и В означает группу ОСН₃;

А означает О и В означает ΝΗ₂;

Κ₆ означает атом водорода;

К₂ означает атом водорода;

К₃ означает незамещенный алкил, алкил, замещенный алкоксилом, предпочтительно метоксилом, алкил, замещенный циклоалкилом, предпочтительно циклогексилом, либо алкил, замещенный арилом или гетероарилом;

К₃ означает незамещенный арил либо арил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогенов и алкоксилов, предпочтительно метоксилов; или

Κ₄, Κ₆ и/или Κ₇ означают атомы водорода; предпочтительно Κ₄, Κ₆ и Κ₇ означают атомы водорода.

Следует иметь в виду, что в рамки настоящего изобретения входят любые комбинации из по меньшей мере двух признаков, представленных в предыдущем параграфе.

В предпочтительном воплощении изобретение касается соединений формулы (I), у которых

Υ означает атом серы;

А означает ΝΗ;

В означает группу ОК₅, где К₅ означает незамещенный (С₁-С₈-алкил, в частности (С₁-С₄)-алкил, в особенности метил или этил;

Κ₂, Κ₄, Κ₇ и Κ₈ означают атомы водорода; и

К₃ означает этил, замещенный (С₁-С₄)-алкоксилом (в частности, метоксилом), либо арил, в частности фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)-алкила (например, метила или этила), атома галогена (например, Р или С1) и (С₁-С₄)-алкоксила (например, метоксила).

Соединения настоящего изобретения являются ингибиторами ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β. Их активность может быть определена методами, хорошо известньми в данной области. Например, специалист может реализовать определение киназы, представленное ниже в примере 2. Однако настоящее раскрытие не ограничивается реализацией этого конкретного метода.

В предпочтительном воплощении у соединений по изобретению значения Ю» по активности ΌΥΚΚ1Α составляют около 10000 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения Ю» по активности ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β составляют около 5000 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения Ю» по активности ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β составляют около 1000 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения Κ.'₅₀

- 6 026377 по активности ΌΥΚΚ1Ά и/или ΌΥΚΚ1Β составляют около 500 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения 1С₅₀ по активности ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΚΚ1Β составляют около 100 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения 1С₅₀ по активности ΌΥΚΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β составляют около 10 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения 1С₅₀ по активности ΌΥΚΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β составляют около 1 нМ или меньше. В другом воплощении у соединений по изобретению значения 1С₅₀ по активности ΌΥΚΚ1Ά и/или ΌΥΚΚ1Β составляют около 0,5 нМ или меньше.

Конкретные примеры соединений формулы (I), попадающих в рамки настоящего изобретения, включают

9-(3-хлор-4-фторфениламино)-:У-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4_:/]хвна;:олин-2карбоксимидамид 1,

9-(3-хлор-4-фторфекиламино)-,¥-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4_:/]хиназолин2-карбоксимидамид 2,

9-(3-хлор-4-фторфениламино)-А^,-(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4/|хиназолин-2-карбоксимидамид 3,

9-(3-хлор-4-фторфениламино)-Л^,-(2-(диметиламино)этил)гиазоло[5,4-/(хиназолин-2карбоксимидамид 4,

9-(3-хлор-4-фторфениламино)-/У-(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 5, /Е-бензил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-у]хиназолин-2карбоксимидамид 6,

9-(3-хлор-4-фто |и||еш1ламинп)-.\'. .V- диметил тиазоло[5,4-7| хиназолин-2карбоксимидамид 7,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-,У-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 8,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-У-(2-(пиперидин-1 -ил)этил)тиазоло[ 5,4-'|хина>олин2-карбоксимидамид 9,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-?7-(2-(диметиламино)отил)тиазоло[5,4-/]хиназолин2-карбоксимидамид 10,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-А^,-(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 11,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-?/-(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4/]хиназолин-2-карбоксимидамид 12,

А^г-бензил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-7]хиназолин-2карбоксимидамид 13,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-Л^г-(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-/]хиназолин2-карбоксимидамид 14,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-А-изопропилтиазоло[5,4-/|хиназолин-2карбоксимидамид 15,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-Ае(4-фторбензил)таазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 16,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-А^,-(3-фторбензил)тиазоло[5,4-Лхиназолин-2карбоксимидамид 17,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-А^,-(циклогексилметил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 18,

9-(4-бром-2-фторфениламино)-А'-(пиридин-4-илметил)тиазоло[5,4-/]хиьазолин-2карбоксимидамид 19,

9-(3-цианофениламино)-А/-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 20,

9-(3-цианофениламино)-АЧ2-(пиперидин-1-ил)зтил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 21,

ЛС(2-(диметиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-_/]хиназолин-2- 7 026377 карбоксимидамид 22,

Ν-(2-( Ди этиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-/] хиназолин-2карбоксимидамид 23,

9-(4-метоксифениламино)-77-(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4_:/]хгназолин-2карбоксимидамид 24,

А^,-бензил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4_:/]хиназолин-2-карбоксимидамид

25,

9-(4-метоксифениламино)-А^г-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбоксимидамид 26,

9-(4-метоксифениламино)-Л^,-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4_:/]хиназолин-2карбоксимидамид 27,

9-(4-метоксифениламино)-А^,,/'/-диметилтиазоло[5,4-Лхиназолин-2карбоксимидамид 28,

9-(бензо[е/][1,3]диоксол-5-иламино)-Л/-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4_:/]хиназолин· 2-карбоксимидамид 29,

9-(бензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)-Л^,-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4/]хиназолин-2-харбоксимвдамид 30,

9-(бензо[(/][1,3]диоксол-5-иламино)-А'-(2-(пирролидин-1-ил)эз’ил)тиазоло[5,4_/]хиназолин-2-карбоксимидамид 31,

9-(бензо[г/][1₎3]диоксол-5-иламино)-//-бензилтиазоло[5,4₂/]хиназолин-2карбоксимидамид 32,

9-(бензо[Л[1,3]диоксол-5-иламино)-Л^?-(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4/]хиназолин-2-карбоксимидамид 33,

9-(бензо[</][1,3]диоксол-5-иламино)-Л^г-(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4/]хиназолин-2-карбоксимидамид 34,

9-(3-хяор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбоксамид 35, 9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбоксамид 36, 9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-_/]хиназолин-2-карбоксамид 37, 9-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5_>4-/|хиназолин-2-карбоксамид 38, 9-(бензо[</][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-карбоксамид 39, 9-(3,4-диметоксифениламяно)тиазоло[5,4-Лхиназолин-2-карбоксамид 49, А^,-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4,5-дигидро- 1#-имидазол-2-ил)тиазоло[5,4/]хиназолин-9-амин 41,

2-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-77-(4-метоксифенил)тиазоло[5,4-/|хиназолин-9-амин

42,

- 8 026377 метил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 43, метил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-карбимлдат 44, метил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат45, метил-9-((4-метоксифенил)(метил)ами]ю)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 46, метил-9-(7-бромбензо[йГ|[1,3'|диоксол-5-иламино)тиазоло|5,4-/|хиназолин-2карбимидат 47, метил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-/|хиназолин-2-карбимидат

48, метил-9-(2,3-дигидробензо[5][1,4]диоксин-6-иламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2карбимидат 49, метил-9-((2,3-днгидробензо[6][1,4]диоксин-6-ил)(метил)амино)тиазоло| 5,4/]хиназолин-2-карбимидат 50, метил-9-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-_/]хиназолин-2-карбимидат 51, метил-9-((3,4-диметоксифенил)(метил)амино)тиазол()[5,4₇/]хиназолин-2карбимидат 52, метил-9-(4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 53, метил-9-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4у]хиназолин-2-карбимидат

54, метил-9-(2,3-дигидробензофуран-5-иламино)тиазоло[5,4_:/]хиназолин-2-карбимидат

55, метил-9-(4-хлорфениламиио)тиазоло[5,4_:/]хиназолин-2-карбимидат 56, метил-9-(3,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 57, мегил-9-(3-этинилфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 58, метил-9-(Ш-бензо[4]имидазол-6-иламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат

59, метил-9-(4-гидрокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-кадбимидат

60, метил-9-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-карбимидат 61, метил-9-(2,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 62, метил-9-(3,5-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолиы-2-карбимидат 63, метил-9-(фениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 64, метил-9-(р-толиламино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-карбимидат 65, метил-9-(4-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 66, метил-9-(3-цианофениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 67, метил-9-(2-бром-4-фторфени ламино)тиазоло [5,4у]хиназолин-2-карбимидат 68,

- 9 0263ТТ метил-9-(2-фтор-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4у]хиназолин-2-карбимидат 69, метил-9-(4-цианофениламино)таазоло[5,4-у]хиназолин-2-карбимидат 70, метал-9-(4-хлор-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 71, метил-9-(2,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4у]хиназолин-2-карбимидат 72, метил-9-(4-метокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 73, метил-9-(4-трет-бутилфениламино)тиазоло[5,47]хиназолин-2-карбимидат 74, метил-9-(3-хлорфениламино)тиазоло[5,4_;/]хиназолин-2-карбимидат 75, метил-9-(4-(диметиламино)фениламино)тиазоло[5,4-у]хиназолин-2-карбимидат 76, метил-9-(4-(пирро лидин-1 -ил)фениламино)тиазоло[5,4_;/]хиназолин-2-карбимидат

77, метил-9-(2,4-дифторфениламино)тиазоло[5,4т/]диназолин-2-карбимида'с 78, метил-9-(3-фтор-4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 79, метил-9-(4-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-Дхиназолин-2-карбимидат 80, этил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 81, этил-9-(бензоМ[1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбимидат 82, бензил-9-(бензо[й^г)[1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-/|хиназолин-2-карбимидат

83, метил-9-(бензо[(/][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-/]хиназолин-2-карбоксилат

84, изопропил-9-(бензо[£/|[1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-/]хиназолиН2карбимидат 85,

9-((2-бром-4-фторфенил)амино)тиазоло[5,4_т/]хиназолин-2-карбоксамид 86,

9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-Дхиназолин-2-карбоксамид 87, бутил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-у]хиназолин-2-карбимидат 88, метил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4;/]хиназолин-2-карбоксилат 89,

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными специалистам. Более предпочтительно выполняются следующие химические схемы.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены любым известным способом, который применим для получения химически родственных соединений специалистами. Такие способы при использовании их для получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей предусмотрены как дополнительные признаки изобретения и проиллюстрированы на следующих схемах. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены по стандартным методикам органической химии Получение таких исходных материалов описано в прилагаемых неограничительных примерах. С другой стороны, исходные материалы могут быть получены по методикам, аналогичным приведенным, которые известны рядовым специалистам в области органической химии.

Схема 1. Получение тиазоло[5,4-Т|хиназолин-2-карбонитрилов УШаа-Ф

- 10 026377

Тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбонитрилы УШаа-Ф получали по схеме 1. Ν-Вос-защита 2-амино-5нитробензонитрила с помощью ди-трет-бутилдикарбоната в подходящем растворителе типа дихлорметана в присутствии подходящих оснований типа триэтиламина и 4-(диметиламино)пиридина, предпочтительно при комнатной температуре, дает трет-бутил-(2-циано-4-нитрофенил)карбамат I с высоким выходом. Восстановление промежуточного нитросоединения I, к примеру, при обработке формиатом аммония и каталитическим количеством 10% палладия на активированном угле, предпочтительно в этаноле в условиях микроволнового облучения, предпочтительно 30 мин при 600 Вт, дает трет-бутил-4-амино-2цианофенилкарбамат II с высоким выходом. Обработка промежуточного соединения II раствором брома в дихлорметане в подходящем растворителе типа уксусной кислоты, предпочтительно при комнатной температуре, дает трет-бутил-4-амино-3-бром-2-цианофенилкарбамат III с количественным выходом. Промежуточное соединения III реагирует с солью Аппеля (4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолия хлорид) (Арре1 К. е! а1., СЬет. Вег., 1985, 118, 1632), предпочтительно в дихлорметане при комнатной температуре, давая (2)-трет-бутил-3-бром-4-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5-илиденамино)-2-цианофенилкарбамат IV. Снятие Ν-Вос-защита у промежуточного соединения IV с помощью ди-трет-бутил-дикарбоната в подходящем растворителе типа уксусной кислоты, предпочтительно в условиях микроволнового облучения при 118°С, дает (2)-6-амино-2-бром-3-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5-илиденамино)бензонитрил У с количественным выходом. Циклизация промежуточного соединения У может осуществляться путем обработки йодидом меди в подходящем растворителе типа пиридина, предпочтительно в условиях микроволнового облучения в 400 Вт при 130°С в течение 20 мин, давая 6-аминобензо[б]тиазол-2,7-дикарбонитрил VI с хорошим выходом (Веккои Т. е! а1., I. СЬет. 8ос., Регкт Тгаик. 1, 1998, 3925) Обработка промежуточного соединения VI в подходящем растворителе типа диметилацеталя диметилформамида, предпочтительно в условиях микроволнового облучения при 70°С (600 Вт), дает (Е)-№-(2,7-дицианобензо[б]тиазол-6-ил)Ν,Ν-диметилформимидамид VII с хорошим выходом. Циклизация промежуточного соединения VII до тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрилов 01^-^ может осуществляться посредством перегруппировки Димрота с использованием соответствующего анилина или первичного амина Κ₃ΝΗ₂ (предпочтительно 1,5 эквивалента) в подходящем растворителе типа уксусной кислоты, предпочтительно в условиях микроволнового облучения при 118°С (600 Вт) (Роисоий А. е! а1., ТейаЬебгои, 2010,66,4495).

Соответственно, изобретение касается способа синтеза соединений тиазолохиназолинов формулы I, включающего стадии:

а) конденсация соли Аппеля (4,5-дихлор-1,2,3-дитиазол-1-ия хлорида

©

С1 ) с соединением формулы (III)

где (РС) означает защитную группу для аминогруппы, к примеру, группу Вос, а На1 означает атом галогена, к примеру атом Вг, с образованием соединения формулы (IV)

Ь) снятие защиты с аминогруппы соединения формулы (IV) и циклизация полученного соединения формулы (V)

с образованием соединения формулы (VI)

с) аминирование соединения формулы (VI), полученного на стадии Ь), с помощью диметилацет аля диметилформамида с образованием соединения формулы (VII)

- 11 026377

и

б) циклизация соединения формулы (VII), полученного на стадии с), с образованием трициклического соединения формулы (VIII)

через перегруппировку Димрота.

В предпочтительном воплощении способа синтеза по изобретению К₇ и К₈ выбирают независимо из атома водорода либо незамещенного или замещенного С1-С₅-алкила. Предпочтительно и К₇, и К₈ означают атомы водорода.

В следующем воплощении соединение формулы (VIII) может далее подвергаться Ν-алкилированию с образованием соединения формулы (IX), где К₂ означает незамещенный С₁-С₈-алкил.

Соединения 1-89 получали по схеме 2, исходя из тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов

УШааДЪ.

Ν-метилированные тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилы ЙХа-с получали при Ν-алкилировании тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов УПДа, УШба, УШЬа с помощью метилйодида в подходящем растворителе типа диметилформамида, в присутствии основания типа гидрида натрия, предпочтительно в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Амидины 1-34 получали из тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрилов УШаа-Га при обработке соответствующим вторичным амином ΚΉΝ₂ (предпочтительно 1,2 эквивалента) в подходящем растворителе типа безводного ТГФ, предпочтительно в течение ночи при комнатной температуре (Вепе1еаи V., Веккоп Т. с) а1., Еиг. I. Меб. Сйет., 1999, 34, 1053). Гидролиз в щелочных условиях тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов ΥΠ^, VШЪа, ^Пба, ^Пеа, ΎΠΗ;! и ^Ша, предпочтительно с помощью 2,5 N раствора Ν;·ιϋΗ в подходящем растворителе типа н-бутанола и с кипячением, предпочтительно 0,5 ч в условиях микроволнового облучения, давал соответствующие амиды 35-40 с высоким выходом и 86 и 87 со среди дм выходом. Имидазолин 41 или оксазол 42 получали соответственно из тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов VШаа или VШба при обработке этилендиамином или этаноламином, в подходящем растворителе типа безводного ТГФ с кипячением, предпочтительно в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин (Тейатб А., Веккои Т. е) а1., I. Εηζ. йбиЪ. Меб. Сйет., 2005, 20, 557). Метилимидаты 43-80 получали из соответствующих тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов VШаа-^Ъ или Ν-метилированных тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2карбонитрилов ЙХа-с при обработке 0,5 М раствором метоксида натрия в подходящем растворителе типа метанола, предпочтительно в условиях микроволнового облучения при 65°С в течение 30 мин. Этилими- 12 026377 даты 81-82 и бензилимидат 83 получали аналогично метилимидатам 43-80 с помощью, соответственно, 0,5 М раствора этоксида натрия в этаноле или 1,0 М раствора бензилоксида натрия в бензиловом спирте, предпочтительно в условиях микроволнового облучения при 80°С в течение 30 мин (81-82) или 100°С в течение 30 мин (83) Изопропилимидат 85 получали из карбонитрила УШИа с помощью 2,5 N раствора КОН в изопропаноле, предпочтительно в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 2 ч Бутилимидат 88 лолучали из карбонитрила УШаЬ с помощью ΝαΟΗ (2,5 М раствор в воде) в бутаноле, предпочтительно в условиях микроволнового излучения при 117°С в течение 30 мин. Наконец, метиловые эфиры 84 и 89 получали с высоким выходом из метилимидатов 48 и 72, соответственно, путем обработки, предпочтительно в течение ночи, смесью МеОН/Н₂О = 60/40 в присутствии трифторуксусной кислоты (0,1%) (для 84) или разбавленной Н₂§О₄В течение 2 ч (для 89), предпочтительно при комнатной температуре.

Следует иметь в виду, что специалистами могут быть разработаны и другие способы получения этих соединений, исходя из общеизвестных познаний и следуя указаниям, содержащимся в настоящей заявке.

Другим предметом настоящего изобретения являются промежуточные соединения, используемые для получения соединений формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также касается соединений, которые являются промежуточными на схеме 1 выше. В частности, настоящее изобретение касается соединений формулы III, ГУ, У, У1 или VII, представленных на схеме 1 выше. Настоящее изобретение в особенности касается конкретных промежуточных соединений, приведенных ниже в примерах.

Соединения по изобретению могут находиться в виде солей, в частности кислотных или основных солей, предпочтительно совместимых с фармацевтическим применением (т.е. это фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению) Специалистам должно быть понятно, что и другие, не фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также являются частью настоящего изобретения, поскольку такие не фармацевтически приемлемые соли могут быть полезными в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтически приемлемых солей.

Соли соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммония и алкилированного аммония Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, равно как и соли органических кислот Представительными примерами подходящих неорганических кислот являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фосфорная, серная, азотная кислота и др. Представительными примерами подходящих органических кислот являются муравьиная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, коричная, лимонная, фумаровая, гликолевая, молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, щавелевая, пикриновая, пировиноградная, салициловая, янтарная, метансульфоновая, этансульфоновая, винная, аскорбиновая, памовая, бисметилен-салициловая, этандисульфоновая, глюконовая, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, ΕΌΤΆ, гликолевая, η-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая кислота, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и др. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей с неорганическими или органическими кислотами включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в 1. Рйатш. §еГ 1977, 66, 2, которая включена сюда в виде ссылки. Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, магния и др. Основно-аддитивные соли включают, без ограничения, соли с фармацевтически приемлемыми катионами, такими как натрий, калий, литий, кальций, магний, аммоний и алкиламмоний. Примеры солей аммония и алкилированного аммония включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и др. Другие примеры органических оснований включают лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин и др. Настоящее изобретение в особенности включает катионные соли, к примеру, соли натрия или калия, либо алкиловые эфиры (например, метиловые или этиловые) фосфата.

Фармацевтически приемлемые соли, в частности, могут быть получены при реакции соединений формулы (I) с такими кислотами, как соляная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная, птолуолсульфоновая, метансульфоновая, муравьиная, уксусная, лимонная, малеиновая, салициловая, гидроксинафтоевая, аскорбиновая, пальмитиновая, янтарная, бензойная, бензолсульфоновая, винная кислота и др. в таких растворителях, как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и др. Также можно использовать смеси растворителей.

Соединения по изобретению можно вводить и сами по себе, но обычно они вводятся вместе с фармацевтически приемлемым носителем, согласно стандартной фармацевтической практике (как это описано в РстшдЮпК РйаттасеиБса1 8с1спсс5. Маек РиЫЫипд). Соответственно, следующим предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном воплощении соотношение соединения формулы (I) к носителю по массе составляет от 1:99 до 99:1.

Носитель должен быть фармацевтически приемлемым в плане совместимости с другими ингреди- 13 026377 ентами по изобретению, в частности с соединением формулы (I), присутствующим в композиции, и не быть вредным для субъекта, подлежащего лечению.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретение касается фармацевтических композиций, как описано выше, дополнительно содержащих другое фармацевтически активное лекарственное средство.

Соединения вводятся в терапевтически эффективном количестве. Дозировки и схемы дозировки, по которым вводятся соединения формулы (I), изменяются в зависимости от лекарственной формы, способа введения, подлежащего лечению заболевания и особенностей подлежащего лечению пациента. Соответственно, оптимальные терапевтические концентрации лучше всего определяются во время и на месте в рабочем порядке.

Соединения формулы (I) могут вводиться различными способами, включая пероральное, ректальное, интраназальное, местное, вагинальное или парентеральное (например, подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикожное, внутрибрюшинное) введение. Для перорального введения соединения формулы (I) могут быть заключены в стандартные лекарственные формы для приема внутрь, такие как твердые препараты (к примеру, капсулы, таблетки) и жидкие препараты (к примеру, сиропы, эликсиры и концентрированные капли).

Они могут быть представлены в стандартной дозированной форме и могут быть получены любым методом, хорошо известным специалистам в области фармацевтики.

Вводимое количество различных соединений, охватываемых формулой (I), может быть определено по стандартным методикам, с учетом таких факторов, как Υ₅₀, ЕС₅₀, биологическое время полужизни соединения, возраст, размер и вес пациента, а также заболевание или расстройство у пациента. Важность этих и других факторов, которые следует учитывать, известны специалистам в данной области. Вводимое количество также зависит от способа введения и степени биодоступности при приеме внутрь (если соединение вводится перорально). Например, для соединений с низкой биодоступностью при приеме внутрь нужно давать сравнительно высокие дозы.

Соединения по изобретению могут применяться энтерально либо парентерально. При приеме внутрь соединения по изобретению обычно вводятся в количестве от 0,1 до 1000 мг в день. При парентеральном, подъязычном, итраназальном или интратекальном введении соединения по изобретению обычно вводятся в количестве от 0,5 до 100 мг/день; при введении в виде депо и имплантов - от 0,5 до 50 мг/день; при топическом введении - от 0,5 до 200 мг/день; при ректальном введении - от 0,5 до 500 мг. В предпочтительном аспекте терапевтически эффективное количество для перорального введения составляет от 1 до 100 мг/день; а для парентерального введения - от 5 до 50 мг в сутки. В более предпочтительном аспекте терапевтически эффективное количество для перорального введения составляет от 5 до 50 мг/день.

Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально в виде любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, известной для такою введения. Носителем может быть любой раствор, суспензия, порошок, гель и т.д., включая изотонические растворы, забуференные и солевые растворы, как то: сиропы или водные суспензии и др. Соединения можно вводить любым подходящим способом, включая системное введение, внутривенные, внутриаргериальные, интрацеребральные или интратекальные инъекции. Если нужно, делаются повторные инъекции. Дозировка может варьировать в широких пределах и должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае в зависимости от нескольких факторов, известных специалистам. Определяющими при дозировке активных соединений могут быть фармакодинамические характеристики конкретного средства и его способ и схема введения; возраст, состояние здоровья и вес реципиент; природа и выраженность симптомов; наличие сопутствующего лечения; частота лечения; и требуемый эффект. Суточная доза активного ингредиента может составлять от 0,001 до 1000 миллиграмм на килограмм веса тела, при предпочтительной дозе от 0,1 до 30 мг/кг. Суточная пероральная доза может составлять от 0,01 до 1000 мг, от 0,1 до 100 мг или от 10 до 500 мг соединения в сутки. Суточная доза может вводиться в виде однократней дозы или дробными дозами, а верхний предел даже может быть превышен, если это будет показано.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться в таких лекарственных формах для приема внутрь, как таблетки, капсулы (каждая из которых может включать формы с замедленным или заданным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Кроме того, они также могут вводиться внутривенно (болюсом или вливанием), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все в виде дозовых форм, хорошо известных специалистам в области фармацевтики. Эффективное, но не токсичное количество нужного соединения может применяться для лечения заболеваний, при которых решающую роль играет полимеризация губулина.

Соединения могут вводиться любым способом, который обеспечивает контакт активного вещества с участком действия вещества в организме хозяина типа человека или млекопитающего. Они могут вводиться любым обычным способом, доступным для применения в связи с фармацевтическими препаратами, либо в виде индивидуальных терапевтических средств, либо в комбинации с терапевтическими средствами, либо вводиться сами по себе, либо вместе с фармацевтическим носителем, выбранным исходя из выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики.

- 14 026377

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в интраназальной форме посредством топического применения подходящих интраназальных носителей или же трансдермально с использованием таких форм трансдермальных кожных пластырей, которые известны рядовым специалистам.

При пероральном введении в виде таблеток или капсул они содержат активное соединение вместе с пероральным нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальция фосфат, сульфат кальция, маннитол, сорбитол и др.; при пероральном введении в жидком виде компоненты перорального препарата могут содержаться вместе с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и др. Кроме того, при желании или необходимости, в состав смеси также могут входить подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Для получения приятны на вкус препаратов можно добавлять подсластители типа тех, что приведены выше, и ароматизаторы. Такие композиции можно предохранять добавлением антиоксидантов типа бутилгидроксианизола или альфа-токоферола. Подходящими связующими веществами являются крахмал, желатина, натуральные сахара типа глюкозы или бета-лактозы, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди типа гуммиарабика, трагаканта или альгината натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск и др. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и др. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и др.

Соединения по изобретению также могут вводиться в виде липосомных систем доставки частиц типа небольших однослойных везикул, больших однослойных везикул и многослойных везикул. Липосомы могут состоять из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. С другой стороны, соединения настоящего изобретения также могут сочетаться с растворимыми полимерами в качестве прицельных носителей препарата типа полимеров, состоящих из сополимеров поливинилпирролидона и пирана, полигидроксипропилметакриламида и фенола, полигидроксиэтиласпартамида и фенола или полиэтиленоксида и полилизина, замещенного остатками пальмитоила. Полимеры также могут принадлежать к классу биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения препаратов, к примеру это полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактон, полицианоацилаты и др. или блочные сополимеры гидрогелей.

Соединения настоящего изобретения могут быть заключены в желатиновые капсулы с добавлением лактозы, крахмала, производных целлюлозы, стеарата магния, стеариновой кислоты и др. в качестве порошкообразных носителей. Такие же разбавители могут использоваться для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно изготовить в виде форм с замедленным высвобождением, обеспечивающих непрерывное высвобождение лекарственного средства на протяжении нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахарной или пленочной оболочкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от атмосферного воздействия, или энтеросолюбильным покрытием для избирательного распада в желудочно-кишечном тракте. Жидкие дозовые формы для перорального введения могут содержать красители и ароматизаторы для лучшего восприятия пациентом. В общем, подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и растворы аналогичных сахаров и гликолей типа пропиленгликоля или полиэтиленгликоля. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующее вещества и, если нужно, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими веществами являются такие антиоксиданты, как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, как по отдельности, так и в сочетании. Также применяется лимонная кислота и её соли и натрий-ΕΌΤΛ. Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать и консерванты, такие как бензалкэния хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Способы применения соединений по изобретению.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (I) в качестве лекарственных средств.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β. Соответственно, они могут применяться в способе ингибирования ΌΥΡΧ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β. Способ может представлять собой способ ίη νίνο или ίη νίίτο. Ιη νίίτο изобретение касается способа ингибирования ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β, в выделенном виде либо в клетках, который включает контактирование ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β либо клеток, содержащих ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β, с соединением формулы (I). Ιη νίνο, способ предназначается для ингибирования ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β у нуждающихся в этом субъектов и включает введение таким субъектам терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Изобретение также касается соединений формулы (I) или фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I), для ингибирования ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β. Изобретение также касается соединений формулы (I) или содержащих их фармацевтических композиций для лечения заболеваний, связанных с экспрессией или активностью ΌΥΡΚ1Ά и/или ΌΥΡΚ1Β.

Показано, что киназа ΌΥΡΚ1Ά участвует в ряде заболеваний. В дополнение к представленной вы- 15 026377 ше информации ниже приводится сводка различных заболеваний с участием ΌΥΚΚ1Α. Поэтому настоящее изобретение также касается способа лечения этих конкретных заболеваний, который включает введение нуждающимся в этом субъектам эффективного количества соединения формулы (I). Конечно, приведенная ниже сводка не ограничивает изобретение, а соединения формулы (I) окажутся полезными для лечения любых заболеваний, опосредованных или с участием ΌΥΚΚ1 А.

Показано, что ΌΥΚΚ1Α фосфорилирует белок 1аи по нескольким треониновым и сериновым сайтам, включая ТЬг181, 3ег202, ТЬг202, ТЬг217, ТЬг231, 3ег396, 3ег400, 3ег404 и 3ег422, как ίη νίίΓΟ, так и в культуре клеток. Представлены данные о том, что гиперфосфорилирование 1аи под действием ΌΥΚΚ1Α является фактором, вызывающим раннее возникновение болезни Альцгеймера (ΑΌ) у пациентов с синдромом Дауна (Ό3). Отмечалась повышенная иммунореактивность ΌΥΚΚ1Α в цитоплазме и ядрах рассеянных нейронов в энторинальной области коры, гиппокампе и неокортексе при нейродегенеративных заболеваниях, связанных с фосфорилированием 1аи. включая ΑΌ, Ό3 и болезнь Пика (Реггег е1 а1., ЧепгоЪю1. Όίδ., 2005, 20(2), 392-400). Повышение активности ΌΥΚΚ1Α способствует когнитивным дефицитам при Ό3 и возникновению ΑΌ. Таким образом, известно, что киназа ΌΥΚΚ1Α может способствовать Ό3, ΑΌ и болезни Пика. ΌΥΚΚ1Α также может способствовать и другим формам нейродегенерации, в том числе агрегации и фибриллизации α-синуклеина в тельцах Леви, грануловакуолярной дегенерации (СУЭ) в пирамидных нейронах гиппокампа и дегенерации нейронов и астроцитов с отложением ОУК1<1Л-положительны.\ согрога ату1асеа при старении, ΑΌ, Ό3/ΑΌ и других заболеваниях (Κίιη е1 а1., 1. ΒίοΙ. СЬет., 2006, 281(44), 33250-7). Таким образом, соединения формулы (I) будут полезными при лечении заболеваний центральной нервной системы типа нейродегенеративных и неврологических заболеваний. Термин нейродегенеративные заболевания включает, без ограничения, Ό3, ΑΌ, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, синдром Герстманна-Штраусслера-Шейнкера с клубками, амиотрофический боковой склероз, слабоумие в связи со СПИД, синдром тремора/атаксии в связи с ломкостью Х-хромосомы (РXТЛ3), прогрессирующий супрануклеарный паралич (Р3Р) и стриатонигральную дегенерацию (3ΝΏ), которая вместе с оливопонтоцеребеллярной дегенерацией (ОРСЭ) и синдромом 3Ьу-0тадет (3Ό3) входит в синдром, известный как мультисистемная атрофия (ΜδΑ), черепно-мозговые травмы, амиотрофический боковой склероз и воспалительные боли, регенеративное (восстановительное) лечение таких расстройств ЦНС, как травмы спинного мозга, острые нейрональные травмы (инсульт, черепно-мозговые травмы), комплекс гуам-паркинсонизм-деменция, кортико-базальная нейродегенерация, фронто-темпоральная деменция, расстройства настроения. В предпочтительном воплощении соединения формулы (I) применяются для лечения раннего возникновения ΑΌ у больных Ό3. Кроме того, соединения по изобретению также могут применяться для лечения других форм нейродегенерации, в том числе агрегации и фибриллизации α-синуклеина в тельцах Леви, грануловакуолярной дегенерации (СУЭ) в пирамидных нейронах гиппокампа и дегенерации нейронов и астроцитов. Они также могут применяться и для лечения отложений типа согрога ату1асеа при старении, ΑΌ, Ό3/ΑΌ и других болезнях.

Изобретение также касается применения соединений формулы (I) для уменьшения продукции Ав. В частности, соединения формулы (I) применяются для предотвращения расщепления АРР. В частности, соединения формулы (I) применяются для ингибирования образования пептида Ав, а тем самым и уменьшения образования бета-амилоидных бляшек в мозге. Таким образом, ингибиторы ΌΥΚΚ1Α формулы (I) могут быть полезными при лечении ΑΌ и других связанных с амилоидом заболеваний.

Экспрессия ΌΥΚΚ1Α в зрелых нейронах головного мозга и сетчатки (Матб е1 а1., Βίαιη Кез., 2003. 964(2), 250-63; №ед1е1 е1 а1., Нгнп Кез., 2004, 1010(1-2), 69-80; и Ьадипа е1 а1., Эе\. Се11., 2008, 15(6), 84153) и вовлеченность в синаптическую активность регулируемых ΌΥΚΚ1Α факторов транскрипции, NРЛТ (ΑηΌη е1 а1., ЫаШге, 2006, 441(7093), 595-600) и СКЕВ ^апд е1 а1., 1. Бю1. СЬет., 2001, 276(43), 39819-24), указывает на то, что экспрессия ΌΥΚΚ1Α при заболеваниях может изменять активность зрелых нейронов в мозге и сетчатке. Поэтому соединения формулы (I), ингибирующие ΌΥΚΚ1Α, будут полезными для улучшения обучения и памяти и для противодействия неврологическим заболеваниям и заболеваниям головного мозга и сетчатки. Неврологические заболевания и заболевания сетчатки включают, без ограничения, пигментный ретинит (КР), глаукому, ретинопатии, возрастную дегенерацию желтого пятна (ΑΚΜΌ), миопическую дегенерацию желтого пятна и связанные с диабетом неврологические осложнения у больных диабетом (т.е. диабетическая невропатия).

Альтернативный сплайсинг наблюдается у > 95% генов и является главным источником белкового разнообразия, создавая различные белки из одной и той же пре-мРНК при дифференциальном использовании сайта сплайсинга. Считается, что от 70 до 95% событий альтернативного сплайсинга в конечном итоге приводят к изменениям в последовательности белков, а в среднем каждый данный ген подвергается 7 событиям сплайсинга. Этот обширный вклад сплайсинга в функциональное разнообразие транскриптома также четко свидетельствует о вовлечении нарушений сплайсинга в развитие патофизиологиии таких заболеваний, как многие виды рака у человека (УепаЫез ТР., Сапсег Рез. , 2004, 64(21), 7647-54), мышечные дистрофии (№зЫба Α., ΝηΙ. Соттип., 2011, 2, 308), расстройства преждевременного старения (1<оз1ппи/и Е., РЬоЗ Опе., 2011, 6(3), е17688) и болезнь Альцгеймера. Разнообразие сплайсинга в мозге больных ΑΌ недавно связали как с возникновением (МЫет ΤΑ., Иог^'а1Ь 3. е1 а1., 2010, Ргос. Ν;·ιΐ1. Лсаά.

- 16 026377

8с1. И8А, 107(28), 12698-12703), так и с риском появления ΑΌ (Аугаторои1о8 Ό., 8/утап5к1 М. е! а1., 2010, №игоЬю1. Адшд, Кт 4. [ЕриЬ аЬеай о£ рпт]). Поэтому предполагается, что путем манипулирования механизма сплайсинга можно контролировать трансляцию генов для исправления аномального сплайсинга. Некоторые киназы, в том числе ΌΥΚΚ1Α, изменяют функционирование сплайсиосом, контролируя степень фосфорилирования и активность факторов сплайсинга, контролирующих сборку сплайсиосом и вовлеченных в конститутивный и альтернативный контроль сплайсинга и выбор сайта сплайсинга. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут применяться для исправления нарушений сплайсинга, наблюдаемых при таких болезнях, как рак, мышечные дистрофии, преждевременное старение и АО. В частности, соединения по изобретению могут применяться для исправления дефектов мозга и для лечения заболеваний, включающих нарушения регуляции сплайсинга и фосфорилирования белка 1аи. установленные при некоторых нейродегенеративных заболеваниях и расстройствах, называемых таупатии Таупатии - это такие расстройства и заболевания, в частности неврологические расстройства и заболевания, которые характеризуются наличием агрегатов белка !аи в нейронах, в особенности наличием нейрофибриллярных клубков. Так что изобретение также касается лечения таупатии путем введения соединений формулы (I) нуждающимся в этом субъектам.

Повышение уровня ΏΥΡΚ1Α также может играть патологическую роль в делящихся клетках, как то при раке. В эндокринных новообразованиях поджелудочной железы данные по гибридизации на микроматрицах показали повышение уровня ΟΥΡΚ1Λ в метастатических эндокринных новообразованиях поджелудочной железы по сравнению с неметастическими эндокринными новообразованиями поджелудочной железы, что свидетельствует о роли этой киназы в заболевании (Нап§е1 е! а1., СКп. Сапсег Кек., 2004, 10, 6152-8, 2004). Кроме того, ген ΏΥΚΚ1Α сильно стимулирует рост мегакариобластных опухолей, что способствует возникновению лейкоза посредством разрегулирования активации ядерного фактора у активированных Т-клеток (ΝΡΑΤ). Ингибирование пути кальцинейрина/ΝΕΑΤ связывали со снижением частоты раковых заболеваний у взрослых больных Ώ8, причем один и тот же путь может быть пролейкемическим у детей и противоопухолевым у взрослых (Ма1шде 8. е! а1., 1. С1ш. Луек!., 2012, 122(3), 948-962). Соответственно, изобретение также касается соединений формулы (I) для применения при лечении аномального деления клеток типа рака и лейкемии. В частности, соединения применимы при лечении метастатических эндокринных новообразований поджелудочной железы или мегакариобластной лейкемии.

Дальнейшие применения включают подавление вирусных инфекций, раковых и неврологических осложнений, связанных с вирусными инфекциями. Решающим событием при вирусном онкогенезе является иммортализация. В качестве одного из возбудителей рака шейки матки установлен НРУ16, онкогенный вирус с высокой степенью риска. После вирусной инфекции решающую роль в поддержании трансформированного фенотипа играет конститутивная экспрессия вирусных онкобелков Е6 и Е7. ΏΥΚΚ1Α увеличивает трансформирующий потенциал инфицированных НРУ16 клеток путем стабилизации онкобелка НРУ16Е7 посредством фосфорилирования остатков треонина 5 и треонина 7 (Ыапд е! а1., Л!. 1. ВюсЬет. Се11. Вю1., 2008, 40, 2431-41). Кроме того, повышение экспрессии ΏΥΚΚ1Α в иммортализованных НРУ16 кератиноцитах и пораженных зонах шейки матки может служить вероятным антиапоптическим фактором в регулируемом РогкКеай (ΡΚΗΚ) пути и вызывать иммортализацию и онкогенез. И наоборот, нокдаун ΏΥΚΚ1Α в иммортализованных НРУ клетках ведет к усилению апоптоза (СЬапд е! а1., Л!. 1. Сапсег., 2007, 120(11), 2377-85), свидетельствуя о том, что сильнодействующие и селективные ингибиторы ΏΥΚΚ1Α могут быть полезными при связанном с НРУ раковых заболеваниях. Таким образом, соединения формулы (I) также могут применяться для ограничения вирусных инфекций и раковых и неврологических осложнений, связанных с вирусными инфекциями. В частности, соединения формулы (I) могут применяться для усиления апоптоза при связанных с НРУ раковых заболеваниях, в частности в иммортализованных НРУ кератиноцитах. Также оказалось, что полиморфизм (8ΝΓ) в ΏΥΡΚ1Α связан с репликацией ШУ-1 в полученных из моноцитов макрофагах, равно как и с прогрессированием до СПИД у инфицированных НГУ-1 индивидов (Во1 е! а1., РЬо8 Опе, 2011, 6(2), е17190). Следовательно, вирусная инфекция может включать и СПИД. В предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения применяются для уменьшения репликации вируса ШУ.

У трансгенных мышей с избыточной экспрессией ΏΥΚΚ1Α проявляется значительное уменьшение костной массы, несмотря на снижение остеокластогенеза, что похоже на остеопорозный фенотип костей у больных синдромом Дауна (Ьее е! а1., 1. Вю1. (ТЬет., 2009, 284(48), 33343-51). Поэтому дальнейшие применения включают фармакологическое модулирование ΏΥΚΚ1Α, которое может применяться в качестве стратегии для лечения неконтролируемой резорбции костей. При этом изобретение также касается соединений формулы (I) для применения при лечении резорбции костей.

Кроме того, благодаря своей активности на ΏΥΚΚ1Β соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения рака, в особенности солидных раковых опухолей. Поэтому изобретение также касается соединений формулы (I) для применения при ингибировании ΏΥΚΚ1Β у нуждающихся в этом субъектов. В частности соединения формулы (I) применяются для лечения, ослабления или контролирования раковых заболеваний, в особенности солидных опухолей, к примеру, рака легких, поджелудочной железы, толстой кишки, яичников, молочной железы, костей (типа остеосаркомы), рака предстательной

- 17 026377 железы и рабдомиосаркомы у млекопитающих, в частности у человека, что включает введение таким млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты на следующих примерах, которые следует рассматривать как иллюстративные и не ограничивающие объем настоящей заявки.

Примеры

Пример 1. Получение соединений по изобретению.

Общие.

Все реакции отслеживали по тонкослойной хроматографии на предварительно покрытых силикагелем 60 Р₂₅₄ алюминиевых пластинках (0,25 мм).

Температуры плавления твердых соединений определяли на нагревательном столике \УМЕ Кбйег с точностью ± 2°С и не подвергали коррекции.

ИК-спектры регистрировали на спектрометре Регкш Е1тег ШРТ 1650. Жидкости наносили в виде пленки между окошками из КВг, а твердые вещества диспергировали в таблетках КВг. Полосы поглощения приводятся в см^-1.

Спектры ¹Н-, ¹³С- и ¹⁹Р-ЯМР регистрировали на спектрометре Вгискег ΌΧΡ 300 при 300, 75 и 282 МГц соответственно. Сокращения для обозначения множественности пиков: 8 - синглет, й - дублет, ΐ триплет, с| - квадруплет и т - мультиплет. Константы взаимодействия 1 приводятся в Гц, а химические сдвиги - в ррт с калибровкой по ЭМ8О-й₆ или Ό₂Θ (сигналы остаточного растворителя).

Анализ масс-спектров проводился в Лаборатории масс-спектрометрии Университета Руана (Итуег8Йу οί Коиеи). Масс-спектры (Е1) регистрировали на спектрометре \Уа1ег8 ЬСР 1^ег ΧΚ

Эксперименты с микроволновой обработкой проводились в коммерческом микроволновом реакторе, специально разработанном для синтетической химии.

Κοΐο8ΥΝΤΗ (МПе81опе 8.Г.1., Италия) представляет собой мультимодальную полость с микроволновой системой подачи энергии в диапазоне от 0 до 1200\ν. Эксперименты в открытых сосудах проводились в круглодонных колбах на 50-1000 мл, снабженных обратным холодильником. Температуру отслеживали при помощи оптоволоконного контактного термометра, встроенного в покрытую тефлоном керамическую оболочку и вставленного непосредственно в реакционную смесь. Содержимое сосуда перемешивалось при помощи регулируемой вращающейся магнитной пластины, находящейся под полом микроволнового резонатора, и покрытой тефлоном магнитной мешалки внутри сосуда. Профили температуры, давления и мощности отслеживали в обоих случаях с помощью программного обеспечения ΕΆ8Υ^ηΐΓθ1, предоставленного производителем.

Получение промежуточных соединений Ι-νΐΙ.

Синтез трет-бутил-2-циано-4-нитрофенилкарбамата I о₂гц '--' ЫНВос

В раствор 2-амино-5-нитробензонитрила (10,0 г, 61,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (8,50 мл, 61,3 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (26,8 г, 123 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (7,50 г, 61,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии ДСМ-петролейный эфир, 8:2), получая ожидаемое соединение I (14,6 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества; т пл. 134°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3412, 3072, 3012, 2982, 2935, 2229, 1735, 1617, 1582, 1543, 1508, 1473, 1455, 1420, 1372, 1350, 1320, 1303, 1257, 1234, 1176, 1143, 1052, 1028, 923, 915, 889, 853; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 10.04 (8, 1Η, ΝΗ), 8.63 (й, 1Η, ί = 2.7 Ηζ), 8.44-8.40 (йй, 1Η, ί! = 2.7 Ηζ, ί2 = 9.3 Ηζ), 7.85 (й, 1Η, ί = 9.3 Ηζ), 1.49 (8, 9Η); ¹³С-ЯМР (75 МГц, 1)\18О-й.) δ 153.1, 146.6, 142.6, 129.3, 128.8, 123.4, 115.2, 105 3, 81.2, 27.3; ΗΚΜ8 теор. для ^2Η₁₂Ν₃Θ₄ (М + Η+): 262,0828, практ. 262,0831.

Восстановление соединения I: синтез трет-бутил-4-амино-2-цианофенилкарбамата II Η₂Ν .СМ ’МНВйс

Смесь I (10,0 г, 37,9 ммоль), 189,5 ммоль формиата аммония и каталитического количества 10% палладия на угле в 300 мл этанола с перемешиванием подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин. Облучение было запрограммировано так, чтобы получить постоянную температуру (85°С) при входной мощности 600 Вт. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и промывали этанолом. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой, сушили над Мд8О₄ и упаривали при пониженном давлении, получая восстановленное соединение 2 (8,4 г, выход 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества; т.пл. 126°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3476, 3431, 3365, 3398, 2988, 2934 2222, 1697, 1628, 1587, 1521, 1443, 1429, 1392, 1367, 1324, 1294, 1274, 1250, 1230, 1161. 1053, 1028, 947, 902, 872, 849, 824; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 8.82 (8, 1Н, ΝΗ), 7.02 (й, 1Η, ί = 8.1 Ηζ), 6.81 (8, 1Η), 6.78 (й, 1Η, ί = 2.7 Ηζ), 5.44 (8, 2Η, ΝΗ₂), 1.43 (8, 9Η); ¹³С-ЯМР (75 МГц,

- 18 026377

ΌΜ8Ο-6₆) δ 153.8, 146.7, 128.8, 127.9, 118.7, 117.5, 115.9, 109.8, 79.0, 28.0; НКМ8 теор. для С₁₂Н₁₆ЩО₂ (М + Н+): 234,1243, практ. 234,1240.

Бромирование соединения II: синтез трет-бутил-4-амино-3-бром-2-цианофенилкарбамата III Вг

В раствор амина II (27,9 ммоль) в уксусной кислоте (325 мл) по каплям добавляли раствор брома (25,1 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) в атмосфере аргона. После 2,5 ч перемешивания при комнатной температуре удаляли растворитель под вакуумом. Избыток уксусной кислоты выпаривали вместе с гептаном, получая ожидаемое соединение III (10,1 г, количественный выход) в виде бежевого твердого вещества; т.пл. 163°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3327, 2826, 2605, 2566, 2236, 1955, 1716, 1610, 1561, 1496, 1481, 1398, 1369, 1280, 1238, 1193, 1153, 1059, 963, 906, 838; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 9.05 (к, 1Н, ΝΗ), 7.11 (б, 1Н, I = 8.7 Н), 7.05 (б, 1Н, I = 8.7 Ш), 6.01 (к, 2Н, Ν^). 1.43 (к, 9Н); ¹³С-ЯМР (75 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 153.6, 144.1, 131.6, 126.9, 119.6, 116.1, 112.8, 107.8, 79.5, 28.1; НКМ8 теор. для С1₂Н₁₅ЩО₂Вг (М + Н+): 312,0348, практ. 312,0354.

Конденсация соли Аппеля: синтез (2)-трет-бутил-3-бром-4-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5илиде намино)-2 -циано фенилкарбамата IV

С1 Вг

Суспензию орто-бромированного амина III (5,0 г, 16,0 ммоль), 4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолия хлорида (7,34 г, 35,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли пиридин (5,7 мл, 70,5 ммоль) и снова перемешивали смесь 1 ч при комнатной температуре, а полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (ТОСМпетролейный эфир, 5:5), получая ожидаемое соединение IV (3,3 г, выход 46%) в виде оранжевого твердого вещества; т.пл. 140-160°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3366, 2977, 2935, 2227, 1714, 1597, 1570, 1560, 1508, 1392, 1369, 1270, 1238, 1156, 1057, 971, 859, 846, 809; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 9.64 (к, 1Н, ΝΚ), 7.60 (б, 1Н, I = 8.7 Н), 7.55 (б, 1Н, I = 8.7 Ш), 1.48 (к, 9Н); ¹³С-ЯМР (75 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 163.5, 152.9, 147.4, 146.0, 140.0, 126.1, 123.6, 117.7, 115.3, 112.2, 80.4, 27.9; НКМ8 теор. для С₁₄Н₁₃ЩО₂8аВгС1 (М +

Н+): 446,9352, практ. 446,9340.

Снятие защиты с аминогруппы: синтез (2)-6-амино-2-бром-3-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5илиденамино)бензонитрила V

Смесь (2)-трет-бутил-3-бром-4-(4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5-илиденамино)-2-цианофенилкарбамата IV (3,3 г, 7,4 ммоль) и уксусной кислоты (100 мл) подвергали микроволновому облучению при 118°С в течение 2 ч. После охлаждения полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая требуемое соединение V (2,8 г, количественный выход) в виде оранжевого твердого вещества; т.пл. 188198°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3421, 3340, 3231, 2220, 1701, 1647, 1596, 1575, 1473, 1405, 1291, 1251, 1192, 1137, 973, 869, 847, 804; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 7.36 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 6.91 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 6.55 (к, 2Н, Ν^); ¹³С-ЯМР (75 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 159.6, 151.7, 146.7, 137.8, 124.4, 119.0, 116.4, 115.7, 97.2; НКМ8 теор. для С₉Н₅Щ8₂ВгС1 (М + Н+): 346,8828, практ. 346,8846.

Циклизация до 6-аминобензо[б|тиазол-2,7-дикарбонитрила VI

Суспензию имина V (2,5 г, 7,2 ммоль), йодида меди (2,7 г, 14,4 ммоль) в пиридине (50 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С (входная мощность: 400 Вт) в течение 20 мин. После охлаждения смесь растворяли в ЕЮАс, промывали раствором тиосульфата натрия. Органический слой сушили над М§8О₄ и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенный остаток очищали методом флэшхроматографии (ОСМ-ЕЮАс, 9:1), получая ожидаемое соединение VI (0,79 г, выход 55%) в виде коричневого твердого вещества; т.пл. 248°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3433, 3350, 3250, 2225, 1653, 1593, 1487, 1451, 1415, 1330, 1290, 1206, 1161, 1128,821; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 8.11 (б, 1Н, I = 9.3 Ш), 7.31 (к, 2Н, Ν^), 7.10 (б, 1Н, I = 9.3 №); ¹³С-ЯМР (75 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ 154.6, 143.7, 141.6, 131.5, 130.9, 119.4, 116.9, 114.3, 83.6; НКМ8 теор. для С9Н3М8 (М + Н+): 199,0078, практ. 199,0076.

- 19 026377

Синтез (Е)-№-(2,7-дицианобензо[б]тиазол-6-ил)-ЫЖдиметилформимидамида VII

Суспензию VI (0,47 г, 2,34 ммоль) в диметилформамид-диметилацетале (6 мл) подвергали микроволновому облучению при 70°С (входная мощность: 600 Вт) в течение 2 мин. После охлаждения образовавшийся коричневый осадок отфильтровывали, промывали ЕГ₂О и высушивали, получая ожидаемое соединение 7 (0,41 г, выход 68%) в виде коричневого твердого вещества; т.пл. 185°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2932, 2901, 2224, 1622, 1566, 1500, 1450, 1410, 1387, 1368, 1272, 1229, 1173, 1099, 1058, 995, 964, 928, 874, 819; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6) δ 8.33 (ά, 2Н, I = 9.3 Ηζ), 7.62 (б, 1Н, I = 9.3 Ηζ), 3.15 (к, 3Н), 3.07 (к, 3Н); ¹³С-ЯМР (75 МГц, ИМ8О-б6) δ 157.3, 156.5, 145.9, 140.2, 133.0, 129.3, 120.3, 116.6, 113.3, 96.4, 34.3; НКМ8 теор. для С₁₂Н,о^8 (М + Н+): 256,0657, практ. 256,0644.

Общая процедура синтеза тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрилов VШаа-^Ь.

Смесь (Е)-№-(2,7-дицианобензо[б]тиазол-6-ил)-ЫЖдиметилформимидамида VII (0,05 г, 0,19 ммоль) и подходящего амина (0,29 ммоль, 1,5 экв.) в уксусной кислоте (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 118°С (входная мощность: 600 Вт). По завершении (отслеживали по ТЬС) реакционную смесь охлаждали до окружающей температуры. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии, получая ожидаемые соединения 01^-10

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил ^Паа

Получали из VII и 3-хлор-4-фторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 8:2. Выход: 64%; желтое твердое вещество; т.пл. 252°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3456, 3015, 2970, 2946, 2229, 1642, 1441, 1153, 1129, 1051, 968, 903, 817, 774, 695; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ИМ8О-б₆) δ -123.8; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.43 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.30 (к, 1Н), 7.62 (т, 2Н), 7.34 (т, 2Н); НКМ8 теор. для С₁₆Н₇^8С1Р (М + Н+): 356,0156, практ. 356,0167.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил VШЬа

Получали из VII и 4-бром-2-фторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 8:2. Выход: 30%; коричневое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3325, 3053, 2230, 1649, 1614, 1582, 1556, 1499, 1462, 1380, 1351, 1250, 1154, 1132, 1052, 969, 904, 875, 817; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ИМ8Об₆) δ -119.9; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.55 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.26 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.78 (т, 1Н), 7.55-7.52 (т, 1Н), 7.38-7.25 (т, 2Н); НКМ8 теор. для СкДЖБВгР (М + Н+): 399,9668, практ. 399,9662.

9-(3-Цианофениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил VШса

Получали из VII и 3-аминобензонитрила. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 40%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3240, 3171, 3088, 2228, 1623, 1591, 1555, 1509, 1465, 1393, 1273, 1229, 1149, 969, 919, 825; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.54 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.43 (к, 1Н), 7.74 (т, 2Н), 7.55-7.53 (т, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н<^₆8 (М + Н+): 329,0609, практ. 329,0600.

9-(4-Метоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил VШба

- 20 026377

Получали из VII и 4-метоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ОСМ-ЕЮЛс. 8:2. Выход: 20%; оранжевое вещество, т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3346, 2977, 2361, 2227, 1644, 1609, 1581, 1503, 1460, 1377, 1354, 1303, 1239, 1164, 1129, 1051, 1032, 975, 829; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\1ЗО-сЕ) δ 8.44 (5, 1Н), 7.95 (ά, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.70 (б, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.45 (б, 2Н, I = 9.0 Ηζ), 6.99 (б, 2Н, I = 9.0 Ηζ), 3.76 (5, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н₁₂К₅О8 (Μ + Н+): 334,0763, практ. 334,0758.

9-(3,4,5-Триметоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрил УШеа

Получали из VII и 3,4,5-триметоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ОСМ-ЕЮАс, 5:5. Выход: 94%; бледно-желтое вещество, т.пл. 230°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3255, 3089, 3001, 2947, 2837, 2230, 1735, 1637, 1613, 1581, 1498, 1458, 1412, 1381, 1352, 1307, 1270, 1229, 1193, 1165, 1122, 1037, 1002, 991, 970, 952, 852, 830; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.51 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.05 (5, 1Н), 7.80 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 6.46 (5, 2Н), 3.77 (5, 6Н), 3.67 (5, 3Н); НИ\1З теор. для С₁₉Н₁₆И₅О₃З (Μ + Н+): 394,0974, практ. 394,0987.

9-(Бензо [б] [ 1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбонитрил ^П£а

Получали из VII и 3,4-(метилендиокси)анилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ПОАс, 9:1. Выход: 49%; оранжевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2894, 2226, 1734, 1706, 1645, 1609, 1581, 1555, 1499, 1471, 1377, 1354, 1304, 1264, 1236, 1211, 1188, 1162, 1125, 1086, 1037, 972, 938, 924, 859, 829, 809; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.51 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.14 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 6.94 (б, 2Н, I = 9.0 Ш), 6.72 (т, 1Н), 6.02 (5, 2Н); 11И\1З теор. для С₁₇Н₉М₅О₂З (Μ + Н+): 348,0555, практ. 348,0566.

9-(4-Бромбензо [б] [ 1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбонитрил νΜ^Η

Получали из VII и 2-бром-3,4-(метилендиокси)анилина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМЕЮАс, 5:5. Выход: 21%; желтое вещество, т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2887, 2233, 1632, 1610, 1581, 1501, 1484, 1465, 1379, 1348, 1303, 1267, 1232, 1161, 1116, 1034, 970, 929, 829; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟб₆) δ 8.49 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.06 (5, 1Н), 7.77 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.25 (5, 1Н), 6.83 (5, 1Н), 6.06 (5, 2Н); 11И\1З теор. для С₁₇Н₉М₅О₂ЗВг (Μ + Н+): 425,9660, практ. 425,9646.

9-(2,3-Дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил 'УШЬа

Получали из VII и 1,4-бензодиоксан-6-амина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ЕΐΟАс, 8:2. Выход: 33%; желтое твердое вещество; т.пл. 180-190°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3055, 2978, 2932, 2875, 2230, 1709, 1638, 1609, 1578, 1496, 1460, 1376, 1299, 1281, 1239, 1200, 1151, 1063, 916, 885, 814; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.37 (б, 1Н, I = 8.4 Ш), 7.85 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 6.88 (б, 1Н, I = 8.4 Ш), 6.56 (т, 2Н), 4.25 (5, 4Н); 11И\1З теор. для С1₈Н₁₂И₅О₂З (Μ + Н+): 362,0712, практ. 362,0696.

9-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрил VIII^а

- 21 026377

Получали из VII и 3,4-диметоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-ЕЮДс, 8:2. Выход: 74%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3267, 2839, 2226, 1644, 1610, 1583, 1507, 1460, 1443, 1379, 1308, 1260, 1227, 1201, 1166, 1150, 1129, 1020, 967, 935, 861, 839; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б₆) δ 8.34 (т, 1Н), 7.79 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 6.90 (б, 1Н, ί = 8.1 Ηζ), 6.54 (т, 2Н), 4.26 (5, 6Н); НРМ8 теор. для С1₈Н₁₄^О₂8 (М + Н+): 364,0868, практ. 364,0850.

9-(4-Гидроксифениламино)тиазоло[5,4И]хиназолин-2-карбонитрил УП[|а

Получали из VII и 4-имидазолфенола. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 80%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 236°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3072, 2225, 1641, 1615, 1577, 1503, 1464, 1378, 1350, 1307, 1230, 1212, 1159, 1097, 972, 832; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆) δ 8.48 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 8.08 (т, 1Н), 7.76 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 7.15 (т, 2Н), 6.79 (т, 2Н); НРМ8 теор. для С И- N,08 (М + Н+): 320,0606, практ. 320,0619.

9-(3-Гидрокси-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрил УШка

Получали из УЛ и 5-амино-2-метоксифенола. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 54%; желтое твердое вещество; т.пл. 248°С; ИК (КВг) ν.,,,/ст' 2921, 2851, 2227, 1724, 1647, 1616, 1583, 1509, 1460, 1334, 1287, 1263, 1218, 1172, 1148, 1120, 1036, 973, 953, 864, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8Об₆) δ 8.49 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 8.05 (т, 1Н), 7.77 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 7.94 (б, 2Н, ί = 8.7 Ш), 6.65 (т, 1Н), 3.77 (5, 3Н); НРМ8 рассч. для С₁₇Н₁₂^О₂8 (М + Н+): 350,0712, практ. 350,0715.

9-(2,3-Дигидробензофуран-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил УШ1а

Получали из УП и 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-амина. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 95%; желтое твердое вещество; т.пл. 216°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2894, 2853, 2228, 1643, 1609, 1579, 1484, 1467, 1376, 1353, 1306, 1269, 1219, 1192, 1164, 1123, 978, 941, 881, 814; Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8Об₆) δ 8.49 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 8.10 (5, 1Н), 7.75 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 7.22 (т, 1Н), 7.04 (5, 1Н), 6.78 (т, 1Н), 4.53 (ΐ, 2Н, ί = 8.7 Н), 3.20 (ΐ, 1Н, ί = 8.7 Ш); НРМ8 теор. для С₁₈Н₁₂^О8 (М + Н+): 346,0763, практ. 346,0762.

9-(4-Хлорфениламино)тиазоло[5,4И]хиназолин-2-карбонитрил УШта

Получали из УП и 4-хлоранилина. Элюент для флэш-хроматографии: ОСМ-ЕЮАс, 5:5. Выход: 89%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2850, 2229, 1643, 1609, 1583, 1550, 1491, 1480, 1457, 1377, 1355, 1307, 1270, 1214, 1164, 1130, 1092, 1010, 980, 831; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-б₆) δ 8.51 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 8.18 (5, 1Н), 7.76 (б, 1Н, ί = 8.7 Ш), 7.38 (т, 2Н), 7.04 (т, 2Н); НРМ8 теор. для С1₆Н^₅8С1 (М + Н+): 338,0267, практ. 338,0274.

9-(3,4-Дихлорфениламино)тиазоло[5,4И]хиназолин-2-карбонитрил УШпа

- 22 026377

Получали из VII и 3,4-дихлоранилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 7:3. Выход: 42%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/сш^-1 2851, 2225, 1644, 1612, 1579, 1456, 1378, 1355, 1308, 1270, 1241, 1168, 1122, 1026, 971, 879, 834, 816; ’Н-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-й.) δ 8.55 (й, 1Н, I = 8.7 Ηζ), 8.30 (5, 1Н), 7.78 (й, 1Н, I = 8.7 Ηζ), 7.63-7.53 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н); НРМ8 теор. для С1₆Н₈Ы₅8С1₂ (М + Н+): 371,9877, практ. 371,9882.

9-(3-Этинилфениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбонитрил νΠοα

Получали из VII и 3-этиниланилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 7:3. Выход: 84%; желтое твердое вещество; т.пл. 182°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3295, 3062, 2846, 2225, 1642, 1612, 1581, 1566, 1458, 1404, 1376, 1348, 1306, 1263, 1229, 1165, 1148, 1126, 971, 910, 888, 835; ’Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й₆) δ 8.53 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 8.20 (5, 1Н), 7.78 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 7.40-7.35 (т, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 4.17 (5, 1Н); НРМ8 теор. для С₁₈Н₁₀Ы₅8 (М + Н+): 328,0657, практ. 328,0659.

9-(1Н-Бензо [й]имидазол-6-иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбонитрил ^Пра

Получали из VII и 6-аминобензимидазола. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-МеОН, 8:2. Выход: 98%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3084, 2226, 1615, 1557, 1464, 1376, 1347, 1248, 1147, 967, 939, 809; ’Н-ЯМР (300 МГц, 1)М8О-й.) δ 8.48 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 8.15-8.10 (т, 2Н), 8.02 (т, 1Н), 7.75 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 7.56 (т, 1Н), 7.04 (т, 1Н); НРМ8 теор. для С1₇Н₁₀Ы₇8 (М + Н+): 344,0718, практ. 344,0705.

9-(4-Гидрокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил ^Пда

Получали из VII и 4-амино-2-нитрофенола. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮЛс, 5:5. Выход: 60%; коричневое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3334, 3081, 2926, 2225, 1627, 1591, 1569, 1525, 1465, 1419, 1395, 1305, 1237, 1171, 1132, 1070, 966, 930, 834, 819; ^!Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й₆) δ 8.52 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 8.28 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.75 (й, 1Н, I = 8.7 Ш), 7.61 (т, 1Н), 7.15 (й, 1Н, I = 9.0 Ш); НРМ8 теор. для С11Х.О_;8 (М + Н+): 365,0457, практ. 365,0441.

9-(2,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбонитрил ^Пга

Получали из VII и 2,4-диметоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 5:5. Выход: 59%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 255-257°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3401, 3081, 2948, 2837, 2233, 1600, 1565, 1540, 1525, 1505, 1443, 1417, 1329, 1278, 1231, 1203, 1159, 1132, 1088, 1030, 959, 915; ^!Н-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-й₆) δ 8.51 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.98 (5, 1Н), 7.83 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 6.95 (т, 1Н), 6.67 (5, 1Н), 6.58 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 3.78 (5, 3Н), 3.73 (5, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₈Н₁₄Ы₅О₂8 (М + Н+): 364,0868, практ. 364,0856.

9-(3,5-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбонитрил УНИа

- 23 026377

Получали из VII и 3,5-диметоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: □ίΜ-ΕίΘΑ^ 5:5. Выход: 98%; желтое твердое вещество; т.пл. 248°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3242, 2940, 2837, 2223, 1711, 1647, 1578, 1455, 1419, 1383, 1357, 1306, 1265, 1205, 1144, 1058, 1046, 968, 943, 917, 833, 806; Ή-ЯМР (300 МГц, Ι)\1δΟ-ί1₆) δ 8.51 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.06 (к, 1Н), 7.79 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 6.31 (т, 3Н), 3.74 (к, 6Н); ΗΡМδ теор. для С₁₈Н₁₄^О25 (М + Н+): 364,0868, практ. 364,0856.

9-(Фениламино)тиазоло[5,4-!]хиназолин-2-карбонитрил νΐΙΙΐΗ

Получали из VII и анилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СМ-ΕΐОΑс, 5:5. Выход: 67%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3395, 3057, 2228, 1731, 1644, 1608, 1577, 1491, 1459, 1378, 1352, 1301, 1255, 1214, 1147, 1128, 1106, 1071, 967, 896, 827; Ή-ЯМР (300 МГц, Ι)\1δΟ-ί1₆) δ 8.51 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.11 (к, 1Н), 7.78 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.40 (ΐ, 2Н, I = 7.5 Нг), 7.20 (т, 2Н), 7.11 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Нг); ΗΡМδ теор. для С_1бН₁₍№5 (М + Н+): 304,0657, практ. 304,0657.

9-(п-Толиламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил ^Пиа

Получали из VII и 4-толуидина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СМ-ΕΐОΑс, 7:3. Выход: 64%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3016, 2853, 2228, 1731, 1641, 1605, 1581, 1554, 1505, 1458, 1376, 1353, 1304, 1268, 1215, 1165, 1130, 976, 831, 811; Ή-ЯМР (300 МГц, ΙΑΙδΟ-ίΙ..) δ 8.49 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.07 (к, 1Н), 7.76 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.20-7.17 (т, 2Н), 7.12-7.05 (т, 2Н), 2.32 (к, 3Н); ΗΡМδ теор. для С₁₇Н₁₂^8(М + Н+): 318,0813, практ. 318,0811.

9-(4-Фторфениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил ^Ша

Получали из VII и 4-фторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СМ-ΕΐОΑс, 5:5. Выход: 92%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3049, 2840, 2226, 1722, 1643, 1610, 1581, 1557, 1502, 1377, 1355, 1305, 1269, 1227, 1208, 1166, 1130, 1090, 981, 846, 829, 818; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, Ι)\1δΟ-ί1₆) δ -120.31; Ή-ЯМР (300 МГц, Ι)\1δΟ-ί1₆) δ 8.51 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.16 (к, 1Н), 7.76 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.26-7.08 (т, 4Н); ΗΡМδ теор. для С_1бН<№8Р (М + Н+): 322,0563, практ. 322,0551.

9-(2-Бром-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-!]хиназолин-2-карбонитрил VIII\γа

Получали из VII и 2-бром-4-фторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СМ-ΕΐОΑс, 95:5. Выход: 44%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3068, 2853, 2228, 1736, 1644, 1611, 1582, 1497, 1474, 1459, 1380, 1353, 1309, 1252, 1188, 1171, 1127, 1050, 1031, 980, 881, 860, 826; ¹⁹РЯМР (282 МГц, ΙΑΙδΟ-ίΙ..) δ -119.33; Ή-ЯМР (300 МГц, ΙΑΙδΟ-ίΙ..) δ 8.56 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.18 (к, 1Н), 7.81 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.63 (б, 1Н, I = 7.8 Нг), 7.24-7.17 (т, 2Н); ЖМ8 теор. для ^^^Βγ? (М + Н+): 399,9668, практ. 399,9675.

9-(2-Фтор-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил ^Пха

- 24 026377

Получали из νΙΙ и 2-фтор-4-метоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 5:5. Выход: 85%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 2844, 2226, 1731, 1649, 1613, 1583, 1507, 1493, 1460, 1445, 1379, 1356, 1305, 1263, 1212, 1168, 1153, 1129, 1090, 1027, 980, 947, 841, 830, 818; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, 1)\18О-й.) δ -120.02; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18О-й.) δ 8.51 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 8.15 (5, 1Н), 7.77 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.30 (5, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 6.80 (й, 2Н, I = 9.0 Ηζ); ΗΚΜ8 теор. для 0₇Η„Ν₅Ο8Ρ (Μ + Н+): 352,0668, практ. 352,0658.

9-(4 -Циано фениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2 -карбо нитрил νΙΙΙχτι

Получали из νΙΙ и 4-аминобензонитрила. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 5:5. Выход: 36%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 3293, 2225, 2218, 1722, 1628, 1590, 1562, 1495, 1461, 1387, 1261, 1228, 1132, 966, 847, 814; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8ΟΛ) δ 8.54 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 8.28 (5, 1Н), 7.77 (т, 3Н), 7.40 (й, 2Н, I = 9.0 Ηζ); ΗΚΜ8 теор. для 0₇Η₉Ν₆8 (Μ + Н+): 329,0609, практ. 329,0612.

9-(4-Хлор-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрил νΙΙΙ/а

Получали из νΙΙ и 4-хлор-2-фторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 8:2. Выход: 56%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 2231, 1638, 1614, 1583, 1476, 1413, 1380, 1356, 1309, 1273, 1200, 1170, 1120, 982, 901, 838, 820; Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟΟ δ 8.55 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 8.24 (5, 1Н), 7.79 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.45 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.34 (!, 1Н, I = 8.4 Ηζ), 7.26 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ); ΗΚΜ8 теор. для СкЦ^СШ (Μ + Н+): 356,0173, практ. 356,0160.

9-(2,4-Дихлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил νΙΙΠιδ

Получали из νΙΙ и 2,4-дихлоранилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 5:5. Выход: 32%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 3063, 2231, 1736, 1644, 1611, 1577, 1459, 1380, 1355, 1310, 1242, 1173, 1098, 1051, 983, 830, 818; Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜδϋ-^) δ 8.56 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 8.21 (5, 1Н), 7.80 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.63 (5, 1Н), 7.39 (й, 1Н, I = 8.1 Ηζ), 7.25 (й, 1Н, I = 8.1 Ηζ); ΗΚΜ8 теор. для С₁₆Ц0₅8С1₂ (Μ + Н+): 371,9877, практ. 371,9877.

9-(4-Метокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбонитрил νΙΙΙδδ

Получали из νΙΙ и 3-нитро-4-метоксианилина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 7:3. Выход: 61%; желтое твердое вещество; т.пл. 200-260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 2226, 1644, 1523, 1459, 1346, 1267, 1191, 1155, 1075, 1015, 970, 928, 890, 822; Ή-ЯМР (300 МГц, ΏΜδΟΟ δ 8.47 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 8.26 (5, 1Н), 7.97 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 7.70 (5, 2Н), 7.32 (й, 1Н, I = 9.0 Ηζ), 3.93 (5, 3Н); ΗΚΜ8 теор. для 0₇Η„Ν₆Ο₃8 (Μ + Н+): 379,0613, практ. 379,0614.

9-(4-трет-Бутилбензиламино)тиазоло[5,4-1]хиназолин-2-карбонитрил УШсЪ

- 25 026377

Получали из VII и 4-трет-бутиланилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 7:3. Выход: 99%; желтое твердое вещество; т.пл. 154°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2958, 2235, 1693, 1649, 1582, 1505, 1466, 1408, 1349, 1288, 1219, 1155, 1125, 989, 968, 894, 831; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 8.49 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.07 (к, 1Н), 7.76 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.40 (б, 2Н, I = 7.8 Нг), 7.12 (т, 2Н), 1.31 (к, 9Н); НКМ8 теор. для С₂₀Н₁₈^§ (М + Н+): 360,1283, практ. 360,1273.

9-(3-Хлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил ^ИбЬ

Получали из VII и 3-хлоранилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 7:3. Выход: 74%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2849, 2226, 1643, 1611, 1577, 1461, 1377, 1354, 1306, 1218, 1161, 1128, 1070, 974, 875, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 8.49 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.21 (к, 1Н), 7.74 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.40-7.35 (т, 2Н), 7.19-7.11 (т, 2Н); НКМ8 теор. для С₁₆НЖ8С1 (М + Н+): 338,0267, практ. 338,0259.

9-(4-(Диметиламино)фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил

Получали из VII и Ν,Ν-диметил-п-фенилендиамина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМЕГОАс, 8:2. Выход: 25%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3293, 2228, 1609, 1572, 1523, 1460, 1368, 1274, 1229, 1204, 1188, 1163, 1141, 1058, 1009, 948, 842, 811; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.52 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.16 (к, 1Н), 7.86 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.37 (б, 2Н, I = 8.7 Нг), 6.92 (б, 2Н, I = 8.7 Нг), 3.00 (к, 6Н); НКМ8 теор. для С-₈11· ,\..8 (М + Н+): 347,1079, практ. 347,1066.

9-(4-(Пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил VШίЬ

Получали из VII и 4-(пирролидин-1-ил)анилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 8:2. Выход: 48%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3303, 2842, 2233, 1709, 1629, 1613, 1583, 1522, 1466, 1388, 1347, 1275, 1219, 1185, 1166, 1060, 1014, 989, 828, 809; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.54 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.15 (к, 1Н), 7.88 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.35 (б, 2Н, I = 8.1 Нг), 6.73 (б, 2Н, I = 8.1 Нг), 3.17 (т, 4Н), 1.99 (т, 4Н); НКМ8 теор. для ВДД8 (М + Н+): 373,1235, практ. 373,1218.

9-(2,4-Дифторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбонитрил VШдЬ

Получали из VII и 2,4-дифторанилина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 7:3. Выход: 68%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2228, 1645, 1611, 1583, 1557, 1488, 1460, 1378, 1357, 1311, 1276, 1260, 1172, 1138, 1091. 962, 854, 831, 818; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, ПМ8О-б₆) δ -117.6, 118.7; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 8.54 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.22 (к, 1Н), 7.78 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.357.24 (т, 2Н), 7.06 (Г, 1Н, I = 7.8 Нг); НКМ8 теор. для С1₆НЖ§Р₂ (М + Н+): 340,0468, практ. 340,0458.

- 26 026377

9-(3-Фтор-4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил ХИПЛ

Получали из VII и 4-амино-2-фторфенола. Элюент для флэш-хроматографии: ЦСМ-ЕЮАс, 5:5. Выход: 58%; оранжевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3375, 2228, 1731, 1649, 1619, 1578, 1512, 1470, 1373, 1347, 1292, 1241, 1204, 1150, 1111, 978, 943, 856, 836; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, ΌΜ8Οб₆) δ -136.8; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.46 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.15 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 6.97-6.81 (т, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₆Н₉ЩОЗР (М + Н+): 338,0512, практ. 338,0516.

9-(4-(Трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил СИНЪ

Получали из VII и 4-аминобензотрифторида. Элюент для флэш-хроматографии: ЦСМ-ЕЮАс, 7:3. Выход: 61%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2851, 2229, 1649, 1604, 1582, 1512, 1457, 1382, 1318, 1272, 1252, 1221, 1165, 1117, 1101, 1062, 1011, 979, 863, 830; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ -60.01; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.53 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.22 (к, 1Н), 7.77 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 7.70 (б, 2Н, I = 8.4 Ш), 7.39 (б, 2Н, I = 8.4 Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н<^₅8Р₃ (М + Н+): 372,0529, практ. 372,0535.

Общая процедура синтеза Ν-метилированных тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрилов !Ха-с.

В суспензию карбонитрила VIII^а. МЕЛба или МШИа (0,60 ммоль) и гидрида натрия (0,90 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в диметилформамиде (4 мл) с перемешиванием по каплям добавляли метилйодид (0,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, а затем 2 ч при комнатной температуре. После охлаждения полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (ЦСМ-этилацетат, 1:9), получая !Ха-с.

9-((3,4-Диметоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил !Ха

Получали из карбонитрила VIII^а. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 74%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 224°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3040, 2988, 2957, 2828, 2225, 1621, 1553, 1501, 1442, 1409, 1392, 1366, 1255, 1227, 1201, 1173, 1142, 1123, 1023, 936, 872, 803; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Οб₆) δ 8.56 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 8.29 (к, 1Н), 7.85 (б, 1Н, I =9.0 Ш), 7.17 (б, 1Н, I =2.1 Ш), 7.08 (бб, 1Н, I! =2.1 Ш, ъ = 8.7 Н), 6.93 (б, 1Н, I = 8.7 Ш), 3.77 (т, 9Н); НКМ8 теор. для С1₉Н₁₆ЩО₂3 (М + Н+): 378,1025, практ. 378,1008.

9-((4-Метоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбонитрил !ХЪ

Получали из карбонитрила ^Пба. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 60%; оранжевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3073, 2949, 2908, 2835, 2225, 1615, 1551, 1497, 1481, 1461, 1452, 1436, 1362, 1235, 1153, 1060, 1031, 974, 839, 825, 801; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.49 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 8.23 (к, 1Н), 7.88 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.48 (б, 1Н, I = 8.7 Ш), 6.92 (б, 1Н, I = 8.7 Ш), 3.77 (к, 3Н), 3.73 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С1₈Н₁₄ЩОЗ (М + Н+): 348,0919, практ. 348,0908.

9-((2,3-Дигидробензо |Ъ| [ 1,4|диоксин-6-ил)(метил)амино)тиазоло |5,4-Г| хиназолин-2-карбонитрил ГХс

- 27 026377

Получали из карбонитрила 'УШЬа. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 30%; оранжевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3422, 2932, 2875, 2220, 1612, 1547, 1487, 1455, 1360, 1299, 1253, 1201, 1149, 1065, 914, 877, 811; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.54 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.28 (5, 1Н), 7.84 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.12 (б, 1Н, I = 2.4 Ш), 6.98 (бб, 1Н, ί₁ = 2.4 Ш, ί₂ = 8.7 Н), 6.82 (б, 1Н, I = 8.7 Н), 4.24 (5, 4Н), 3.76 (5, 3Н); 11И\1З теор. для С₁₈Н₁₄Ы₅ОЗ (Μ + Н+): 348,0919, практ. 348,0908.

Способы синтеза 2-замещенных тиазоло[5,4-£]хиназолинов 1).

Общая процедура получения амидинов 1-34.

Смесь карбонитрила (1 ммоль) и подходящего амина (1,2 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) на мешалке в атмосфере аргона перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии, получая амидины 1-36.

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)-Ы-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 1

Получали из карбонитрила УШаа и Ν-аминоэтилморфолина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеΟΗ, 5:5. Выход: 71%; желтое твердое вещество; т.пл. 158°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2956, 2816, 1797, 1614, 1561, 1485, 1256, 1199, 1113, 1069, 966, 916, 816; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ -119.1; ΉЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.87 (5, 1Н, N4), 8.43 (б, 1Н, I = 12 Ш), 8.03 (т, 1Н), 7.90 (т, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 3.78-3.75 (т, 4Н), 3.52 (т, 2Н), 2.76-2.72 (т, 2Н), 2.60 (т, 4Н); НИ\1З теор. для С₂₂Н₂₂^ОЗС1Р (М + Н+): 486,1279, практ, 486.1292.

9-(3 -Хлор-4-фторфениламино)-^(2-(пиперидин-1 -ил)этил)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2карбоксимидамид 2

Получали из карбонитрила УШаа и Ν-аминоэтилпиперидина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеΟΗ, 3:7. Выход: 82%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 147°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2928, 2361, 1572, 1483, 1380, 1255, 1201, 1121, 1086, 1051, 964, 879, 818; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СПС1₃) δ -123.8; Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1_;) δ 8.62 (5, 1Н), 8.35 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.90 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.70 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н),

7.12 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Н), 3.50 (т, 2Н), 2.63 (ΐ, 2Н, I = 5.7 Ш), 2.49 (т, 4Н), 1.63-1.58 (т, 4Н), 1.48 (т, 2Н); 11И\1З теор. для С₂₃Н₂иЗС1Р (Μ + Н+): 484,1486, практ. 484,1501.

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)-и2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 3

Получали из карбонитрила УШаа и Ν-аминоэтилпирролидина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеΟΗ, 5:5. Выход: 69%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 166°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3381, 3146, 2965, 2803, 1641, 1617, 1562, 1486, 1383, 1341, 1253, 1200, 1127, 1050, 965, 876, 816; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, \1еО1)-Ш) δ -125.6; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-Ш) δ 8.22 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.95 (5, 1Н), 7.59 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 7.31 (т, 1Н), 7.18 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.15-7.12 (т, 1Н), 3.45 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.67 (т, 4Н), 1.83 (т, 4Н); 11И\1З теор. для С₂₂Н₂иЗС1Р (Μ + Н+): 470,1330, практ. 470,1340.

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)-и2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 4

- 28 026377

Получали из карбонитрила УШаа и 2-диметиламиноэтиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 50%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 173°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3224, 3038, 2950, 2861, 2824, 2773, 1618, 1560, 1488, 1386, 1323, 1254, 1195, 1127, 1086, 1052, 967, 816; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОЭ-й₄,) δ -125.5; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-й₄) δ 8.34 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.93 (к, 1Н), 7.67 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.29 (т, 1Н), 7.18 (!, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.10-7.06 (т, 1Н), 3.64 (!, 2Н, 1 = 6.0 Нг), 3.27 (!, 2Н, 1 = 6.0 Нг), 2.80 (к, 6Н); НКМ8 теор. для С₂₀Н₂₀Н8С1Р (М + Н+): 444, 1173, практ. 444, 1155.

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)-Н-(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 5

Получали из карбонитрила УШаа и диэтилэтилендиамина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 50%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 140°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3295, 2969, 2812, 1671, 1618, 1560, 1489, 1386, 1346, 1254, 1196, 1127, 1052, 966, 817; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, МеОО-й4) δ -125.3; ^!Н-ЯМР (300 МГц, МеОО-й4) δ 8.29 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.94 (к, 1Н), 7.63 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.297.20 (т, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 3.60-3.56 (т, 2Н), 2.90-2.83 (т, 2Н), 2.77-2.74 (т, 4Н), 1.17-1.06 (т, 6Н); НКМ8 теор. для С₂₂Н₂₄Н8С1Р (М + Н+): 472,1486, практ. 472, 1502.

Н-Бензил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбоксимидамид 6

Получали из карбонитрила УШаа и бензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-ЕЮДс, 2:8. Выход: 69%; желтое твердое вещество; т.пл. 232°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3057, 1725, 1639, 1490, 1377, 1341, 1252, 1202, 1151, 1121, 1086, 1050, 965, 818; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОО-й₄) δ -125.3; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ-й₄) δ 8.29 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.94 (к, 1Н), 7.63 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.43 (т, 2Н), 7.35-7.17 (т, 5Н), 7.10 (т, 1Н), 4.53 (к, 2Н); НКМ8 теор. для С₂₃Н₁₇И8С1Р (М + Н+): 463,0908, практ. 463,0916.

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)-НН-диметилтиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 7

Получали из карбонитрила УШаа и диметиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 43%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3411, 3051, 1663, 1623, 1559, 1488, 1383, 1254, 1202, 1150, 1051, 966, 819; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОО-й₄) δ -125.9; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОЭ-й₄) δ 8.45 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.98 (к, 1Н), 7.75 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.30-7.21 (т, 2Н), 7.12 (!, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 3.39 (к, 6Н); НКМ8 теор. для С1₈Н₁₅И8С1Р (М + Н+): 401,0751, практ. 401,0742.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-Н-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 8

Получали из карбонитрила УШЬа и Ν-аминоэтилморфолина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 85%; желтое твердое вещество; т.пл. 190°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3374, 2975, 2361, 1645, 1585, 1381, 1265, 1227, 1090, 1053, 973, 916, 882, 825; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, ОМ8О-й₄) δ -120.0; Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й₆) δ 8.52 (й, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 8.26 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.16 (т, 1Н), 3.66 (!, 4Н, 1 = 4.5 Нг), 3.48-3.42 (т, 2Н), 2.69 (!, 2Н, 1 = 6.0 Нг), 2.61 (т, 4Н); НКМ8 теор. для ^^Ν^ΒγΡ (М + Н+): 530,0774, практ. 530,0782.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-Н-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 9

- 29 026377

Получали из карбонитрила УШЬа и Ν-аминоэтилпиперидина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 72%; желтое твердое вещество; т.пл. 143°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3340, 2975, 2930, 2361, 1615, 1561, 1476, 1380, 1348, 1262, 1197, 1153, 1114, 1052, 881, 821; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, СОСИ δ -123.8; Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЫ δ 8.25 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.09 (5, 1Н), 7.55 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.50-7.45 (т, 1Н), 7.29 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.12-7.06 (т, 1Н), 3.54 (т, 2Н), 2.67 (ΐ, 2Н, I = 5.7 Ш), 2.54 (т, 4Н), 1.66-1.60 (т, 4Н), 1.49 (т, 2Н); НРМ8 теор. для С₂₃Н₂₄^8ВгР (М + Н+): 528,0981, практ. 528,0986.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4Ч]хиназолин-2карбоксимидамид 10

Получали из карбонитрила УШЬа и 2-диметиламиноэтиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 64%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 128°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3274, 3058, 2940, 2861, 2822, 2773, 1618, 1560, 1478, 1380, 1341, 1262, 1197, 1155, 1112, 1038, 965, 881, 823; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОП-б.,) δ -122.3; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-б₄) δ 8.33 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.92 (5, 1Н), 7.68 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.41-7.36 (т, 2Н), 7.15 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Н), 3.46 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Ш), 2.76 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Ш), 2.37 (5, 6Н); НРМ8 теор. для С1В N 8ВШ (М + Н+): 488,0668, практ. 488,0688.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-^(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4Ч]хиназолин-2карбоксимидамид 11

Получали из карбонитрила УШЬа и диэтилэтилендиамина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 86%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 88°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2965, 2360, 1793, 1619, 1520, 1477, 1378, 1265, 1198, 1067, 966, 880, 822; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОО-б₄) δ -122.1; ΉЯМР (300 МГц, \1еО1)-сЕ) δ 8.30 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.93 (5, 1Н), 7.66 (б, тД = 9.0 Ш), 7.38-7.33 (т, 2Н),

7.13 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Н), 3.58 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Ш), 2.82 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Ш), 2.68 (т, 4Н), 1.09 (т, 6Н); НРМ8 теор. для С₂₂Н₂₄^8ВтР (М + Н+): 516,0981, практ. 516,0988.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-^(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4Ч]хиназолин-2карбоксимидамид 12

Получали из карбонитрила УШЬа и Ν-аминоэтилпирролидина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 68%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 139°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2968, 2361, 1563, 1476, 1380, 1262, 1223, 1067, 965, 880, 822; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОО-б₄) δ -123.6; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-сЕ) δ 8.29 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.89 (5, 1Н), 7.63 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.09 (ΐ, 1Н, I = 9.0 Ш), 3.46 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Н), 2.87 (ΐ, 2Н, I = 6.6 Ш), 2.69 (т, 4Н), 1.89 (т, 4Н); НРМ8 теор. для С₂₂Н₂₂^8ВтР (М + Н+): 514,0825, практ. 514,0825.

^Бензил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4Ч]хиназолин-2-карбоксимидамид 13

Получали из карбонитрила УШЬа и бензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ОСМ-ЕЮАс, 2:8. Выход: 68%; желтое твердое вещество; т.пл. 130°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2964, 2903, 2360, 1815, 1614,

- 30 026377

1477, 1379, 1262, 1153, 1113, 1069, 966, 880, 821; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОП-й.,) δ -122.2; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-й₄) δ 8.35 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.92 (8, 1Η), 7.69 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.43 (т, 3Η), 7.39-7.30 (т, 3Η), 7.25 (т, 1Η), 7.15 (ΐ, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 4.53 (8, 2Η); ΗΚΜ8 теор. для ^Η^Ν^γΡ (М + Η+): 507,0403, практ. 507,0412.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-М-(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 14

Получали из карбонитрила νΠ№;·ι и диметиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОК 5:5. Выход: 40%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 222°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3270, 3154, 3061, 2923, 1634, 1584, 1519, 1492, 1410, 1346, 1291, 1226, 1201, 1152, 1116, 1049, 964, 881, 863, 831; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОО-й₄) δ -121.6; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОП-й,) δ 8.18 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.87 (8, 1Η), 7.53 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.28-7.19 (т, 2Η), 7.12 (ΐ, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.11 (8, 6Η); ЖМ8 теор. для ДДзН^ВгР (М + Η+): 445,0246, практ. 445,0264.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-М-изопропилтиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 15

Получали из карбонитрила νΠ№;·ι и изопропиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСММеОД 5:5. Выход: 60%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3326, 3144, 2962, 2864, 2460, 1643, 1585, 1530, 1498, 1482, 1406, 1384, 1351, 1306, 1258, 1226, 1173, 1150, 1121, 1062, 967, 880, 824; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОП-й.,) δ -122.3; Ή-ЯМР (300 МГц, Ме'ОП-й.,) δ 8.44 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.97 (8, 1Η), 7.76 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.43-7.34 (т, 2Η), 7.13 (ΐ, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.64 (8, 1Η), 1.35 (8, 6Η); ЖМ8 теор. для Υ^πΝ^^ (М + Η+): 459,0403, практ. 459,0382.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-М-(4-фторбензил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 16

Получали из карбонитрила УШЬа и 4-фторбензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМЕЮАс, 2:8. Выход: 28%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 150-160°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3403, 3165, 2853, 1617, 1596, 1570, 1509, 1478, 1413, 1382, 1350, 1300, 1262, 1224, 1181, 1152, 1112, 1085, 962, 879, 815; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеОП-й₄) δ -118.5, -122.8; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОП-й₄) δ 8.36 (й, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 7.92 (8, 1Η), 7.69 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.46-7.31 (т, 4Η), 7.15-7.02 (т, 3Η), 4.50 (8, 2Η); ИКМ8 теор. для С^^Вг^, (М + Η+): 525,0309, практ. 525,0303.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-М-(3-фторбензил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 17

Получали из карбонитрила УШЬа и 3-фторбензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМЕЮАс, 2:8). Выход: 24%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 168°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3165, 3050, 2926, 2853, 2355, 1618, 1594, 1523, 1479, 1446, 1409, 1382, 1350, 1306, 1263, 1185, 1113, 1088, 1067, 962, 879, 834, 811; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, Ме'ОП-й.,) δ -115.6, -122.2; Ή-ЯМР (300 МГц, Ме'ОП-й.,) δ 8.37 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.92 (8, 1Η), 7.68 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.41-7.31 (т, 3Η), 7.25 (т, 1Η), 7.19-7.11 (т, 2Η), 6.96 (ΐ, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 4.52 (8, 2Η); ДОМ8 теор. для Сэй/И^ВгР (М + Η+): 525,0309, практ. 525,0317.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-М-(циклогексилметил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 18

- 31 026377

Получали из карбонитрила ^ИЬа и циклогексанметиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 2:8. Выход: 60%; желтое твердое вещество; т.пл. 226°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 2922, 2848, 2519, 1643, 1598, 1529, 1501, 1477, 1447, 1414, 1383, 1350, 1307, 1258, 1198, 1158, 1123, 1062, 1005, 966, 879, 835, 822; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеО1)-сЕ) δ -122.1; ^!Н-ЯМР (300 МГц, МеО1)-сЕ) δ 8.44 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 7.97 (5, 1Н), 7.76 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.43-7.34 (т, 2Н), 7.13 (ί, 1Н, I = 9.0 Ш), 4.50 (5, 2Н), 3.15 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н), 1.89-1.85 (т, 4Н), 1.26-1.23 (т, 4Н); НКМ8 теор. для СД ΕΧΧΒιΡ (М + Н+): 513,0872, практ. 513,0896.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)-И-(пиридин-4-илметил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 19

Получали из карбонитрила ^ИЬа и 4-пиколиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСММеОН, 5:5. Выход: 17%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3165, 3050, 2925, 2843, 1644, 1607, 1503, 1479, 1418, 1382, 1311, 1263, 1224, 1199, 1154, 1112, 1063, 1002, 965, 881, 826; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, МеО1)-сЕ) δ -123.8; ^!Н-ЯМР (300 МГц, МеО1)-сЕ) δ 8.47 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.31 (5, 1Н), 7.91 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 7.65 (т, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.39-7.29 (т, 3Н), 7.17 (ί, 1Н, I = 9.0 Ш), 4.57 (5, 2Н); НКМ8 теор. для СзН^ЗБгР (М + Н+): 508,0355, практ. 508,0361.

9-(3-Цианофениламино)-Ы-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 20

Получали из карбонитрила ^Пса и Ν-аминоэтилморфолина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-МеОН, 3:7. Выход: 56%; желтое твердое вещество; т.пл. 183°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3051, 2922, 2234, 1646, 1572, 1307, 1262, 1140, 1072, 971, 915; ^!Н-ЯМР (300 МГц, СПС1₃) δ 8.26 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.01 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.64-7.54 (т, 2Н), 7.47-7.44 (т, 1Н), 3.76 (ί, 4Н, I = 4.5 Ш), 3.523.48 (т, 2Н), 2.73 (ί, 2Н, I = 6.0 Ш), 2.60 (т, 4Н); НКМ8 теор. для С₂₃Н₂₃ЧО8 (М + Н+): 459,1716, практ. 459,1713.

9-(3-Цианофениламино)-№(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксимидамид 21

Получали из карбонитрила ^Пса и Ν-аминоэтилпиперидина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-МеОН, 3:7. Выход: 38%; желтое твердое вещество; т.пл. 159°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 2923, 2853, 2360, 2226, 1550, 1472, 1378, 1259, 1228, 1074, 966; ^!Н-ЯМР (300 МГц, δ 8.44 (й, 1Н, I = 9.0 Ш),

8.01 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 7.74-7.71 (т, 2Н), 7.64-7.54 (т, 2Н), 7.47-7.44 (т, 1Н), 3.54 (т, 2Н), 2.67 (ί, 2Н, I = 5.7 Н), 2.54 (т, 4Н), 1.66-1.60 (т, 4Н), 1.49 (т, 2Н); НКМ8 теор. для С₂₄Н₂₅Ч8 (М + Н+): 457,1923, практ. 457,1933.

№(2-(Диметиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксимидамид 22

Получали из карбонитрила VШйа и 2-диметиламиноэтиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-МеОН, 5:5. Выход: 53%; желтое твердое вещество; т.пл. 154°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 2945, 2827,

- 32 026377

2773, 1643, 1614, 1572, 1505, 1464, 1379, 1341, 1237, 1177, 1033, 962, 832; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-Ш) δ 8.30 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.06 (з, 1Η), 7.69 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.22 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 6.97 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.81 (з, 3Η), 3.43 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.70 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.34 (з, 6Η); ΗΚΜ3 теор. для С₂1Η₂₄N7О3 (Μ + Η+): 422,1763, практ. 422,1766.

N-(2-(Диэтиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-ί]\иназолин-2-карбоксимидамид 23

Получали из карбонитрила УШба и диэтилэтилендиамина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеОΗ, 5:5. Выход: 50%; желтое твердое вещество; т.пл. 103°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 2967, 2832, 1641, 1614, 1572, 1507, 1378, 1341, 1285, 1237, 1178, 1086, 1034, 962, 834; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-Ш) δ 8.35 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.08 (з, 1Η), 7.74 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.23 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.01 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.82 (з, 3Η), 3.43 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.86 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.71 (μ, 4Η, 1 = 7.0 Ηζ), 1.11 (ΐ, 6Η, 1 = 7.0 Ηζ); ΗΚΜ3 теор. для С₂зΗ₂₈N₇О3 (Μ + Η+): 450,2076, практ. 450,2058.

9-(4-Метоксифениламино)-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-(]хиназолин-2карбоксимидамид 24

Получали из карбонитрила УПМа и Ν-аминоэтилпирролидина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-МеОН, 5:5. Выход: 47%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 134°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 2957, 2798, 1643, 1615, 1573, 1504, 1379, 1341, 1284, 1237, 1147, 1086, 1033, 962, 880, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)ά₄) δ 8.34 (ά, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.08 (з, 1Η), 7.73 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.23 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 6.99 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.82 (з, 3Η), 3.49 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.88 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.67 (т, 4Η), 1.85 (т, 4Η); ΗΚΜ3 теор. для ^Η^Ν^ (Μ + Η+): 448,1920, практ. 448,1926.

N-бензил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-ί]\иназолин-2-карбоксимидамид 25

Получали из карбонитрила УПМа и бензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ЕΐОΛс, 2:8. Выход: 28%; желтое твердое вещество; т.пл. 130°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3362, 3028, 2832, 1640, 1598, 1572, 1509, 1377, 1356, 1299, 1238, 1177, 1084, 1030, 962, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-Ш) δ 8.34 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.08 (з, 1Η), 7.73 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.35 (т, 4Η), 7.26 (т, 3Η), 6.99 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 4.55 (з, 2Η), 3.83 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для (Μ + Η+): 441,1498, практ. 441,1507.

9-(4-Метоксифениламино)-Ы-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 26

Получали из карбонитрила УПМа и Ν-аминоэтилморфолина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеОΗ, 5:5. Выход: 41%; желтое твердое вещество; т.пл. 131°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3362, 3175, 2920, 2852, 1643, 1567, 1504, 1469, 1386, 1234, 1111, 1032, 964, 836; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-Ш) δ 8.37 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.11 (з, 1Η), 7.75 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.26 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.01 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.82 (з, 3Η), 3.73 (т, 4Η), 3.48 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.76 (ΐ, 2Η, 1 = 7.0 Ηζ), 2.62 (т, 4Η); ΗΚΜ3 теор. для С^Л^О^ (Μ + Η+): 464,1869, практ. 464,1874.

- 33 026377

9-(4 -Метоксифениламино) -Ν-(2-(пиперидин-1 -ил)этил)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбоксимидамид 27

Получали из карбонитрила ^Пба и Ν-аминоэтилпиперидина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 3:7. Выход: 43%; желтое твердое вещество; т.пл. 132°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 2933, 2852, 1640, 1613, 1572, 1507, 1376, 1349, 1302, 1283, 1237, 1155, 1124, 1035, 962, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-б₄) δ 8.34 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 8.08 (к, 1Н), 7.73 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.23 (б, 2Н, 1 = 9.0 Нг), 6.99 (б, 2Н, 1 = 9.0 Нг), 3.82 (к, 3Н), 3.49 (ΐ, 2Н, 1 = 7.0 Нг), 2.73 (ΐ, 2Н, 1 = 7.0 Нг), 2.56 (т, 4Н), 1.66 (т, 4Н), 1.52 (т, 2Н); ЖМ8 теор. для С₂₄Н₂₈^О8 (М + Н+): 462,2076, практ. 462,2098.

9-(4-Метоксифениламино)-^^диметилтиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксимидамид 28

Получали из карбонитрила ^Пба и диметиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 67%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 152°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3139, 2924, 1681, 1644, 1571, 1509, 1383, 1347, 1286, 1237, 1176, 1031, 966, 834; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-б₄) δ 8.15 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.84 (к, 1Н), 7.53 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.08 (б, 2Н, 1 = 9.0 Нг), 6.89 (б, 2Н, 1 = 9.0 Нг), 3.77 (к, 3Н),

3.13 (к, 6Н); ΗΡМδ теор. для С₁₉Н₁₉^;О8 (М + Н+): 379,1341, практ. 379,1333.

9-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)-Ы-(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2карбоксимидамид 29

.О

Получали из карбонитрила ^Ша и Ν-аминоэтилморфолина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 5:5. Выход: 41%; желтое твердое вещество; т.пл. 169°С, ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3324, 2965, 2901, 2861, 2812, 1641, 1616, 1587, 1503, 1468, 1382, 1353, 1304, 1271, 1232, 1180, 1148, 1114, 1067, 1036, 969, 935, 839; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-б₄) δ 8.33 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), 7.96 (к, 1Н), 7.71 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), 6.87 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), 6.74 (к, 1Н), 6.64 (б, 1Н, 1 = 9 Нг), 5.96 (к, 2Н), 3.74 (т, 4Н), 3.55 (ΐ, 2Н, 1 = 7 Нг), 2.75 (ΐ, 2Н, 1 = 7 Нг), 2.61 (т, 4Н); ΗΡМδ теор. для С₂зН24^Оз8 (М + Н+): 478,1661, практ. 478,1649.

9-(Бензо [б] [ 1,3]диоксол-5-иламино)-Ы-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2карбоксимидамид 30

Получали из карбонитрила ^ПГа и Ν-аминоэтилпиперидина. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 3:7. Выход: 34%; желтое твердое вещество; т.пл. 170°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3350, 2936, 2773, 2482, 2061, 1641, 1613, 1585, 1503, 1462, 1374, 1337, 1304, 1229, 1176, 1141, 1121, 1037, 983, 962, 931, 855, 832; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОО-б₄) δ 8.33 (б, 1Н, ί = 9 Нг), 7.89 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н, ί = 9 Нг), 6.86 (б, 1Н, ί = 9 Нг), 6.75 (к, 1Н), 6.63 (б, 1Н, ί = 9 Нг), 5.99 (к, 2Н), 3.46 (ΐ, 2Н, ί = 7 Нг), 2.71 (ΐ, 2Н, ί = 1 Нг), 2.57 (т, 4Н), 1.64 (т, 4Н), 1.50 (т, 2Н); ΗΡМδ теор. для С₂₄Н_2&Ы₇О₂8 (М + Н+): 476,1869, практ. 476,1883.

9-(Бензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)-Н-(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксимидамид 31

- 34 026377

Получали из карбонитрила УШИа и Ν-аминоэтилпирролидина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеОΗ, 5:5. Выход: 48%; желтое твердое вещество; т.пл. 172°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 2906, 2803, 1643, 1614, 1573, 1500, 1467, 1377, 1347, 1305, 1265, 1228, 1175, 1121, 1036, 966, 933, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-с1₄) δ 8.27 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 7.90 (5, 1Н), 7.65 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.86 (й, 1Н, I = 9Ηζ), 6.75 (5, 1Н), 6.63 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 5.97 (5, 2Н), 3.46 (!, 2Н, I = 7 Ηζ), 2.85 (!, 2Н, I = 7 Ηζ), 2.67 (т, 4Н), 1.83 (т, 4Н); ΗΚΜ8 теор. для С₂₃Н₂0₇О₂8 (Μ + Н+): 462,1712. практ. 462,1736.

9-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^бензилгиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 32

Получали из карбонитрила νΙΙΙΓα и бензиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-Е!ОΑс, 2:8. Выход: 21%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 2886, 2447, 1641, 1597, 1497, 1466, 1413, 1384, 1353, 1307, 1266, 1229, 1178, 1122, 1105, 1036, 967, 934, 861, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-с1₄) δ 8.27 (й, 1Н. I =9 Ηζ), 7.90 (5, 1Н), 7.65 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.86 (т, 4Н), 6.75 (т, 3Н), 6.63 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 5.97 (5, 2Н), 4.58 (5, 2Н); ΗΚΜ8 теор. для С₂₄Н!<0₆О₂8 (Μ + Н+): 455,1290, практ. 455,1287.

9-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2карбоксимидамид 33

Получали из карбонитрила УПИа и 2-диметиламиноэтиламина. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеОΗ, 5:5. Выход: 10%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 3391, 2923, 2852, 1643, 1615, 1538, 1498, 1467, 1383, 1346, 1302, 1263, 1229, 1178, 1118, 1035, 965, 933, 856, 835; ¹НЯМР (300 МГц, \1еО1)-с1₄) δ 8.17 (й, 1Н, I =9 Ηζ), 7.90 (5, 1Н), 7.56 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.86 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.75 (5, 1Н), 6.63 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 5.91 (5, 2Н), 3.43 (!, 2Н, I = 1 Ηζ), 2.69 (!, 2Н, I = 1 Ηζ), 2.33 (5, 6Н); ΗΚΜ8 теор. для С_2!Н₂0₇О₂8 (Μ + Н+): 436,1556, практ. 436,1549.

9-(Бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2карбоксимидамид 34

Получали из карбонитрила УПИз и диэтилэтилендиамина. Элюент для флэш-хроматографии: ΩΟΜΜеОΗ, 5:5. Выход: 66%; желтое твердое вещество; т.пл. 144°С; ИК (ΚΒγ) ν,,,,,,,/ст^-1 3333, 2970, 2920, 2832, 1641, 1614, 1585, 1502, 1463, 1421, 1378, 1348, 1303, 1231, 1179, 1145, 1122, 1088, 1037, 965, 933, 858, 831; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еО1)-сЕ) δ 8.23 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 7.89 (5, 1Н), 7.62 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.86 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 6.75 (5, 1Н), 6.63 (й, 1Н, I = 9 Ηζ), 5.94 (5, 2Н), 3.42 (!, 2Н, I = 7 Ηζ), 2.83 (!, 2Н, I = 1 Ηζ),

2.68 (φ 4Η, I = 1 Ηζ), 1.10 (!, 6Η, I = 7 Ηζ); ΗΚΜ8 теор. для С₂₃Н₂₍0₇О₂8 (Μ + Η+): 464,1869, практ. 464,1896.

2) Общая процедура синтеза амидов 35-40.

Смесь карбонитрила (0,13 ммоль) и ΝαΟΗ (2,5 N р-р, 50 мкл) в бутаноле (2,5 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 117°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии, получая амиды 37-43.

- 35 026377

9-(3-Хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксамид 35

Получали из карбонитрила ^Паа. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 98%; оранжевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3453, 1684, 1624, 1601, 1576, 1534, 1506, 1487, 1376, 1348, 1282, 1260, 1209, 1124, 1085, 1057, 993, 969, 825, 810; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ИМ§Об₆) δ -129.1; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 8.26-8.21 (т, 2Н), 8.12 (б, 1НД = 9.0 Нг), 8.02-7.99 (т, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.53 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.47 (т, 1Н), 7.18 (Г, 1Н, I = 9.0 Нг); НКМ8 теор. для С₁₆Н₁₍Ц₅О8С1Р (М + Н+): 374,0279, практ. 374,0280.

9-(4-Бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксамид 36

Получали из карбонитрила VШЬа. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 71%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 1682, 1645, 1615, 1575, 1557, 1486, 1347, 1254, 1200, 1158, 1118, 1074, 993, 967, 941, 865, 819; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ПМ8О-б₆) δ -120.5; Ή-ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б₆) δ 8.47 (к, 1Н), 8.41 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.39 (к, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 8.03 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.53 (т, 1Н), 7.36 (т, 1Н), 7.21 (Г, 1Н, I = 9.0 Нг); НКМ8 теор. для СкДЖОЗВгР (М + Н+): 417,9769, практ. 417,9769.

9-(4-Метоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксамид 37

Получали из карбонитрила ^Пба. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 98%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 213°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3409, 1691, 1638, 1600, 1572, 1509, 1431, 1380, 1349, 1325, 1301, 1237, 1177, 1123, 1085, 1032, 964, 835, 814; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б₆) δ 8.37 (к, 1Н), 8.24 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 8.06 (к, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.61 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.31 (б, 2Н, I = 9.0 Нг), 6.89 (б, 2Н, I = 9.0 Нг), 3.74 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С^ЩЖО^ (М + Н+): 352,0868, практ. 352,0879.

9-(3,4,5-Триметоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксамид 38

Получали из карбонитрила VШеа. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 98%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 202°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3466, 2938, 1692, 1641, 1582, 1503, 1413, 1352, 1306, 1225, 1123, 1003, 952, 826; Ή-ЯМР (300 МГц, МеОП-б.,) δ 8.17 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 7.99 (к, 1Н), 7.56 (б, 1Н, I = 9.0 Нг), 6.59 (т, 2Н), 3.85 (к, 6Н), 3.76 (к, 3Н); НКМ8 теор. для Ό^δΝ^δ (М + Н+): 412,1080, практ. 412,1076.

9-(Бензо [б] [ 1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбоксамид 3 9

Получали из карбонитрила VШίа. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕГОАс, 5:5. Выход: 31%;

- 36 026377 желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3291, 2915, 1648, 1576, 1532, 1497, 1476, 1376, 1351, 1323, 1272, 1191, 1104, 1035, 965, 923, 830, 815; Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΜδΟ-б..) δ 8.05-7.98 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1Η, 1 = 2 Ηζ), 7.37-7.31 (т, 1Η), 6.96 (бб, 1Н, й = 2 Ηζ, 1₂ = 9 Ηζ), 6.73 (бб, 1Η, ф = 2 Ηζ, 1₂ = 9 Ηζ), 5.88 (к, 2Η); ΗΡΜδ теор. для Οι₇Η₁₂Ν₅Θ3δ (Μ + Η+): 366,0661, практ. 366,0658.

9-(3,4-Диметоксифениламино)тиазоло[5,4-1]хиназолин-2-карбоксамид 40

Получали из карбонитрила У1Ша. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МсОИ. 9:1). Выход: 5%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3442, 3275, 2932, 2833, 1638, 1582, 1504, 1463, 1377, 1260, 1226, 1126, 1023, 966, 934, 848, 803; Ή-ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б₆) δ 8.48 (к, 1Η, ΝΗ), 8.38 (б, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 8.03 (т, 2Η, ΝΗ₂), 7.72 (б, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 6.99 (б, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 6.81 (т, 2Η, ΝΗ₂), 3.76 (к, 6Η); ΗΡΜδ теор. для ^₈Η,₆Ν₅Ο₃δ (Μ + Η+): 382,0974, практ. 382,0958.

3) Синтез имидазолина: ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4,5-дигидро-Ш-имидазол-2-ил)тиазоло[5,41]хиназолин-9-амин 41

Смесь карбонитрила УШаа (0,14 ммоль) и этилендиамина (5,6 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 116°С в течение 30 мин. Смесь растворяли в дихлорметане, промывали водой. Органический слой сушили над Μ§δΟ₄, а растворитель удаляли под вакуумом, получая ожидаемое соединение 41 (31,1 мг, выход 57%) в виде желтого твердого вещества; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2924, 1629, 1587, 1493, 1349, 1286, 1258, 1205, 1149, 1080, 1052, 966, 883, 836, 814; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ -125.6; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.30 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.15 (к, 1Η), 7.62 (б, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.58-7.55 (т, 1Η), 7.33 (ΐ, 1Η, 1 = 9 0 Ηζ), 7.36-7.21 (т, 1Η) 3.69 (к, 4Η); ΗΡΜδ теор. для ^₈Η₁₃Ν₆δαΡ (Μ + Η+): 399,0595, практ. 399,0602.

4) Синтез оксазола: 2-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)^-(4-метоксифенил)тиазоло [5,4-1] хиназолин-9амин 42

Смесь карбонитрила УШба (0,15 ммоль) и этаноламина (6,0 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 170°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (Όί'Μ-ΜοΟΗ, 8:2), получая ожидаемое соединение 42 (49,0 мг, выход 87%) в виде оранжевого твердого вещества; т.пл. 162°С; ИК (КВг) ν..,+ст ' 3150, 1639, 1617, 1571, 1500, 1376, 1236, 1166, 1030, 967, 825; Ή-ЯМР (300 МГц, \1еС)1)-б₄) δ 8.29 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 7.99 (к, 1Η), 7.67 (б, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.13 (т, 2Η), 6.97 (б, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 3.86-3.81 (т, 5Η) 3.59 (ΐ, 2Η, 1 = 5.4 Ηζ); ΗΡΜδ теор. для ^9Η₁₆Ν₅Ο₂δ (Μ + Η+): 378,1025, практ. 378,1024.

5) Общая процедура синтеза имидатов 43-80.

Смесь карбонитрила (0,13 ммоль) и Ν;·ιΟί'Ή₃ (0,5 М р-р. в МеОН, 130 мкл) в метаноле (4 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 65°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии, получая имидаты 43-80.

Метил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-1]хиназолин-2-карбимидат 43

- 37 026377

Получали из карбонитрила ^^. Элюент для флэш-хроматографии: ЦСМ-ЕЮАс, 5:5. Выход: 98%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 212°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 1642, 1559, 1479, 1352, 1260, 1201, 1156, 1073, 942, 817; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ -126.9; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟΛ) δ 8.29 (б, 1Н, I = 9.0 Н), 8.18 (к, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 7.61 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.30 (т, 1Н), 7.27 (ί, 1Н, I = 9.0 Ш), 3.95 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н₁₂^О8С1Р (М + Н+): 388,0435, практ. 388,0447.

Метил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбимидат 44

Получали из карбонитрила VШЪа. Элюент для флэш-хроматографии: ЦСМ-ЕЮАс, 2:8. Выход: 94%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2950, 1638, 1617, 1595, 1555, 1507, 1479, 1434, 1398, 1352, 1325, 1288, 1224, 1197, 1159, 1115, 1070, 988, 965, 942, 882, 818; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ -119.8; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.46 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.02 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.53 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.20 (ί, 1Н, I = 9.0 Ш), 3.94 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н₁₂^О8ВгР (М + Н+): 431,9930, практ. 431,9937.

Метил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбимидат 45

Получали из карбонитрила VШба. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН. 5:5. Выход: 82%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 241°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 2833, 2354, 1644, 1614, 1567, 1504, 1439, 1397, 1373, 1349, 1325, 1286, 1240, 1215, 1181, 1155, 1104, 1069, 1033, 965, 935, 859, 832, 814; ¹НЯМР (300 МГц, МеОЦ-б₄) δ 8.09 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.93 (к, 1Н), 7.50 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.14 (б, 2Н, I = 9.0 Н), 6.82 (б, 2Н, I = 9.0 Ш), 3.98 (к, 3Н), 3.74 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С1₈Н₁₆ЩО₂8 (М + Н+): 366,1025, практ. 366,1034.

Метил-9-((4-метоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-Г|хиназолин-2-карбимидат 46

Получали из карбонитрила !ХЪ. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН, 9:1. Выход: 93%; желтое твердое вещество; т.пл. 248°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3267, 3057, 2929, 2837, 1736, 1654, 1613, 1555, 1493, 1434, 1404, 1369, 1330, 1268, 1240, 1219, 1146, 1100, 1058, 1033, 982, 939, 886, 835, 811; ¹Н-ЯМР (300 МГц, МеОЦ-б₄) δ 8.42 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.18 (к, 1Н), 7.71 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.34 (б, 2Н, I = 9.0 Ш), 6.91 (б, 2Н, I = 9.0 Ш), 3.96 (к, 3Н), 3.75 (к, 3Н), 3.73 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₉Н₁₈ЩО₂8 (М + Н+): 380,1181, практ. 380,1179.

Метил-9-(7-бромбензо[б][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-ί]хиназолин-2-карбимидат 47

Получали из карбонитрила VIIIда. Элюент для флэш-хроматографии: ЦСМ-ЕЮАс, 5:5. Выход: 77%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3248, 2919, 2406, 1647, 1617, 1575, 1560, 1519, 1504, 1487, 1424, 1375, 1334, 1300, 1264, 1178, 1147, 1114, 1036, 960, 925, 843; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ 8.44 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.02 (к, 1Н), 7.72 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.26 (к, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.06 (к, 2Н), 3.94 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₈Н₁₃№О₃8Вг (М + Н+): 457,9922, практ. 457,9937.

Метил-9-(бензо [б| [ 1,3|диоксол-5-иламино)тиазоло [5,4-Г| хиназолин-2-карбимидат 48

- 38 026377

Получали из карбонитрила УШЬа. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ЕΐΟАс, 5:5. Выход: 92%; желтое твердое вещество; т.пл. 232°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3287, 2902, 1648, 1617, 1575, 1528, 1499, 1483, 1452, 1432, 1385, 1322, 1272, 1196, 1125, 1043, 936, 885, 834, 817; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.36 (б, 1Н, I = 9 НА 7.96 (5, 1Н), 7.71 (б, 1Н, I = 9 НА 6.87 (б, 1Н, I = 8 НА 6.74 (т, 1Н), 6.63 (б, 1Н, I = 8 НА 5.96 (5, 2Н), 4.05 (5, 3Н); 11И\1З теор. для С₁₈Н₁₄^О₃З (Μ + Н+): 380,0817, практ. 380,0805.

Метил-9-(2,3-Дигидробензо [Ъ] [ 1,4]диоксин-6-иламино)тиазоло [5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 49

Получали из карбонитрила ^ПЬа. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 80%; желтое твердое вещество; т.пл. 194°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3575, 3063, 1647, 1578, 1499, 1439, 1347, 1302, 1241, 1199, 1156, 1122, 1062, 948, 915, 836; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.40 (б, 1Н, I = 9 НА 8.01 (5, 1Н),

7.69 (б, 1Н, I = 9 НА 6.87 (б, 1Н, I = 2.1 НА 6.67 (т, 2Н), 4.24 (5, 4Н), 3.94 (5, 3Н); НИ\1З теор. для С1₉Ни₅О₃З (Μ + Н+): 394,0974, практ. 394,0954.

Метил-9-((2,3-Дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)(метил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбимидат 50

Получали из карбонитрила ЕХс. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеΟΗ, 9:1. Выход: 66%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3298, 2973, 2875, 1642, 1620, 1555, 1484, 1435, 1408, 1360, 1298, 1273, 1242, 1203, 1162, 1146, 1065, 939, 878, 847; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.45 (б, 1Н, I = 9 НА 8.21 (5, 1Н), 7.74 (б, 1Н, I = 9 НА 6.97 (б, 1Н, I = 2.1 НА 6.83 (т, 2Н), 4.24 (5, 4Н), 3.96 (5, 3Н), 3.75 (5, 3Н); 11И\1З теор. для (Μ + Н+): 408, 1130, практ. 408,1 111.

Метил-9-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 51

Получали из карбонитрила VIII^а. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 89%; желтое твердое вещество; т.пл. 218°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3289, 2921, 2852, 1651, 1613, 1583, 1505, 1466, 1432, 1376, 1348, 1309, 1261, 1226, 1195, 1164, 1146, 1128, 1075, 1027, 968, 945, 924, 854, 832; Ή-ЯМР (300 МГц, ^ΜЗΟ-б₆) δ 8.44 (б, 1Н, I = 9 НА 7.92 (5, 1Н), 7.72 (б, 1Н, I = 9 НА 6.99 (б, 1Н, I = 2.1 НА 6.83 (б, 1Н, I = 8.4 НА 6.75 (бб, 1Н, ί₁ =2.1 Ш, ί₂ = 8.4 Н), 3.94 (5, 3Н), 3.76 (5, 6Н); 11И\1З теор. для С₁₉Н₁₈^О₃З (Μ + Н+): 396,1130, практ. 396,1119.

Метил-9-((3,4-диметоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 52

- 39 026377

Получали из карбонитрила !Ха. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН. 9:1. Выход: 73%; желтое твердое вещество; т.пл. 220°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3298, 2986, 2832, 1644, 1619, 1555, 1492, 1434, 1361, 1253, 1228, 1162, 1142, 1127, 1069, 1026, 953, 927, 832, 800; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8.46 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 8.21 (к, 1Н), 7.75 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 7.03 (й, 1Н, ί = 2.1 Нг), 6.93 (й, 1Н, ί = 8.4 Нг), 6.84 (йй, 1Н, ί! = 2.1 Нг, К = 8.4 Нг), 3.96 (к, 3Н), 3.75 (к, 9Н); НКМ8 теор. для С1₉Н₁₈НО₃8 (М + Н+): 396,1130, практ. 396,1119.

Метил-9-(4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 53

Получали из карбонитрила УШ)а. Элюент для флэш-хроматографии: Ε!ϋΑο. Выход: 81%; желтое твердое вещество; т.пл. 196°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 2953, 2852, 1644, 1619, 1573, 1508, 1477, 1372, 1326, 1235, 1164, 1100, 1077, 968, 940, 835; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8.38 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 8.02 (к, 1Н),

7.69 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 7.04 (т, 2Н), 6.80-6.73 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С_ПН₁₄НО₂8 (М + Н+): 352,0868, практ. 352,0873.

Метил-9-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 54

Получали из карбонитрила УШка. Элюент для флэш-хроматографии: Ε!ϋΑο. Количественный выход; желтое твердое вещество; т.пл. 216°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3289, 2921, 2852, 1643, 1611, 1578, 1505, 1441, 1379, 1348, 1281, 1245, 1154, 1128, 1077, 1027, 957, 834; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8.40 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 7.99 (к, 1Н), 7.71 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 6.94 (й, 1Н, ί = 8.4 Нг), 6.65-6.55 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.77 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С1₈Н₁₆НО₃8 (М + Н+): 382,0974, практ. 382,0957.

Метил-9-(2,3-дигидробензофуран-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 55

Получали из карбонитрила УШ1а. Элюент для флэш-хроматографии: Ε!ϋΑο. Выход: 66%; желтое твердое вещество; т.пл. 202°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3291, 3053, 2911, 1641, 1611, 1573, 1508, 1482, 1437, 1355, 1333, 1287, 1226, 1196, 1158, 1092, 1067, 985, 942, 821; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8.39 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 8.01 (к, 1Н), 7.69 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 7.12 (т, 1Н), 6.92 (т, 1Н), 6.78-6.73 (т, 1Н), 4.53 (!, 2Н, ί = 8.7 Нг), 3.95 (к. 3Н), 3.19 (!, 2Н, ί = 8.7 Нг); НКМ8 теор. для С₁₉Н₁₆НО₂8 (М + Н+): 378,1025, практ. 378,1006.

Метил-9-(4-хлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 56

Получали из карбонитрила УШта. Элюент для флэш-хроматографии: Ε!ϋΑο. Выход: 62%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 2948, 1644, 1604, 1557, 1509, 1481, 1435, 1401, 1356, 1285, 1240, 1159, 1094, 1074, 992, 943, 816; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й₆) δ 8.42 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 8.08 (к, 1Н), 7.70 (й, 1Н, ί = 9 Нг), 7.41 (й, 2Н, ί = 8.1 Нг), 7.20 (т, 2Н), 3.95 (к, 3Н); НКМ8 теор. для С₁₇Н₁₃ИО8С1 (М + Н+): 370,0529, практ. 370,0521.

Метил-9-(3,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 57

Получали из карбонитрила УШпа. Элюент для флэш-хроматографии: ^СМ-Е!ОΑс, 5:5. Выход:

- 40 026377

45%; желтое твердое вещество; т.пл. 230°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3296, 2920, 1640, 1608, 1588, 1551, 1507, 1491, 1469, 1437, 1397, 1356, 1284, 1158, 1129, 1073, 1023, 942, 860, 821; Ή-ЯМР (300 МГц, ^Μ3О-ά₆) δ 8.42 (ά, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 8.19 (з, 1Η), 7.69 (ά, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 7.56 (ά, 2Η, 1 = 9 Ηζ), 7.22 (т, 1Η), 3.95 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для С17Η₁₂N5О3С1₂ (Μ + Η+): 404,0140, практ. 404,0135.

Метил-9-(3-этинилфениламино)тиазоло[5,4-(]хиназолин-2-карбимидат 58

Получали из карбонитрила УШоа. Элюент для флэш-хроматографии: ΕΏΑα Выход: 68%; желтое твердое вещество; т.пл. 220°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3293, 2950, 1731, 1644, 1613, 1552, 1489, 1437, 1353, 1286, 1157, 1070, 968, 941, 871, 822; Ή-ЯМР (300 МГц, ^Μ3О-ά₆) δ 8.43 (ά, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 8.11 (з, 1Η),

7.70 (ά, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 7.37 (ΐ, 1Η, 1 = 7.8 Ηζ), 7.26-7.16 (т, 3Η), 4.16 (з, 1Η), 3.95 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для С₁₉Η₁₄N5О3 (Μ + Η+): 360,0919, практ. 360,0908.

Метил-9-(1Η-бензо[ά]имидазол-6-иламино)тиазоло[5,4-ί]\иназолин-2-карбимидат 59

Получали из карбонитрила УШра. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΜеОΗ, 8:2. Выход: 57%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3094, 1641, 1615, 1573, 1479, 1380, 1343, 1294, 1199, 1141, 1070, 947, 824; Ή-ЯМР (300 МГц, ^Μ3О-ά₆) δ 8.46-8.36 (т, 2Н), 8.18 (т, 1Н), 8.02 (ά, 1Η, 1 = 9 Ηζ), 7.73 (ά, 1Η, 1 = 8.1 Ηζ), 7.65 (ά, 1Η, 1 = 8.1 Ηζ), 7.54 (т, 1Η), 3.95 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для С₁₈Л₁4Х₇О3 (Μ + Η+): 376,0981, практ. 376,0974.

Метил-9-(4-гидрокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-ί]\иназолин-2-карбимидат 60

Получали из карбонитрила УИПца. Элюент для флэш-хроматографии: ΕΏΑ^ Выход: 34%; оранжевое твердое вещество; т.пл. 210°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 2957, 2911, 1724, 1622, 1560, 1520, 1476, 1379, 1310, 1243, 1156, 1070, 971, 945, 820; Ή-ЯМР (300 МГц, ^Μ3О-ά₆) δ 8.30 (ά, 1Н, 1 = 8.7 Ηζ), 8.18 (т, 1Η), 7.67 (т, 2Η), 7.16 (ά, 1Η, 1 = 8.7 Ηζ), 3.96 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для С^з^О^ (Μ + Η+): 397,0719, практ. 397,0710.

Метил-9-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5,4-(]хиназолин-2-карбимидат 61

Получали из карбонитрила УШеа. Элюент для флэш-хроматографии: ΕΏΑ^ Выход: 87%; желтое твердое вещество; т.пл. 254°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/ст^-1 3291, 2941, 2833, 1640, 1583, 1496, 1434, 1415, 1337, 1228, 1164, 1143, 1116, 1073, 993, 975, 954, 861, 844, 822; Ή-ЯМР (300 МГц, ^Μ3О-ά₆) δ 9.34 (з, 1Η, ΝΗ), 8.42 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.94 (з, 1Η), 7.74 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 6.37 (з, 2Η), 3.94 (з, 3Η), 3.77 (з, 6Η), 3.67 (з, 3Η); ΗΚΜ3 теор. для С₂Л₂₀Н₅О₄3 (Μ + Η+): 426,1236, практ. 426,1240.

Метил-9-(2,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-(]хиназолин-2-карбимидат 62

Получали из карбонитрила УШга. Элюент для флэш-хроматографии: ΕΏΑ^ Выход: 71%; бледно- 41 026377 зеленое твердое вещество; т.пл. 245°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3380, 3277, 2999, 2942, 2828, 1654, 1608, 1566, 1545, 1526, 1506, 1455, 1431, 1332, 1276, 1204, 1152, 1123, 1097, 1063, 1026, 993, 963, 942, 916; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с1₆) δ 9.33 (к, 1Н, ЫН), 8.41 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.84 (к, 1Н), 7.73 (б. 1Н, 1 = 9.0 Нг), 6.88 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.58 (б, 1Н, 1 = 7.8 Нг), 3.94 (к, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.72 (к, 3Н); ΗΡМδ теор. для С1₉Н₁₈^О_з8 (М + Н+): 396,1130, практ. 396,1124.

Метил-9-(3,5-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 63

Получали из карбонитрила ^Пка. Элюент для флэш-хроматографии: ΕίΘΑο. Выход: 58%; бледножелтое твердое вещество; т.пл. 259°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3237, 2955, 2929, 1731, 1660, 1579, 1495, 1440, 1368, 1347, 1301, 1250, 1189, 1149, 1107, 1058, 973, 953, 856, 824; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6₆) δ 9.34 (к, 1Н, ЫН), 8.43 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.96 (к, 1Н), 7.74 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 6.25 (т, 3Н), 3.94 (к, 3Н), 3.74 (к, 6Н); ΗΡМδ теор. для С₁₉Н₁₈^О_з8 (М + Н+): 396,1130, практ. 396,1128.

Метил-9-(фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 64

Получали из карбонитрила ^Ша. Элюент для флэш-хроматографии: ΕΏΑ^ Выход: 52%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3294, 3147, 2950, 2877, 1727, 1640, 1609, 1570, 1552, 1507, 1480, 1434, 1351, 1284, 1210, 1153, 1067, 990, 965, 939, 869, 819; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6₆) δ 9.32 (к, 1Н, ЫН), 8.41 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.99 (к, 1Н), 7.68 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.38 (т, 2Н), 7.09 (т, 3Н), 3.94 (к, 3Н); ΗΡМδ теор. для С1₇Н₁₄^О8 (М + Н+): 336,0919, практ. 336,0904.

Метил-9-(р-толиламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 65

Получали из карбонитрила ^Пиа. Элюент для флэш-хроматографии: ΕίΘΑο. Выход: 88%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3292, 3148, 2848, 1725, 1641, 1600, 1557, 1488, 1434, 1351, 1283, 1155, 1068, 990, 966, 939, 820, 804; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6₆) δ 9.33 (к, 1Н, ЫН), 8.41 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.95 (к, 1Н), 7.69 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.20 (т, 2Н), 7.11 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 2.32 (к, 3Н); ΗΡМδ теор. для С1₈Н₁₍Ц₅О8 (М + Н+): 350,1076, практ. 350,1072.

Метил-9-(4-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 66

Получали из карбонитрила ^Ша. Элюент для флэш-хроматографии: ΕίΘΑο. Выход: 77%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3416, 3298, 3226, 3150, 2950, 1731, 1641, 1611, 1574, 1558, 1506, 1490, 1434, 1400, 1355, 1329, 1285, 1226, 1157, 1103, 1072, 994, 968, 943, 819; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ПМ8О-с1₆) δ -120.8; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6₆) δ 9.33 (к, 1Н, ЫН), 8.41 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.93 (к, 1Н), 7.68 (б, 1Н, 1 = 9.0 Нг), 7.19 (т, 4Н), 3.95 (к, 3Н); ΗΡМδ теор. для С₁₇Н₁₃^О8Р (М + Н+): 354,0825, практ. 354,0811.

Метил-9-(3 -цианофениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбимидат 67

- 42 026377

Получали из карбонитрила УШса. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 33%; бледножелтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3272, 2235, 1722, 1638, 1615, 1581, 1571, 1491, 1437, 1143, 1109, 1067, 989, 968, 943, 885, 840; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 9.34 (5, 1Н, ΝΚ), 8.45 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.20 (5, 1Н), 7.68 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.61 (т, 4Н), 3.95 (5, 3Н); НРМ8 теор. для С^НиНЮБ (М + Н+): 361,0872, практ. 361,0862.

Метил-9-(2-бром-4-фторфениламино)тиазоло[5,4И]хиназолин-2-карбимидат 68

Получали из карбонитрила УШта. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 69%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3150, 3063, 2955, 1726, 1644, 1598, 1566, 1508, 1472, 1436, 1397, 1353, 1324, 1282, 1260, 1185, 1155, 1071, 939, 853, 812; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ОМ8О-б₆) δ 120.32; Ή-ЯМР (300 МГц, БМ8О-бб) δ 9.34 (5, 1Н, ΝΚ), 8.46 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.07 (5, 1Н), 7.70 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.62 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 3.93 (5, 3Н); НРМ8 теор. для С₁₇Н₁₂^О8ВтР (М + Н+): 431,9930, практ. 431,9909.

Метил-9-(2-фтор-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 69

Получали из карбонитрила УШха. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 82%; желтое твердое вещество; т.пл. 224°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3150, 2950, 1645, 1601, 1570, 1488, 1435, 1355, 1322, 1285, 1269, 1203, 1155, 1096, 1069, 1032, 939, 819; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ОМ8О-б₄) δ -120.44; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 9.33 (5, 1Н, ΝΚ), 8.42 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.06 (5, 1Н), 7.70 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.19 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 6.77 (т, 1Н), 3.94 (5, 3Н), 3.78 (5, 3Н); НРМ8 теор. для С₁₈Н₁₅№О₂5Р (М + Н+): 384,0930, практ. 384,0925.

Метил-9-(4-цианофениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 70

Получали из карбонитрила УШуа. Элюент для флэш-хроматографии. ЕЮАс. Выход 52%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3264, 2215, 1655, 1625, 1591, 1561, 1493, 1435, 1385, 1335, 1272, 1227, 1146, 1069, 995, 938, 848, 815; Ή-ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б₆) δ 9.32 (5, 1Н, ΝΚ), 8.43 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.17 (5, 1Н), 7.79 (б, 2Н, I = 6.9 Н), 7.68 (б, 1Н, I = 12 Ш), 7.32 (б, 2Н, I = 6.9 Н), 3.94 (5, 3Н); НРМ8 теор. для С₁₈Н₁₃^О8 (М + Н+): 361,0872, практ. 361,0863.

Метил-9-(4-хлор-2-фторфениламино)тиазоло[5,4Ч]хиназолин-2-карбимидат 71

Получали из карбонитрила УПКа. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 58%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 2953, 1641, 1600, 1553, 1507, 1481, 1397, 1355, 1287, 1198, 1159, 1120, 1072, 944, 899, 818; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ОМ8О-б₄) δ -120.1; Ή-ЯМР (300 МГц, 1)\18Об₆) δ 9.34 (5, 1Н, ΝΚ), 8.45 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.14 (5, 1Н), 7.71 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.44 (б, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.24 (т, 2Н), 3.94 (5, 3Н); НРМ8 теор. для С1₇Н₁₂^О8С1Р (М + Н+): 388,0435, практ. 388,0426.

Метил-9-(2,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 72

- 43 026377

Получали из карбонитрила УШаЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 81%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 2953, 1727, 1641, 1586, 1507, 1488, 1464, 1394, 1354, 1284, 1158, 1099, 1073, 1054, 941, 860, 816; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 9-34 (8, 1Η, ΝΗ), 8.45 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.10 (8, 1Η), 7.71 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.62 (8, 1Η), 7.38 (й, 1Η, 1 = 8.1 Ηζ), 7.18 (й, 1Η, 1 = 8.1 Ηζ), 3.93 (8, 3Η); теор. для С17Η₁₂N5О8С1₂ (М + Η+): 404,0140, практ. 404,0146.

Метил-9-(4-метокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 73

Получали из карбонитрила УШЬЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-МеОН. 95:5. Выход: 59%; желтое твердое вещество; т.пл. 214°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 1731, 1643, 1603, 1520, 1489, 1438, 1345, 1266, 1158, 1072, 1014, 946, 870, 821, 810; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 9.32 (8, 1Η, ΝΗ), 8.40 (й, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.17 (8, 1Η), 7.82 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.66 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.55 (й, 1Η, 1 = 8.1 Ηζ), 7.36 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 3.95 (8, 3Η), 3.92 (8, 3Η); I ΙΚ\18 теор. для (М + Η+): 411,0876, практ. 411,0869.

Метил-9-(4-трет-бутилфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 74

Получали из карбонитрила УШсЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 69%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3267, 2939, 1731, 1644, 1599, 1580, 1493, 1342, 1269, 1248, 1161, 1114, 1066, 988, 965, 941, 899, 838; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 9.31 (8, 1Н, ΝΗ), 8.39 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.17 (8, 1Η), 7.84 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.41 (й, 2Η, 1 = 7.8 Ηζ), 7.12 (т, 2Η), 3.93 (8, 3Η), 1.31 (8, 9Η); ЖМ8 теор. для С^Д^ОЗ (М + Η+): 392,1545, практ. 392,1539.

Метил-9-(3-хлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 75

Получали из карбонитрила УШйЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 78%; бледножелтое твердое вещество; т.пл. 235°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3293, 2950, 1639, 1593, 1550, 1507, 1470, 1437, 1355, 1286, 1157, 1070, 994, 968. 943, 876, 821; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 9.32 (8, 1Η, ΝΗ), 8.40 (й, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.11 (8, 1Η), 7.67 (й, 1Η. 1 = 9.0 Ηζ), 7.37 (ΐ, 1Η, 1 = 7.8 Ηζ), 7.23 (т, 1Η), 7.12-7.08 (т, 2Η), 3.94 (8, 3Η); теор. для СпДзНОЗа (М + Η+): 370,0529, практ. 370,0524.

Метил-9-(4-(диметиламино)фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 76

Получали из карбонитрила УШеЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 94%; бежевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/сш^-1 3288, 2945, 1629, 1608, 1577, 1520, 1496, 1444, 1337, 1291, 1275, 1209, 1183, 1167, 1068, 968, 943, 820; Ή-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 9.35 (8, 1Н, ΝΗ), 8.42 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.07 (8, 1Η), 7.77 (й, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.36 (й, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 6.91 (й, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 3.94 (8, 3Η), 2.99 (8, 3Η); ЖМ8 теор. для (М + Η+): 379,1341, практ. 379,1330.

Метил-9-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 77

- 44 026377

Получали из карбонитрила УШГЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЭСМ-БЮЛе, 5:5. Выход: 75%; бежевое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3293, 2847, 1632, 1608, 1577, 1520, 1491, 1444, 1388, 1293, 1265, 1209, 1178, 1163, 1107, 1062, 968, 927, 820, 806; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟά₆) δ 9.35 (5, 1Н, ΝΗ), 8.42 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.06 (5, 1Η), 7.77 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.34 (ά, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 6.72 (ά, 2Η, 1 = 8.4 Ηζ), 3.94 (5, 3Η), 3.29 (т, 4Η), 1.98 (т, 4Η); ΗΚΜδ теор. для ^Η₂₁Ν₆Οδ (Μ + Η+): 405,1457, практ. 405,1452.

Метил-9-(2,4-дифторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 78

Получали из карбонитрила УШдЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 71%; желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 1644, 1608, 1574, 1556, 1509, 1488, 1435, 1357, 1285, 1260, 1188, 1140, 1073, 963, 943, 843, 819; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ -117.6, -118.8; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 9.34 (5, 1Η, ΝΗ), 8.45 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.12 (5, 1Η), 7.70 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.27 (т, 2Η), 7.05 (ΐ, 1Η, 1 = 7.8 Ηζ), 3.94 (5, 3Η); ΗΚΜδ теор. для ^₇Η₁₂Ν₅ΟδΡ₂ (Μ + Η+): 372,0731, практ. 372,0725.

Метил-9-(3-фтор-4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 79

Получали из УШНЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 70%; бледно-коричневое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3374, 1729, 1652, 1626, 1585, 1519, 1465, 1386, 1352, 1302, 1241, 1209, 1156, 1111, 978, 856, 827; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ -138.5; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 8.52 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.19 (5, 1Η), 7.72 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 7.04-6.91 (т, 3Η), 3.95 (5, 3Η); ΗΚΜδ теор. для ^₇Η₁₃Ν₅Ο₂δΡ (Μ + Η+): 370,0774, практ. 370,0762.

Метил-9-(4-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 80

Получали из У1ШЬ. Элюент для флэш-хроматографии: ЕЮАс. Выход: 53%; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. >260°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3277, 1643, 1601, 1588, 1561, 1509, 1493, 1324, 1284, 1151, 1104, 1065, 1015, 966, 937, 829, 809; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ -59.95; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ 8.42 (ά, 1Η, 1 = 9.0 Ηζ), 8.11 (5, 1Η), 7.69 (ά, 3Η, 1 = 7.8 Ηζ), 7.32 (ά, 2Η, 1 = 7.8 Ηζ), 3.93 (5, 3Η); ΗΚΜδ теор. для ^₈Η₁₃Ν₅ΟδΡ₃ (Μ + Η+): 404,0736, практ. 404,0742.

6) Общая процедура синтеза этилимидатов 81 и 82.

Смесь карбонитрила (0,13 ммоль) и №Ο^₂ΟΗ₃ (0,5 М р-р в ΕΐΟΗ, 130 мкл) в этаноле (4 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии, получая имидаты 81 и 82.

Этил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 81

Получали из карбонитрила УШЬа. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ΕΐΟАс, 2:8. Выход: 64%; желтое твердое вещество; т.пл. 220°С; ИК (КВг) у_тах/ст^-1 3658, 3072, 2360, 1638, 1582, 1494, 1377,

- 45 026377

1333, 1309, 1260, 1225, 1197, 1167, 1120, 1088, 1025, 966, 932, 882, 830; ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ 122.4; ’Н-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΘ-ά₆) δ 8.46 (й, 1Н, ί = 9.0 Ηζ), 8.15 (5, 1Η), 7.72 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 7.547.39 (т, 2Н), 7.20 (ΐ, 1Н, ί = 9.0 Ηζ), 4.38 (φ 2Н, ί = 7.0 Ηζ), 1.37 (ΐ, 3Η, ί = 7.0 Ηζ); ΗΚΜδ теор. для ^₈Η₁₄Ν₅Θ8ΒγΡ (Μ + Η+): 446,0086, практ. 446,0082.

Этил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 82

Получали из карбонитрила УШ£а. Элюент для флэш-хроматографии: ^СΜ-ЕΐΟΑс, 5:5. Выход: 79%; желтое твердое вещество; т.пл. 193°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3286, 2892, 1722, 1654, 1626, 1579, 1497, 1484, 1465, 1372, 1334, 1242, 1230, 1184, 1159, 1128, 1036, 966, 923, 824; Ή-ЯМР (300 МГц, ΏΜδΘΟ δ 8.39 (й, 1Н, ί = 9.0 Ηζ), 7.94 (5, 1Η), 7.68 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 6.94 (й, 1Η, ί = 8.1 Ηζ), 6.76-6.46 (т, 2Η), 6.01 (5, 2Η), 4.38 (φ 2Η, ί = 6.9 Ηζ), 1.38 (ΐ, 3Η, ί = 6.9 Ηζ); ΗΚΜδ теор. для ^9Η₁₆Ν₅Ο₃δ (Μ + Η+): 394,0974, практ. 394,0967.

7) Синтез бензилимидата: бензил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбимидат 83

Смесь карбонитрила УШ£а (0,05 г, 0,14 ммоль) и Ν;·ιΟί'.Ή₂Ρ1ι (1,0 М р-р в бензиловом спирте, 70 мкл) в бензиловом спирте (3 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэшхроматографии (ЕЮАс), получая имидат 83 в виде желтого твердого вещества (0,018 г, выход 28%); т.пл. 182°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3375, 2228, 1726, 1644, 1613, 1575, 1473, 1378, 1327, 1244, 1192, 1151, 1036, 922, 833; Ή-ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ<) δ 8.42 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 7.99 (5, 1Η), 7.68 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 7.51 (й, 2Η, ί = 7.5 Ηζ), 7.43-7.34 (т, 3Η), 6.92 (й, 1Η, ί = 7.5 Ηζ), 6.78 (т, 1Η), 6.59 (т, 1Η), 6.01 (5, 2Η), 5.45 (5, 2Η); ΗΚΜδ теор. для ^₄Η₁₈Ν₅Ο₃δ (Μ + Η+): 456,1130, практ. 456,1128.

8) Синтез метилового эфира: метил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксилат 84

Смесь метил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2- карбимидата 48 (0,017 ммоль) и 5 мл ΜβΟΗ/Η₂Ο+ΤΡΑ(0,1%) (60/40) в атмосфере аргона перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (^СΜ-ЕΐΟΑс, 5:5), получая эфир 84 (5,9 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества; т.пл. > 260°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/ст^-1 3287, 2902, 1648, 1617, 1575, 1528, 1499, 1483, 1452, 1432, 1385, 1322, 1272, 1196, 1125, 1043, 936, 885, 834, 817; Ή-ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-йЭ δ 8.42 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 8.03 (5, 1Η), 7.95 (й, 1Η, ί = 9.0 Ηζ), 6.96 (й, 1Η, ί = 8.0 Ηζ), 6.84 (т, 1Η), 6.72 (й, 1Η, ί = 8.0 Ηζ), 5.94 (5, 2Η), 4.05 (5, 3Η); ΗΚΜδ теор. для ^₈Η₁₃Ν₄Ο₄δ (Μ + Η+): 381,0658, практ. 381,0651.

9) Синтез изопропилимидата: изопропил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4£]хиназолин-2-карбимидат 85

- 46 026377

Смесь карбонитрила ^Ша (0,078 г, 0,22 ммоль) и ΚОΗ (2,5 N р-р, 78 мкл) в изопропаноле (3,9 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (ИСМ-ЕЮДс, 5:5), получая имидат 85 в виде желтого твердого вещества (0,024 г, выход 27%); т.пл. 225°С; ИК (ΚΒγ) ν....+ст ' 3267, 2977, 2876, 1638, 1613, 1572, 1489, 1475, 1450, 1382, 1369, 1317, 1272, 1244, 1189, 1142, 1112, 1036, 924, 885, 828, 808; ^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й₆) δ 8.40 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.94 (5, 1Н), 7.68 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 6.94 (й, 2Н, I = 8.1 Ш), 6.75-6.55 (т, 2Н), 6.01 (5, 2Н), 5.32-5.24 (т, 1Н), 1.38 (й, 6Н, I = 6.0 Н). НРМ8 теор. для С₂₀Н₁₈ЧО₃8 (М + Н+): 408,0962, практ. 408,0956.

10) Синтез карбоксамида: 9-((2-бром-4-фторфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксамид 86

Получали из карбонитрила ^П^а по методике, описанной для карбоксамидов 35-40. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 5:5. Выход: 44%; желтое твердое вещество; т.пл. 210°С; ИК (ΚΒγ) у_тах/сш^-1 3150 (Ν^, 2920, 1736 (СО), 1671, 1636, 1606, 1579, 11491, 11460, 1410, 1384, 1254, 1209, 1158, 966, 832, 779; ^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с1₆) δ 8.46 (5, 1Н), 8.42 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.01 (5, 1Н), 7.72 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.63 (й, 1Н, I = 9.0 Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 7.18-7.13 (т, 1Н); НРМ8 теор. для С1₆Η₁₀N5О8Б^Ρ (М + Н+): 417,9773, практ. 417,9760.

11) Синтез карбоксамида: 9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксамид 87

Получали из карбонитрила VШаЬ по методике, описанной для карбоксамидов 35-40. Элюент для флэш-хроматографии: ИСМ-ЕЮДс, 5:5. Выход: 22%; желтое твердое вещество; т.пл. > 260°С; ИК (ΚΒτ) у_тах/сш^-1 3150 (Ν^, 1701 (СО), 1587, 1505, 1470, 1384, 1283, 1099, 808; ^!Н-ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с1₆) δ 8.46 (5, 1Н), 8.42 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.03 (5, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.63 (5, 1Н), 7.38 (й, 1Н, I = 6 Ш), 7.19 (й, 1Н, I = 9 Н).

12) Синтез бутил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидата 88

Смесь карбонитрила ^ПаН (0,05 г, 0,13 ммоль) и №ЮН (2,5 М р-р в воде, 50 мкл) в бутаноле (2,5 мл) с перемешиванием подвергали микроволновому облучению при 117°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (ИСМЕЮДс, 7:3), получая имидат 88 в виде желтого твердого вещества (0,058 г, выход 33%); т.пл. 178°С; ИК (ΚΒτ) У_тах/сш^-1 2965, 1641 (СО), 1578, 1557, 1504, 1458, 1370, 1325, 1284, 1152, 1099, 1071, 962, 811; 'IIЯМР (300 МГц, ИМ8О-й₆) δ 9.28 (5, 1Н, ΝΚ), 8.45 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 8.09 (5, 1Н), 7.71 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 7.60 (й, 1Н, I = 2.0 Ш), 7.36 (йй, 1Н, I = 9.0 и I =2.0 Ш), 7.22 (й, 1Н, I = 9.0 Ш), 4.34 (ί, 2Н, I = 7.0 Н), 1.77 (ц, 2Н, I = 7.0 Ш), 1.47 (ц, 2Н, I = 7.0 Ш), 0.95 (ί, 3Н, I = 7.0 Ш); НРМ8 теор. для С₂₀Н₁₈ЧО8С1₂ (М + Н+): 446,0609, практ. 446,0618.

12) Синтез метилового эфира: метил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2карбоксилат 89

Смесь метил-9-(2,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидата 72 (0,04 г, 0,01 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 1 мл) и 1 мл разбавленной Н₂8О₄ (0,5 мл в 10 мл воды) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали водой. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии

- 47 0263ТТ (БСМ-МеОН, 9:1), получая эфир 89 (19,4 мг, выход 48%) в виде желтого твердого вещества; т.пл. 202°С; ИК (КВг) ν,,,,,,,/ст^-1 1742 (СО), 1584, 1552, 1501, 1482, 1470, 1391, 1296, 1245, 1099, 1080, 1055, 936, 858, 827, 808; Ή-ЯМР (300 МГц, БМ§О-б₆) δ 8.52 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 8.15 (5, 1Н),), 7.75 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 7.62 (5, 1Н), 7.37 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 7.23 (б, 1Н, 1 = 9.0 Ηζ), 3.99 (5, 3Н).

Пример 2. Биологическая активность.

Биологическую активность соединений формулы (I) определяли методом функционального анализа ίη νίίτο.

Определение киназы.

Определение киназы ΌΥΚΚ1Ά и ΌΥΚΚ1Β для получения значений 1С₅₀ проводили на фирме Кеасίίοη Βίοίοβν Согрогайоп по технологии Но18ро1 (\у\у\у.геасРопЫо1оду.со1п. Макет, РА). Киназную реакцию с определенной парой киназа/субстрат вместе с необходимыми кофакторами проводили в 20 мМ Нере5 рН 7,5, 10 мМ МдС1, 1 мМ БОТА, 0,02% Вгу35, 0,02 мг/мл В8А, 0,1 мМ Ма₃УО₄, 2 мМ ΌΤΤ, 1% БМ8О. Очищенную рекомбинантную киназу инкубировали с серийными 3-кратными разведениями исследуемых соединений, начиная с конечной концентрации в 10 мкМ. Реакцию запускали добавлением смеси АТФ (§1§та, δί. Бош5, МО) и ³³Р-АТФ (Регкт Е1тег, каННат, МА) до конечной концентрации 10 мкМ и проводили при комнатной температуре в течение 120 мин, после чего реакционную смесь наносили на ионообменную фильтровальную бумагу Р81 (кНаПмап 1пс., Р15са1а\уау, Νί). Несвязавшийся фосфат удаляли путем интенсивного промывания фильтров в 0,75% фосфорной кислоте. Кривые зависимости от дозы строили с помощью программы Рп5т 5.0 фирмы ОгарЬ-Раб.

Результаты.

Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Л*а соединения	1С,о, нМ
ϋΥΚΚΙΑ	ΟΥΚΚ1Β
23	1000 <1СМ< 10000
25	1000 <1СИ< 10000
29	1000 <1С;о< 10000
30	1000 < 1С5о < 10000
31	1000 < 1С5о < 10000

Ла соединения	1С,„, нМ
ΟΥΚΚ1Α	βΥΚΚΙΒ
35	1000 <1С,о< 10000
43	1 <1С50< 1000
7	1000 <1С!С< 10000
28	1 <1С50 < 1000
38	1000 <1Ся)< 10000

№ соединения	1Ся, нМ
ΟΥΚΚ1Α	ΡΥΚΚ1Β
33	431,2
34	1000 <1С50< 10000
14	146,6
16	1000 <1С50< 10000
81	33,2	34,4
19	1000 < 1С50 < 10000
44	3,60	6,55
36	194,4
45	13,08	19,22
37	142,5
56	1,13	4,74
57	66,82	99,34
58	40,76	46,29
59	4,44	4,65
60	4,91	5,68
46	79,85	84,94
52	3768,00	4458,00
61	436,10	485,80
42	11000,00	18720,00
62	9,53	11,13
63	298,90	530,90
64	1,81	3,48
65	0,98	2,83
66	6,06	9,64
67	42,70	71,98
68	0,16	0,24
69	0,36	0,59
70	3,89	7,69

№ соединения	1СЯ, нМ
ΡΥΚΚΙΑ	ΰΥΚΚΙΒ
47	2,76	3,66
39	1 <1С30< 1000
84	I < 1С50 < 1000
48	1,65	4,20
49	8,00	17,60
51	128,80	160,6
53	1 < 1С» < 1000
40	1000 < 1С50 < 10000
54	4,25
55	17,48
71	0,99	1,63
72	0,22	0,28
73	123,50	599,80
74	39,03	93,84
83	33,93	37,34
82	6,02	7,72
75	13,64	18,78
76	35,64	64,28
77	54,84	186,40
78	0,94	1,07
79	8,63	11,00
80	18,26	25,21
85	124,7	217,80
86	26,2	31,50
87	34,9	43,4
88	47,5	69,40
89	5,1	7,0

Также тестировали гармин, ТО003, Ж.’ОС-00189310 и Беисейше Б41 (см. табл. 1) в качестве стандартных ингибиторов БУКК1А и ΌΥΚΚ1Β. Они проявляли значения 1С₅₀ по БУРК1А в 21,83, 24,01, 2,20 и 7,60 нМ и по ΌΥΚΚ1Β в 27,87, 34,39, 20,57 и 37,00 нМ соответственно.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) (I) где X означает атом азота;

   Υ означает атом серы;

   Κι означает группу -С(=А)-В, где А означает ИН или О, а В означает группу ОК₅ или ΝΚ₅Κ₆, где К₅ и Кб независимо выбраны из атома водорода и незамещенного или замещенного С1-С₈-алкила;

   или же А и В независимо означают атомы азота и/или кислорода и вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, представляющий собой дигидроимидазол или дигидрооксазол;

   К₂ означает атом водорода или незамещенный 0-С₈-алкил;

   К₃ означает незамещенный или замещенный 0 -С₈-алкил либо незамещенный или замещенный арил или гетероарил;

   Кд означает атом водорода;

   К₇ и К₈ означают атомы водорода;

   и где арильная группа означает ароматический углеводородный цикл, содержащий от 5 до 14 атомов углерода;

   арильная группа также включает бициклы или трициклы, содержащие арильное кольцо, конденсированное по меньшей мере с одной другой арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой;

   замещенная арильная группа является замещенной по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, 0-С₄-алкила, С₁-С₄алкоксила, С₂-С₄-алкинила, 0Ν, нитро- и аминогрупп;

   гетероарильная группа означает арильную группу, у которой кольцо прерывается по меньшей мере одним гетероатомом, выбранным из Ν, О и δ;

   замещенная гетероарильная группа может быть замещена одним атомом галогена;

   замещенная алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, гидроксила, 0-С₄-алкоксила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, ΟΝ, нитро- и аминогрупп;

   гетероциклоалкильная группа означает циклоалкильную группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и δ; и циклоалкил означает насыщенную алкильную группу, которая образует одно кольцо, содержащее от 3 до 14 атомов углерода.
2. 2. Соединение по п.1, где

   Υ означает атом серы;

   А означает ХН;

   А означает Ν4 и В означает группу Ν^^;

   А означает Ν4 и В означает группу ОК₅;

   А означает Ν4 и В означает группу ОСН₃;

   А означает О и В означает Ν0;

   К6 означает атом водорода;

   К2 означает атом водорода;

   К₃ означает незамещенный алкил, алкил, замещенный алкоксилом, предпочтительно метоксилом, алкил, замещенный циклоалкилом, предпочтительно циклогексилом, либо алкил, замещенный арилом или гетероарилом; или

   К₃ означает незамещенный арил либо арил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из атомов галогена и алкоксила, предпочтительно метоксила.
3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К₃ означает замещенный или незамещенный арил или гетероарил.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где

   Υ означает атом серы;

   А означает ЯН;

   В означает группу ОК₅, где К₅ означает незамещенный (0-С₈)алкил, в частности (0-С₄)алкил, в особенности метил или этил;

   К2, К4, К7 и К8 означают атомы водорода; и

   К₃ означает этил, замещенный (С₁-С₄)алкоксилом, в частности метоксилом, либо арил, в частности

   - 49 026377 фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1С₄)алкила, в частности метила, этила, атома галогена, в частности Р или С1 и (С1-С₄)алкоксила, в частности метоксила.
5. 5. Соединение, выбранное из группы, в которую входят

   9-(3-хлор-4-фторфениламино)-^(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 1, 9-(3 -хлор-4-фторфениламино)-^(2-(пиперидин-1 -ил)этил)тиазоло [5,4-Г] хиназолин-2-карбоксимидамид 2,

   9-(3-хлор-4-фторфениламино)-^(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 3,

   9-(3-хлор-4-фторфениламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 4,

   9-(3-хлор-4-фторфениламино)-^(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 5, ^бензил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 6, 9-(3-хлор-4-фторфениламино)^0-диметилтиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 7, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 8, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-(пиперидин-1 -ил)этил)тиазоло [5,4-Г] хиназолин-2-карбоксимидамид 9,

   9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 10,

   9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 11,

   9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 12, ^бензил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 13, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 14,

   9-(4-бром-2-фторфениламино)-^изопропилтиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 15, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(4-фторбензил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 16, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(3-фторбензил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 17, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-^(циклогексилметил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 18, 9-(4-бром-2-фторфениламино)-№(пиридин-4-илметил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 19, 9-(3-цианофениламино)-^(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 20, 9-(3-цианофениламино)-^(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 21, №(2-(диметиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 22, ^(2-(диэтиламино)этил)-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 23, 9-(4-метоксифениламино)-^(2-(пирролидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 24, ^бензил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 25, 9-(4-метоксифениламино)-^(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 26, 9-(4-метоксифениламино)-^(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 27, 9-(4-метоксифениламино)-0№диметилтиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 28, 9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-морфолиноэтил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 29,

   9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 30,

   9-(бензо [й] [ 1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(пирролидин-1 -ил)этил)тиазоло [5,4-Г)хиназолин-2карбоксимидамид 31,

   9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^бензилтиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 32, 9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(диметиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2карбоксимидамид 33,

   9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)-^(2-(диэтиламино)этил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксимидамид 34,

   9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксамид 35, 9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксамид 36, 9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксамид 37, 9-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксамид 38,

   9-(бензо [й] [ 1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло [5,4-Г] хиназолин-2-карбоксамид 39, 9-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбоксамид 40, ^(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-9-амин 41, 2-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-^(4-метоксифенил)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-9-амин 42, метил-9-(3-хлор-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 43,

   - 50 026377 метил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 44, метил-9-(4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 45, метил-9-((4-метоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 46, метил-9-(7-бромбензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 47, метил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 48, метил-9-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-иламино)тиазоло [5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 49, метил-9-((2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)(метил)амино)тиазоло [5,4-£]хиназолин-2карбимидат 50, метил-9-(3,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 51, метил-9-((3,4-диметоксифенил)(метил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 52, метил-9-(4-гидроксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 53, метил-9-(3-гидрокси-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 54, метил-9 -(2,3 -дигидробензофуран-5 -иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбимидат 5 5, метил-9-(4-хлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 56, метил-9-(3,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 57, метил-9-(3-этинилфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 58, метил-9-(1Н-бензо[й]имидазол-6-иламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 59, метил-9-(4-гидрокси-3-нитрофениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 60, метил-9-(3,4,5-триметоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 61, метил-9-(2,4-диметоксифениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 62, метил-9 -(3,5 -диметоксифениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2 -карбимидат 63, метил-9-(фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 64, метил-9-(р-толиламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 65, метил-9-(4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 66, метил-9-(3-цианофениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 67, метил-9-(2-бром-4-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 68, метил-9-(2-фтор-4-метоксифениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 69, метил-9-(4-цианофениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 70, метил-9-(4-хлор-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 71, метил-9-(2,4-дихлорфениламино)тиазоло[5,4-Г]хиназолин-2-карбимидат 72, метил-9 -(4-метокси-3 -нитро фениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2-карбимидат 7 3, метил-9-(4-трет-бутилфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 74, метил-9-(3-хлорфениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 75, метил-9-(4-(диметиламино)фениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 76, метил-9-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 77, метил-9-(2,4-дифторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 78, метил-9 -(3 -фтор-4 -гидроксифениламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2 -карбимидат 79, метил-9-(4-(трифторметил)фениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 80, этил-9-(4-бром-2-фторфениламино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 81, этил-9 -(бензо [й][1,3]диоксол-5 -иламино)тиазоло [5,4-ί] хиназолин-2 -карбимидат 82, бензил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 83, метил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксилат 84, изопропил-9-(бензо[й][1,3]диоксол-5-иламино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбимидат 85, 9-((2-бром-4-фторфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксамид 86, 9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-Т]хиназолин-2-карбоксамид 87, бутил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбимидат 88, метил-9-((2,4-дихлорфенил)амино)тиазоло[5,4-£]хиназолин-2-карбоксилат 89.
6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для ингибирования ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β.
8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β.
9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения рака, синдрома Дауна или болезни Альцгеймера.
10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.6 для ингибирования ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β.
11. 11. Применение фармацевтической композиции по п.6 для лечения заболевания, связанного с экспрессией или активностью ΌΥΚΚ1Α и/или ΌΥΚΚ1Β.
12. 12. Применение фармацевтической композиции по п.6 для лечения рака, синдрома Дауна или болезни Альцгеймера.
13. 13. Способ синтеза соединения формулы (I), приведенного в любом из пп.1-5, который включает