EA015727B1 - Способ получения кандесартана цилексетила - Google Patents
Способ получения кандесартана цилексетила Download PDFInfo
- Publication number
- EA015727B1 EA015727B1 EA200800706A EA200800706A EA015727B1 EA 015727 B1 EA015727 B1 EA 015727B1 EA 200800706 A EA200800706 A EA 200800706A EA 200800706 A EA200800706 A EA 200800706A EA 015727 B1 EA015727 B1 EA 015727B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- candesartan cilexetil
- candesartan
- cilexetil
- solvent
- tetrazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Согласно настоящему изобретению предложен улучшенный способ синтеза для производства кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров в качестве активных ингредиентов лекарственного средства для лечения гипертензии и связанных с ней заболеваний и болезненных состояний, который включает снятие защитной группы с тетразолила в органическом растворителе в присутствии кислоты Льюиса.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу производства кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров в качестве активных ингредиентов лекарства для лечения гипертензии, а также связанных с ней заболеваний и состояний.
Техническая задача
Кандесартана цилексетил формулы (I) описывается с химической точки зрения как (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Нбензимидазол-7-карбоксилат. Благодаря своей способности ингибировать ангиотензин-превращающий фермент он широко используется для лечения гипертензии, а также связанных с ней заболеваний и состояний. Являясь антагонистом рецептора ангиотензина второго типа, кандесартана цилексетил не обладает побочными эффектами, свойственными антагонистам кальция и показывает высокую стабильность и несомненные лечебные эффекты. В настоящее время он продаётся в рацемической смеси. Его производят в соответствии с опубликованными патентами, например ЕР 0720982 В1 и ЕР 0459136.
Как будет указано ниже, для получения кандесартана цилексетила было бы весьма выгодно использовать более эффективный и более экономичный технологический процесс.
Уровень техники
ЕР 0720982 В1 описывает получение кандесартана цилексетила посредством снятия защиты в виде трифенилметановой (тритильной) группы в метиловом спирте в присутствии соляной кислоты. Недостатками этой процедуры являются весьма низкий выход, а также то, что продукт нуждается в хроматографической очистке. ЕР 0668272 описывает улучшенный способ снятия защиты путем использования раствора безводного хлороводорода в метаноле. При этом несколько увеличивается выход, по сравнению с ЕР 0720982 В1, однако доля продуктов распада остаётся высокой. Другими недостатками вышеописанных способов является применение высококоррозионных кислот, а также необходимость очистки реакционной смеси посредством комплексной экстракции или хроматографии.
В \νϋ 2005/021535 описывается получение кандесартана цилексетила посредством снятия защиты в виде тритильной группы при помощи сольволиза безводным спиртом, содержащим 1-5 атомов углерода, при кипячении с обратным холодильником в нейтральных или слабощелочных условиях. Сообщается, что выход кандесартана цилексетила составляет при этом от 76 до 91%, что также не является оптимальным для промышленного производства, а время реакции, как сообщается в заявке, составляет 24 ч, что также является недостатком с промышленной точки зрения. Кроме того, значительная длительность реакции при температуре кипения обычно приводит к высокому содержанию продуктов распада.
В νθ 2005/037821 описывается снятие защиты с тетразольной группы с (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[[2'-(Ы-трифенилметилтетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата (тритилкандесартана цилексетила) при помощи метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, муравьиной и трифторуксусной кислот либо путем кипячения тритилкандесартана цилексетила с обратным холодильником в смеси толуола, метанола и воды. Недостатки этих способов состоят в том, что снятие защиты оказывается неполным, а также в том, что конечный продукт в большинстве случаев выделяют в виде вязкой маслянистой жидкости ввиду наличия примесей.
νθ 2005/051928 описывает способы получения тетразольных соединений, включающие удаление защитных групп с Ν-защищённых тетразольных соединений, в частности, с кандесартана цилексетила, с помощью органических кислот. Поскольку применяют низкую температуру от 30 до 35°С, выход не превышает 60%, и применяются дополнительные стадии экстрагирования и очистки на активированных углях и целите, что ясно указывает на присутствие нежелательных побочных продуктов и/или присутствие исходного вещества.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен улучшенный способ синтеза для производства кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров в качестве активных ингредиентов лекарственного средства для лечения гипертензии, а также связанных с ней заболеваний и
- 1 015727 состояний, включающий снятие защитной группы с тетразолила в кандесартана цилексетиле с защищенным тетразолилом в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка. Под кислотами Льюиса в целом понимают вещества, имеющие незаполненную орбиталь и/или доступную ЬИМО (1о\\С81 ипоссир1еб то1еси1аг отЬка1 - нижнюю незаполненную молекулярную орбиталь), а также вещества с полным или частичным положительным зарядом. Обычно применяют такие кислоты Льюиса, как трифторид бора, тригалид алюминия и/или дигалид цинка.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложена улучшенная реакция снятия защиты, приводящая к образованию кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которая состоит в удалении трифенилметановой (тритильной) защитной группы с тетразольной группы в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка. Предпочтительно в качестве кислоты Льюиса применяют какой-либо дигалид цинка, в частности, дифторид, дихлорид, дибромид или дииодид цинка. Более предпочтительно применяют дихлорид цинка.
Неожиданно было обнаружено, что при изготовлении кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, предпочтительно кандесартана цилексетила, реакция удаления защитной группы с тетразолила, в частности, в случае защиты тетразолила тритильной группой, имеет больший выход, если ее осуществляют в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка. Длительность реакции при этом сокращается по сравнению с реакциями снятия защитной группы, известными из уровня техники, и в результате получают кандесартана цилексетил с меньшим содержанием примесей.
Ниже описываются предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен улучшенный способ синтеза для производства кандесартана цилексетила, включающий снятие защитной группы с тетразолила в кандесартана цилексетиле с защищенным тетразолилом в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка.
Исходное вещество, представляющее собой производное кандесартана или кандесартан в виде свободной кислоты, предпочтительно сложный эфир кандесартана, более предпочтительно (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[[2'-25(Ы-трифенилметилтетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат (тритилкандесартана цилексетил), может быть получено, как описано в литературе (напр., 1. Меб. Скет. 1993, 36, 2343-2349), или любым другим способом, известным специалистам, и может применяться в виде твёрдого вещества или раствора. Соответственно, тритилкандесартана цилексетил может применяться в очищенном виде, в виде раствора или в виде неочищенной реакционной смеси.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предложена улучшенная реакция снятия защиты, приводящая к образованию кандесартана, а также его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, которая включает удаление защитной группы с тетразольной группы в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, которая представляет собой классическое вещество с недостатком электрона, такое, например, как трифторид бора, тригалид алюминия, дигалид цинка и т. п. Предпочтительно применяют какой-либо дигалид цинка, более предпочтительно дихлорид цинка. В предпочтительном варианте осуществления защитной группой на тетразолиле является трифенилметил (тритил).
Способ получения (+/-)-1 - [ [(циклогексилокси)карбонил] окси] этил-2-этокси-1 -[[2'-(Ы-тетразол-5 ил)-1,1'-бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата (кандесартана цилексетила) включает:
ί) трансэтерификацию или этерификацию производного кандесартана с защищенным тетразолилом или кандесартана в кислотной форме с защищенным тетразолилом с получением кандесартана цилексетила с защищенным тетразолилом;
и) обработку кандесартана цилексетила с защищенным тетразолилом кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка, в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода;
ϊϊΐ) добавление второго растворителя, предпочтительно воды, и нагревание реакционной смеси;
ίν) выделение полученного кандесартана цилексетила.
Если трансэтерификацию на стадии (1) осуществляют с производным кандесартана с защищенным тетразолилом, например, этиловым эфиром тритил-защищённого кандесартана, очень важно, чтобы по завершении стадии (1) содержание используемого производного кандесартана с защищенным тетразолилом, например этилового эфира тритил-защищённого кандесартана, составляло менее 0,5%, поскольку в противном случае могут образоваться нежелательные примеси, например этиловый эфир кандесартана, от которого сложно избавиться на стадии (ίν). Если на стадии (1) осуществляют этерификацию кандесар- 2 015727 тана в форме кислоты с защищенной тетразольной группой, следует обратить внимание на содержание производных кандесартана с защищенной тетразольной группой, например на этиловый эфир кандесартана с тритильной защитой. Предпочтительно содержание производных кандесартана с защищенной тетразольной группой, например этилового эфира кандесартана с тритильной защитой, должно быть ниже
0,4%.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения способ получения (+/-)-1[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Нбензимидазол-7-карбоксилата (кандесартана цилексетила) включает:
ίί) обработку (+/-)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]-этил-2-этокси-1-[[2'-(Ы-трифенилметилтетразол-3-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата (тритилкандесартана цилексетила) кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка, в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, ϊϊΐ) добавление второго растворителя, предпочтительно воды, и нагревание реакционной смеси, ίν) выделение полученного кандесартана цилексетила.
Предпочтительным способом получения кандесартана цилексетила является такой способ, при котором кислота Льюиса представляет собой дигалид цинка, предпочтительно дихлорид цинка. Кислоту Льюиса добавляют в количестве от 0,4 до 1,5 эквивалентов, предпочтительно в количестве от 0,6 до 1,2 эквивалента, более предпочтительно в количестве от 0,7 до 1,0 эквивалента.
Второй растворитель на стадии (ίίί), представляет собой предпочтительно воду, добавляют в количестве от 0% (об./об.) до 10% (об./об.), предпочтительно от 0,5% (об./об.) до 10% (об./об.), более предпочтительно от 1 до 5%.
В качестве второго растворителя могут добавлять какой-либо полярный растворитель до нагревания или в ходе последнего. Предпочтительно второй растворитель представляет собой воду.
На стадии (ίίί) реакционную смесь нагревают до температуры от 0 до 120°С, предпочтительно до температуры кипения, в течение времени от 0,5 до 10 ч, предпочтительно от 2 до 5 ч.
Предпочтительно используют смеси спирта с неполярным органическим растворителем, таким как галогенированные углеводороды, наиболее же предпочтительно смеси, которые применяют в качестве растворителя на стадии (ίί), представляют собой смеси метанола с хлористым метиленом.
Конверсия исходного вещества является почти полной, поскольку в реакционной смеси остаётся менее 2% исходного вещества (тритил кандесартана цилексетила). Количество побочного продукта 2оксокандесартана цилексетила в реакционной смеси составляет менее 2%.
Выделение полученного кандесартана цилексетила включает кристаллизацию, осаждение, лиофилизацию, экстракцию, в частности экстракцию в сверхкритических условиях либо с использованием сжатых газов, распылительной сушки или любой другой процедуры, известной специалистам в данной области.
В предпочтительном варианте осуществления, когда на стадии (ίί) применяют смеси органических растворителей, на стадии выделения (ίν) реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 30°С, возможно, разбавляют неполярным органическим растворителем (таким как галогенированные углеводороды, алканы, циклоалканы, ароматические углеводороды, органические карбонаты) и промывают водой или солевым раствором. Органическую фазу осушают над осушителем, таким как безводный сернокислый натрий или магний. Экстракцию осуществляют при температуре ниже 50°С, предпочтительно ниже 30°С, более предпочтительно ниже 20°С. Органическую фазу полностью или частично отгоняют при пониженном давлении, остаток, возможно, разводят неполярным органическим растворителем, после чего добавляют второй органический растворитель. Предпочтительно первый растворитель представляет собой хлористый метилен, а в качестве второго органического растворителя, добавляемого после отгонки, применяют сложные или простые эфиры (такие как диэтиловый эфир, этилметиловый эфир, диизопропиовый эфир, трет-бутилэтилвый эфир, метилциклопентиловый эфир, тетрагидрофуран, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, трет-бутилацетат и бутилацетат), толуол, ксилол и циклогексан. После добавления второго растворителя смесь перемешивают и охлаждают ниже 30°С в течение от 2 до 24 ч.
По окончании стадии очистки (ίν) выпавший в осадок или кристаллизовавшийся продукт (неочищенный кандесартана цилексетил) собирают и высушивают в течение до 10 ч при температуре от 10 до 50°С до получения кандесартана цилексетила, содержащего менее 5000 частей на миллион остаточных растворителей. Для сушки полученного кандесартана цилексетила могут применять все способы высушивания, известные среднему специалисту в области техники, такие, например, как высушивание на воздухе, вакуумная сушка, сушка в псевдоожиженном слое, включая сушку в псевдоожиженном слое при помощи влажного воздуха или инертного газа, и распылительную сушку. Предпочтительно применяют вакуумную сушку.
Неочищенный продукт могут перекристаллизовывать из органических растворителей, таких как спирты, кетоны, сложные эфиры и нитрилы и/или их смеси. Могут также применять смеси указанных растворителей с простыми и сложными эфирами, галогенированными углеводородами и углеводородами. Неочищенный продукт могут, кроме того, суспендировать в органическом растворителе, таком как
- 3 015727 простые эфиры (диэтиловый эфир, этилметиловый эфир, диизопропиовый эфир, трет-бутилэтилвый эфир, метилциклопентиловый эфир, тетрагидрофуран), сложные эфиры (метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, трет-бутилацетат и бутилацетат), алканы (гексан, гептан, петролейный эфир, циклогексан), толуол и ксилол. Кристаллические формы продуктов, перекристаллизованных из вышеуказанных растворителей соответствовали описанным в литературе (Сйеш. Рйатш. Ви11. 47(2) 182-186 (1999).
В ходе перекристаллизации и фильтрования могут образовываться сольваты кандесартана цилексетила.
Важно контролировать размер частиц кандесартана цилексетила в ходе его получения. В данной работе применяют частицы со средним размером от 10 до 100 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, которые обычно получают при кристаллизации кандесартана цилексетила из органических растворителей или их смесей с водой при перемешивании. Если перемешивание не проводят, кристаллизация из органических растворителей или их смесей с водой может приводить также к образованию более крупных частиц со средним диаметром более 100 мкм, которые нужно размалывать или обрабатывать каким-либо другим образом для уменьшения размера частиц перед использованием их в фармацевтических составах. В результате перемалывания могут получать частицы со средним диаметром менее 3 мкм. Для этих целей в качестве мельничного оборудования обыкновенно используют струйные мельницы, шаровые мельницы или молотковые мельницы. Однако требуется контролировать не только средний размер частиц, но и распределение частиц по размерам.
Средний размер частиц и распределение частиц по размерам важны, чтобы обеспечить промышленную применимость технологического процесса, т.е. добиться того, чтобы он не приводил к сегрегации ингредиентов смеси для таблетирования, в случае если таблетирование/прессование не проводят сразу после изготовления смеси для таблетирования.
Все приведенные здесь проценты представляют собой мас.%.
2-оксопримеси и производные кандесартана с защищенной и. незащищённой тетразольной группой выявляли способом ВЭЖ включающим:
Оборудование:
ВЭЖХ: Адйеп! 1100
Оценка данных: Сйеш81а1юп
Условия хроматографии:
Колонка: 2отЬах ЕсНрке ΧΌΒ С-18, 1,8 мкм, 50 х 4,6 мм
Подвижная фаза:
Растворитель А: 0,01М натрия дигидрофосфат, рН 2.5
Растворитель В: ацетонитрил
Градиент:
Время(мин) | % А | % В |
0 | 55 | 45 |
16 | 5 | 95 |
18 | 5 | 95 |
19 | 55 | 45 |
Промывание колонки 2 мин
Температура колонки 30°С
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Выявление: УФ, 225 нм
Инъекция: 10 мкл
Раствор для сравнения (СР)
СР1: Растворяли 5 мг стандартного кандесартана цилексетила и по 5 мг промежуточных продуктов синтеза кандесартана - тритилкандесартана цилексетил и тритилкандесартан - в ацетонитриле и разбавляли до 10,0 мл.
СР2: Разбавляли 1,0 мл этого раствора ацетонитрилом до 100,0 мл.
Тестируемые растворы (ТР)
ТР1: 20,0 мкл реакционной смеси разбавляли ацетонитрилом до 20,0 мл.
ТР2: около 10 мг тестируемого вещества растворяли в ацетонитриле и разбавляли ацетонитрилом до 25,0 мл.
Если хроматограммы регистрировали в предписанных условиях, то время удержания канрдесартана составляло около 7 мин, относительное время удержания тритилкандесартана цилексетила составляло около 1,2, относительное время удержания тритилкандесартана - около 2,1, а аналогичные параметры для 2-оксокандесартана цилексетила, Рй3СОН, Рй3СОМе, Рй3СОЕ1 составляли соответственно 0,6, 0,8, 1,3, 1,4. Относительное время удержания этилового эфира тритилкандесартана составляло около 1,8, а относительное время удержания этилового эфира кандесартана составляло около 0,5. Способ оценки пред- 4 015727 ставлял собой % площади.
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, которые не ограничивают его.
Точки плавления определяли при помощи аппарата Коффлера для определения температуры плавления, а инфракрасные спектры снимали с помощью спектрометра Рагадоп 100 Реткт-Е1тет ΕΤ-ΙΚ.
Примеры
Сравнительный пример 1 (\УО 2005/021535, пример 12)
Смесь тритилкандесартана цилексетила (0,43 г) и метанола (8,6 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником 24 ч. Затем полученную реакционную смесь анализировали ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией).
Кандесартана цилексетил: 64,9%
Тритилкандесартана цилексетил: 0,64% 2-оксокандесартана цилексетил: 8,0%
Смесь упаривали до 1/4 первоначального объема и после охлаждения отфильтровывали выпавшие кристаллы. Фильтрат упаривали, остаток после упаривания перекристаллизовывали в циклогексане. При этом получали белые кристаллы (ВЭЖХ, % площади: кандесартана цилексетил: 76,1%, тритилкандесартана цилексетил: 1,2%, 2-оксокандесартана цилексетил: 10,9 %).
Сравнительный пример 2 (\УО 2005/037821, пример 5)
Раствор, содержащий тритилкандесартана цилексетил (0,43 г), муравьиную кислоту (0,38 мл), хлористый метилен (1,7 мл) и метанол (0,9 мл) перемешивали 5 ч при 25°С. По прошествии указанного срока анализировали полученную смесь.
ВЭЖХ % площади, 5 ч: кандесартана цилексетил: 68,1%, тритилкандесартана цилексетила: 12,4%, 2-оксокандесартана цилексетил: 0,5%
ВЭЖХ % площади, 7 ч: кандесартана цилексетил: 64,6%, тритилкандесартана цилексетил: 14,9%, 2оксокандесартана цилексетил: 1,7 %
ВЭЖХ % площади, 23 ч: кандесартана цилексетил: 61,6%, тритилкандесартана цилексетил: 18,4%, 2-оксокандесартана цилексетил: 2,2%.
Пример 1.
Смесь 1,55 г (1,8 ммоль) тритилкандесартана цилексетила, 5,4 мл метанола, 22 мл хлористого метилена, 0,05 г (1,61 ммоль) Ζπί.Ί2 и 0,5 мл воды кипятили с обратным холодильником 5 ч при перемешивании. Реакционную смесь анализировали (ВЭЖХ % площади: кандесартана цилексетил: 76,3%, тритилкандесартана цилексетил: 1,8%, 2-оксокандесартана цилексетил: 0,7%, этиловый эфир кандесартана 0,09%) и остужали до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли 36 мл хлористого метилена и 55 мл воды. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали 2 х 55 мл воды. Затем органическую фазу осушали над Иа28О4, отфильтровывали и выпаривали до получения маслянистого остатка. Этот остаток разводили в 1,6 мл хлористого метилена, затем добавляли 16 мл изопропилацетата. Полученную смесь перемешивали 24 ч при 0°С. Продукт, выпавший в осадок, собирали фильтрованием и высушивали. Затем полученный продукт суспендировали в 5 мл трет-бутилметилового эфира. Эту смесь перемешивали в течение 2-х ч. Продукт собирали фильтрованием и сушили при 40°С в течение 2 ч в вакуумной сушилке (0,7 г). ВЭЖХ % площади: кандесартана цилексетил: 99,6%, 2-оксокандесартана цилексетил: 0,00%, этиловый эфир кандесартана 0,08%.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения кандесартана цилексетила формулы (I) включающий снятие защитной группы с тетразолила в кандесартане цилексетиле с защищенным тетразолилом в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, в присутствии кислоты Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитная группа на тетразолиле представляет собой три- 5 015727 фенилметильную (тритильную) защитную группу.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что галогенированный углеводород представляет собой хлористый метилен.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 20 до 100°С.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой дигалид цинка.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифторид бора.
- 8. Способ по любому из пп.1, 6 и 7, отличающийся тем, что кислоту Льюиса добавляют в количестве от 0,4 до 1,5 эквивалентов, предпочтительно в количестве от 0,6 до 1,2 эквивалентов, наиболее предпочтительно в количестве от 0,7 до 1,0 эквивалента.
- 9. Способ получения кандесартана цилексетила, включающий:ί) трансэтерификацию или этерификацию производного кандесартана с защищенным тетразолилом или кандесартана в кислотной форме с защищенным тетразолилом с получением кандесартана цилексетила с защищенным тетразолилом, ίί) обработку кандесартана цилексетила с защищенным тетразолилом кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка, в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, ϊϊΐ) добавление второго растворителя, предпочтительно воды, и нагревание реакционной смеси, ίν) выделение полученного кандесартана цилексетила.
- 10. Способ получения кандесартана цилексетила, включающий:ίί) обработку (+/-)-1 - [ [(циклогексилокси)карбонил] окси]этил-2-этокси-1 -[ [2'-(Ы-трифенилметилтетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата (тритилкандесартана цилексетила) кислотой Льюиса, выбранной из группы, состоящей из трифторида бора, тригалида алюминия и дигалида цинка, в смеси растворителей, состоящей из спирта и галогенированного углеводорода, ϊϊΐ) добавление второго растворителя, предпочтительно воды, и нагревание реакционной смеси, ίν) выделение полученного кандесартана цилексетила.
- 11. Способ по любому из пп.9 и 10, отличающийся тем, что второй растворитель на стадии (ш), предпочтительно воду, добавляют в количестве от 0% (об./об.) до 10% (об./об.), предпочтительно от 1 до 5%.
- 12. Способ по любому из пп.9 и 10, отличающийся тем, что реакционную смесь нагревают до температуры от 0 до 120°С, предпочтительно до температуры кипения в течение от 0,5 до 10 ч, предпочтительно от 2 до 5 ч.
- 13. Способ по любому из пп.9 и 10, отличающийся тем, что на стадии (ίί) в качестве растворителя для реакции используют метанол.
- 14. Способ по любому из пп.1, 9 и 10, отличающийся тем, что выделение полученного кандесартана цилексетила включает кристаллизацию, осаждение, лиофилизацию, экстракцию, включая экстракцию в сверхкритических состояниях либо с использованием сжатых газов, распылительную сушку, или любую другую процедуру, известную специалисту в данной области.
- 15. Способ по любому из пп.1, 9 и 10, отличающийся тем, что получают кандесартана цилексетил, который содержит менее чем 5000 ч./млн остаточных растворителей.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI200500283A SI22126A (sl) | 2005-10-07 | 2005-10-07 | Postopek za pripravo kandesartan cileksetila |
SI200600041A SI22127A (sl) | 2005-10-07 | 2006-03-03 | Postopek za pripravo kandesartan cileksetila |
PCT/EP2006/009489 WO2007042161A1 (en) | 2005-10-07 | 2006-09-29 | Process for the preparation of candesartan cilexetil |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200800706A1 EA200800706A1 (ru) | 2008-08-29 |
EA015727B1 true EA015727B1 (ru) | 2011-10-31 |
Family
ID=37311160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200800706A EA015727B1 (ru) | 2005-10-07 | 2006-09-29 | Способ получения кандесартана цилексетила |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7884212B2 (ru) |
EP (1) | EP1945629B1 (ru) |
AT (1) | ATE543812T1 (ru) |
EA (1) | EA015727B1 (ru) |
NO (1) | NO20082140L (ru) |
SI (2) | SI22127A (ru) |
WO (1) | WO2007042161A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007074399A2 (en) * | 2005-06-06 | 2007-07-05 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of tetrazolyl compounds |
JP5575783B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2014-08-20 | ファーマコステック カンパニー リミテッド | トリフェニルメタン保護基の除去方法 |
WO2011080684A1 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of candesartan cilexetil |
WO2011092666A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of candesartan cilexetil, polymorphic forms of n-trityl candesartan and their uses thereof |
WO2011145100A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Hetero Research Foundation | Process for preparation of candesart an cilexetil substantially free of des-candesartan cilexetil impurity |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0459136A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-12-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
WO2005037821A2 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2147798T3 (es) | 1994-01-28 | 2000-10-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Un procedimiento para la produccion de compuestos de tetrazolilo. |
PL1658281T3 (pl) | 2003-08-27 | 2010-12-31 | Zentiva Ks | Sposób usuwania trifenylometanowej grupy zabezpieczającej |
WO2005051928A1 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for production of tetrazolyl compounds |
WO2007074399A2 (en) | 2005-06-06 | 2007-07-05 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of tetrazolyl compounds |
-
2006
- 2006-03-03 SI SI200600041A patent/SI22127A/sl not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 EA EA200800706A patent/EA015727B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-29 US US12/089,444 patent/US7884212B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-29 AT AT06792325T patent/ATE543812T1/de active
- 2006-09-29 WO PCT/EP2006/009489 patent/WO2007042161A1/en active Application Filing
- 2006-09-29 SI SI200631267T patent/SI1945629T1/sl unknown
- 2006-09-29 EP EP06792325A patent/EP1945629B1/en active Active
-
2008
- 2008-05-07 NO NO20082140A patent/NO20082140L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-07 US US12/755,606 patent/US20100197933A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-10-06 US US13/267,690 patent/US20120029201A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0459136A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-12-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
WO2005037821A2 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"RÖMPP LEXIKON: Lewis-Säure" [Online] 2006, GEORG THIEME VERLAG, XP002407601, Retrieved from the Internet: URL:http://roempp.com> [retrieved on 2006-11-15] * |
LU R. J. ET AL.: "Detritylation with ytterbium triflate", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 41, no. 16, April 2000 (2000-04), pages 2817-2819, XP004195678, ISSN: 0040-4039, page 2817, paragraphs 1, 4 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA200800706A1 (ru) | 2008-08-29 |
SI1945629T1 (sl) | 2012-03-30 |
US20090318706A1 (en) | 2009-12-24 |
US20120029201A1 (en) | 2012-02-02 |
EP1945629B1 (en) | 2012-02-01 |
NO20082140L (no) | 2008-06-16 |
SI22127A (sl) | 2007-04-30 |
US20100197933A1 (en) | 2010-08-05 |
US7884212B2 (en) | 2011-02-08 |
ATE543812T1 (de) | 2012-02-15 |
WO2007042161A1 (en) | 2007-04-19 |
EP1945629A1 (en) | 2008-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2417986C2 (ru) | Синтез n-(4-фторбензил)-n-(1-метилпиперидин-4-ил)-n'-(4-(2-метилпропилокси)фенилметил)карбамида, а также его тартрата и кристаллических форм | |
EP0635003B1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
JP2010527371A (ja) | N−(4−フルオロベンジル)−n−(1−メチルピペリジン−4−イル)−n’−(4−(2−メチルプロピルオキシ)フェニルメチル)カルバミドならびにその酒石酸塩および各種の結晶形の合成 | |
EP1831186B1 (en) | A process for the synthesis of valsartan | |
KR20180011783A (ko) | 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태 | |
EA015727B1 (ru) | Способ получения кандесартана цилексетила | |
OA11908A (en) | Crystalline forms of eto2c-ch2-(r)cgl-aze-pab-oh. | |
RU2387641C2 (ru) | Новая кристаллическая форма периндоприла | |
EP0406119A1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
MXPA03005888A (es) | Base libre de amlodipina. | |
FR2725719A1 (fr) | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv | |
WO2005123721A2 (en) | Amorphous and polymorphic forms of candesartan cilexetil | |
EP0635002B1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
MXPA06000793A (es) | Procedimiento mejorado para la preparacion de hidrobromuro de eletriptan alfa-polimorfico. | |
WO2010091169A2 (en) | Preparation of valsartan | |
US20040242670A1 (en) | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
SI22126A (sl) | Postopek za pripravo kandesartan cileksetila | |
HUT74089A (en) | Perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
KR100870847B1 (ko) | N-(1(s)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-l-알라닌의정제 방법 | |
AU2023203345A1 (en) | Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound | |
WO2009000909A2 (en) | Salts of perindopril | |
WO2011080684A1 (en) | Process for the preparation of candesartan cilexetil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |