DK173888B1 - Fremstilling af thiophenderivater samt derved dannede hidtil ukendte thiophenoxid-mellemprodukter - Google Patents

Description

i DK 173888 B1 1 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af thiophenderivater samt derved dannede thiophenoxid-mellemprodukter.

Det er kendt, at man kan fremstille thiophenderivater 5 ved dehydrogenering af dihydrothiophener, idet man som de-hydrogeneringsmiddel eksempelvis anvender chlorider og bromider af svovl- eller phosphorsyre, chlor, brom, N-halogenforbindelser, tetrachlorquinon ("Chloranil"), nitrosobenzen, iodosobenzen, selen eller svovl. I visse tilfælde har man end-10 videre som dehydrogeneringsmiddel ligeledes beskrevet hydro-genperoxid H2O2/ jfr. eksempelvis A.P. Stroll og R. Suess, Helvetica Chimica Acta bd. 57, Fase. 8 (1974) nr. 269-270, s. 2487-2492. Ifølge denne litteraturhenvisning dehydroge-neres 4-ethoxycarbonyl-3-oxo-2-phenyl-tetrahydrothiophen med 15 hydrogenperoxid i ethanolisk opløsning ved 60-65°C til dannelse af det tilsvarende thiophenderivat. Reaktionen forløber ifølge det nedenstående reaktionsskema:

20 -f° CHCH

Γ ~J *h2°2 ~s_5 * I ί +2H.O

^'s'^C6H5 C6H5 1 2 3 4 5 6

Som udbytte for denne reaktion er angivet 90%.

2

Ud fra andre dihydrothiophener - nemlig sådanne, der 3 som substituenter har elektrondonorgrupper, såsom aminogrup- 4 pen eller en substitueret aminogruppe - dannes med hydrogen 5 peroxid i iseddike ikke de tilsvarende thiophenderivater, 6 men dihydrothiophen-sulfonerne, jfr. T. Takaya et al., Bull. Chem. Soc. Japan, bd. 41, s. 2086-2095 (1968). Et i denne litteraturhenvisning specielt beskrevet eksempel er omsætningen af 3-ethoxycarbonylamino-4-ethoxycarbonyl-2,5-dihy-drothiophen med hydrogenperoxid/iseddike: 2 DK 173888 B1 h5C200C^ , NHC0X2Hc HrC^OOC .ΝΗΟΟΟΟ-,Η,.

p-* | CH-COOH 5 2 y=Y 2 5 *2ΗΛ “* —♦ °2 5 Sulfon

Det har nu overraskende vist sig, at man ligeledes kan dehydrogenere sådanne dihydrothiophener, som har amino-gruppen eller en substitueret aminogruppe som substituenter, med hydrogenperoxid til dannelse af de tilsvarende thiophen-10 derivater, når man gennemfører dehydrogeneringen i to trin, nemlig først omsætning af dihydrothiophenerne med hydrogen-peroxid i neutralt medium, idet der dannes dihydrothiophen-1-oxider, og derefter sættes der en syre til dihydrothiophen-1--oxiderne - uden eller også efter isolering deraf - idet 15 der sker en omlejring til dannelse af de tilsvarende thio-phenderivater.

Opfindelsen angår følgelig en særlig fremgangsmåde til fremstilling af thiophenderivater med formlen 20

* »S

""c—cA 2 (I>

» ii V

25 R

hvori R1, R4 og R5 uafhængigt af hinanden betyder H, C^_4-alkyl, C5_6-cycloalkyl, CH2-C6H5, C6H5, COOCH3, COOC2H5, 30 CONH2, C0CH3, C0C2H5 eller CN, R^ og R^ uafhængigt af hinanden betyder H, C^_4-alkyl, eventuelt substitueret med COOCH3 eller COOC2H5, C5_g-cyclo-alkyl, (CH2) C5H5, eventuelt substitueret med OH, OCH3, OC2H5, F, Cl eller Br, 00-0-^. 5-alkyl, idet alkylgruppen 35 eventuelt er substitueret med OH, F, Cl, Br, Ci-4-alkoxy, NH2 3 DK 173888 B1 eller C^.g-alkylamino, og en af grupperne R2 eller R2 eventuelt er COOCH3 eller COOC2H5, eller R2 og R2 sammen med det N-atom, som de er bundet til, kan danne en pyrrolidin-, piperidin-, morpholin-, piper-5 azin- eller homopiperazin-ring, ved dehydrogenering af dihydrothiophener med formlerne Ila og/eller Ilb /r3 /r3 10 4? /H\ r r^N\ f XR2 C==T_XR2

R_f"s^R' r3~ R

H H H

Ha Hb 15 hvori grupperne R^R5 har den samme betydning som i formel I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man gennemfører dehydrogeneringen med hydrogenperoxid og behandler 20 med syre i to trin ved, at man: a) omsætter dihydrothiophenerne med formlerne Ila og/eller Ilb med en mindst omtrent ækvimolær mængde hydrogenperoxid i et neutralt opløsnings- eller fortyndingsmiddel i fravær af syre(r), hvorved 1-oxiderne af udgangs-dihydro- 25 thiophenerne dannes, og b) til de i trin a) dannede dihydrothiophen-1-oxider uden eller også efter isolering deraf sætter en syre, hvorved dihydrothiophen-1-oxiderne omlejres til dannelse af thio-phenderivaterne med formlen I.

3 0 Formelmæssigt kan man angive fremgangsmåden som føl ger: 4 DK 173888 B1 /r3 H 3

Η N I 'R

. R^c—c^X 2 r4~c—c^v

5 ς i ir xr2 s i ii R

Is« il r'

Η H O

Ila TTTa 1° ^ ♦ H2n2-» -SJE^ f4 4 -R3 P=C^\ R%_=C^N\r2

" '‘TT"' * ,SX'V

H o •Hbv. Xllb 20 —£* 'w<*

» ii V

Opfindelsen angår endvidere dihydrothiophen-l-oxiderne med formlerne Illa og Hib, hvori R1-R5 har den samme be-30 tydning som i formlen I.

Det kunne man ikke forvente, og det er således overordentligt overraskende, at reaktionen ifølge T. Takaya et al. (jfr. ovenfor), som udgår fra aminogruppe-substituerede dihydrothiophener og hydrogenperoxid i iseddike, via ændrin-35 gen ifølge opfindelsen kan styres i en helt anden retning-nemlig hen til dannelsen af de tilsvarende thiophenderivater 5 DK 173888 B1 (i stedet for dihydrothiophen-sulfonerne). Afgørende for dette ændrede forløb er ganske åbenbart, at der ved reaktionens start ikke er nogen syre til stede.

Ved fremgangsmåden fås høje udbytter og renheder af 5 produkterne, og den er overordentlig miljøvenlig og bekvem med hensyn til bortskaffelse af affald. Hidtil har man kun kunnet omdanne aminogruppe-substituerede dihydrothiophener til de tilsvarende thiophenderivater med lidet miljøvenlige og med hensyn til bortskaffelse af affald ubekvemme dehydro-10 generingsmidler. Den mulighed, at man nu ligeledes kan gennemføre denne omdannelse med hydrogenperoxid - ud fra hvilket der ud over vand ikke dannes nogen biprodukter - udgør en overordentlig fordel og et overordentligt fremskridt.

Udgangs-dihydrothiophenerne med formlerne Ila og Ilb 15 er enten kendte fra litteraturen eller kan fremstilles i analogi til kendte fremgangsmåder. Kendte fremgangsmåder er eksempelvis angivet i den ovennævnte litteraturhenvisning (T. Takaya et al.) - jfr. især side 2090 - og i DE-C 1.643.325. Weissbergers bog "The Chemistry of Heterocyclic 20 Compounds, A Series of Monographs", Arnold Weissberger og Edward C. Taylor, bd. 44, del 21 "Thiophene and Its Derivatives", redigeret af S. Gronowit2 (1966) giver et sammenfattende nyere overblik.

Udgangs-dihydrothiophenerne omsættes i trin a) ifølge 25 fremgangsmåden med en mindst omtrent ækvimolær mængdefortrinsvis med en ca. 1- til 2-molær mængde - af hydrogenperoxid i et neutralt opløsnings- eller fortyndingsmiddel i fravær af syre(r).

Som neutrale opløsnings- eller fortyndingsmidler 30 kommer vand og/eller neutrale organiske opløsningsmidler på tale. Som neutrale organiske opløsningsmidler kan man som eksempler nævne: alkoholer, såsom methanol, ethanol, l-propanol, iso-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tert.butanol, 2-methylpro-35 panol, 6 DK 173888 B1 aliphatiske og cycloaliphatiske carbonhydrider, såsom pentan, 2-methylbutan, hexan, 2,2-dimethylbutan, 2,3-dime-thylbutan, 2-methylpentan, 3-methylpentan, heptan, cyclohe-xan, methylcyclohexan, 1,2-dimethylcyclohexan, 1,3-dimethyl-5 cyclohexan, 1,4-dimethylcyclohexan, aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, xylener, isopropylbenzen, aliphatiske og aromatiske halogencarbonhydrider, såsom tetrachlorethylen, 1,1,2,2- og 1,1,1,2-tetrachlorethan, 10 methylenchlorid, dichlorpropan, carbontetrachlorid, 1,1,2--trichlor-l,2,2-trifluorethan, trichlorfluormethan, l,2-di-chlorethan, 1,1-dichlorethan, chlorbenzen, ethere, såsom diethylether, di-n-butylether, diiso-propylether, diisoamylether, methyl-tert.butylether, ethyl-15 englycoldimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, anisol, estere, såsom methylacetat, ethylacetat, butylacetat, syreamider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid. Særligt foretrukne opløsnings- eller fortyndingsmidler er vand og C1_4-alkanoler, (især ethanol og isopropanol), 20 alene eller i blanding med hinanden.

Reaktionstemperaturen i trin a) kan variere inden for et temmeligt bredt område. Almindeligvis ligger reaktionstemperaturen her mellem ca. -20 og ca. +100°C, fortrinsvis ca. -15 og ca. +70°C.

25 Til gennemførelse af omsætningen opløses eller sus penderes de tilsvarende dihydrothiophener med formlerne Ila og/eller Ilb først i det tilsvarende neutrale opløsningseller fortyndingsmiddel. Dertil dryppes der derefter på normal måde den tilsvarende mængde hydrogenperoxid - hen-30 sigtsmæssigt ligeledes i blanding med et eller flere af de ovennævnte opløsnings- eller fortyndingsmidler - og blandingen holdes så længe ved reakt ionstemperaturen, at der ikke længere kan påvises noget udgangsmateriale. Påvisningen sker på gængs måde, hensigtsmæssigt ved prøveudtagelse og 35 tyndtlagschromatografi.

DK 173888 B1 7

De dannede dihydrothiophen-l-oxider med formlerne Illa og Hib kan isoleres enten ved afkøling og fraskillelse ved sugning eller ved inddampning af opløsningen. De kan ligeledes optræde som diastereomerblandinger, som kan ad-5 skilles chromatografisk. Dihydrothiophen-l-oxiderne med formlerne Illa og Hib er hidtil ukendte forbindelser.

Ved omlejring ifølge trin b) ifølge opfindelsen fås der ud fra dihydrothiophen-l-oxiderne med formlerne Illa og Illb de samme thiophenderivater. Til denne omlejring kan man 10 atter opløse eller suspendere de isolerede dihydrothiophen--1-oxider i et af de ovennævnte opløsnings- eller fortyndingsmidler, eller man kan ligeledes straks videreforarbejde den i trin a) tilvejebragte reaktionsblanding som sådan.

Syren dryppes eller ledes i gasform (HCl, HBr) til 15 opløsningen eller suspensionen. Alt efter udgangsforbindelserne er det herved hensigtsmæssigt eller nødvendigt med katalytiske eller også større syremængder.

Som syrer kan man anvende uorganiske og/eller organiske syrer. Man foretrækker vandige, alkoholiske eller 20 etheriske opløsninger af hydrogenchlorid eller -bromid eller af svovlsyre.

Den mulige reaktionstemperatur omfatter området mellem størkningspunktet og kogepunktet for det anvendte opløsningseller fortyndingsmiddel. Man foretrækker her stuetemperatur.

25 Oparbejdningen af udgangsblandingen sker på gængs måde. Ud fra de eventuelt dannede aminothiophensalte kan man på kendt måde få de fri aminothiophener.

De hidtil ukendte dihydrothiophen-l-oxider samt de ved omlejring deraf ifølge opfindelsen dannede kendte thio-30 phenderivater er værdifulde udgangs- og mellemprodukter til fremstilling af især plantebeskyttelsesmidler og farmaceu-tika. Som farmaceutica kan her eksempelvis nævnes de i det ovennævnte DE-C-1.643.325 beskrevne substituerede 3-amino-acylaminothiophener med den nedenfor angivne almene formel 35 IV, der frem for alt egner sig til lokalanæstetikum.

8 DK 173888 B1 R,f </H-TA-< 5 XX ° V (IV)

R4' s' V

idet R1' er H eller organisk gruppe,

O I

10 er organisk gruppe, eller R1' og R2' ligeledes - (sammen med det nitrogenatom, som de er bundet til) - kan danne en ring, R3'-r5' s h ellér organiske grupper, og A = C1_4-alkylengruppe.

15 Forbindelserne fremstilles eksempelvis ifølge variant b) fra fremgangsmåden ifølge DE-C-1.643.325 som følger: r3 s._.NH R1 31 /r1 - Λ —

R R

,v> (VI) (IV, 25

Udgangsprodukterne med formlen V kan ifølge den her omhandlede fremgangsmåde via de hidtil ukendte mellemprodukter Illa/IIIb fremstilles mere fordelagtigt og miljøvenligt end hidtil.

30 De følgende eksempler tjener til belysning af opfin delsen. De angivne smelte- og dekomponeringspunkter er ikke korrigerede og er afhængige af eventuelt optrædende dia-stereomerblandinger.

9 DK 173888 B1

Eksempel 1 a) 3-Amino-4-methoxvcarbonvl-2.5-dihvdrothiophen-l-oxid 3,2 g (0,02 mol) 3-Amino-4-methoxycarbonyl-2,5-dihy-drothiophen suspenderes i 30 ml isopropanol. Under afkøling 5 tilsættes der 2,2 ml 35% hydrogenperoxid. Derefter omrøres der ved en temperatur på 50°C i så lang tid, at der ikke længere kan påvises noget udgangsmateriale ved tyndtlagschro-matografi (ca. 5 timer). Derefter afkøles i et isbad, de udfældede krystaller skilles fra ved sugning, og vaskes 10 med iskoldt isopropanol og med ethylether. Udbytte 3,5 g (91% af teorien). Krystallerne smelter, omkrystalliseret fra methanol, ved 137-140°C.

På analog måde fremstilles en række andre dihydro-thiophen-1-oxider. Enkelthederne fremgår af tabel I.

15 10 DK 173888 B1

Tahpil T

3 r3

„/XS^ V H i H

H i

v O

O

10 Nr. R1 R2 R3 R4 R5 Smp., °C

la Η Η H COOCH3 H 137-140 lb COOCH3 Η H CH3 H 212-218 lc Η Η H CN H 165-167 15 Id H -(CH2)2CgH5 H COOCH3 H olie le COOCH3 COCH3 H CH3 H 93-98

If H -COOCH3 H -COOCH3 H 119-122 lg H -COOC2H5 H -COOCH3 H olie lh COOCH3 -COOC2H5 H CH3 H 132-135 20 li COOCH3 -C6H4-4-0CH3 H CH3 H 158-165 lk COOCH3 -CH3 H CH3 H olie 11 H CH3 C6H5 CN H olie lm H CH3 CH3 CN H 88-93 ln CH3 Η H COOCH3 H 131-138 25 lo COCH3 Η H CH3 H 171-175 lp H COCH3 H CN H olie lq COOCH3 CH2C00C2H5 H CH3 H 93-98 lr COOCH3 CH2-COOCH3 H CH3 H olie CH3

30 I

Is COOCH3 OC-CH-NHC3H7 H CH3 H olie

Eksempel 2 3 -Amino-4 -methoxvcarbonvl-thiophen 35 3,8 g (0,02 mol) 3-amino-4-methoxycarbonyl-2,5-dihy- drothiophen-l-oxid suspenderes i 20 ml isopropanol. Under isafkøling tilsættes der dråbevis 5 ml af en 5 N opløsning 11 DK 173888 B1 af hydrogenchlorid i isopropanol, og derefter omrores der i ca. 1 time ved en badtemperatur på 60 °C. Når tyndtlagschro-matogrammet viser fuldstændig omsætning, inddampes suspensionen fuldstændigt, remanensen udrives med en smule ethyl-5 acetat, skilles fra ved sugning og tørres. Udbytte: 2,8 g (89% af teorien). smp. 194-201°C.

På analog måde fremstilles de thiophenderivater, der ses i tabel II.

12 DK 173888 B1

Tabel II

‘ tå

10 Nr. R1 R2 R3 R4 R5 Smp. , °C

2a Η Η H COOCH3 H 194-201 (HCl) 2b COOCH3 Η H CH3 H 128-131 15 (HCl) 2c Η Η H CN H 214-216 (HCl) 2d H -(CH2)3C6H5 H COOCH3 H 145-148 (HCl) 20 2e COOCH3 COCH3 H CH3 H 117 2f H COCH3 H COOCH3 H 58-60 2g H -COOC2H5 H COOCH3 H 49-52 2h COOCH3 COOC2H5 H CH3 H 80-83 2i COOCH3 -C6H4-4-OCH3 H CH3 H 97-100 25 2k COOCHo CH3 H CH3 H 151-154 (HCl) 21 H C6H5 CH3 CN H 52-53 2m H CH3 CH3 CN H 142-144 (HCl) 30 2n CH3 Η H COOCH3 H 154-159 (HCl) 2o COCH3 Η H CH3 H 161-162 (HCl) 2p H -COCH3 H CN H 162-167 3 5 2q COOCH3 -CH2COOC2H5 H CH3 H 48-50 2r COOCH3 -CH2-COOCH3 H CH3 H 72-74 CH3 2s COOCH3 OC-CH-NHC3H7 H CH3 H 175-176 40 (HCl) 13 DK 173888 B1

Eksempel 3 3-Amino-2-methoxvcarbonyl-4-methylthioohen 3,46 g (0,02 mol) 3-Amino-2-carbomethoxy-4-niethyl-4,5--dihydrothiophen opløses i 25 ml isopropanol, og under is-5 afkøling tilsættes der dråbevis 2,2 ml 35%’s hydrogenperoxid.

Man efterrører i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter afkøles der med isvand, og der tilsættes dråbevis 4 ml 5 n isopropanolisk saltsyre. Derefter opvarmer man til 60°C, og der omrøres i ca. 90 minutter ved denne temperatur. Til 10 oparbejdning bortdestilleres isopropanolen, den krystallinske remanens udrøres i en smule ethylacetat, skilles fra ved sugning og tørres. Udbytte (hydrochloridsalt): 3,86 g (s 93% af teorien) med et smeltepunkt på 128-130°C.

Smeltepunkt af den fri base: 85°C.

15 På analog måde kan man ligeledes fremstille de i ek sempel 2 beskrevne forbindelser ved en enkeltbeholder-fremgangsmåde .

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af thiophenderivater med formlen 5 ^c—cA (« » , V 10. hvori R1, R4 og R5 uafhængigt af hinanden betyder H, 0^-4-alkyl, Cg.g-cycloalkyl, CH2~CgH5, C5H5, COOCH3, COOC2H5,

15 CONH2, COCH3, C0C2H5 eller CN, R2 og R3 uafhængigt af hinanden betyder H, C]__4-alkyl, eventuelt substitueret med COOCH3 eller COOC2H5, Cg.g-cyclo-alkyl, (CH2)i-3~CgH5, CgH5, eventuelt substitueret med OH, OCH3, 0C2H5, F, Cl eller Br, CO-5-alkyl, idet alkylgruppen 20 eventuelt er substitueret med OH, F, Cl, Br, C1_4-alkoxy, NH2 eller C^g-alkylamino, og en af grupperne R2 eller R3 eventuelt er COOCH3 eller COOC2H5, eller R2 og R3 sammen med det N-atom, som de er bundet til, kan danne en pyrrolidin-, piperidin-, morpholin-, piper-25 azin- eller homopiperazin-ring, ved dehydrogenering af dihydrothiophener med formlerne Ila og/eller IIb f4 30 tf N J. ff XR2 i- 1R , S- R i η n I! Ha Hb 35 15 DK 173888 B1 t hvori grupperne R1-R5 har den samme betydning som i formlen I, kendetegnet ved, at man gennemfører dehydrogene-ringen med hydrogenperoxid og behandler med syre, i to trin 5 ved, at man: a) omsætter dihydrothiophenerne med formlerne Ila og/eller Ilb med en mindst omtrent ækvimolær mængde hydrogenperoxid i et neutralt opløsnings- eller fortyndingsmiddel i fravær af syre(r), hvorved l-oxiderne af udgangs-dihydro- 10 thiophenerne dannes, og b) til de i trin a) dannede dihydrothiophen-1-oxider uden eller også efter isolering deraf sætter en syre, hvorved dihydrothiophen-1-oxiderne omlejres til dannelse af thio-phenderivaterne med formlen I. 15

2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at man som opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel anvender vand eller et neutralt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis vand og/eller en C1_4~alkanol. 20

3. Dihydrothiophen-1-oxider med formlerne H , 3 I . /R 'y-r"'-2 ;>=<Y R lys*1 R -?yV Η 0 H o Illa Hib 30 hvori R1*^ har samme betydning som i krav 1.