EA021112B1 - Method for treating pain and/or inflammation in a patient in need of aspirin therapy - Google Patents

Method for treating pain and/or inflammation in a patient in need of aspirin therapy Download PDF

Info

Publication number
EA021112B1
EA021112B1 EA201270071A EA201270071A EA021112B1 EA 021112 B1 EA021112 B1 EA 021112B1 EA 201270071 A EA201270071 A EA 201270071A EA 201270071 A EA201270071 A EA 201270071A EA 021112 B1 EA021112 B1 EA 021112B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aspirin
patient
pharmaceutically acceptable
dosage form
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201270071A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201270071A1 (en
Inventor
Джон Р. Плачетка
Original Assignee
Поузен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Поузен Инк. filed Critical Поузен Инк.
Publication of EA201270071A1 publication Critical patent/EA201270071A1/en
Publication of EA021112B1 publication Critical patent/EA021112B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00Preparations for use in therapy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

The present disclosure is directed to a method for treating pain and/or inflammation in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering to the patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form comprising aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and omeprazole to a patient at risk, and thereby reducing dyspepsia associated symptoms in the patient.

Description

(57) Описание раскрывает способ лечения боли и/или воспаления у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, стандартной лекарственной формы, содержащей аспирин или его фармацевтически приемлемую соль и омепразол, и посредством этого уменьшения у пациента обусловленных диспепсией симптомов.(57) The description discloses a method for treating pain and / or inflammation in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering to a patient in need thereof a unit dosage form containing aspirin or a pharmaceutically acceptable salt and omeprazole thereof, and by reducing this patient caused by dyspepsia symptoms.

021112 Β1021112 Β1

Заявка испрашивает приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов 61/220483, внесенной в реестр 25 июня 2009 г., и предварительной заявки Соединенных Штатов 61/248755, внесенной в реестр 5 октября 2009 г., обе они включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.The application claims the priority of the provisional application of the United States 61/220483 entered on the register on June 25, 2009, and the provisional application of the United States 61/248755 entered on the register on October 5, 2009, both of which are incorporated into this application by reference in their entirety.

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее описание раскрывает способ лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития ассоциированной с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей аспирин или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор кислоты, пациенту, подверженному риску, и посредством этого уменьшения риска развития язвы у пациента.The present disclosure discloses a method for treating a disease or disorder in a patient at risk of developing an ulcer associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) by administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form containing aspirin or a pharmaceutically acceptable salt and acid inhibitor thereof, the patient at risk, and thereby reducing the risk of developing an ulcer in the patient.

Уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Аспирин является НПВС и является распространенным названием ацетилсалициловой кислоты. Аспирин применяют, для того чтобы уменьшить лихорадку и облегчить боль от таких состояний, как мышечные боли, зубные боли, простуды и головные боли. Его также можно применять для уменьшения боли и воспаления при таких состояниях, как артрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и остеоартрит. Аспирин является также антикоагулянтом, и низкодозовый аспирин часто применяют, для того чтобы уменьшить кровяные сгустки, которые могут приводить к сердечно-сосудистому заболеванию, включая инфаркт миокарда и инсульт. В дополнение к его профилактическому применению, его также применяют в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Низкодозовый аспирин рекомендуют для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, и приблизительно 50 миллионов человек в Соединенных Штатах принимают аспирин для кардиозащиты.Aspirin is an NSAID and is a common name for acetylsalicylic acid. Aspirin is used to reduce fever and relieve pain from conditions such as muscle aches, toothaches, colds, and headaches. It can also be used to reduce pain and inflammation in conditions such as arthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and osteoarthritis. Aspirin is also an anticoagulant, and low-dose aspirin is often used to reduce blood clots, which can lead to cardiovascular disease, including myocardial infarction and stroke. In addition to its prophylactic use, it is also used in the treatment of cardiovascular diseases. Low-dose aspirin is recommended for the prevention of cardiovascular and cerebrovascular complications, and approximately 50 million people in the United States take aspirin for cardioprotection.

Аспирин является мощным ингибитором синтеза тромбоксана А2 (ТхА2) тромбоцитами, уменьшая их агрегацию и адгезию и посредством этого уменьшая риск артериального тромбоза (Л\\1гу. е! а1., Сйси1а!юи 707:1206-1218 (2000); Сеидо, е! а1., 1. С1ш. РЬагтасо1. 45:335-343 (2008)). Данный кардиозащитный эффект аспирина осуществляется с антитромбоцитарными препаратами только после того, как образование тромбоцита ТхА2 уменьшается более чем на 95% в сыворотке (Ра!гоио, е! а1., №ν Еид. 1. Меб. 555:2373-2382 (2005); Сгоккег, е! а1. ТЬготЬохаие Сеиегабои в Р1а1е1еК 2иб еб., МюЬекои еб., Е1кетуег (2007)). Например, 95% ингибирование ТхА2 в плазме соответствует только 50-75% уменьшению скорости мочевой экскреции метаболита ТхА2, 11-бЬ-ТХВ2, благодаря экстратромбоцитарным источникам данного мочевого метаболита (Най, е! а1., РЬагтасо!Ьегару 23 (5):579-584 (2003)).Aspirin is a potent inhibitor of the synthesis of thromboxane A2 (TxA2) by platelets, reducing their aggregation and adhesion and thereby reducing the risk of arterial thrombosis (L \\ 1gu. E! A1., Syciaaui 707: 1206-1218 (2000); Seido, e ! a1., 1. Cl. p. Pagtaco. 45: 335-343 (2008)). This cardioprotective effect of aspirin is carried out with antiplatelet drugs only after the formation of platelet TxA2 decreases by more than 95% in serum (Ra! Goyo, e! A1., No. v Ed. 1. Furniture. 555: 2373-2382 (2005) ; Sgokkeg, e! A1. Throttling of Seyegaboi in R1a1e1eK 2ib eb., Muyekoi eb., E1ketueg (2007). For example, a 95% inhibition of TxA2 in plasma corresponds to only a 50-75% decrease in the rate of urinary excretion of the metabolite TxA2, 11-b-TXB 2 , due to the extra-platelet sources of this urinary metabolite (Nai, e! A1., Pbactas! Legar 23 (5): 579-584 (2003)).

Притом, что аспирин и другие НПВС остаются основным лечением при боли, воспалении и сердечно-сосудистом заболевании, существует значительный риск изъязвлений верхних отделов желудочнокишечного тракта (ИС1) и язвенных осложнений, таких как, например, кровотечений и перфораций, при продолжительной терапии НПВС. Данный риск возрастает с увеличением продолжительности применения. Сообщают, что кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв (СОИ) при обычном применении НПВС составляет вплоть до 25-30% за 3 месяца и 45% за 6 месяцев против 3-7% для плацебо. В любое заданное время частота возникновения язв ИС1 у потребителей НПВС оценивается вплоть до 30%. Некоторыми факторами риска, связанными с развитием язв ИС1 у потребителя НПВС, являются: возраст >50 лет и история язвы ИС1 или кровотечения. Механизм, связанный с повышенной частотой возникновения язв у постоянных потребителей НПВС, может быть сложным, но полагают, что желудочная кислота в сочетании с ослаблением защитных механизмов слизистой оболочки ИС1 вносит вклад в данную патологию. Повреждение слизистой оболочки ИС1 включает петехию, эрозии и язвы. Кроме того, если происходит повреждение слизистой оболочки, кислота получает возможность ухудшать нормальные гемостаз и заживление. Данные факторы в сочетании с известным антитромбоцитарным воздействием некоторых НПВС могут увеличивать риск желудочно-кишечных (ЖК) повреждения и кровотечения. Воздействия НПВС на ИС1 также включают: диспепсию (испытывают вплоть до 40% пациентов при терапии НПВС), эрозивный эзофагит (ЕЕ) (испытывают 21% регулярных потребителей НПВС) и усиление симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.While aspirin and other NSAIDs remain the main treatment for pain, inflammation and cardiovascular disease, there is a significant risk of ulceration of the upper gastrointestinal tract (IS1) and ulcerative complications, such as, for example, bleeding and perforation, with prolonged treatment of NSAIDs. This risk increases with increasing duration of use. It is reported that the cumulative frequency of occurrence of gastroduodenal ulcers (SOI) in the usual use of NSAIDs is up to 25-30% for 3 months and 45% for 6 months against 3-7% for placebo. At any given time, the incidence of IS1 ulcers in NSAIDs is estimated up to 30%. Some risk factors associated with the development of IS1 ulcers in NSAIDs are: age> 50 years and a history of IS1 ulcer or bleeding. The mechanism associated with an increased incidence of ulcers in regular NSAIDs may be complex, but it is believed that stomach acid, combined with a weakening of the protective mechanisms of the mucous membrane of IS1, contributes to this pathology. Damage to the mucous membrane of IS1 includes petechiae, erosion, and ulcers. In addition, if mucosal damage occurs, the acid is able to impair normal hemostasis and healing. These factors, combined with the known antiplatelet effect of some NSAIDs, may increase the risk of gastrointestinal (FA) damage and bleeding. The effects of NSAIDs on IS1 also include dyspepsia (up to 40% of patients experience NSAID therapy), erosive esophagitis (EE) (experienced by 21% of regular NSAID users) and increased symptoms of gastroesophageal reflux disease.

Из-за данных рисков доктора, как правило, предпочитают назначать для профилактики сердечнососудистого заболевания или инсульта низкодозовый аспирин, несмотря на то, что низкодозовый аспирин не обладает таким же существенным терапевтическим эффектом, как высокодозовый аспирин. Вместо того доктора, как правило, назначают высокодозовый аспирин, только если благоприятный терапевтический эффект перевешивает риски, связанные с аспириновой терапией, например, если пациент уже имеет сердечно-сосудистое заболевание. Таким образом, если бы лекарственная форма аспирина уменьшила риски, связанные с аспириновой терапией, было бы предпочтительным подвергать пациентов высокодозовой аспириновой терапии, например для профилактического лечения сердечно-сосудистого заболевания или инсульта. Таким образом, в данной области техники присутствует потребность в лекарственной форме аспирина, которая уменьшила бы риски, связанные с аспириновой терапией, особенно во время продолжительного лечения.Because of these risks, doctors generally prefer to prescribe low-dose aspirin for the prevention of cardiovascular disease or stroke, despite the fact that low-dose aspirin does not have the same significant therapeutic effect as high-dose aspirin. Instead, doctors usually prescribe high-dose aspirin only if the beneficial therapeutic effect outweighs the risks associated with aspirin therapy, for example, if the patient already has a cardiovascular disease. Thus, if a dosage form of aspirin reduced the risks associated with aspirin therapy, it would be preferable to expose patients to high-dose aspirin therapy, for example, for the prophylactic treatment of cardiovascular disease or stroke. Thus, there is a need in the art for a dosage form of aspirin that would reduce the risks associated with aspirin therapy, especially during prolonged treatment.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Описание основано на открытии лечения аспириновыми комбинациями, которое уменьшает риски, связанные с аспириновой терапией, например нежелательные желудочно-кишечные побочные явления иThe description is based on the discovery of treatment with aspirin combinations that reduces the risks associated with aspirin therapy, such as undesirable gastrointestinal side effects and

- 1 021112 другие угрозы безопасности, особенно во время продолжительного лечения. В определенных вариантах осуществления лечение включает в себя введение одной координированной стандартной лекарственной формы, которая объединяет в себе: а) омепразол, который повышает уровень внутрижелудочного рН; и Ь) аспирин, который специально составлен так, чтобы высвобождаться скоординированным образом с омепразолом таким образом, что введение стандартной лекарственной формы уменьшает риски, связанные с аспириновой терапией, например любые нежелательные воздействия, которые может оказать аспирин на гастродуоденальную слизистую оболочку. В стандартных лекарственных формах, раскрытых в настоящей заявке, можно эффективно применять омепразол как быстрого, так и продолжительного действия. В определенных вариантах осуществления данное лечение обладает дополнительным преимуществом способности защиты пациентов от других желудочно-кишечных ульцерогенов, воздействие которых иначе может быть усилено разрушением гастропротекторных простагландинов из-за аспириновой терапии.- 1 021112 other safety hazards, especially during prolonged treatment. In certain embodiments, treatment includes administering one coordinated unit dosage form that combines: a) omeprazole, which raises the level of intragastric pH; and b) aspirin, which is specially formulated to be released in a coordinated manner with omeprazole in such a way that administration of a standard dosage form reduces the risks associated with aspirin therapy, for example, any undesirable effects that aspirin may have on the gastroduodenal mucosa. In the standard dosage forms disclosed in this application, omeprazole, both quick and long-acting, can be effectively used. In certain embodiments, this treatment has the added benefit of being able to protect patients from other gastrointestinal ulcerogens, the effects of which could otherwise be exacerbated by the destruction of gastroprotective prostaglandins due to aspirin therapy.

В одном аспекте настоящее описание имеет целью профилактику или лечение заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке. В другом варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает риск развития язвы у пациента, включая, без ограничения, уменьшение риска возникновения гастродуоденальной язвы или язвы двенадцатиперстной кишки. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает у пациента обусловленные изжогой симптомы. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает у пациента обусловленные диспепсией симптомы. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме, раскрытых в настоящей заявке, для лечения заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, уменьшает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана. В другом аспекте настоящее описание имеет целью профилактику или лечение заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, причем заболевание или нарушение представляет собой боль, воспаление, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, головную боль, зубную боль, простуду, мышечную боль, сердечно-сосудистое заболевание, рак, цереброваскулярное заболевание или их сочетание.In one aspect, the present disclosure is intended to prevent or treat a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein. In another embodiment, administering the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein to treat a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer reduces the risk of developing the ulcer in the patient, including, without limitation, reducing the risk of gastroduodenal ulcer or duodenal ulcers. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein to treat a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer reduces the symptoms caused by heartburn in a patient. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein to treat a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer reduces the symptoms of dyspepsia in the patient. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein to treat a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer reduces the level of urinary 11-dehydrothromboxane in the patient. In another aspect, the present description is intended to prevent or treat a disease or disorder in a patient in need thereof, the disease or disorder being pain, inflammation, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, headache, toothache, colds, muscle pain , cardiovascular disease, cancer, cerebrovascular disease, or a combination thereof.

В каждом из вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке, фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, вводимая пациенту, содержит: а) терапевтически эффективное количество омепразол в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается из стандартной лекарственной формы, только когда рН окружающей среды или окружения составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит а) терапевтически эффективное количество омепразола, который немедленно растворяется, когда лекарственную форму помещают в водную среду независимо от рН, например в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит а) омепразол в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль окружены оболочкой, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже приблизительно 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5 или ниже. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит Ь) аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, причем аспирин или его фармацевтически приемлемая соль высвобождаются из стандартной лекарственной формы, только когда рН окружающей среды или окружения составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В определенных вариантах осуществления водная среда также находится при температуре, равной приблизительно 37°С.In each of the embodiments disclosed herein, a pharmaceutical composition in unit dosage form administered to a patient comprises: a) a therapeutically effective amount of omeprazole in an amount sufficient to raise the patient's gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher as a result of the administration of one or more unit dosage forms, and b) a therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, aspirin or its pharmaceutically acceptable salt is released from the standard dosage form only when the pH of the environment or the environment is approximately 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher. In some embodiments, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises a) a therapeutically effective amount of omeprazole that is immediately dissolved when the dosage form is placed in an aqueous medium regardless of pH, for example, in an amount that effectively raises the patient’s gastric pH to at least about 3.5 , 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher as a result of the administration of one or more unit dosage forms. In other embodiments, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises a) omeprazole in an amount that effectively raises the patient’s gastric pH to at least 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher as a result of administration one or more unit dosage forms. In certain embodiments, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises b) a therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is surrounded by a shell that is substantially insoluble in an aqueous medium at a pH below about 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5 or less. In other embodiments, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises b) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released from the unit dosage form only when the pH of the environment or the environment is about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher. In certain embodiments, the aqueous medium is also at a temperature of about 37 ° C.

В других вариантах осуществления терапевтически эффективное количество омепразола представляет собой количество, достаточное, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высво- 2 021112 бождение омепразола и аспирина таким образом, что: ί) по меньшей мере часть омепразола высвобождается независимо от рН окружающей среды или окружения; и ίί) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. Такие фармацевтические композиции были описаны в патенте США № 6926907, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит любую смесь вышеописанных омепразола и аспирина или его фармацевтически приемлемой соли.In other embodiments, the therapeutically effective amount of omeprazole is an amount sufficient to raise the patient's gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, or higher as a result of administration one or more unit dosage forms, the unit dosage form providing for the coordinated release of omeprazole and aspirin such that: ί) at least a portion of the omeprazole is released regardless of the pH of the environment or environment; and ίί) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not released from the unit dosage form until the pH of the environment is 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher. Such pharmaceutical compositions have been described in US Pat. No. 6,926,907, which is incorporated herein by reference in its entirety. In other embodiments, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises any mixture of the above-described omeprazole and aspirin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В определенных вариантах осуществления настоящего раскрытия риск НПВС-ассоциированной желудочно-кишечной язвы у пациента может быть обусловлен кратковременным или продолжительным лечением НПВС, возрастом пациента (например, если пациент имеет возраст 50 лет или более) или их сочетанием. В вариантах осуществления, раскрытых в настоящей заявке, фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят пациенту в течение 7 дней, 10 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 дня, 22 дней, 23 дней, 24 дней, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев или дольше. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят пациенту часто или продолжительно.In certain embodiments of the present disclosure, the risk of an NSAID-associated gastrointestinal ulcer in a patient may be due to short-term or long-term treatment of the NSAID, the age of the patient (for example, if the patient is 50 years old or more), or a combination thereof. In the embodiments disclosed herein, a pharmaceutical composition in unit dosage form is administered to a patient within 7 days, 10 days, 14 days, 15 days, 16 days, 17 days, 18 days, 19 days, 20 days, 21 days, 22 days, 23 days, 24 days, 25 days, 26 days, 27 days, 28 days, 29 days, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 12 months, 18 months or longer. In other embodiments, a pharmaceutical composition in unit dosage form is administered to a patient frequently or continuously.

В другом аспекте фармацевтическая композиция в форме стандартной дозы, раскрытая в настоящей заявке, уменьшает риск развития у пациента желудочной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки или их обеих. В еще одном аспекте заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, включает, без ограничения, боль, воспаление, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, головную боль, зубную боль, простуду, мышечную боль, сердечно-сосудистое заболевание, рак (например рак толстой кишки) или любое их сочетание. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в форме стандартной дозы, раскрытую в настоящей заявке, можно вводить для профилактики или лечения сердечнососудистого заболевания или цереброваскулярного заболевания.In another aspect, the pharmaceutical composition in unit dosage form disclosed herein reduces the risk of a patient developing a gastric ulcer, duodenal ulcer, or both. In yet another aspect, a disease or disorder treated with the pharmaceutical compositions disclosed herein includes, without limitation, pain, inflammation, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, headache, toothache, colds, muscle pain, cardiac vascular disease, cancer (e.g. colon cancer), or any combination thereof. In other embodiments, a pharmaceutical composition in unit dosage form disclosed herein can be administered to prevent or treat a cardiovascular disease or cerebrovascular disease.

Многочисленные исследования доказывают, что НПВС, включая аспирин, может предотвращать рак. Экспериментальные и эпидемиологические (нерандомизированные) исследования наряду с рандомизированными клиническими исследованиями показали, что НПВС может обладать профилактическим действием против определенных видов рака. Данные результаты были подтверждены для колоректальных видов рака и предполагаются для других локализаций рака. В других вариантах осуществления фармацевтическую композицию в форме стандартной дозы, раскрытую в настоящей заявке, можно вводить для профилактики или лечения рака, включая, без ограничения, рак желчных протоков; рак головного мозга; рак молочной железы; рак шейки матки; хориокарциному; рак толстой кишки; рак эндометрия; рак пищевода; фибросаркому, рак желудка; гепатому, внутриэпителиальные новообразования; лимфомы; рак печени; рак легкого (например мелкоклеточный и не мелкоклеточный); меланому; нейробластому; рак полости рта; рак яичников; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; саркомы; рак кожи; рак яичка; рак щитовидной железы; рак почек, глиобластому, аденокарциному, аденому, астроцитому, опухоль мочевого пузыря, карциному кости, карциному головного мозга, лимфому Беркитта, саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, опухоль желудка, карциному молочной железы, карциному шейки матки, карциному толстой кишки, карциному почек, карциному печени, карциному легкого, карциному яичников, карциному поджелудочной железы, карциному предстательной железы, карциному прямой кишки, карциному кожи, карциному желудка, карциному семенников, карциному щитовидной железы, хондросаркому, хориокарциному, фиброму, фибросаркому, глиобластому, глиому, гепатому, гистиоцитому, лейомиобластому, лейомиосаркому, лейкимию, лимфому, клетку липосаркомы, маммарную карциному, медуллобластому, меланому, метастазы, опухоль мышцы, миелому, карциному яичников, плазмоцитому, нейробластому, нейроглиому, остеогенную саркому, опухоль поджелудочной железы, карциному гипофиза, опухоли почек, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, опухоль яичка, тимому, карциному матки, опухоль Вильмса, а также другие карциномы и саркомы. В частных вариантах осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, вводят пациенту для профилактики или лечения рака толстой кишки или колоректального рака.Numerous studies prove that NSAIDs, including aspirin, can prevent cancer. Experimental and epidemiological (non-randomized) studies along with randomized clinical trials have shown that NSAIDs may have a prophylactic effect against certain types of cancer. These results have been confirmed for colorectal cancers and are expected for other cancer sites. In other embodiments, the pharmaceutical composition in unit dosage form disclosed herein can be administered to prevent or treat cancer, including, but not limited to, bile duct cancer; brain cancer; mammary cancer; cervical cancer; choriocarcinoma; colon cancer; endometrial cancer; esophageal carcinoma; fibrosarcoma, stomach cancer; hepatoma, intraepithelial neoplasms; lymphomas liver cancer; lung cancer (e.g. small cell and non-small cell); melanoma; neuroblastoma; oral cancer; ovarian cancer; pancreas cancer; prostate cancer; rectal cancer; sarcomas; skin cancer; testicular cancer; thyroid cancer; kidney cancer, glioblastoma, adenocarcinoma, adenoma, astrocytoma, bladder tumor, carcinoma of the bone, brain carcinoma, Burkitt’s lymphoma, Kaposi’s sarcoma, non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, gastric tumor, breast carcinoma, carcinoma of the uterus, colon carcinoma kidney, liver carcinoma, lung carcinoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, prostate carcinoma, rectal carcinoma, skin carcinoma, gastric carcinoma, testis carcinoma, thyroid carcinoma lesions, chondrosarcoma, choriocarcinoma, fibroma, fibrosarcoma, glioblastoma, glioma, hepatoma, histiocytoma, leiomyoblastoma, leiomyosarcoma, leukemia, lymphoma, liposarcoma cell, mammary carcinoma, medulloblastoma, melanoma, myastoma carcinoma, muscle tumor, tumor neuroglioma, osteogenic sarcoma, pancreatic tumor, pituitary carcinoma, kidney tumor, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, testicular tumor, thymoma, uterine carcinoma, Wilms tumor, as well as other carcinomas and sarcomas. In particular embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein are administered to a patient for the prevention or treatment of colon cancer or colorectal cancer.

В следующем аспекте фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытые в настоящей заявке, могут содержать омепразол в количестве, эффективно поднимающем рН желудочной жидкости пациента по меньшей мере до 3,5, по меньшей мере 4,0, по меньшей мере 4,5, по меньшей мере 5,0, по меньшей мере 5,5 или выше, когда лекарственную форму вводят пациенту, например вводят перперорально. Ингибитор кислоты может присутствовать в стандартной лекарственной форме в количестве от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг. В определенных вариантах осуществления ингибитор кислоты представляет собой омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и тенатопразол или их фармацевтически приемлемые соли. В частных вариантах осуществления фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах, раскрытые в настоящей заявке, содержат омепразол или его фармацевтически приемлемую соль в количестве,In a further aspect, the pharmaceutical compositions in unit dosage form disclosed herein may contain omeprazole in an amount that effectively raises a patient's gastric fluid pH to at least 3.5, at least 4.0, at least 4.5, at least 5.0, at least 5.5 or higher, when the dosage form is administered to a patient, for example, administered orally. An acid inhibitor may be present in unit dosage form in an amount of from about 5 mg to about 1000 mg. In certain embodiments, the acid inhibitor is omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, dexlansoprazole and tenatoprazole or their pharmaceutically acceptable salts. In particular embodiments, the pharmaceutical compositions in unit dosage forms disclosed herein contain omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount

- 3 021112 равном 40 мг. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции в стандартных лекарственных формах, раскрытые в настоящей заявке, содержат аспирин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 81 мг или 325 мг.- 3 021112 equal to 40 mg. In other embodiments, the pharmaceutical compositions in unit dosage forms disclosed herein contain aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 81 mg or 325 mg.

В другом следующем аспекте составляют фармацевтическую композицию для введения пациенту один или более раз ежедневно. В одном варианте осуществления стандартная лекарственная форма пригодна для перперорального введения. В определенных вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может представлять собой таблетку, композицию в виде таблеток с последовательным высвобождением, капсулу, капсулу, содержащую гранулы или минитаблетки. В одном аспекте стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой ί) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль; ίί) первый слой окружает ядро, и слой представляет собой оболочку, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5, например ниже 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0 или ниже, и/или при температуре, равной приблизительно 37°С; и ίίί) по меньшей мере один второй слой окружает первый слой и содержит омепразол. В некоторых вариантах осуществления первый слой может представлять собой, например, кишечно-растворимую оболочку (ЕС) или оболочку замедленного высвобождения. В других вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может быть дополнительно окружена фармакологически инертной воднорастворимой оболочкой или пленкой. В другом варианте осуществления введение стандартной лекарственной формы, раскрытой в настоящей заявке, улучшает приверженность лечению у пациента, которому требуется кратковременный или продолжительный ежедневный прием аспирина или его фармацевтически приемлемой соли.In another further aspect, a pharmaceutical composition is formulated for administration to a patient one or more times daily. In one embodiment, the unit dosage form is suitable for oral administration. In certain embodiments, the unit dosage form can be a tablet, a sustained release tablet composition, a capsule, a capsule containing granules or mini-tablets. In one aspect, the unit dosage form is a tablet containing a core and two or more layers, in which ί) the core contains aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ίί) the first layer surrounds the core, and the layer is a shell that is essentially insoluble in an aqueous medium at a pH below 3.5, for example below 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 or lower, and / or at a temperature of approximately 37 ° C; and ίίί) at least one second layer surrounds the first layer and contains omeprazole. In some embodiments, the first layer may be, for example, an enteric coating (EC) or sustained release coating. In other embodiments, a unit dosage form may be further surrounded by a pharmacologically inert, water-soluble coating or film. In another embodiment, the administration of the unit dosage form disclosed herein improves adherence to treatment in a patient who requires short or long daily intake of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме пациенту более эффективно при уменьшении риска развития язвы, чем лечение только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В другом аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту уменьшает у пациента обусловленные изжогой симптомы сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом, только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечнорастворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В еще одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту уменьшает у пациента диспепсию сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом, только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью. В еще одном аспекте введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, раскрытой в настоящей заявке, пациенту понижает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана сильнее, чем лечение пациента, нуждающегося в этом, только аспирином, например покрытым кишечно-растворимой оболочкой или покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином, или его фармацевтически приемлемой солью.In one aspect, administering the pharmaceutical composition in unit dosage form to a patient is more effective in reducing the risk of developing an ulcer than treating with aspirin alone, for example enteric-coated or non-enteric-coated aspirin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another aspect, administering the pharmaceutical composition in the unit dosage form disclosed herein to a patient reduces the symptoms of heartburn caused by the patient more than treating the patient in need of it only with aspirin, for example enteric coated or aspirin non-enteric coated, or its pharmaceutically acceptable salt. In yet another aspect, administering the pharmaceutical composition in the unit dosage form disclosed herein to a patient reduces dyspepsia in a patient more than treating a patient in need thereof only with aspirin, for example enteric-coated or aspirin non-enteric-coated, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another aspect, administering the pharmaceutical composition in the unit dosage form disclosed herein to a patient lowers urinary 11-dehydrothromboxane levels in a patient more than treating a patient in need thereof with only aspirin, for example enteric coated or non-enteric coated soluble shell with aspirin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другим вариантом осуществления настоящего раскрытия является твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме, пригодная для перперорального введения млекопитающему, содержащая: а) омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, которые немедленно растворяются, когда лекарственную форму помещают в водную среду, независимо от рН; и Ь) аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, окруженные оболочкой, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5 и/или при температуре, равной приблизительно 37°С. В одном варианте осуществления омепразол или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в композиции в количестве, эффективно поднимающем рН желудочной жидкости млекопитающего по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше, когда лекарственную форму вводят млекопитающему перперорально. В другом варианте осуществления количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 81 мг или 325 мг. В еще одном варианте осуществления количество омепразола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 40 мг. Может быть составлена твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме для введения пациенту один или более раз ежедневно. В определенных вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме пригодна для перорального введения. В других вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме может представлять собой таблетку, композицию в виде таблеток с последовательным высвобождением, капсулу, капсулу, содержащую гранулы или минитаблетки. В другом аспекте твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой ί) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль; ίί) первый слой окружает ядро, и слой представляет собой оболочку, которая, по существу, нерастворима в водной среде при рН ниже 3,5, например ниже 3,0, 2,5, 2,0, 1,5, 1,0 или ниже, и/или при температуре, равной приблизительно 37°С; и ίίί) по меньшей мере один второй слой окружает первый слой и содержит омепразол или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления первый слой может представлять собой, например, кишечно-растворимую оболочку (ЕС) или оболочку замедленного высвобождения. В другихAnother embodiment of the present disclosure is a solid pharmaceutical composition in unit dosage form suitable for oral administration to a mammal, comprising: a) omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which immediately dissolves when the dosage form is placed in an aqueous medium, regardless of pH; and b) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, surrounded by a shell that is substantially insoluble in an aqueous medium at a pH below 3.5 and / or at a temperature of approximately 37 ° C. In one embodiment, omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition in an amount that effectively raises the pH of a mammalian gastric fluid to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher when the dosage form is administered perorally to the mammal. In another embodiment, the amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 81 mg or 325 mg. In yet another embodiment, the amount of omeprazole or its pharmaceutically acceptable salt is 40 mg. A solid pharmaceutical composition in unit dosage form can be formulated for administration to the patient one or more times daily. In certain embodiments, a solid pharmaceutical composition in unit dosage form is suitable for oral administration. In other embodiments, the solid pharmaceutical composition in unit dosage form may be a tablet, a sustained release tablet composition, a capsule, a capsule containing granules or mini-tablets. In another aspect, the solid pharmaceutical composition in unit dosage form is a tablet containing a core and two or more layers, in which ί) the core contains aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; ίί) the first layer surrounds the core, and the layer is a shell that is essentially insoluble in an aqueous medium at a pH below 3.5, for example below 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 or lower, and / or at a temperature of approximately 37 ° C; and ίίί) at least one second layer surrounds the first layer and contains omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the first layer may be, for example, an enteric coating (EC) or sustained release coating. In other

- 4 021112 вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме может быть дополнительно окружена фармакологически инертной воднорастворимой оболочкой или пленкой.- 4 021112 embodiments, the implementation of the solid pharmaceutical composition in unit dosage form may additionally be surrounded by a pharmacologically inert water-soluble coating or film.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

Следующие чертежи представляют часть настоящей спецификации и включены, для того чтобы дополнительно продемонстрировать определенные аспекты настоящего изобретения. Настоящее изобретение может быть лучше понятно со ссылкой на один или более из данных чертежей в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленном в настоящей заявке.The following drawings are part of this specification and are included in order to further demonstrate certain aspects of the present invention. The present invention may be better understood with reference to one or more of these drawings in combination with the detailed description of specific embodiments presented herein.

Фиг. 1 иллюстрирует объединенные гастродуоденальные данные от трех исследований фазы I РА32520 и РА32540. Дополнительная информация, касающаяся фиг. 1, может быть найдена ниже в примере 1.FIG. 1 illustrates pooled gastroduodenal data from three phase I studies of PA32520 and PA32540. Further information regarding FIG. 1 can be found below in example 1.

Фиг. 2 иллюстрирует изменение в мочевом 11-йЬ-ТХВ2 на день 28 в исследовании фазы I РА32520. Дополнительная информация, касающаяся фиг. 2, может быть найдена ниже в примере 2.FIG. 2 illustrates the change in urinary 11th L-TXB 2 on day 28 in a phase I study of PA32520. Further information regarding FIG. 2 can be found below in example 2.

Фиг. 3 показывает кривую высвобождения РА32540 и описана более полно ниже в примере 3. Подробное описание изобретенияFIG. 3 shows the PA32540 release curve and is described more fully below in Example 3. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Термин ингибитор кислоты включает без ограничения ингибиторы протонного насоса и антагонисты Н2 рецепторов гистамина. Примеры ингибиторов протонного насоса включают, без ограничения, омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и тенатопразол. Примеры антагонистов Н2 рецепторов гистамина включают, без ограничения, циметидин, ранитидин, эбротидин, пабутидин, лафутидин, локстидин, низатидин и фамотидин.The term acid inhibitor includes, but is not limited to, proton pump inhibitors and histamine H 2 receptor antagonists. Examples of proton pump inhibitors include, but are not limited to, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, dexlansoprazole and tenatoprazole. Examples of histamine H 2 receptor antagonists include, but are not limited to, cimetidine, ranitidine, ebrotidine, pabutidin, lafutidin, locstidine, nizatidine, and famotidine.

Термин пациент, подверженный риску обозначает пациента(ов), подверженного риску НПВСассоциированной язвы вследствие возраста >50 лет, или пациента, имеющего историю язвы ИС1 или кровотечения. В одном варианте осуществления пациент, подверженный риску, представляет собой пациента, подверженного риску НПВС-ассоциированной язвы вследствие возраста, большего или равного 50 годам. В еще одном варианте осуществления пациент, подверженный риску, представляет собой пациента, подверженного риску НПВС-ассоциированной язвы вследствие истории язвы ИС1 или кровотечения.The term patient at risk refers to a patient (s) at risk for an NSAID-associated ulcer due to age> 50 years, or a patient having a history of IS1 ulcer or bleeding. In one embodiment, the patient at risk is a patient at risk for NSAID-associated ulcers due to an age greater than or equal to 50 years. In yet another embodiment, the patient at risk is a patient at risk for NSAID-associated ulcers due to a history of IS1 ulcer or bleeding.

Термин энантиометрически чистый обозначает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 75% указанного энантиомера из общего количества из двух возможных энантиомеров, содержащихся в ней. В различных вариантах осуществления энантиометрически чистый обозначает композицию, содержащую по меньшей мере приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 96%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99% или приблизительно 99,9% указанного энантиомера из общего количества из двух возможных энантиомеров, содержащихся в ней.The term enantiometrically pure refers to a composition comprising at least about 75% of said enantiomer of the total of two possible enantiomers contained therein. In various embodiments, enantiometrically pure means a composition comprising at least about 90%, about 95%, about 96%, about 97%, about 98%, about 99%, or about 99.9% of said enantiomer, out of a total of two possible enantiomers contained in it.

Термин фармацевтически приемлемый, как он используется в настоящей заявке, означает, что объект, определенный как фармацевтически приемлемый, пригоден и физиологически приемлем для введения пациенту/субъекту. Например, термин фармацевтически приемлемая соль(и) обозначает пригодную и физиологически приемлемую соль(и).The term pharmaceutically acceptable, as used in this application, means that an object defined as pharmaceutically acceptable is suitable and physiologically acceptable for administration to a patient / subject. For example, the term pharmaceutically acceptable salt (s) means suitable and physiologically acceptable salt (s).

Фраза аспирин или его фармацевтически приемлемая соль обозначает свободное основание аспирина, фармацевтически приемлемую соль(и) аспирина и/или смеси свободного основания аспирина и по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли аспирина.The phrase aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof means an aspirin free base, a pharmaceutically acceptable aspirin salt (s) and / or a mixture of an aspirin free base and at least one pharmaceutically acceptable aspirin salt.

Фраза омепразол или его фармацевтически приемлемая соль обозначает свободное основание омепразола, фармацевтически приемлемую соль(и) омепразола и/или смеси свободного основания омепразола и по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли омепразола.The phrase omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof means a free base of omeprazole, a pharmaceutically acceptable salt (s) of omeprazole and / or a mixture of the free base of omeprazole and at least one pharmaceutically acceptable salt of omeprazole.

Термин стандартная лекарственная форма или форма стандартной дозы, как он используется в настоящей заявке, обозначает одну единицу для введения препарата. Например, одна таблетка или капсула, содержащая как ингибитор кислоты, так и аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой стандартную лекарственную форму. Стандартные лекарственные формы настоящего изобретения могут обеспечивать последовательное высвобождение препарата способом, который поднимает желудочный рН и уменьшает вредное воздействие аспирина на гастродуоденальную слизистую оболочку, например, ингибитор кислоты высвобождается первым, а высвобождение аспирина задерживается до тех пор, пока рН в ЖК тракте поднимется по меньшей мере до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. Стандартная лекарственная форма может также обозначаться терминами фиксированная лекарственная форма или комбинация фиксированных доз, и они взаимозаменяемы в других отношениях.The term unit dosage form or unit dosage form, as used herein, means one unit for drug administration. For example, one tablet or capsule containing both an acid inhibitor and aspirin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is in unit dosage form. Standard dosage forms of the present invention can provide sequential release of the drug in a way that raises the gastric pH and reduces the harmful effects of aspirin on the gastroduodenal mucosa, for example, the acid inhibitor is released first, and the release of aspirin is delayed until the pH in the LC tract rises at least up to 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher. A unit dosage form may also be termed a fixed dosage form or a combination of fixed doses, and they are interchangeable in other respects.

По отношению к дозировкам аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и/или ингибитора кислоты термин приблизительно предназначен для отражения отклонений от точно определенных дозировок, которые приемлемы в данном уровне техники. По отношению к величинам рН и/или диапазонам, приведенным в настоящей заявке, термин приблизительно предназначен для фиксации отклонений выше и ниже заданного значения, которые позволяют достигать по существу тех же результатов, что и заданное значение.In relation to dosages of aspirin or its pharmaceutically acceptable salt and / or acid inhibitor, the term is approximately intended to reflect deviations from well-defined dosages that are acceptable in the art. In relation to pH values and / or ranges given in this application, the term is approximately intended to fix deviations above and below a given value, which allow to achieve essentially the same results as the specified value.

По отношению к численным значениям термина, использованным в сочетании с фразой по существу свободен, термин предназначен для фиксации отклонений выше и ниже заданного значения, которые позволяют достигать по существу тех же результатов, что и заданное значение. Фраза по существуIn relation to the numerical values of the term used in combination with the phrase essentially free, the term is intended to fix deviations above and below the set value, which allow to achieve essentially the same results as the set value. The phrase is essentially

- 5 021112 свободен означает свободен от приблизительно на 95% до приблизительно на 99,99%. Например, по существу свободен может означать свободен приблизительно на 95%, свободен приблизительно на 96%, свободен приблизительно на 97%, свободен приблизительно на 98%, свободен приблизительно на 99% или свободен приблизительно на 99,99%. В настоящем раскрытии каждый из различно определенных диапазонов предполагается непрерывным, так что он включает в себя каждый численный параметр между определенными минимальным и максимальным значением каждого диапазона. Например, диапазон от приблизительно 1 до приблизительно 4 включает в себя приблизительно 1 и 1, приблизительно 2 и 2, приблизительно 3 и 3, приблизительно 4 и 4.- 5 021112 free means free from about 95% to about 99.99%. For example, essentially free can mean about 95% free, about 96% free, about 97% free, about 98% free, about 99% free, or about 99.99% free. In the present disclosure, each of the variously defined ranges is assumed to be continuous, so that it includes each numerical parameter between the determined minimum and maximum values of each range. For example, a range of from about 1 to about 4 includes about 1 and 1, about 2 and 2, about 3 and 3, about 4 and 4.

Один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение заболевания или нарушения у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: ί) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и и) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента.One embodiment indicates a method comprising treating a disease or disorder in a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form containing a) an acid inhibitor in an amount sufficient to in order to raise the patient’s gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher by administering one or more unit dosage forms, and b) therapeutically effective an amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, the standard dosage form provides a coordinated release of the acid inhibitor and aspirin so that: ί) at least a portion of the acid inhibitor is released regardless of the pH of the environment; and i) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not released from the unit dosage form until the pH of the environment is at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher ; and wherein the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing an ulcer in a patient.

Другой вариант осуществления указывает способ, включающий в себя: лечение заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в продолжительном лечении НПВС и подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: ί) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ίί) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента.Another embodiment indicates a method comprising: treating a disease or disorder in a patient in need of prolonged treatment of NSAIDs and at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form containing a) an inhibitor acid in an amount sufficient to raise the patient's gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher as a result of administering one or more standard dosage forms, and b) a therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, the standard dosage form provides a coordinated release of the acid inhibitor and aspirin so that: ί) at least a portion of the acid inhibitor is released regardless of the pH of the environment; and ίί) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not released from the unit dosage form until the pH of the environment is at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher ; and wherein the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing an ulcer in a patient.

Еще один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение признаков и симптомов боли, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, головной боли, зубной боли, простуды, мышечной боли, сердечно-сосудистого заболевания, рака или любого их сочетания у пациента, подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента по меньшей мере приблизительно до 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: ί) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ίί) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента.Another embodiment indicates a method comprising treating the signs and symptoms of pain, inflammation, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, headache, toothache, colds, muscle pain, cardiovascular disease, cancer, or any combination thereof in a patient, at risk of developing an NSAID-associated ulcer by administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form containing a) an acid inhibitor in an amount sufficient to in order to raise the patient’s gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher by administering one or more unit dosage forms, and b) a therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, the standard dosage form provides a coordinated release of the acid inhibitor and aspirin so that: ί) at least a portion of the acid inhibitor is released regardless of the pH of the environment; and ίί) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not released from the unit dosage form until the pH of the environment is at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher ; and wherein the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing an ulcer in a patient.

Еще один вариант осуществления указывает способ, включающий в себя лечение признаков и симптомов боли, воспаления, остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, головной боли, зубной боли, простуды, мышечной боли, сердечно-сосудистого заболевания, рака или любого их сочетания у пациента, нуждающегося в продолжительном лечении НПВС и подверженного риску развития НПВС-ассоциированной язвы, посредством введения пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, содержащей а) ингибитор кислоты в количестве, достаточном, для того чтобы поднять желудочный рН пациента до по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше в результате введения одной или более стандартных лекарственных форм, и Ь) терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли; причем стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение ингибитора кислоты и аспирина таким образом, что: ί) по меньшей мере часть ингибитора кислоты высвобождается независимо от рН окружающей среды; и ίί) аспирин или его фармацевтически приемлемая соль не высвобождаются из стандартной лекарственной формы до тех пор, пока рН окружающей среды не составитAnother embodiment indicates a method comprising treating the signs and symptoms of pain, inflammation, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, headache, toothache, colds, muscle pain, cardiovascular disease, cancer, or any combination thereof in a patient, in need of prolonged treatment of NSAIDs and at risk of developing NSAID-associated ulcers by administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition in unit dosage form containing a) and an acid inhibitor in an amount sufficient to raise the patient's gastric pH to at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher as a result of the administration of one or more unit dosage forms, and b) a therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; moreover, the standard dosage form provides a coordinated release of the acid inhibitor and aspirin so that: ί) at least a portion of the acid inhibitor is released regardless of the pH of the environment; and ίί) aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not released from the unit dosage form until the pH of the environment is

- 6 021112 по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и причем фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития язвы у пациента.- 6 021112 at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher; and wherein the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing an ulcer in a patient.

В следующем варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, выбирают из боли и воспаления. В еще одном варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой остеоартрит, ревматоидный артрит или анкилозирующий спондилит. В еще одном варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой головную боль, зубную боль, простуду, мышечную боль, сердечно-сосудистое заболевание или любое их сочетание. В другом варианте осуществления заболевание или нарушение, подвергаемое лечению фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящей заявке, представляет собой рак. В следующем варианте осуществления возраст пациента, подверженного риску развития НПВСассоциированной язвы, составляет >50 лет. В еще одном варианте осуществления пациент, подверженный риску развития НПВС-ассоциированной язвы, имеет историю язвы ИС1 или кровотечения.In a further embodiment, the disease or disorder treated with the pharmaceutical compositions disclosed herein is selected from pain and inflammation. In yet another embodiment, the disease or disorder being treated with the pharmaceutical compositions disclosed herein is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, or ankylosing spondylitis. In yet another embodiment, the disease or disorder treated with the pharmaceutical compositions disclosed herein is a headache, a toothache, a cold, muscle pain, a cardiovascular disease, or any combination thereof. In another embodiment, the disease or disorder being treated with the pharmaceutical compositions disclosed herein is cancer. In a further embodiment, the age of the patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer is> 50 years. In yet another embodiment, a patient at risk of developing an NSAID-associated ulcer has a history of IS1 ulcer or bleeding.

В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента гастродуоденальной язвы. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента язвы двенадцатиперстной кишки. В следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме уменьшает риск развития у пациента язвы желудка.In a further embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing a gastroduodenal ulcer in a patient. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of developing a duodenal ulcer in a patient. In a further embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form reduces the risk of a stomach ulcer in a patient.

В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается язва желудка, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается язва двенадцатиперстной кишки, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечнорастворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развиваются обусловленные изжогой симптомы, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В другом варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, приводит к меньшему количеству пациентов, у которых развивается диспепсия, чем среди пациентов, нуждающихся в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном варианте осуществления введение фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению пациентам, нуждающимся в НПВС лечении, уменьшает у пациента уровень мочевого 11-дегидротромбоксана по сравнению с пациентами, нуждающимися в НПВС лечении, которым вводили аспирин, как покрытый кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытый не кишечно-растворимой оболочкой аспирин. В еще одном следующем варианте осуществления пациент подвергается более длительному лечению фармацевтической композицией в стандартной лекарственной форме по настоящему изобретению, чем аспирином, как покрытым кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином. В еще одном варианте осуществления приверженность пациента к продолжительному лечению улучшается с применением фармацевтических композиций, раскрытых в настоящей заявке, по сравнению с аспирином, как покрытым кишечно-растворимой оболочкой, так и покрытым не кишечно-растворимой оболочкой аспирином.In another embodiment, administering the pharmaceutical composition in unit dosage form of the present invention to patients in need of NSAID treatment results in fewer patients who develop gastric ulcer than among patients in need of NSAID treatment who have been given aspirin as a coated intestinal soluble membrane, and aspirin coated with non-enteric membrane. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical composition in unit dosage form of the present invention to patients in need of NSAID treatment results in fewer patients who develop duodenal ulcer than among patients in need of NSAID treatment who have been given aspirin as coated enteric-coated, and aspirin coated with non-enteric-coated. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical composition in unit dosage form of the present invention to patients in need of NSAID treatment results in fewer patients who develop heartburn-related symptoms than among patients in need of NSAID treatment who were given aspirin as coated enteric-coated and aspirin coated non-enteric-coated. In another embodiment, administering the pharmaceutical composition in unit dosage form of the present invention to patients in need of NSAID treatment results in fewer patients who develop dyspepsia than among patients in need of NSAID treatment who have been administered aspirin as enteric-coated membrane, and aspirin coated non-enteric-coated. In yet another embodiment, administering the pharmaceutical composition in a unit dosage form of the present invention to patients in need of an NSAID treatment reduces the level of urinary 11-dehydrothromboxane in a patient compared to patients in need of an NSAID treatment that has been administered aspirin as enteric-coated and non-enteric coated aspirin. In yet another further embodiment, the patient is subjected to a longer treatment with the pharmaceutical composition in unit dosage form of the present invention than aspirin, both enteric-coated and non-enteric-coated aspirin. In yet another embodiment, patient adherence to long-term treatment is improved with the pharmaceutical compositions disclosed herein, as compared to aspirin, both enteric-coated and non-enteric-coated aspirin.

В еще одном следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой многослойную таблетку, содержащую по меньшей мере одно ядро и по меньшей мере первый слой и второй слой, причем:In yet another further embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form is a multilayer tablet containing at least one core and at least a first layer and a second layer, wherein:

ί) ядро содержит аспирин или его фармацевтически приемлемую соль;ί) the core contains aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

и) первый слой представляет собой оболочку, которая по меньшей мере начинает высвобождать аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, когда рН окружающей среды составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше; и ίίί) второй слой содержит ингибитор кислоты, причем по меньшей мере некоторая часть ингибитора кислоты высвобождается при рН от приблизительно 0 или выше, например 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 или 3,0.i) the first layer is a shell that at least begins to release aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof when the pH of the environment is approximately 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher; and ίίί) the second layer contains an acid inhibitor, wherein at least some of the acid inhibitor is released at a pH of from about 0 or higher, for example 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, or 3.0 .

В следующем варианте осуществления ингибитор кислоты высвобождается из многослойной таблетки при рН от приблизительно 1,0 или выше. В другом варианте осуществления ингибитор кислоты высвобождается из многослойной таблетки при рН от приблизительно 0 до приблизительно 2,0. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть ингибитора кислоты, содержащегося в многослой- 7 021112 ной таблетке, не покрыта кишечно-растворимой оболочкой. В еще одном следующем варианте осуществления первый слой многослойной таблетки представляет собой кишечно-растворимую оболочку или оболочку замедленного высвобождения. В еще одном следующем варианте осуществления многослойная таблетка является, по существу, свободной от бикарбоната натрия. В следующем варианте осуществления ингибитор кислоты является энантиометрически чистым.In a further embodiment, the acid inhibitor is released from the multilayer tablet at a pH of about 1.0 or higher. In another embodiment, the acid inhibitor is released from the multilayer tablet at a pH of from about 0 to about 2.0. In another embodiment, at least a portion of the acid inhibitor contained in the multilayer tablet is not enteric coated. In yet another further embodiment, the first layer of the multilayer tablet is an enteric or sustained release coating. In yet another further embodiment, the multilayer tablet is substantially free of sodium bicarbonate. In a further embodiment, the acid inhibitor is enantiometrically pure.

В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящей заявке, выбирают из 30 мг и 1300 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 81 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 325 мг. В еще одном следующем варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 650 мг. В другом варианте осуществления терапевтически эффективное количество аспирина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 75 мг, 100 мг, 150 мг, 162 мг, 300 мг или 500 мг. В другом варианте осуществления аспирин может присутствовать в виде свободного основания. В еще одном варианте осуществления аспирин может присутствовать в эквивалентных количествах фармацевтически приемлемых солей аспирина.In another embodiment, the therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical compositions disclosed herein is selected from 30 mg and 1300 mg. In yet another further embodiment, the therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 81 mg. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 325 mg. In yet another further embodiment, the therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 650 mg. In another embodiment, the therapeutically effective amount of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 75 mg, 100 mg, 150 mg, 162 mg, 300 mg or 500 mg. In another embodiment, aspirin may be present as a free base. In yet another embodiment, aspirin may be present in equivalent amounts of pharmaceutically acceptable salts of aspirin.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 1-1000 мг ингибитора кислоты. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-650 мг ингибитора протонного насоса. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-50 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 15, 20, 30 или 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-100 мг эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 20, 30 или 40 мг эзомепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-150 лансопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-200 пантопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 15-100 мг декслансопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 10-150 мг тенатопразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 30-1300 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 5-100 мг рабепразола или его фармацевтически приемлемой соли или приблизительно 20 мг рабепразола или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 1-1000 mg of an acid inhibitor. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 5-650 mg of a proton pump inhibitor. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 5-50 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt or about 15, 20, 30 or 40 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt . In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 5-100 mg of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt or about 20, 30 or 40 mg of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 10-150 lansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 10-200 pantoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 15-100 mg of dexlansoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 10-150 mg of tenatoprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 30-1300 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 5-100 mg of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt or about 20 mg of rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 81 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 81 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 15 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 20 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме содержит приблизительно 650 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно 40 мг омеп- 8 021112 разола или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 81 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 20 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 325 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 20 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 81 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 40 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 325 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 40 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 650 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 15 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In another embodiment, a pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 650 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 20 mg of omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form comprises about 650 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and about 40 mg of omep-8 021112 cleavage or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В определенных вариантах осуществления продолжительность лечения может составлять приблизительно 1 неделю, 10 дней, 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше, и может иметь место продолжительное лечение.In certain embodiments, the duration of treatment may be approximately 1 week, 10 days, 2 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months or longer, and prolonged treatment may take place.

В еще одном следующем варианте осуществления фармацевтическая композиция в стандартной лекарственной форме представляет собой многослойную таблетку, содержащую ядро, содержащее аспирин или его фармацевтически приемлемую соль, и первый слой, содержащий оболочку, которая по меньшей мере начинает высвобождать аспирин, когда рН окружающей среды составляет приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше, и второй слой, содержащий ингибитор кислоты, причем по меньшей мере часть ингибитора кислоты не окружена кишечно-растворимой оболочкой. В одном варианте осуществления по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 99% или по меньшей мере приблизительно 99,5% ингибитора кислоты не окружены кишечно-растворимой оболочкой. В еще одном варианте осуществления многослойная таблетка, по существу, свободна от бикарбоната натрия. В еще одном варианте осуществления многослойная таблетка полностью (т.е. на 100%) свободна от бикарбоната натрия.In yet another further embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form is a multilayer tablet containing a core containing aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a first layer containing a shell that at least begins to release aspirin when the pH of the environment is about 3 , 5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher, and a second layer containing an acid inhibitor, wherein at least a portion of the acid inhibitor is not surrounded by an enteric coating. In one embodiment, at least about 95%, at least about 99%, or at least about 99.5% of the acid inhibitor are not enteric coated. In yet another embodiment, the multilayer tablet is substantially free of sodium bicarbonate. In yet another embodiment, the multilayer tablet is completely (i.e. 100%) free of sodium bicarbonate.

В одном варианте осуществления применяется режим дозирования фармацевтических композиций, раскрытых в настоящей заявке, один или более раз ежедневно. В другом варианте осуществления дозировки разделены периодом, равным по меньшей мере приблизительно 10 ч. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме вводят перед приемом пищи пациентом, например приблизительно за 30-60 мин перед приемом пищи. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться терапевтически пациентам или кратковременно, или в течение более длительного периода времени, например продолжительно.In one embodiment, a dosage regimen of the pharmaceutical compositions disclosed herein is applied one or more times daily. In another embodiment, the dosages are separated by a period of at least about 10 hours. In another embodiment, the pharmaceutical composition in unit dosage form is administered before a patient has a meal, for example about 30-60 minutes before a meal. In another embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention can be administered therapeutically to patients, either transiently or over a longer period of time, for example, continuously.

Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, включают, без ограничения, например, таблетки и капсулы, которые могут быть изготовлены в соответствии со способами, которые являются стандартными в данной области техники (см., например, Кет1п§1ои'8 РЬагтасеийса1 8сюпсс5. 16* еб., А Θδ1ο ебйог, Еа81ои, Ра. (1980)). Пригодные носители включают, без ограничения: воду; солевые растворы; спирты; гумиарабик; растительные масла; бензиловые спирты; полиэтиленгликоли; желатин; углеводы, такие как лактозу, амилозу или крахмал; стеарат магния; тальк; кремневую кислоту; парафин; парфюмерное масло; сложные эфиры жирных кислот; гидроксиметилцеллюлозу; поливинил пирролидон; карнубский воск, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, глицерилмоностеарат, гипромеллозу, дисперсию сополимера метакриловой кислоты, метилпарабен, полисорбат 80, полидекстрозу, повидон, пропиленгликоль, пропилпарабен, диоксид титана и триэтилцитрат.The pharmaceutical compositions disclosed herein include, but are not limited to, for example, tablets and capsules, which can be made in accordance with methods that are standard in the art (see, for example, Ket1np1iO8 Pbactaseis1 8 sypsss5. 16 * eb., And Θδ1ο ebjog, Ea81oi, Ra. (1980)). Suitable carriers include, but are not limited to: water; saline solutions; alcohols; gum arabic; vegetable oils; benzyl alcohols; polyethylene glycols; gelatin; carbohydrates such as lactose, amylose or starch; magnesium stearate; talc; silicic acid; paraffin; perfume oil; fatty acid esters; hydroxymethyl cellulose; polyvinyl pyrrolidone; carnuba wax, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, glyceryl monostearate, hypromellose, a dispersion of a methacrylic acid copolymer, methyl paraben, polysorbate 80, polydextrose, povidone, propylene glycol, propyl paraben, titanium dioxide and triethyl citrate.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один из слоев, содержащих фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, может быть нанесен стандартными способами покрытия. Материалы слоя могут быть растворены или диспергированы в оргинических или водных растворителях. Материалы слоя могут включать, без ограничения, например, один или более из следующих материалов: сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и/или другой пригодный полимер(ы). рН, при котором растворяется первый слой, можно контролировать с помощью выбранных полимера или комбинации полимеров и/или отношения боковых групп. Например, параметры растворения полимерной пленки могут быть изменены с помощью отношения свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам. Слои могут также содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы, такие как, например, триэтилцитрат, дибутилфталат, триацетин, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Также в фармацевтических композициях, раскрытых в настоящей заявке, могут применяться вспомогательные вещества, такие как, например, диспергирующие вещества, красители, средства против слипания и против пенообразования.In one embodiment, at least one of the layers containing the pharmaceutical compositions disclosed herein may be applied by standard coating methods. The layer materials may be dissolved or dispersed in organic or aqueous solvents. Layer materials may include, without limitation, for example, one or more of the following materials: methacrylic acid copolymers, shellac, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose trimellate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate and / or other suitable polymer. The pH at which the first layer dissolves can be controlled using the selected polymer or a combination of polymers and / or the ratio of the side groups. For example, the dissolution parameters of the polymer film can be changed using the ratio of free carboxyl groups to ester groups. The layers may also contain pharmaceutically acceptable plasticizers, such as, for example, triethyl citrate, dibutyl phthalate, triacetin, polyethylene glycols, polysorbates or other plasticizers. Also, in the pharmaceutical compositions disclosed herein, excipients, such as, for example, dispersing agents, colorants, anti-caking agents and anti-foaming agents, can be used.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут иметь форму двух- или многослойной таблетки. В двухслойной таблетке одна часть/слой таблетки содержит ингибитор кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в требуемой дозировке наряду с любыми подходящими вспомогательными веществами, средствами, облегчающими растворение, скользящими веществами, наполнителями и тому подобным; и вторая часть/слой таблетки содержит аспирин или его фармацевтически приемлемый носитель в требуемой дозировке наряду с любыми подходящими вспомогательными веществами, средствами, облегчающими растворение, скользящими веществами, наполнителями и тому подобным. В другом варианте осуществления часть/слой с аспирином или фармацевтически приемлемым носителем окружена полимерной оболочкой, которая растворяется при рН, равном по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше. В еще одном варианте осуществления часть/слой с аспирином или фармацевтически приемлемым носителем окружена оболочкой, которая задерживает высвобождение до тех пор, пока рН окружающей среды не составит по меньшей мере приблизительно 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5 или выше.In one embodiment, the pharmaceutical compositions disclosed herein may be in the form of a bilayer or multilayer tablet. In a two-layer tablet, one part / layer of the tablet contains an acid inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt in the required dosage along with any suitable excipients, dissolution aids, glidants, fillers and the like; and the second part / layer of the tablet contains aspirin or a pharmaceutically acceptable carrier thereof in the required dosage along with any suitable excipients, dissolution aids, glidants, excipients and the like. In another embodiment, the aspirin or pharmaceutically acceptable carrier portion / layer is surrounded by a polymer shell that dissolves at a pH of at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, or higher. In yet another embodiment, the aspirin or pharmaceutically acceptable carrier portion / layer is surrounded by a coating that delays release until the pH of the environment is at least about 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5 or higher.

Аспирин или его фармацевтически приемлемую соль можно гранулировать способами, такими как брикетирование, грануляция с малым или большим усилием сдвига, влажная грануляция или грануляцияAspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be granulated by methods such as briquetting, low or high shear granulation, wet granulation or granulation

- 9 021112 в псевдоожиженном слое. Из данных способов брикетирование, как правило, производит таблетки меньшей твердости и большей истираемости. Грануляция с малым сдвигом, грануляция с большим сдвигом, влажная грануляция и грануляция в псевдоожиженном слое, как правило, производят более твердые менее истираемые таблетки.- 9 021112 in the fluidized bed. Of these methods, briquetting, as a rule, produces tablets of lower hardness and greater abrasion. Small shear granulation, large shear granulation, wet granulation and fluidized bed granulation typically produce harder, less abrasive tablets.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение далее описывается в следующих примерах. Следует понимать, что примеры даны только с целью иллюстрации. Из вышеприведенного обсуждения и примеров специалист в данной области техники может уяснить существенные параметры настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может произвести различные изменения и модификации, для того чтобы приспособить настоящее изобретение к различным применениям и условиям. В результате изобретение не ограничено иллюстративными примерами, приведенными в настоящей заявке, но точно определено прилагаемой формулой изобретения.The present invention is further described in the following examples. It should be understood that the examples are given for illustrative purposes only. From the foregoing discussion and examples, one skilled in the art can understand the essential parameters of the present invention and, without deviating from its essence and scope, can make various changes and modifications in order to adapt the present invention to various applications and conditions. As a result, the invention is not limited to the illustrative examples given in this application, but is precisely defined by the appended claims.

Пример 1. Три эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА32520 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ΑδΑ + 20 мг ΙΡ омепразола) и РА32540 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ΑδΑ + 40 мг ΙΡ омепразола), демонстрирующие уменьшенный риск повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки. В общей сложности 240 здоровых добровольцев с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0) приняли участие в трех фазах I односторонне слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, для того чтобы определить посредством эндоскопии гастродуоденальное воздействие таблетки с фиксированной комбинацией 325 мг аспирина (ΑδΑ) замедленного высвобождения (ΌΡ) и омепразола (20 или 40 мг) немедленного высвобождения (ΙΡ). Два исследования оценивали РА32520 (325 мг ΌΡ ΑδΑ + 20 мг ΙΡ омепразола) в сравнении или с 81 мг, или с 325 мг ЕС-ΑδΑ. Третье исследование сравнивало РА32540 (325 мг ΌΡ ΑδΑ + 40 мг ΙΡ омепразола) с 325 мг ЕС-ΑδΑ. Все медикаменты выдавали раз в день в течение 4 недель. Результаты эндоскопии оценивали с помощью шкалы Ланзы (1988), которая представляет собой систему определения тяжести НПВСиндуцированных язв ЖК тракта по шкале, где 0 = нет видимых поражений, 1 = 1 кровотечение или эрозия, 2 = от 2 до 10 кровотечений или эрозий, 3 = от 11 до 25 кровотечений или эрозий, 4 = более чем 25 кровотечений или эрозий или любая язва. Основной конечной точкой являлась доля субъектов с 3 баллами или 4 баллами по шкале Ланзы на 4 неделе; дополнительные обследования включали частоту возникновения язв желудка или двенадцатиперстной кишки (ОИ/Ии) на 4 неделе и фармакокинетику. Данные 3 исследований были объединены.Example 1. Three endoscopic studies of phase I lasting 4 weeks, PA32520 (one tablet containing 325 mg EC-ΑδΑ + 20 mg ΙΡ omeprazole) and PA32540 (one tablet containing 325 mg EC-ΑδΑ + 40 mg ΙΡ omeprazole), showing a reduced risk damage to the gastroduodenal mucosa. A total of 240 healthy volunteers with normal baseline endoscopy (Lansa score 0) took part in three phases of one-sided blind randomized controlled trials in order to determine by endoscopy the gastroduodenal effect of a tablet with a fixed combination of 325 mg aspirin (ΑδΑ) sustained release ( ΌΡ) and omeprazole (20 or 40 mg) immediate release (ΙΡ). Two studies evaluated PA32520 (325 mg ΌΡ ΑδΑ + 20 mg ΙΡ omeprazole) compared with either 81 mg or 325 mg EC-ΑδΑ. A third study compared PA32540 (325 mg ΌΡ ΑδΑ + 40 mg ΙΡ omeprazole) with 325 mg EC-ΑδΑ. All medicines were given once a day for 4 weeks. Endoscopy results were evaluated using the Lansa scale (1988), which is a system for determining the severity of NSAID-induced ulcers of the LCD tract on a scale where 0 = no visible lesions, 1 = 1 bleeding or erosion, 2 = 2 to 10 bleeding or erosion, 3 = 11 to 25 bleeding or erosion, 4 = more than 25 bleeding or erosion or any ulcer. The main endpoint was the proportion of subjects with 3 points or 4 points on the Lansa scale at 4 weeks; additional examinations included the incidence of gastric or duodenal ulcers (OI / II) at 4 weeks and pharmacokinetics. Data from 3 studies were combined.

Как показано на фиг. 1, 3 или 4 балла по шкале Ланзы и случаи ОИ/ИИ для РА продуктов были ниже, чем для ЕС-ΑδΑ. По отношению к 3 или 4 баллам по шкале Ланзы результаты продемонстрировали следующее: РА32520 в сравнении с 81 мг ЕС-ΑδΑ (9,9 против 20,5%, р=0,151); РА32520 в сравнении с 325 мг ЕС-ΑδΑ (9,9% против 42,5%, р<0,001); РА32540 в сравнении с 81 мг ЕС-ΑδΑ (2,5% против 20,5%, р=0,014); РА32540 в сравнении с 325 мг ЕС-ΑδΑ (2,5% против 42,5%, р<0,001). По отношению к частоте возникновения ОИ/ИИ результаты продемонстрировали следующее: РА32520 в сравнении с 81 мг ЕСΑδΑ (2,5% против 5,1%, р=0,595); РА32520 в сравнении с 325 мг ЕС-ΑδΑ (2,5% против 13,8%, р=0,009); РА32540 в сравнении с 81 мг ЕС-ΑδΑ (2,5% против 5,1%, р=0,615); РА32540 в сравнении с 325 мг ЕСΑδΑ (2,5% против 13,8%, р=0,059). Как показано в таблице 1, на день 14 и на день 28 средние значения желудочного рН были выше с РА32520, чем с ЕС-ΑδΑ, и более высокий процент субъектов с РА32520 имел рН>3. Фармакокинетика салициловой кислоты в плазме оказалась одинаковой после лечения РА32520 или РА32540 и 325 мг ЕС-ΑδΑ после введения как разовых доз, так и повторных доз. РА32520 оказался хорошо переносимым и приводил к такой же частоте нежелательных явлений в ЖК, как и 325 мг ЕС-ΑδΑ. Не оказалось статистически значимой разницы в повреждении гастродуоденальной слизистой оболочки, вызванном 27 днями лечения приемом раз в день РА32520 или 81 мг ЕС-ΑδΑ, хотя наблюдалась тенденция к меньшему повреждению с РА32520. РА32520 вызывал меньшее повреждение слизистой оболочки ЖК, чем 81 мг ЕС-ΑδΑ, судя по 3 или 4 баллам по шкале Ланзы для двенадцатиперстной кишки на день 14 и числу эрозий двенадцатиперстной кишки на день 14. РА32520 оказался статистически значительно лучше, чем 81 мг аспирина ЕС-ΑδΑ в увеличении среднего желудочного рН на день 14 и день 28, и увеличении количества субъектов с желудочным рН>3 на день 14.As shown in FIG. 1, 3 or 4 points on the Lanza scale and cases of OI / II for RA products were lower than for EC-ΑδΑ. With respect to 3 or 4 points on the Lanza scale, the results showed the following: PA32520 compared with 81 mg EC-ΑδΑ (9.9 versus 20.5%, p = 0.151); PA32520 compared with 325 mg EC-ΑδΑ (9.9% versus 42.5%, p <0.001); PA32540 compared with 81 mg EC-ΑδΑ (2.5% versus 20.5%, p = 0.014); PA32540 compared to 325 mg EC-ΑδΑ (2.5% versus 42.5%, p <0.001). In relation to the incidence of OI / II, the results showed the following: PA32520 compared with 81 mg ECΑδΑ (2.5% versus 5.1%, p = 0.595); PA32520 compared with 325 mg EC-ΑδΑ (2.5% versus 13.8%, p = 0.009); PA32540 compared with 81 mg EC-ΑδΑ (2.5% versus 5.1%, p = 0.615); PA32540 compared to 325 mg ECΑδΑ (2.5% versus 13.8%, p = 0.059). As shown in Table 1, on day 14 and on day 28, the average gastric pH was higher with PA32520 than with EC-ΑδΑ, and a higher percentage of subjects with PA32520 had a pH> 3. The pharmacokinetics of salicylic acid in plasma turned out to be the same after treatment with PA32520 or PA32540 and 325 mg EC-ΑδΑ after administration of both single doses and repeated doses. PA32520 was well tolerated and resulted in the same frequency of adverse events in FAs as 325 mg EC-ЕСδΑ. There was no statistically significant difference in damage to the gastroduodenal mucosa caused by 27 days of treatment with once-daily PA32520 or 81 mg EC-ΑδΑ, although there was a tendency to less damage with PA32520. PA32520 caused less damage to the mucous membrane of the FA than 81 mg EC-ΑδΑ, judging by 3 or 4 points on the Lansa scale for the duodenum on day 14 and the number of erosions of the duodenum on day 14. PA32520 was statistically significantly better than 81 mg of EU aspirin -ΑδΑ in increasing the average gastric pH on day 14 and day 28, and increasing the number of subjects with a gastric pH> 3 on day 14.

Таблица 1Table 1

День 14 Day 14 День 28 Day 28 РА32520 N=40 (%) RA32520 N = 40 (%) ЕС А5А N=40 (%) EU A5A N = 40 (%) р-значение] p-value ] РА3252О N=40 (%) RA3252O N = 40 (%) ЕСА5А N=40 (%) ECA5A N = 40 (%) р-значекие' p-significant Среднее (СО) Average (CO) 4,2(1,6) 4.2 (1.6) 1,7 (0,6) 1.7 (0.6) <0,001 <0.001 3,5(1,8) 3.5 (1.8) 1,5 (0,4) 1.5 (0.4) <0,001 <0.001 Медиана Median 4,3 4.3 1,5 1,5 2,8 2,8 1,5 1,5 Диапазон Range 1,5-1,6 1.5-1.6 1,0-3,5 1.0-3.5 1,5-6,0 1.5-6.0 1,0-3,0 1.0-3.0

1 Критерий суммы рангов Вильсона СО = стандартное отклонение. 1 Criteria for the sum of Wilson ranks СО = standard deviation.

- 10 021112- 10 021112

Гастродуоденальные 3 или 4 балла по шкале Ланзы и частота возникновения Ои/ЭИ для ЕС-ΑδΑ оказались дозозависимыми. Комбинация фиксированных доз ΌΚ ΑδΑ и ГО омепразола оказалась связана со значительным уменьшением в гастродуоденальных 3 или 4 баллов по шкале Ланзы и Ои/ЭИ, которые оказались дозозависимыми по отношению к ингибитору протонного насоса. РА32540 продемонстрировал наименьшее гастродуоденальное повреждение и может иметь значение как вариант лечения для пациентов, подверженных риску, которым необходима продолжительная ΆδΆ терапия.Gastroduodenal 3 or 4 points on the Lanza scale and the incidence of Oi / EI for EC-ΑδΑ turned out to be dose-dependent. The combination of fixed doses of ΌΚ ΑδΑ and GO of omeprazole turned out to be associated with a significant decrease in gastroduodenal 3 or 4 points on the Lanza and Oi / EI scales, which turned out to be dose-dependent with respect to the proton pump inhibitor. PA32540 showed the smallest gastroduodenal damage and may be of value as a treatment option for patients at risk who need long-term ΆδΆ therapy.

Пример 2. Два эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА32520 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ΑδΑ + 20 мг ГО омепразола) демонстрируют большую супрессию тромбоксанов и меньшее повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Example 2. Two endoscopic studies of phase I lasting 4 weeks, PA32520 (one tablet containing 325 mg EC-ΑδΑ + 20 mg GO omeprazole) show greater suppression of thromboxanes and less damage to the upper gastrointestinal tract.

В рандомизированном односторонне слепом контролируемом фазы I исследовании определяли изменения гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью общепризнанной методики (шкала Ланзы) и мочевой 11-дегидротромбоксан (11-бЬ-ТХВ2) у 80 здоровых добровольцев (средний возраст 57-58 лет), у которых отсутствовали эндоскопические данные о повреждении гастродуоденальной слизистой оболочки (показатель по шкале Ланзы 0), которых лечили с помощью ежедневной дозы РА32520 или 81 мг ЕС-ΑδΑ. В отдельном исследовании фазы I (п=80) изучали воздействие РА32520 в сравнении с только 325 мг ЕС-ΑδΑ на изменения гастродуоденальной слизистой оболочки у 80 здоровых добровольцев. Основной конечной точкой являлись 3 или 4 балла Ланзы (>20 эрозий/кровотечений или язв) на день 28; дополнительные конечные точки включали 3 или 4 балла на день 14, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки к дню 28 и изменение относительно исходных значений в мочевом 11-бЬ-ТХВ2 через 4 недели. Обследования для исследования были проведены при исходных значениях, на день 14 и день 28.In a randomized, one-sided, blindly controlled phase I study, changes in the gastroduodenal mucosa were determined using a generally accepted technique (Lansa scale) and urinary 11-dehydrothromboxane (11-b-TXB 2 ) in 80 healthy volunteers (mean age 57-58 years) who did not have endoscopic data on damage to the gastroduodenal mucosa (Lansa score 0), which were treated with a daily dose of PA32520 or 81 mg EC-ΑδΑ. In a separate Phase I study (n = 80), the effects of PA32520 were compared with only 325 mg EC-ΑδΑ on gastroduodenal mucosa changes in 80 healthy volunteers. The main endpoint was 3 or 4 Lanza points (> 20 erosions / bleeding or ulcers) on day 28; additional endpoints included 3 or 4 points on day 14, gastric or duodenal ulcers by day 28, and a change from baseline in urinary 11-b-TXB 2 after 4 weeks. Surveys for the study were conducted at baseline, on day 14 and day 28.

Как показано в табл. 2, РА32520 оказался связан на 50-84% с меньшим повреждением гастродуоденальной слизистой оболочки, чем только ЕС-ΑδΑ. Как показано на фиг. 2, РА32520 оказался связан с большим уменьшением 11-бЬ-ТХВ2 по сравнению с 81 мг ЕС-ΑδΑ (среднее процентное изменение относительно исходных значений -75% против -68% соответственно; р=0,008). Более чем в три раза, поскольку многие субъекты в группе, подвергавшейся лечению РА32520, показали уменьшение скорости экскреции мочевого 11-бЬ-ТХВ2 относительно исходных значений на день 27 более 80% по сравнению с группой, подвергавшейся лечению 81 мг ЕС-ΑδΑ.As shown in the table. 2, PA32520 was found to be 50-84% associated with less damage to the gastroduodenal mucosa than only EC-ΑδΑ. As shown in FIG. 2, PA32520 was associated with a large decrease in 11-b-TXB 2 compared with 81 mg EC-ΑδΑ (average percentage change from baseline -75% versus -68%, respectively; p = 0.008). More than three times since many subjects in the group treated with PA32520 showed a decrease in urinary 11-b-TXB 2 urinary excretion rate compared to baseline values on day 27 of more than 80% compared with the group treated with 81 mg EC-ΑδΑ.

Таблица 2table 2

пия вносит улучшение. По сравнению с 81 мг ЕС-ΑδΑ ΡΑ32520 осуществляет лучшее ингибирование образования тромбоксана ίη νίνο. ΡΑ32520 может иметь значение как вариант лечения для пациентов, подвергаемых лечению ΑδΑ, так же как и для большой популяции пациентов, которые принимают ΑδΑ периодически, для кратковременной терапии, или постоянно. Высокодозовый ΑδΑ в сочетании с ингибиторами протонного насоса может обеспечить уменьшение повреждения ИО1 и более высокую супрессию тромбоксана.FDI is improving. Compared to 81 mg, EC-ΑδΑ ΡΑ32520 has a better inhibition of the formation of thromboxane ίη νίνο. ΡΑ32520 may be relevant as a treatment option for patients undergoing ΑδΑ treatment, as well as for a large population of patients who take ΑδΑ periodically, for short-term therapy, or continuously. A high-dose ΑδΑ in combination with proton pump inhibitors can provide a decrease in the damage of AI1 and a higher suppression of thromboxane.

Пример 3. Четыре эндоскопических исследования фазы I продолжительностью 4 недели РА32520 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ΑδΑ + 20 мг ГО. омепразола) и РА32540 (одна таблетка, содержащая 325 мг ЕС-ΑδΑ + 40 мг ГО омепразола) демонстрируют биоэквивалентность с ЕС-ΑδΑ, большую супрессию тромбоксанов и меньшее повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Example 3. Four endoscopic studies of phase I lasting 4 weeks, PA32520 (one tablet containing 325 mg EC-ΑδΑ + 20 mg GO. Omeprazole) and PA32540 (one tablet containing 325 mg EC-ΑδΑ + 40 mg GO omeprazole) show bioequivalence with EC-ΑδΑ, greater suppression of thromboxanes and less damage to the upper gastrointestinal tract.

В четырех исследованиях фазы I с РА32520 и РА32540 определяли биоэквивалентность с ЕС-ΑδΑ, безопасность для ЦО и ингибирование тромбоксана. Биоэквивалентность аспирина из РА32540 в сравнении с 325 мг/день ЕС-ΑδΑ определяли при однократном введении при открытом перекрестном исследовании на 36 здоровых добровольцах (средний возраст 32 лет). В трех односторонне слепых многократ- 11 021112 ных введениях рандомизированных исследований здоровые взрослые >50 лет с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0) подвергались лечению с помощью РА32520, РА32540, 81 мг/день ЕС-ΑδΑ или 325 мг/день ЕС-ΑδΑ. Для РА32520 в сравнении с 81 мг/день ЕС-ΑδΑ также измеряли 11-ДН-ТХВ2. Конечными точками являлись доля субъектов с баллами 3 или 4 по шкале Ланзы на день 14, доля субъектов с баллами 3 или 4 по шкале Ланзы на день 28 и концентрация мочевого 11-ДТХВ2 после 4 недель терапии.In four phase I studies with PA32520 and PA32540, bioequivalence with EC-ΑδΑ, safety for CO, and thromboxane inhibition were determined. The bioequivalence of aspirin from PA32540 compared to 325 mg / day EC-ΑδΑ was determined with a single administration with an open cross-sectional study on 36 healthy volunteers (average age 32 years). In three single-blind, multiple 11 111112 administrations of randomized trials, healthy adults> 50 years of age with normal baseline endoscopy (Lansa score 0) were treated with PA32520, PA32540, 81 mg / day EC-ΑδΑ or 325 mg / day EC- ΑδΑ. For PA32520, 11-DN-THB 2 was also measured in comparison with 81 mg / day EC-ΑδΑ. The endpoints were the percentage of subjects with 3 or 4 points on the Lansa scale on day 14, the percentage of subjects with 3 or 4 points on the Lansa scale on day 28 and the urinary concentration of 11-DTX 2 after 4 weeks of therapy.

Было обнаружено, что РА32540 биоэквивалентен 325 мг/день ЕС-ΑδΑ; отношение среднего геометрического по методу наименьших квадратов (90% ДИ) для ΑυΟο^οκ^^οτι, составило 1,095 (0,967, 1,239) и для Стах составило 1,077 (0,959, 1,209). Фиг. 3 демонстрирует кривую высвобождения РА32540 на день 13; ΙΚ омепразол в РА32540 не оказывал воздействия на фармакокинетический профиль салициловой кислоты. Омепразол быстро абсорбировался из РА32540 и удалялся из системного кровообращения со средним элиминационным периодом полувыведения, равным приблизительно 1 ч. Содержание в плазме салициловой кислоты от РА32540 оказалось таким же, как от 325 мг коммерческого ЕС-ΑδΑ, как после однократного введения, так и после многократного введения РА32540. Данное наблюдение исключает системное воздействие более низкой дозировкой аспирина в качестве объяснения уменьшенного повреждения, обусловленного РА32540. Кроме того, это показывает, что омепразол немедленного высвобождения в РА32540 не оказывает воздействия на фармакокинетику салициловой кислоты. Продолжительное введение РА32540 хорошо переносилось. После 4 недель терапии РА оказался связан с 84%90% уменьшением повреждения υΟΙ (показатель по шкале Ланзы 3 или 4, >20 эрозий, кровотечений или язв) по сравнению с 325 мг/день ЕС-ΑδΑ (р<0,003). Повреждение на уровне показателя по шкале Ланзы или 4 на день 28 произошло у 9,8% пациентов, получавших РА32520, и у 20,5% пациентов, получавших 81 мг/день ЕС-ΑδΑ, (р=0,22). Мочевой 11-ДЬ-ТХВ2 в исходных условиях составлял 853,2 пг/мг креатинина (Сг) для РА32520 и 884,6 пг/мг Сг для 81 мг /день ЕС-ΑδΑ (р=0,97). Как показано в табл. 3, после недель лечения 11-ДЬ-ТХВ2 стал значительно ниже для РА32520 (175,5 пг/мг Сг), чем для 81 мг/день ЕС-ΑδΑ (245,2 пг/мг Сг); р=0,005.It was found that PA32540 is bioequivalent to 325 mg / day EC-ΑδΑ; the geometric mean least-squares ratio (90% CI) for ΑυΟο ^ οκ ^^ οτι was 1.095 (0.967, 1.239) and for C max it was 1.077 (0.959, 1.209). FIG. 3 shows a PA32540 release curve on day 13; ΙΚ omeprazole in PA32540 did not affect the pharmacokinetic profile of salicylic acid. Omeprazole was rapidly absorbed from PA32540 and removed from the systemic circulation with an average elimination half-life of approximately 1 hour. The plasma salicylic acid content from PA32540 turned out to be the same as from 325 mg of commercial EC-ΑδΑ, both after a single injection and after repeated the introduction of PA32540. This observation excludes systemic exposure to a lower dosage of aspirin as an explanation of the reduced damage caused by PA32540. In addition, this shows that omeprazole immediate release in PA32540 does not affect the pharmacokinetics of salicylic acid. Prolonged administration of PA32540 was well tolerated. After 4 weeks of therapy, RA was associated with an 84% 90% reduction in υΟΙ damage (Lansa 3 or 4 score,> 20 erosion, bleeding, or ulcers) compared to 325 mg / day EC-ΑδΑ (p <0.003). Damage at the Lansa or 4 score on day 28 occurred in 9.8% of patients treated with PA32520 and in 20.5% of patients treated with 81 mg / day EC-ΑδΑ (p = 0.22). Urinary 11-D-THB 2 at baseline was 853.2 pg / mg creatinine (Cg) for PA32520 and 884.6 pg / mg Cg for 81 mg / day EC-ΑδΑ (p = 0.97). As shown in the table. 3, after weeks of treatment, 11-D-THB 2 became significantly lower for PA32520 (175.5 pg / mg Cg) than for 81 mg / day EC-ΑδΑ (245.2 pg / mg Cg); p = 0.005.

Таблица 3. Мочевой 11-ДЬ-ТХВ2 после 4 недель леченияTable 3. Urinary 11-D-THB 2 after 4 weeks of treatment

Мочевой 11-Д-ТХВ2 (пг/мг Сг) Urinary 11-D-TXB2 (pg / mg Cg) РА 32520 (п=4) RA 32520 (n = 4) ЕС-АЗА 81 мг (п=39) EC-AZA 81 mg (n = 39) Минимум Minimum 48,7 48.7 48,2 48,2 Первый квартиль First quartile 132, 6 132, 6 181,4 181.4 Медиана Median 138,1 138.1 258,4 258.4 Третий квартиль Third quartile 233, б 233 b 327, 8 327, 8 Максимум Maximum 852,2 852.2 679, 5 679, 5 Геометрическое среднее Geometric mean 175,5* 175.5 * 245,2 245.2

*Р=0,005.* P = 0.005.

РА32540 биоэквивалентен 325 мг/день ЕС-ΑδΑ, но значительно улучшает безопасность для υΟΙ. Также РА32520 ингибирует мочевой 11-ДЬ-ТХВ2 значительно сильнее, чем 81 мг/день ЕС-ΑδΑ. РА оказался связан со значительным уменьшением гастродуоденального повреждения, а РА32540 продемонстрировал наименьшее гастродуоденальное повреждение и наименьшее количество всех ЖК нежелательных явлений. Таким образом, тогда как вторичная профилактика инсультов и транзиторных ишемических атак с помощью только ΑδΑ связана с повреждением υΟΙ и в связи с этим может требовать более низких доз ΑδΑ или альтернативных антитромботических средств, РА может позволить применение более высоких доз ΑδΑ, например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания, инсультов и транзиторных ишемических атак.PA32540 is bioequivalent to 325 mg / day EC-ΑδΑ, but significantly improves safety for υΟΙ. Also, PA32520 inhibits urinary 11-D-TXB 2 significantly more than 81 mg / day of EC-ΑδΑ. RA was associated with a significant reduction in gastroduodenal damage, and RA32540 showed the least gastroduodenal damage and the least amount of all FA adverse events. Thus, while secondary prophylaxis of strokes and transient ischemic attacks with only ΑδΑ is associated with damage to υΟΙ and may therefore require lower doses of ΑδΑ or alternative antithrombotic agents, RA may allow the use of higher doses of ΑδΑ, for example, for secondary prevention cardiovascular disease, strokes and transient ischemic attacks.

Пример 4. Эндоскопическое исследование фазы I продолжительностью 4 недели РА65020 (две таблетки, содержащие 325 мг ЕС-ΑδΑ +20 мг ΙΚ омепразола) в анальгетических дозах, которое демонстрирует значительное уменьшение частоты возникновения гастродуоденальных язв.Example 4. An endoscopic study of phase I lasting 4 weeks of PA65020 (two tablets containing 325 mg EC-ΑδΑ +20 mg ΙΚ omeprazole) in analgesic doses, which demonstrates a significant reduction in the incidence of gastroduodenal ulcers.

В одноцентровом фазы 1 рандомизированном двойном слепом исследовании РА65020 (п=20) или 650 мг ЕС-ΑδΑ (п=20) вводили в клинике дважды в день в течение 28 дней здоровым добровольцам (>50 лет) с нормальной исходной эндоскопией (показатель по шкале Ланзы 0). Каждую дозу РА65020 вводили в виде одной таблетки РА32520 и одной таблетки 325 мг ЕС-ΑδΑ. 650 мг ЕС-ΑδΑ вводили в виде двух таблеток 325 мг ЕС-ΑδΑ. Общая ежедневная доза ΑδΑ составляла 1300 мг. В анализ результатов включали возникновение эндоскопически доказанных повреждений желудка и/или двенадцатиперстной кишки, соответствующих 3 баллам или 4 баллам по шкале Ланзы на день 28 (основная конечная точка), частоту возникновения гастродуоденальных язв, а также оценки обусловленной диспепсией боли в животе посредством πιδΟΩΑ (модифицированная шкала оценки тяжести диспепсии, диапазон 2-47), изжогу иIn a single-center phase 1 randomized double-blind study, RA65020 (n = 20) or 650 mg EC-ΑδΑ (n = 20) was administered in the clinic twice a day for 28 days to healthy volunteers (> 50 years old) with normal baseline endoscopy (score on a scale Lanza 0). Each dose of PA65020 was administered as one tablet of PA32520 and one tablet of 325 mg EC-ΑδΑ. 650 mg of EC-Αδили was administered as two tablets of 325 mg of EC-ΑδΑ. The total daily dose of ΑδΑ was 1300 mg. The analysis of the results included the occurrence of endoscopically proven injuries of the stomach and / or duodenum corresponding to 3 points or 4 points on the Lansa scale on day 28 (main endpoint), the incidence of gastroduodenal ulcers, as well as the assessment of dyspepsia for abdominal pain with πιδΟΩΑ (modified severity scale for dyspepsia, range 2-47), heartburn and

- 12 021112 нежелательные явления.- 12 021112 adverse events.

В общей сложности подвергались лечению 40 субъектов (средний возраст 59,7 лет). Как показано в табл. 4, на день 28 частота возникновения 3 или 4 баллов по шкале Ланзы была значительно ниже для группы, получавшей РА65020 (3 или 15%), чем для группы, получавшей 650 мг ЕС-АЗА (17 или 85%), Р<0,001. Частота возникновения Ου/ϋυ на день 28 оказалась также значительно ниже с РА65020 по сравнению с 650 мг ЕС-АЗА (0% против 40%, Р=0,003). На день 28 среднее изменение относительно исходных параметров по шЗОЭА составило 0 для РА65020 и 0,7 для 650 мг ЕС-АЗА. Больше субъектов, получавших РА65020, оказались свободны от изжоги (90%) во время исследования по сравнению с субъектами в группе, получавшей 650 мг ЕС-АЗА (75%). Средние минимальные уровни салициловой кислоты оказались близки между группами, подвергавшимися лечению РА65020 и ЕС-АЗА 650, как на день 14 (17,8 мкг/мл против 19,0 мкг/мл), так и на день 28 (13,5 мкг/мл против 13,3 мкг/мл), так что разница в уровнях салициловой кислоты не может объяснить уменьшение показателей по шкале Ланзы из-за отсутствия язв при лечении РА65020 по сравнению с лечением 650 мг ЕС-АЗА. Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ЖК, в первую очередь диспепсии (2 субъекта в каждой группе, подвергавшейся лечению) и дискомфорт в желудке (3 субъекта в группе, получавшей 650 мг ЕС-АЗА в сравнении с 0 субъектов в группе, получавшей РА65020).A total of 40 subjects were treated (median age 59.7 years). As shown in the table. 4, on day 28, the incidence of 3 or 4 points on the Lansa scale was significantly lower for the group receiving PA65020 (3 or 15%) than for the group receiving 650 mg of EC-AZA (17 or 85%), P <0.001. The incidence of Ου / ϋυ on day 28 was also significantly lower with PA65020 compared to 650 mg of EC-AZA (0% versus 40%, P = 0.003). On day 28, the average change relative to the baseline parameters for shZOEA was 0 for RA65020 and 0.7 for 650 mg of EC-AZA. More subjects treated with PA65020 were free from heartburn (90%) during the study compared with subjects in the group treated with 650 mg EC-AZA (75%). The average minimum salicylic acid levels were close between the groups treated with PA65020 and EC-AZA 650, both on day 14 (17.8 μg / ml versus 19.0 μg / ml) and on day 28 (13.5 μg / ml versus 13.3 μg / ml), so the difference in salicylic acid levels cannot explain the decrease in the Lansa score due to the absence of ulcers in the treatment of PA65020 compared to treatment with 650 mg of EC-AZA. The most frequently reported adverse events associated with FAs, primarily dyspepsia (2 subjects in each treated group) and stomach discomfort (3 subjects in the 650 mg EC-AZA group compared to 0 subjects in the treated group RA65020).

Таблица 4Table 4

Конечная точка Ultimate dot РА65020 '4=20 η (%) PA65020 '4 = 20 η (%) 650 мг ЕС-АЗА N-20 п(%) 650 mg EC-AZA N-20 p (%) Желудочные и дуоденальные показатели по шкале Ланзы 3 или 4 День 14 Gastric and duodenal indicators for Lansa scale 3 or 4 Day 14 1 (5¾) 1 (5¾) 18 (90%) 18 (90%) <0,001 <0.001 День 28 Day 28 3 (15%) 3 (15%) П (85%) P (85%) <0,001 <0.001 ои/эи День 14 oi / ei Day 14 0 0 4 (20%) 4 (20%) 0,106 0.106 День 28 Day 28 0 0 8 (40%) 8 (40%) 0,003 0.003

Анальгетические дозы продающегося без рецепта АЗА производят значительное повреждение слизистой оболочки у большинства субъектов после 1 месяца лечения. РА65020 связан со значительно уменьшенным риском Ου/ϋυ и может иметь значение как вариант лечения для пациентов, подверженных риску, которым необходимы анальгетические дозы АЗА.Analgesic doses of over-the-counter AZA produce significant mucosal damage in most subjects after 1 month of treatment. PA65020 is associated with a significantly reduced risk of Ου / ϋυ and may be of value as a treatment option for patients at risk who require analgesic doses of AZA.

Все композиции и способы, раскрытые и заявленные в настоящей заявке, могут быть осуществлены и выполнены без проведения лишних экспериментов в свете настоящего раскрытия. При том, что композиции и способы данного изобретения были описаны через предпочтительные варианты осуществления, специалисту в данной области техники понятно, что к композициям и/или способам и к стадиям или к последовательности стадий способов, описанным в настоящей заявке, могут быть применены изменения без отклонения от идеи, сущности и объема настоящего изобретения. Более конкретно, понятно, что определенные средства, которые химически или физиологически родственны, могут использоваться вместо средств, описанных в настоящей заявке, причем будут достигнуты такие же или схожие результаты. Все такие схожие заменители и модификации, ясные специалистам в данной области техники, считаются принадлежащими сущности, объему и идее настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.All compositions and methods disclosed and claimed in this application can be implemented and performed without undue experimentation in the light of the present disclosure. While the compositions and methods of this invention have been described through preferred embodiments, one skilled in the art will appreciate that changes can be made to the compositions and / or methods and the steps or sequence of steps of the methods described herein. from the idea, essence and scope of the present invention. More specifically, it is understood that certain agents that are chemically or physiologically related may be used in place of the agents described herein, with the same or similar results being achieved. All such similar substitutes and modifications that are clear to those skilled in the art are deemed to belong to the nature, scope and concept of the present invention as defined by the appended claims.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ лечения боли и/или воспаления, включающий введение в течение периода, составляющего по меньшей мере 14 дней, стандартной лекарственной формы, содержащей:1. A method of treating pain and / or inflammation, comprising administering for a period of at least 14 days, a unit dosage form comprising: a) 40 мг омепразола или его фармацевтически приемлемой соли, которые немедленно растворяются, когда лекарственную форму помещают в водную среду, независимо от рН, в количестве, эффективно поднимающем желудочный рН пациента по меньшей мере до 3,5, иa) 40 mg of omeprazole or its pharmaceutically acceptable salt, which immediately dissolves when the dosage form is placed in an aqueous medium, regardless of pH, in an amount that effectively raises the patient’s gastric pH to at least 3.5, and b) 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли, в котором аспирин или его фармацевтически приемлемая соль окружены оболочкой, которая является, по существу, не растворимой в водной среде при рН ниже 3,5 и при температуре 37°С, в котором указанный способ уменьшает у пациента обусловленные диспепсией симптомы.b) 81 mg or 325 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is surrounded by a coating that is substantially insoluble in an aqueous medium at a pH below 3.5 and at a temperature of 37 ° C, wherein said method reduces in a patient dyspeptic symptoms. 2. Способ по п.1, в котором упомянутому пациенту вводят одну или более стандартных лекарственных форм ежедневно в течение периода, составляющего по меньшей мере 28 дней.2. The method according to claim 1, wherein said patient is administered one or more unit dosage forms daily for a period of at least 28 days. 3. Способ по п.1, в котором упомянутый пациент подвержен повышенному риску образования язвы вследствие возраста.3. The method according to claim 1, wherein said patient is at increased risk of ulceration due to age. - 13 021112- 13 021112 4. Способ по п.1, в котором указанная стандартная лекарственная форма содержит 81 мг аспирина и 40 мг омепразола.4. The method according to claim 1, wherein said unit dosage form contains 81 mg of aspirin and 40 mg of omeprazole. 5. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма содержит 325 мг аспирина и 40 мг омепразола.5. The method according to claim 1, in which the standard dosage form contains 325 mg of aspirin and 40 mg of omeprazole. 6. Способ по п.1, в котором боль или воспаление обусловлены остеоартритом; ревматоидным артритом; анкилозирующим спондилитом; головной болью; зубной болью; простудой; мышечной болью; сердечно-сосудистым заболеванием; раком; цереброваскулярным заболеванием или их сочетанием.6. The method according to claim 1, in which the pain or inflammation is caused by osteoarthritis; rheumatoid arthritis; ankylosing spondylitis; headache; Toothache a cold muscle pain cardiovascular disease; cancer cerebrovascular disease or a combination thereof. 7. Способ по п.1, в котором стандартная лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую ядро и два или более слоя, в которой:7. The method according to claim 1, in which the standard dosage form is a tablet containing a core and two or more layers, in which: a) ядро содержит 81 мг или 325 мг аспирина или его фармацевтически приемлемой соли;a) the core contains 81 mg or 325 mg of aspirin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; b) первый слой окружает ядро и имеет оболочку, по существу, нерастворимую в водной среде при рН ниже 3,5; иb) a first layer surrounds the core and has a shell substantially insoluble in an aqueous medium at a pH below 3.5; and c) по меньшей мере один второй слой содержит омепразол или его фармацевтически приемлемую соль и окружает оболочку упомянутого первого слоя.c) at least one second layer contains omeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and surrounds the shell of said first layer. 8. Способ по п.1, в котором упомянутая стандартная лекарственная форма обеспечивает координированное высвобождение омепразола или его фармацевтически приемлемой соли и аспирина или его фармацевтически приемлемой соли.8. The method according to claim 1, wherein said unit dosage form provides for the coordinated release of omeprazole or its pharmaceutically acceptable salt and aspirin or its pharmaceutically acceptable salt. 9. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от сердечно-сосудистых заболеваний.9. The method according to claim 1, wherein said patient is treated for cardiovascular disease. 10. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от цереброваскулярных заболеваний.10. The method according to claim 1, wherein said patient is treated for cerebrovascular disease. 11. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от инсульта.11. The method according to claim 1, wherein said patient is treated for a stroke. 12. Способ по п.1, в котором упомянутого пациента подвергают лечению от транзиторных ишемических атак.12. The method according to claim 1, wherein said patient is treated for transient ischemic attacks. 13. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение трех месяцев.13. The method according to claim 1, in which prolonged daily administration is continued for three months. 14. Способ по п.1, в котором продолжительное ежедневное введение продолжают в течение шести месяцев.14. The method according to claim 1, in which prolonged daily administration is continued for six months. 15. Способ по п.13, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день.15. The method according to item 13, in which prolonged daily administration is carried out once a day. 16. Способ по п.14, в котором продолжительное ежедневное введение осуществляют один раз в день.16. The method according to 14, in which continuous daily administration is carried out once a day.
EA201270071A 2009-06-25 2010-06-24 Method for treating pain and/or inflammation in a patient in need of aspirin therapy EA021112B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22048309P 2009-06-25 2009-06-25
US24875509P 2009-10-05 2009-10-05
PCT/US2010/039864 WO2010151697A1 (en) 2009-06-25 2010-06-24 Method for treating a patient in need of aspirin therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270071A1 EA201270071A1 (en) 2012-08-30
EA021112B1 true EA021112B1 (en) 2015-04-30

Family

ID=43386895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270071A EA021112B1 (en) 2009-06-25 2010-06-24 Method for treating pain and/or inflammation in a patient in need of aspirin therapy

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20110008432A1 (en)
EP (1) EP2445344A4 (en)
JP (2) JP2012531430A (en)
KR (1) KR20120093140A (en)
CN (1) CN102638978A (en)
AU (1) AU2010266026B2 (en)
CA (1) CA2766524A1 (en)
EA (1) EA021112B1 (en)
IL (1) IL217198A0 (en)
MX (1) MX2012000057A (en)
NZ (1) NZ597534A (en)
WO (1) WO2010151697A1 (en)
ZA (1) ZA201200069B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR20110079641A (en) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
JP5925318B2 (en) 2011-11-30 2016-05-25 武田薬品工業株式会社 Dry-coated tablets
UA115139C2 (en) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN103239724A (en) * 2013-05-27 2013-08-14 成都自豪药业有限公司 Anti-thrombosis combined drug and pharmaceutical composition thereof
EP3043806A4 (en) * 2013-09-11 2017-05-17 University Of Southern California A composition of stem cells having highly expressed fas ligand
CN103941007A (en) * 2014-03-28 2014-07-23 瑞莱生物科技(江苏)有限公司 Immunofluorescence test strip for fast and quantitatively detecting curative effect of aspirin and preparation method of immunofluorescence test strip
KR102255308B1 (en) * 2014-11-18 2021-05-24 삼성전자주식회사 Composition for preventing or treating a side effect of steroid in a subject compprising acetylsalicylic acid and use thereof
US9218978B1 (en) * 2015-03-09 2015-12-22 Cypress Semiconductor Corporation Method of ONO stack formation
JP2023504547A (en) * 2019-12-05 2023-02-03 フラッグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ, インコーポレイテッド Acylated active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and non-alcoholic fatty liver disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020160046A1 (en) * 2000-11-29 2002-10-31 Robinson Joseph R. Delivery system for omeprazole and its salts
US20040022846A1 (en) * 1996-01-08 2004-02-05 Helene Depui Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID
US6869615B2 (en) * 2000-09-11 2005-03-22 Andrx Labs Llc Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20050249811A1 (en) * 2001-06-01 2005-11-10 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20070237820A1 (en) * 2004-01-21 2007-10-11 Andrx Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antinflammatory drug and an antiulcerative drug

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (en) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Gastric acid secretion
IE48715B1 (en) * 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
US4198390A (en) * 1979-01-31 1980-04-15 Rider Joseph A Simethicone antacid tablet
US4344929A (en) * 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
SE8301182D0 (en) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab NOVEL COMPOUNDS
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4766117A (en) * 1984-10-11 1988-08-23 Pfizer Inc. Antiinflammatory compositions and methods
US4676984A (en) * 1985-08-14 1987-06-30 American Home Products Corp. Rehydratable antacid composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5043358A (en) * 1986-03-04 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Gastroprotective process
US4757060A (en) * 1986-03-04 1988-07-12 Bristol-Myers Company Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 and H2, receptor blockers
US5037815A (en) * 1986-03-04 1991-08-06 Bristol-Myers Squibb Co. Non-steroidal anti-inflammatory compositions protected against gastrointestinal injury with a combination of certain H1 - and H2 -receptor blockers
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (en) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 Oral formulation of acid labile compounds
US4948581A (en) * 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
EP0527887B1 (en) * 1990-05-03 1995-04-26 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical composition
JP3016829B2 (en) * 1990-07-13 2000-03-06 王子油化合成紙株式会社 Coated resin film with excellent offset printability
US5409709A (en) * 1991-11-29 1995-04-25 Lion Corporation Antipyretic analgesic preparation containing ibuprofen
SE9301830D0 (en) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra NEW COMPOUNDS
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
DK66493D0 (en) * 1993-06-08 1993-06-08 Ferring A S PREPARATIONS FOR USE IN TREATMENT OF INFLAMMATORY GAS DISORDERS OR TO IMPROVE IMPROVED HEALTH
SE9302396D0 (en) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A NOVEL COMPOUND FORM
US5514663A (en) * 1993-10-19 1996-05-07 The Procter & Gamble Company Senna dosage form
JP3725542B2 (en) * 1993-10-19 2005-12-14 大正製薬株式会社 Picosulfate dosage form
US5643960A (en) * 1994-04-15 1997-07-01 Duke University Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms
US6025395A (en) * 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
AU688087B2 (en) * 1994-08-13 1998-03-05 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
SE9500478D0 (en) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600071D0 (en) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US6231888B1 (en) * 1996-01-18 2001-05-15 Perio Products Ltd. Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps
US5872145A (en) * 1996-08-16 1999-02-16 Pozen, Inc. Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
SE510650C2 (en) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab New association
SE510643C2 (en) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Thermodynamically stable omeprazole sodium form B
AU9062998A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
CA2307887A1 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 Monsanto Company Gellan gum tablet coating
SE9704870D0 (en) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2772615B1 (en) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha MULTILAYER TABLET FOR INSTANT RELEASE THEN PROLONGED ACTIVE SUBSTANCES
JP2002501897A (en) * 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール, インク. R-lansoprazole compositions and methods
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US20020090395A1 (en) * 1998-09-10 2002-07-11 Austen John Woolfe Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
US8231899B2 (en) * 1998-09-10 2012-07-31 Nycomed Danmark Aps Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
EP1109534B1 (en) * 1998-09-10 2003-02-12 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6387410B1 (en) * 1998-09-10 2002-05-14 Norton Healthcare Ltd Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
ID28275A (en) * 1998-09-28 2001-05-10 Warner Lambert Co COLON AND ENTERIC DELIVERY USING HPMC CAPSULES
SE9803772D0 (en) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
DE19901687B4 (en) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioid controlled release analgesics
US6183779B1 (en) * 1999-03-22 2001-02-06 Pharmascience Inc. Stabilized pharmaceutical composition of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
CN1187039C (en) * 1999-03-26 2005-02-02 波曾公司 High potency dihydroergotamine compositions
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
SE0002476D0 (en) * 2000-06-30 2000-06-30 Astrazeneca Ab New compounds
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US20020045184A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-18 Chih-Ming Chen Packaging system
SE0101379D0 (en) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Composition that inhibits gastric acid secretion
JP4756823B2 (en) * 2001-06-01 2011-08-24 ポーゼン インコーポレイテッド Pharmaceutical composition for coordinated delivery of NSAIDs
US20100172983A1 (en) * 2001-06-01 2010-07-08 Plachetka John R Pharmaceutical Compositions for the Coordinated Delivery of Naproxen and Esomeprazole
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040131676A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US7332183B2 (en) * 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
JP2005145894A (en) * 2003-11-17 2005-06-09 Takeda Chem Ind Ltd Solid preparation
US20050249806A1 (en) * 2004-02-10 2005-11-10 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory drug
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US20060178348A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a protein extravasation inhibitor and an NSAID
US20060178349A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US20100009005A1 (en) * 2005-05-24 2010-01-14 Flamel Technologies ,S.A. Novel acetysalicylic acid formulations
AR057181A1 (en) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab NEW COMBINATION DOSAGE FORM
WO2007078874A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
EP2032132A2 (en) * 2006-06-15 2009-03-11 Novartis Ag Compositions comprising tegaserod alone or in combination with a proton pump inhibitor for treating or preventing gastric injury
EP2486910A3 (en) * 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
KR20110079641A (en) * 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
US8189555B2 (en) * 2009-02-06 2012-05-29 Qualcomm Incorporated Communications methods and apparatus for supporting communications with peers using multiple antenna patterns

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022846A1 (en) * 1996-01-08 2004-02-05 Helene Depui Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a NSAID
US6869615B2 (en) * 2000-09-11 2005-03-22 Andrx Labs Llc Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020160046A1 (en) * 2000-11-29 2002-10-31 Robinson Joseph R. Delivery system for omeprazole and its salts
US20050249811A1 (en) * 2001-06-01 2005-11-10 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20070237820A1 (en) * 2004-01-21 2007-10-11 Andrx Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antinflammatory drug and an antiulcerative drug

Also Published As

Publication number Publication date
NZ597534A (en) 2013-09-27
JP2016104778A (en) 2016-06-09
EA201270071A1 (en) 2012-08-30
AU2010266026B2 (en) 2014-08-07
IL217198A0 (en) 2012-02-29
WO2010151697A1 (en) 2010-12-29
US20110008432A1 (en) 2011-01-13
ZA201200069B (en) 2017-11-29
US20120177736A1 (en) 2012-07-12
AU2010266026A1 (en) 2012-02-02
MX2012000057A (en) 2012-06-01
EP2445344A4 (en) 2013-01-23
JP2012531430A (en) 2012-12-10
CA2766524A1 (en) 2010-12-29
EP2445344A1 (en) 2012-05-02
KR20120093140A (en) 2012-08-22
CN102638978A (en) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021112B1 (en) Method for treating pain and/or inflammation in a patient in need of aspirin therapy
EA006398B1 (en) Pharmaceutical compositions for coordinated delivery of nsaids
KR20040020056A (en) Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough
JP2012531430A5 (en)
WO2008101060A1 (en) Method of treating arthritis, pain or inflammation with naproxen 2(methanesulfonyl)ethyl ester and a proton pump inhibitor
CA2503211C (en) Pharmaceutical composition combining tenatoprazole and an anti-inflammatory agent
WO2004062552A2 (en) Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
US20130064891A1 (en) Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
KR20170132260A (en) New pharmaceutical uses
KR102289011B1 (en) Oral sustained-release combined formulation comprising NSAIDs and a proton pump inhibitor
JP2019532960A (en) Esomeprazole-containing composite capsule and method for producing the same
CA2740974A1 (en) Dosage forms for the rapid and sustained elevation of gastric ph
WO2013122554A1 (en) Pellet formulations comprising esomeprazole
KR20030076692A (en) Medicinal compositions comprising diclofenac and ornoprostil
EP2015731B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, acetaminophen and proton pump inhibitor
WO2019135725A1 (en) Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
EP2014290B1 (en) Use of tenatoprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease
WO2019098984A1 (en) Synergistic combination of diclofenac, famotidine and a carbonate
US20190307713A1 (en) Combinations of diclofenac and h2 receptor antagonists for the treatment of pain and inflammation
Miao et al. Efficacy and safety of keverprazan compared to lansoprazole in the treatment of duodenal ulcer: a phase III, randomised, double-blind, multicentre trial
KR20230149188A (en) Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor
WO2018231176A2 (en) Combinations of diclofenac and h2 receptor antagonists for the treatment of pain and inflammation
WO2014007777A1 (en) Combined capsule formulations of nsaids
Dore et al. Naproxen/esomeprazole magnesium in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis
WO2019240310A1 (en) Complex formulation comprising aceclofenac and esomeprazole and method of preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU