EA019380B1 - Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
EA019380B1
EA019380B1 EA201200498A EA201200498A EA019380B1 EA 019380 B1 EA019380 B1 EA 019380B1 EA 201200498 A EA201200498 A EA 201200498A EA 201200498 A EA201200498 A EA 201200498A EA 019380 B1 EA019380 B1 EA 019380B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
formula
compound
viii
ivabradine
Prior art date
Application number
EA201200498A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200498A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Паскаль Кегнар
Жан-Мишель Лерестиф
Жан-Пьерр Лекув
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201200498A1 publication Critical patent/EA201200498A1/ru
Publication of EA019380B1 publication Critical patent/EA019380B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Способ синтеза ивабрадина формулы (I)и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Description

Изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и его гидратов.
Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращении различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности.
Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859.
В указанном описании к патенту описан синтез гидрохлорида ивабрадина, где исходным является соединение формулы (II)
которое вводят в реакцию с соединением формулы (III)
с получением соединения формулы (IV)
каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохло рид.
Недостатком такого пути синтеза является то, что выход полученного в результате ивабрадина составляет только 17% на протяжении трех стадий в целом.
Ввиду фармацевтической ценности данного соединения, возникла необходимость в возможности его получения с помощью эффективного способа синтеза с получением хорошего выхода ивабрадина.
В международной заявке ^О 2008/065681 описан способ получения гидрохлорида ивабрадина, в
вводят в реакцию с 1-бром-3-хлорпропан в присутствии карбоната калия с получением соединения формулы (V)
которое без предварительной очистки вводят в реакцию с соединением формулы (VI)
в присутствии трет-бутилата калия в диметилсульфоксида с получением ивабрадина формулы (I), который затем без предварительной очистки превращают в его гидрохлорид.
Общий выход в результате этого пути синтеза не указан в заявке ^О 2008/065681.
Однако заявитель обнаружил, что невозможно получить гидрохлорид ивабрадина с помощью воспроизведения процедуры, описанной в заявке ^О 2008/065681.
Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I), его фармацевтически
- 1 019380 приемлемых кислотно-аддитивных солеи и гидратов:
который отличается тем, что соединение формулы (VIII)
где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (IX)
где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, в присутствии основания, в органическом растворителе, с получением соединения формулы (VII)
где А имеет вышеуказанное значение и затем в случае, когда А представляет собой Н2С-СН2, ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII) и продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, выбранные из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты, в случае, когда А представляет собой СН=СН, соединение формулы (IV), продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), подвергают реакции каталитического гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который отделяют и очищают и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, выбранные из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Среди оснований, которые могут быть использованы для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, гидрид натрия, трет-бутилат калия, метанолат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Предпочтительным основанием, используемым для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является калий трет-бутилат.
Среди растворителей, которые могут быть использованы для проведения реакции алкилирования соединение формулы (VIII) с соединением формулы (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, трет-бутанол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или Ν-метилпирролидон.
Предпочтительным растворителем, используемым для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является диметилсульфоксид.
Нижеуказанные примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Список используемых сокращений: ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид ДМСО: диметилсульфоксид ИК: инфракрасный.
Температуру плавления (т.п.) измеряли с использованием блока Кофлера.
Пример 1. Гидрохлорид 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
Стадия 1. 3-Хлор-Ы-{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Ы-метилпропан-1-амин.
- 2 019380
Карбонат калия (9.9 г; 72 ммоль) добавляют к раствору (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил) бензоциклобутана (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропане (30 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в смесь дистиллированной воды (30 мл) и дихлорметана (30 мл). После разделения, органическую фазу экстрагируют 2н. раствором НС1, и затем водную фазу доводят до значения рН 9-10 после обработки 28 % водным раствором аммиака. Органическую фазу, полученную после экстрагирования основной водной фазы дихлорметаном, промывают дистиллированной водой и затем сушат над Мд8О4. Полученный после концентрации при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 80/20) и получают 7.7 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллов.
Выход = 56%. Т.п. = 42-45°С.
Стадия 2. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Трет-бутилат калия (1.49 г; 13.3 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н3-бензазепин-2-она (2.6 г; 11.75 ммоль) в ДМСО при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 3.5 г (12.3 ммоль) полученного на вышеуказанной Стадии продукта в ДМСО (4.7 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл) и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над Мд8О4. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/ЫН4ОН 28 %: 95/5/0.5) и получают 3.65 г указанного в заголовке продукта в виде масла (чистота ВЭЖХ: 98%) и используют на следующей стадии.
Выход = 66%. ИК (чистый): ν = 2787, 1645, 1246-1206, 832 см-1.
Стадия 3. Гидрохлорид 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил} -7,8-диметокси- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-она.
1н. эфирный раствор хлороводорода (12 мл) добавляют к раствору полученного на вышеуказанной Стадии продукта (3.6 г; 7.6 ммоль) в ацетонитрил (40 мл). Суспензию оставляют на ночь, после чего охлаждают до 0°С и затем фильтруют. Получают 3 г указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.
Выход = 78%, т.п. = 125-128°С.
Пример 2. Гидрохлорид 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
Стадия 1. 3-Хлор-Ы-{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Ы-метилпропан-1-амин.
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике, описанной в стадии 1 примера 1.
Стадия 2. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
Трет-бутилат калия (1.7 г; 15.15 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3бензазепин-2-она (2.94 г; 13.4 ммоль) в ДМСО (12 мл) при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 30 мин при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 4 г (14.1 ммоль) полученного на предыдущей Стадии продукта в ДМСО (10 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл) и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над Мд8О4. После концентрации при пониженном давлении получают 6.2 г указанного в заголовке продукта в виде масла (чистота ВЭЖХ: 88%) и используют на следующей стадии.
Выход = 87%.
ИК (чистый): ν = 2788, 1656, 1510-1401, 836-760 см-1.
Стадия 3. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
В 250-мл автоклаве 4 г полученного на вышеуказанной стадии продукта и 2 г Рй(ОН)2 20%, 50% влажности добавляют к раствору этанола (90 мл) и уксусной кислоты (10 мл). Реакционную смесь оставляют на 5 ч при температуре окружающей среды под давлением водорода 5 бар, после чего фильтруют через Целит. Остаток, полученный после концентрации при пониженном давлении, вносят в дихлорметан (100 мл) и затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Масло, полученное после сушки органической фазы над Мд8О4 и затем концентраци под далением, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/МН4ОН 28%: 95/5/0.5) и получают 2.6 г указанного в заголовке продукта в виде масла.
Выход = 74%. ИК (чистый): ν = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 см-1.
Стадия 4. Гидрохлорид 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
2.9н. этанольный раствор хлороводорода (3 мл) добавляют к раствору полученного на вышеуказан
- 3 019380 ной Стадии продукта (2.6 г; 5.5 ммоль) в ацетонитрила (25 мл). Суспензию оставляли на ночь, после чего фильтровали и получали 2.2 г указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.
Выход = 79%. т.п. = 123-125°С.
Сравнительный пример. Воспроизведение методики, описанной в заявке ^О 2008/065681.
Стадия 1. 3-Хлор-Х-{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-Х-метилпропан-1-амин.
Карбонат калия (9.9 г; 72 ммоль) добавляют к раствору (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропане (30 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, выливают в смесь дистиллированной воды (30 мл) и дихлорметана (30 мл). После разделения органическую фазу экстрагируют 2н. раствором НС1 и затем водную фазу доводят до значения рН 9-10 после обработки 28% водным раствором аммиака. Органическую фазу, полученную после экстрагирования основной водной фазы дихлорметаном, промывают дистиллированной водой и затем сушат над Мд8О4. После концентрации при пониженном давлении получают указанный в заголовке продукт с выходом 82 мас.% в перерасчете на сырое вещество и с чистотой 56%. Сырой реакционный продукт всё ещё содержит 40% (18)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан.
Стадия 2. 3-{3-[{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино] пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он трет-бутилат калия (1.49 г; 13.3 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (2.6 г; 11.75 ммоль) в ДМСО при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 3.5 г (12.3 ммоль) полученного на вышеуказанной Стадии продукта в ДМСО (4.7 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл), и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над Мд8О4. После концентрации при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение с выходом 96.8% в перерасчете на сырое вещество и с чистотой 55%.
Стадия 3. Гидрохлорид 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она.
К раствору 5 г полученного на вышеуказанной стадии сырого продукта в ацетонитриле (15 мл) добавляли 6н. раствор хлористо-водородной кислоты в изопропаноле. Смесь оставляли на ночь при температуре окружающей среды, после чего гидрохлорид указанного в заголовке соединения не выпал в осадок и поэтому его невозможно было отделить. Исходя из сырого соединения, полученного на предыдущей Стадии, было невозможно получить указанный в заголовке продукт, следуя методике, описанной в заявке \·\Ό 2008/065681.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I), его фармацевтически приемлемых кислотно- который отличается тем, что соединение формулы (VIII) где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (IX) где А представляет собой Н2С-СН2 или НС=СН, в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (VII) где А имеет вышеуказанное значение, и затем в случае, где А представляет собой Н2С-СН2, ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII) и продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно
    - 4 019380 аддитивные соли, выбранные из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты, в случае, где А представляет собой СН=СН, соединение формулы (IV), продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), подвергают реакции каталитического гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, выбранные из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
  2. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что основание, которое используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), выбирают из гидрида натрия, трет-бутилата калия, метанолата натрия и гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
  3. 3. Способ синтеза по п.1 или 2, который отличается тем, что основанием, которое используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является трет-бутилат калия.
  4. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, который отличается тем, что растворитель, который используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), выбирают из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диметилсульфоксида, трет-бутанола, Ν,Νдиметилформамида, Ν,Ν-диметилацетамида и Ν-метилпирролидона.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201200498A 2009-09-18 2010-09-17 Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей EA019380B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0904463A FR2950343B1 (fr) 2009-09-18 2009-09-18 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
PCT/FR2010/000625 WO2011033194A1 (fr) 2009-09-18 2010-09-17 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200498A1 EA201200498A1 (ru) 2012-10-30
EA019380B1 true EA019380B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=42245545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200498A EA019380B1 (ru) 2009-09-18 2010-09-17 Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20120172589A1 (ru)
EP (1) EP2477970A1 (ru)
JP (1) JP2013505225A (ru)
KR (1) KR101416595B1 (ru)
CN (1) CN102498102A (ru)
AR (1) AR078179A1 (ru)
AU (1) AU2010297176B2 (ru)
BR (1) BR112012005834A2 (ru)
CA (1) CA2773064C (ru)
EA (1) EA019380B1 (ru)
FR (1) FR2950343B1 (ru)
GE (1) GEP20146019B (ru)
MA (1) MA33580B1 (ru)
MX (1) MX2012002818A (ru)
MY (1) MY169295A (ru)
NZ (1) NZ598354A (ru)
SG (1) SG178532A1 (ru)
UA (1) UA106386C2 (ru)
WO (1) WO2011033194A1 (ru)
ZA (1) ZA201201329B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8212026B2 (en) 2007-05-30 2012-07-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof
US9120755B2 (en) 2011-11-14 2015-09-01 Cadila Healthcare Limited Polymorphic forms of ivabradine hydrochloride
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102827019B (zh) * 2012-09-12 2014-12-10 江苏宇田生物医药科技有限公司 一组新的苯并环丁烷化合物及其在化学合成中的应用
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN104447553B (zh) * 2013-09-22 2017-02-01 广东众生药业股份有限公司 伊伐布雷定及其中间体的制备方法
CN103772281B (zh) * 2013-12-31 2015-10-21 南京正大天晴制药有限公司 伊伐布雷定的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8212026B2 (en) * 2007-05-30 2012-07-03 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
EP2477970A1 (fr) 2012-07-25
CA2773064C (fr) 2014-09-02
AU2010297176A1 (en) 2012-03-15
WO2011033194A1 (fr) 2011-03-24
SG178532A1 (en) 2012-03-29
UA106386C2 (ru) 2014-08-26
CA2773064A1 (fr) 2011-03-24
NZ598354A (en) 2013-03-28
EA201200498A1 (ru) 2012-10-30
KR20120064708A (ko) 2012-06-19
MX2012002818A (es) 2012-04-19
FR2950343B1 (fr) 2011-11-18
US20120172589A1 (en) 2012-07-05
MY169295A (en) 2019-03-21
JP2013505225A (ja) 2013-02-14
ZA201201329B (en) 2013-05-29
CN102498102A (zh) 2012-06-13
BR112012005834A2 (pt) 2015-09-08
AU2010297176B2 (en) 2013-05-16
AR078179A1 (es) 2011-10-19
GEP20146019B (en) 2014-01-27
MA33580B1 (fr) 2012-09-01
KR101416595B1 (ko) 2014-07-08
FR2950343A1 (fr) 2011-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009245875B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
EA019380B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
EA019465B1 (ru) Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
AU2010201035B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
JP5475813B2 (ja) イバブラジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規合成方法
AU2010201058B2 (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
TWI395738B (zh) 伊伐佈雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽之新合成方法
KR101575736B1 (ko) 3-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)프로판니트릴의 합성을 위한 방법 및 이바브라딘 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 부가염의 합성에서의 용도
EA024408B1 (ru) Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU