DK155218B - Thiazolyleddikesyreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser - Google Patents

Description

DK 155218 B

i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiazolyl-eddikesyreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser med den almene formel

H0N S

Yji ’ .

I ] di)

Qr N\^\CH2R4 COOH

2 5 hvori A betyder enten -CH- eller -C-, hvor R er en amino- l2 II 5 R NR3 5 eller hydroxylgruppe, og R er en eventuelt med alkyl, der 4 kan være substitueret, beskyttet hydroxylgruppe, og R er hydrogen, en acetoxygruppe, en gruppe -S-R, hvor R er en 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder 1 ring-10 nitrogenatom og eventuelt 1-3 yderligere ringheteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, og som kan være substitueret med alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkyl, amino, 4 mercapto, hydroxyl, carbamoyl eller carboxyl, eller R er carbamoyloxy eller en gruppe , som kan være sub- 15 stitueret med alkyl, halogen, en carbamoylgruppe, carboxy-alkyl, hydroxyalkyl eller halogenalkyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf*

Thiazolyleddikesyreforbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

R1 S

N--A* -COOH

20

V

DK 155218 B

2 i i hvori R er en eventuelt beskyttet aminogruppe, og A' be- 2' tyder enten -CH- eller -C- , hvori R betyder en eventuelt l2. « 5

R NR

beskyttet amino- eller hydroxylgruppe, og R~* har den ovenfor angivne betydning, eller er salte, estere eller reaktions-5 dygtige derivater deraf.

Efter omfattende forskning er det lykkedes at syntetisere thiazolyleddikesyre-forbindelserne med formlen (I), som er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen ved en acylerings-reaktion af cephemforbindelserne med formlen (II), som har 10 stærke antibiotiske virkninger mod et stort udvalg af mikroorganismer, herunder såvel gram-positive som gram-negative bakterier, især ved.oral indgift. Cephemforbindelserne (II) kan anvendes som terapeutiske midler til forskellige bakterielle infektioner hos dyr og mennesker, hvilket fremgår af 15 beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5488/75.

Forbindelser med formlen

R\ S

Vi N-1-CHCOOH (XI) nh2 hvori R^ har samme betydning som ovenfor, eller et salt eller en ester deraf kan fremstilles ved, at man reduce-20 rer en forbindelse med formlen

R1 S

YJ

N-l-CCOOH (IV) I 5

NR

5 1' hvori R og R har de samme betydninger som ovenfor, eller 3

DK 155218 B

et salt eller en ester deraf, hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgruppen.

Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen 5 XCH„ - C - A' - COOH (XII) i 0 hvori X er et halogen, og A' har den ovenfor anførte betydning, eller et salt eller en ester deraf med en forbindelse med formlen

S

12 H

R - C- NH2 (XIII) 12 10 hvori R er en lavere alkoxygruppe eller en aminogruppe, der kan være beskyttet, hvorpå man om nødvendigt fjerner beskyttelsesgruppen .

Forbindelser med formlen

R1 S

Y) N--CH-COOH (XIX)

OH

14 15 hvori R har den nedenfor angivne betydning, eller et salt eller en ester deraf kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen

S

14 II

R - C - NH2 (XVII) hvori R er en aminogruppe, der kan være beskyttet, med 20 trihalogenacetone i nærværelse af en base til dannelse af en forbindelse med formlen 4

DK 1552 18 B

R1? S

N_Il-CHO (XVIII) 14 hvori R har samme betydning som ovenfor, underkaster forbindelsen (XVIII) en additionsreaktion med hydrogencyanid og hydrolyserer det således opnåede produkt, hvorpå man om 5 nødvendigt fjerner beskyttelsesgruppen.

21 I forbindelserne (I) betyder R en amino- eller hydroxylgrup-pe eller en beskyttet amino- eller hydroxylgruppe. Den beskyttede aminogruppe betyder en aminogruppe, der er beskyttet med sådanne let fjernelige beskyttelsesgrupper for amino-10 grupper, som sædvanligvis anvendes i peptidkemien, f.eks. en alkylcarbonylgruppe, såsom formyl, acetyl og propionyl, en alkoxycarbonylgruppe, såsom t-butoxycarbonyl, en alkoxy-alkylcarbonylgruppe, såsom methoxyacetyl og methoxypropionyl, en substitueret alkoxycarbonylgruppe, såsom trichlorethoxy-15 carbonyl, en substitueret alkylcarbonylgruppe, såsom mono-chlormethylcarbonyl, monochlorethylcarbonyl, dichlormethyl-carbonyl, dichlorethylearbonyl, trichlormethylcarbonyl, trichlorethylcarbonyl og trichlorpropylcarbonyl, en aralkyl-oxycarbonylgruppe, såsom benzyloxycarbonyl, en substitueret 20 aralkyloxycarbonylgruppe, såsom p-nitrobenzyloxycarbonyl, eller en aminogruppe beskyttet med en proton. Den beskyttede hydroxylgruppe betyder en hydroxylgruppe, der er beskyttet med en let fjernelig beskyttelsesgruppe for hydroxyl-grupper. Sådanne let fjernelige beskyttelsesgrupper for 25 hydroxylgrupper er f.eks. en acylgruppe, såsom formyl, acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, phen-oxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl, ethoxy-carbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, β,β,β-tribromethoxy-carbonyl og p-nitrophenoxycarbonyl, en under relativt mil-30 de betingelser let fjernelig beskyttelsesgruppe, såsom tetrahydropyranyl, tetrahydrothiofuranol og methoxytetra-hydropyranyl.

5

DK 155218B

Opfindelsen omfatter som nævnt også reaktionsdygtige derivater af forbindelserne (I) . Som reaktionsdygtige derivater af forbindelser (I) kan der f.eks. anvendes syrehalogenid, syre-anhydrid, blandet syreanhydrid, cyclisk carboxy-anhydrid, ak-5 tivt amid eller ester deraf.

Thiazolyleddikesyreforbindelserne (I) kan forekomme som D-og L-isomere med hensyn til α-carbonatomet, og en hvilken som helst af disse isomere såvel som en blanding deraf kan med godt resultat anvendes ved fremstilling af cephalospori-10 ner eller penicilliner, der har et asymmetricentrum i a-stil-lingen. De D-isomere har i almindelighed en stærkere antibiotisk virkning end de L-isomere.

Forbindelserne (I) kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet ovenfor, og de. ' kan anvendes i den tilstand, 15 hvori de opnås ved disse fremgangsmåder, eller efter fjernelse af beskyttelsesgrupperne. Disse fremgangsmåder forklares mere detaljeret i det følgende.

Reduktion af forbindelserne (IV).

Reduktionsbetingelserne, der anvendes ved den foreliggende 20 reaktion, kan vælges blandt de kendte reduktionsmetoder, for så vidt forbindelserne (IV) kan reduceres til forbindelserne (XI), og foretrukket er katalytisk reduktion, der anvender katalysatorer, såsom Raney-nikkel, platinoxid, palladium-carbon, ruthenium-carbon, rhodium-carbon, kobber-25 chromoxid, reduktionsmidler, der anvender nascerende hydrogen opnået ved sam-eksistens af metaller, såsom natrium, natriumamalgam, aluminiumamalgam, og f.eks. vand eller alkoholer, reduktionsmidler, der anvender metalliske hydridkomplekser, såsom lithiumaluminiumhydrid, diethyl-30 aluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, reduktionsmidler, der behandler med metaller, såsom zink, jern, opløsningsmidler, såsom eddikesyreanhydrid, myresyre eller vandige blandinger deraf, elektroreduktion. Reaktionsbetingelserne, såsom reaktionstemperatur, tryk, opløs-

Λ r __ *____: i ΊΊ_____ _ ___,___ _ ·» . *__i · -> ___i___ O _____j _ _O

DK 155218 B

e de efter udgangsmaterialernes art, reduktionsmidlerne, etc.

Efter reduktionsreaktionen kan reaktionsblandingen om nødvendigt underkastes fjernelse af beskyttelsesgruppen direkte eller efter fraskillelse af den ønskede forbindelse (XI).

5 Om nødvendigt underkastes de således opnåede forbindelser en fjernelse af beskyttelsesgruppen og/eller en omdannelse af den omdannelige gruppe. Fjernelse af beskyttelsesgruppen for aminogruppen kan f.eks. udføres ved syrebehandling for f.eks. t-butoxycarbonyl ved en behandling med zink og 10 en syre for f.eks. β,β,β-trichlorethoxycarbonyl ved reduktion for f.eks. p-nitrobenzyloxycarbonyl. Beskyttelsesgruppen for hydroxylgruppen fjernes f.eks. ved hjælp af kalium-hydrogencarbonat i vandigt methanol for f.eks. formyl eller trifluoracetyl, ved behandling med fortyndet saltsyre for 15 f.eks. tetrahydropyranyl, ved behandling med zink og syre for β,β,β-trichlorethoxycarbonyl. Esterresten i carboxylsyrer fjernes f.eks. ved syrebehandling for f.eks. benz-hydryl, p-methoxybenzyl, ved behandling for f.eks. β-methyl-sulfonylethyl, ved behandling med vand for f.eks. trimethyl-20 silyl, dimethylsilenyl, ved behandling med zink og syre for f.eks. β,β,β-trichlorethyl og ved reduktion for f.eks. p-nitrobenzyl.

Carboxylgruppen i udgangsforbindelserne (IV) kan beskyttes med en beskyttelsesgruppe, der kan fjernes under milde be-25 tingelser, som ikke vil indvirke på thiazolringen, f.eks. under sure eller alkaliske betingelser eller reduktion.

Derfor kan beskyttelsesgrupperne udvælges blandt dem for carboxylgruppen, der er almindeligt anvendt ved peptidsyntese } eksempler er alkalimetaller, såsom natrium eller 30 kalium, alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, substitueret alkyl, såsom β-methylsulfonylethyl, trichlorethyl, di-phenylmethyl, aryl, såsom phenyl, tolyl, substitueret aryl, såsom p-tert-butylphenyl, p-nitrophenyl, aralkyl, 35 såsom benzyl, phenethyl, tolubenzyl, substitueret aralkyl, såsom p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl. Ved denne reaktion synes udgangsforbindelserne (IV), hvori R** er beskyttet 7

DK 155218B

hydroxyl, at give bedre resultater. De ønskede forbindelser (V) kan renses ved i og for sig kendte rensningsmetoder, såsom opløsningsmiddelekstraktion, pH-indstilling, krystallisation, omkrystallisation, destillation, kromatogra-5 fi og ionbytningskromatografi. Den isolerede forbindelse (V) er en DL-blanding og kan spaltes i D-formen og L-for-men ved omdannelse til et egnet optisk aktivt, krystaldannende salt, f.eks. med vinsyre, mandelsyre, aeblesyre eller camphersulfonsyre.

10 Omsætning af forbindelserne (XII) med (XIII).

I udgangsforbindelserne (XII) betyder X halogen, såsom chlor, brom, iod eller fluor. Når Y betyder hydrogen, betyder Z en aminogruppe, der kan være beskyttet, hvor en sådan gruppe er eksemplificeret ovenfor. Alternativt bety- 5 15 der Y og Z sammen en gruppe med formlen =NR , hvor en sådan gruppe også er illustreret ovenfor. Carboxylgruppen i forbindelserne (XII) kan være beskyttet på lignende måde som nævnt ovenfor ved forbindelserne (IV). Ved denne reaktion er det ønskeligt at omsætte i det væsentlige ækvi-20 valente mol af udgangsforbindelserne (XII) og (XIII). Reaktionen udføres i almindelighed i et opløsningsmiddel, og opløsningsmidlet kan udvælges blandt organiske opløsningsmidler, der ikke forstyrrer den ønskede reaktion. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methanol, ethanol, propanol el-25 ler tetrahydrofuran. Reaktionen udføres glat ved stuetemperatur eller under tilbagesvalingsbetingelser. ‘Reaktionen er i almindelighed afsluttet efter en til flere timer. Reaktionen udføres lettere ved tilsætning af en base, såsom dimethylanilin eller triethylamin. . Efter at reaktionen er 30 afsluttet, kan fjernelsen eller indførelsen af beskyttelsesgruppen udføres direkte på reaktionsblandingen eller om ønsket efter isolering af forbindelsern (XIV). Rensningen af forbindelserne (XIV) kan udføres ved lignende metoder som nævnt ovenfor under a). Når der anvendes udgangs- 12 35 forbindelser (XIII), hvori R er en lavere alkoxygruppe, fås der ved den foreliggende reaktion en forbindelse (XIV), i

DK 155218 B

8

Reaktion af forbindelserne (XVII) og trihalogenacetone.

14 R betyder en aminogruppe, der kan være beskyttet som illustreret ovenfor, og derfor er eksempler på forbindelserne (XVII) N-(trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof, N-(t-butoxy-5 carbonyl)-thiourinstof og N-(benzyloxycarbonyl)-thiourin-stof. Som trihalogenacetone anvendes f.eks. 1,1,3-trichlor-acetone eller 1,1,3-tribromacetone.

Reaktionen kan med fordel udføres i et opløsningsmiddel.

Man kan anvende ethvert opløsningsmiddel, der kan opløse 10 begge udgangsmaterialer, for så vidt det ikke forstyrrer reaktionen; foretrukne eksempler er alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, ketoner, såsom acetone eller methylethylketon, ethere, såsom ether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller blandinger deraf. Denne reaktion foregår 15 mere glat i nærværelse af en base, såsom pyridin, picolin, quinolin, isoquinolin, triethylamin, tributylamin, N-meth-ylpiperidin, N-methylmorpholin, Ν,Ν-dimethylanilin eller Ν,Ν-diethylanilin. Reaktionen kan forløbe ved stuetemperatur og fremskyndes ved opvarmning. Derfor er det bekvemt 20 at opvarme til omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel. Når der ved denne reaktion vælges egnede betingelser, kan der i nogle tilfælde fås et mellemprodukt, dvs. 4-brommethylthiazol.

De således opnåede forbindelser (XVIII) underkastes addi-25 tion med hydrogencyanid til dannelse af såkaldte cyanhydrin-forbindelser. Til dette formål omsættes cyanider, såsom natriumcyanid eller kaliumcyanid, i almindelighed med forbindelserne (XVIII). Cyanhydrinforbindelserne kan isoleres som stabile acylderivater ved beskyttelse med en egnet be-30 skyttelsesgruppe, f.eks. formyl eller acetyl. Et eksempel på en egnet procedure er at omsætte eddikesyreanhydrid med cyanhydrinforbindelserne i pyridin. Reaktionen til opnåelse af cyanhydrinforbindelserne eller deres derivater udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af 35 en base. Opløsningsmidlet er ønsket til at opløse både udgangsmaterialerne og basen, og i almindelighed anven- 9

DK 155218 B

des vand eller en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand (f.eks. methanol, ethanol, acetone, dimethylformamid). Som base kan der f.eks. bekvemt anvendes en sådan svag base som kaliumdihydrogen-5 phosphat, natriumhydrogensulfit eller triethylamin. Reaktionen udføres med fordel under køling eller i nærheden af stuetemperatur for at undgå uønskede sidereaktioner. Reaktionen til opnåelse af cyanhydrinforbindelser som α-acetoxy-acetonitril-derivater udføres sædvanligvis ved 10 omsætning med eddikesyreanhydrid med de først nævnte forbindelser i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base.

Ved denne reaktion kan der anvendes ethvert opløsningsmiddel, der ikke forstyrrer reaktionen, og i almindelighed anvendes f.eks. aprotiske opløsningsmidler, såsom chloro-15 form, carbontetrachlorid, tetrahydrofuran, pyridin eller dimethylformamid, eller blandinger deraf. Man kan anvende enhver base, såfremt den ikke forstyrrer reaktionen, og foretrukne er organiske tertiære baser, såsom pyridin, quinolin, isoquinolin, triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin. Blandt 20 dem er pyridin mest foretrukket, fordi det også virker som opløsningsmiddel. Eddikesyreanhydrid nævnt ovenfor er mest foretrukket som acyleringsmiddel, men andre acyleringsmid-ler, herunder acetylchlorid kan også anvendes. Reaktionen forløber glat under køling, men om ønsket kan den udføres 25 omkring stuetemperatur.

De således opnåede cyanhydrinforbindelser, der indeholder deres acylderivater, underkastes hydrolyse til dannelse af de ønskede forbindelser (XIX). Hydrolysen udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en syre eller base. Som 30 opløsningsmiddel anvendes i almindelighed methanol eller ethanol. Reaktionen udføres med fordel under køling til i nærheden af stuetemperatur for at undgå uønskede sidereaktioner. Ved reaktionen anvendes uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, fortrinsvis som syre og 35 f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid som base.

DK 155218B

10

Da de således opnåede α-hydroxyeddikesyrederivater (XIX) foreligger som en racemisk blanding, kan denne spaltes i optisk aktive isomere, dvs, D-form og L-form ved i og for sig kendte processer, f.eks. ved overførelse af dem til 5 en egnet diastereomer.

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

En opløsning af 10,0 g N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-10 thiourinstof, 12,0 g 1,1,3-tribromacetone og 5,0 g dimeth-ylanilin i 100 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling fjernes ethanol under reduceret tryk, og den olieagtige remanens opløses i ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres øver MgSO^.

15 Ethylacetatet fjernes under reduceret tryk, og den olieagtige remanens opløses i en lille mængde chloroform. Fra opløsningen, som henstilles ved stuetemperatur, fås 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-amino-4-formylthiazol i krystallinsk form. 5,0 g. Smeltepunkt: 188-190°C.

20 Analyse for C^H^O-j^SCl^:

Beregnet: C 27,69 H 1,66 N 9,23.

Fundet: C 27,87 H 1,69 N 9,01.

NMR (ppm, 100 MHz, CDCl_-d^ DMS0): 5,05 (2H, s, C1-CCH_-),

o Ό O Z

8,05 (IH, s, 5-H), 9,80 (IH, s, CH0).

25 Eksempel 2.

Til en blanding af 1,0 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-amino-4-formylthiazol, 0,87 g KH2P04, 6 ml vand og 4 ml dimethylformamid sættes 0,33 g KCN ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaktionsblandingen 30 ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres. Fordampning af ethylacetatet giver α-hydroxy-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-aminothiazol- 11

DK 15521 8 B

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,90 (2H, s, C13CCH2-), 5,70 (IH, s, -CHCN), 7,90 (IH, s, 5H).

Eksempel 3.

Til en opløsning af 1,10 g a-hydroxy-[2-(β,β,β-trichlor-5 ethoxycarbonyl)-aminothiazol-4-yl]-acetonitril i 1 ml pyridin sættes 2,5 ml eddikesyreanhydrid under is-køling, og blandingen omrøres i 1 time. Til blandingen sættes ether og vand, og det organiske lag vaskes med vandigt NaHC03 og med vand i denne rækkefølge. Fordampning af etheren gi-10 ver a-ethoxy-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-amino-thiazol-4-yl]-acetonitril. 1,3 g.

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 2,20 (3H, S, C0CH3), 5,00 (2H, s, C13CCH2-) , 6,60 (IH, s,>CHCN), 7,30 (IH, s, 5-H) .

15 Eksempel 4.

I en opløsning af 1,30 g a-acetoxy-[2-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonyl)-aminothiazol-4-yl]-acetonitril i 10 ml methanol bobles gasformigt hydrogenchlorid i 10 minutter under is-køling, og blandingen henstilles ved stuetempe-20 ratur i 1 time. Efter afdampning af methanolet sættes 40 ml 50%'s vandigt methanol til remanensen, og der omrøres i 1 time. Til denne reaktionsblanding sættes 1,0 g NaOH, og der omrøres i 1 time. Methanolet fjernes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med ethylacetat efter 25 at være blevet gjort sur med 1 N HC1. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tørres. Ethylacetatet fjernes under reduceret tryk, og man får a-hydroxy-[2-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonyl)-amino]-thiazol-4-yl-eddikesyre. 0,996 g.

Smp. 135-136°C.

30 Analyse for CoH-O-N-SCl-,:

o / D 2 J

Beregnet: C 27,48 H 2,02 N 8,01.

Fundet: C 27,72 H 2,05 N 8,08.

DK 155218 B

12

Eksempel 5.

Til en opløsning af 21/43 g ethyl-a-ethoxyimino-β-οχο-γ-brombutyrat i 80 ml ethanol sættes 8,81 g methylthiono-carbamat, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 1,5 timer. Efter afkøling fjernes ethanolet under reduce ret tryk, og den olieagtige remanens opløses i chloroform. Chloroformopløsningen vaskes, tørres og inddampes. Remanensen renses ved silicagelkromatografi, og man får 11,9 g ethyl-a-ethoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat.

10 Smp. 54-55°C.

Analyse for C9Hj2°4N2S:

Beregnet: C 44,25 H 4,95 N 11,47 Fundet: C 44,54 H 5,04 N 11,53.

NMR (ppm, 100 MHz, CDCl3): 6,33 (IH, s, 5-H).

15 Eksempel 6.

Til en opløsning af 10 g ethyl-a-ethoxyimino-(2-hydroxy-thiazol-4-yl)-acetat i 30 ml ethanol sættes en opløsning af 11,47 g Κ0Η i 50 ml vand ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 25 minutter. Reaktionsblandingen koncentre-20 res under reduceret tryk og gøres sur med 10%'s vandig HCl. Ethylacetatekstrakten af reaktionsblandingen ekstrahe-res med 10%1 s vandigt NaHCO^. Det vandige lag gøres derpå surt med 10%'s vandig HCl og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes, tørres og inddampes, og man 25 får et krystallinsk stof. Omkrystallisation af benzen- ethanol giver α-ethoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-eddikesyre. 7,5 g. Smp. 131,5°C (dek.).

Analyse for C^HgO^^S:

Beregnet: C 38,88 H 3,72 N 12,95 30 Fundet: C 38,65 H 3,85 N 13,06.

NMR (ppm, 100 MHz, d -DMS0): 6,64 (IH, s, 5-H).

, 13

DK 155218B

Eksempel 7.

Til en blanding af 1 g α-ethoxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-eddikesyre, 10 ml 50%'s vandig myresyre og 5 ml methanol sættes gradvis 0,9 g zinkstøv under is-køling. Blan-5 dingen omrøres i 1 time ved denne tilstand og derpå i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet ledes gennem en søjle pakket med ionbytterhar- φ piks [Amberlite IR-120(H)], og man får renset 2-hydroxy-thiazol-4-yl-glycin.

10 Analyse for Cj-HgO^K^S:

Beregnet: N 16,08 Fundet: N 15,96.

NMR (ppm, 100 MHz, CF^OOD) : 5,56 (IH, s, ^CH-C00H) , 6,91 (IH, s, 5-H).

15 Eksempel 8.

I en blanding af 40 ml C.HC1 og 100 ml vand opløses under is-køling 8,8 g ethyl-a-oxyimino-(2-aminothiazol-2-yl)-acetat. En opløsning af 2,8 g NaN02 i 20 ml vand tilsættes dråbevis til denne opløsning over et tidsrum på 20 minut-20 ter. Efter omrøring i 2,5 timer under is-køling ekstrahe-res reaktionsblandingen med 200 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og tørres, Ethylacetatet afdestilleres, den resulterende olie renses ved silicagelkromatografi, og man får ethyl-a-oxyimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat.

25 NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,37 (3H, t, CH2CH3), 4,36 (2H, q, CH2CH3), 8,02 (IH, s, 5-H).

Eksempel 9.

Til en opløsning af 1,3 g ethyl-a-oxyimino-(2-hydroxythiazol-30 4-yl)-acetat i 5 ml ethanol sættes under is-køling 30 ml 50%’s vandig myresyre. Zinkstøv (1,17 g) tilsættes gradvis til den-

DK 155218 B

14

Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer under is-køling og filtreres. Filtratet inddampes under reduceret tryk, og remanensen hældes i 10 ml vand. Vandlaget neutraliseres med 10%'s vandigt NaHCO^ og ekstraheres så med ethylacetat.

5 Ekstrakten vaskes med vand og tørres. Ethylacetatet afde-stilleres, den resulterende olie renses ved silicagelkro-matografi, og man får ethyl-2-hydroxythiazol-2-ylglycin.

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,22 (3H, t, -CH2CH3), 4,27 (2H, q, -CH2CH3) , 4,65 (IH, s, ^CH-COOC^) , 77l4 (IH, s, 10 5-H).

Esteren acyleres med β,β,β-trichlor-ethyl-chlorformiat i CH2C12 i nærværelse af triethylamin, og man får ethyl-a-(β,β,β-trichlorethoxy-carbonylamino)-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat.

15 Analyse for c^oHll05N2SC13:

Beregnet: N 7,41 Fundet: N 7,39.

NMR (ppm, 100 MHz, CDCl^: 1,26 (3H, t, -CH2CH3). 4,22 (2H, q, -CH2CH3), 4,70 (2H, s, Cl3CCH2), 5,42~TlH, d, 20 -CH-C00C2H^T, 7,24 (IH, s, 5-H).

Eksempel 10.

Til en opløsning af 1,93 g ethyl-a-oxyimino-3-oxo-Y-chlor-butyrat i 10 ml ethanol sættes 1,27 g ethylthionocarbamat, og blandingen opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Ef-25 ter afkøling fordampes ethanolet, det tilbageblevne olie-agtige stof renses ved hjælp af silicagelkromatografi, og man får ethyl-a-oxoimino-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat.

Esteren er identisk med stoffet, der blev opnået i eksempel 8, i alle henseender.

30 Eksempel 11.

Til en opløsning af 2,65 g ethyl-a-acetamido-3-oxo-Y-brom- 15

DK 155218 B

butyrat i 10 ml ethanol sættes 1,09 g methylthionocarbamat. Blandingen opvarmes i 1,5 timer under tilbagesvaling og koncentreres under reduceret tryk. Koncentratet opløses i chloroform. Chloroformlaget vaskes, tørres og koncentreres, 5 og man får ethyl-a-acetamido-(2-hydroxythiazol-4-yl)-acetat som et olieagtigt materiale. Denne ester (2,0 g) opløses i 10 ml methanol, og der tilsættes en opløsning af 3,09 g Ba (OH) 2*8^0 i 50 ml vand, og hele blandingen omrøres ved 70°c i 3 timer. Efter afkøling bobles gasfor-10 migt CO2 i reaktionsblandingen for at udfælde BaCO^. Det således udfældede BaC0_ filtreres fra, filtratet ledes gennem en søjle pakket med ionbytterharpiks [Amberlitew IR-120(H)], og man får renset 2-hydroxythiazol-4-ylglycin.

Dette stof er identisk med stoffet, der blev opnået i eksem- 2.5 pel 7, i alle henseender.

Eksempel 12.

Til en opløsning af 2,2 g ethyl-a-methoxyimino-3-oxo“Y“brom-butyrat i 40 ml ethanol sættes 1,22 g dimethylanilin og 2,2 g N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof. Blan-20 dingen opvarmes i 1,5 timer under tilbagesvaling og koncentreres under reduceret tryk. Koncentratet af reaktionsblandingen omkrystalliseres af ligroin, og man får ethyl-a-meth-oxyimino-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-acetat som krystaller. 1,84 g. Smp. 125-128°C.

25 Analyse for cnHi2°5N3SC13:

Beregnet: C 32,65 H 2,99 N 10,38.

Fundet: C 32,81 H 3,14 N 10,19.

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 7,15 (IH, s, 5-H).

Eksempel 13.

30 Til en opløsning af 8,1 g ethyl-a-methoxyimino-[2-(3,3,3-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-acetat i 50 ml ethanol sættes en opløsning af 11,2 g Κ0Η i en blanding

DK 155218 B

16 ved stuetemperatur i 1 time og koncentreres så under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med ethylacetat.

Vandlaget gøres surt med 10%'s vandig HC1, og det udskilte faste stof isoleres. Omkrystallisation af det faste stof 5 af vandigt methanol giver a-methoxyimino-[2-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-eddikesyre. 4,1 g. Smp. 162-163°C.

Analyse for CgHgO^N^SCl^:

Beregnet: C 28,70 H 2,14 N 11,16.

10 Fundet; C 28,64 H 2,11 N 11,06.

NMR (ppm, 100 MHz, CDClg+dg-DMSO): 7,26 (IH, s, 5-H).

Eksempel 14.

Ethy 1-oc-methoxyimino- [ 2- ((3, β, β-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl]-acetat (2,02 g) opløst i 150 ml ethanol, der 15 indeholder 10% HC1, hydrogeneres i nærværelse af 2,0 g 5%'s Pd/carbon. Efter at 240 ml hydrogen er optaget, filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen vaskes med ether og suspenderes i 70 ml ethylacetat. Hvorpå tilsættes 20 ml 5%'s vandigt NaHCOg.

20 Ethylacetatlaget skilles fra, vaskes, tørres og inddampes, og man får [2-(B,|3,.B-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yl]-glycin-ethylester. 1,22 g.

Analyse for ^0^12^4^^^3:

Beregnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16.

25 Fundet: C 31,91 H 3,00 N 10,63.

NMR (ppm, 100 MHz, CFgCOOD): 5,82 (IH, s, XIH-COOC^Hg), 7,74 (IH, s, 5-H).

Eksempel 15.

1) En opløsning af 19,3 g ethyl-a-oxyimino-B-oxo-y-chlor-30 butyrat og 8,0 g thiourinstof i 200 ml ethanol opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Blandingen inddampes under

DK 155218B

17

Opløsningen vaskes to gange med ether for at fjerne uomsat butyrat og indstilles på pH 7,0-7/5 med NaHCO^. Chloro-formektraktion af blandingen giver ethyl-a-oxyimino-2-amino-thiazol-4-ylacetat. 6/4 g. Smp. 137-138°C (dek.).

5 Analyse for C^HgO^^S:

Beregnet: C 39,06 H 4,21 N 19,52.

Fundet':· C 39,64 H 4,09 N 19,62.

IR (nujol, cm ^): 3430 (C=N0H), 1710 (ester).

2) Ethyl-a-oxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetat (2,15 g) 10 opnået ifølge det ovenstående opløses i en blanding af 20 ml 50%'s vandig myresyre og 10 ml methanol. Der tilsættes 1,5 g zinkstøv, og blandingen omrøres i 3 timer under iskøling. Den filtrerede reaktionsblanding inddampes under reduceret tryk, og koncentratet ledes gennem en søjle pak-15 ket med ionbytterharpiks [Amberlite IR-120(H)]. Søjlen vaskes med vand for at fjerne myresyre og elueres så med 10%'s ammoniakvand, hvorved fås 2-aminothiazol-4-yl-glycin.

1,49 g. Omkrystallisation af vandigt ethanol giver rent stofy smp. 186-190°C (dek.).

20 Analyse for C^H^0^N^S.1/2H20:

Beregnet: C 32,96 H 4,43 N 23,06.

Fundet: C 32,94 H 4,61 N 22,22.

NMR (ppm, 100 MHz, CF3C00D): 5,25 (IH, s, ^CH-C00H), 6,75 (IH, s, 5-H). Violet farve med ninhydrinreagens.

25 Eksempel 16.

En opløsning af 19,3 g thiourinstof og 53,5 g ethyl-a-oxy-imino-Ø-oxo-Y-chlorbutyrat i 300 ml ethanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes under reduceret tryk.

Vand (200 ml) sættes til remanensen, og den opnåede vandige 30 opløsning vaskes to gange med ether. Der tilsættes 130 ml 85%'s vandig myresyre og 150 ml ethanol. Under is-køling casf f fie ffratri c 77 rr 71 nVcfrtw Ή i* 1 H orvn o hl nrr . r\rr Aoir run — DK 155218 3

IS

Den filtrerede reaktionsblanding ledes gennem en søjle pakket med ionbytterharpiks [Amberlite IR-120(H)]. Søjlen vaskes med vand og elueres med 10%'s ammoniakvand, hvorved fås renset 2-aminothiazol-4-yl-glycin (27,5 g), som 5 er identisk med stoffet, der blev opnået i eksempel 15, i alle henseender.

Eksempel 17.

Ethyl-a-oxyimino-2-aminothi'azol-4-ylacetat-hydrochlorid (503 mg) opløses i 10 ml 50%'s vandig myresyre og 5 ml 10 ethanol. Zinkstøv (300 mg) sættes til denne opløsning under is-køling, og der omrøres i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk under 30°C, og remanensen indstilles på pH 7,5 ved tilsætning af 1 N NaOH. Ethylacetatekstraktion giver 2-aminothiazol-4-ylglycin-15 ethylester. 130 mg.

NMR (ppm, 60 MHz, CF^OOD): 1,04 (3H, t, -CH2CH3), 4,18 (2H, q, -CH2CH3), 5,35 (IH, s, ^CH-COOC^) , 6790 (IH, S, 5-H). ~

Masse: m/e 201,0549 (teoretisk: 201,0571).

20 Eksempel 18.

Til en opløsning af 26,6 g ethyl-a-acetamido-p-oxo-y-brom-butyrat i en blanding af 50 ml ethanol og 20 ml ether sættes 9,14 g thiourinstof og 15 ml pyridin. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 4 timer under 25 tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk, og 50 ml ethylacetat sættes til remanensen.

Blandingen ekstraheres med 3 N HCl. Det således fraskilte vandlag indstilles på pH 10 ved tilsætning af 1 N NaOH og ekstraheres med ethylacetat.

30 Ethylacetatekstrakten vaskes, tørres og koncentreres. Til koncentratet sættes en lille mængde chloroform for at bevirke krystallisation af ethyl-a-acetamido-2-aminothiazol- 19

DK 15 5 218 B

4-ylacetat. 7,0 g. Smp. 161,1°C.

Analyse for CgH^C^N^S:

Beregnet: C 44,43 H 5,39 N 17,27.

Fundet: C 44,46 H 5,24 N 16,99.

5 Eksempel 19.

Til en opløsning af 34,6 g ethyl-a-acetamido-p-oxo-Y-brom-butyrat i en blanding af 50 ml ethanol og 20 ml ether sættes 18,9 g N-acetylthiourinstof og 15 ml pyridin. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer og koncentre-10 res under reduceret tryk. Koncentratet ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med 5%'s vandigt NaHCO^, derpå med vand og tørres. Det olieagtigt stof, som fås af ekstrakten ved fjernelse af opløsningsmidlet, renses ved silicagelkromatografi, og man får ethyl-a-acetamido-2-15 acetamidothiazol-4-ylacetat. 4,46 g. smp. 148,9-150°C.

Analyse for C^H^j-O^N^S. 1/4^0:

Beregnet: C 45,59 H 5,39 N 14,50.

Fundet: C 45,73- H 5,40 N 14,21.

Eksempel 20.

20 Til en opløsning af 2,51 g N-(β,β,β-trichlorethoxycarb-onyl) -thiourinstof og 2,66 g ethyl-a-acetamido-β-οχο-γ-brombutyrat i 50 ml ethanol sættes 1,8 g N,N-dimethylanilin. Blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur og inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 30 ml 25 chloroform, og opløsningen vaskes med 3 N HC1, vand og tørres. Det faste stof, som fås ved fjernelse af chloro-formen, renses ved silicagelkromatografi, og man får ethyl-a-acetamido-2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-ylacetat. 1,43 g. Smp. 161,9°C.

20

DK 155218 B

Analyse for .1/21^0:

Beregnet: C 33,70 H 3,54 N 9,82.

Fundet: C 33,69 H 3,64 N 10,06.

NMR (ppm, 100 MHz, Dg-DMSO): 1,15 (3H, t, -CH2CH3), 4,09 5 (2H, g, -CH2CH3), 1,88 (3H, s, C0CH3), 4,96 (2h7“s, Cl3CCH2), 5,42 (IH, d7 >CHCOOC2H5), 7,13 (IH, s, 5-H).

Eksempel 21.

Til en suspension af 100 mg ethyl-a-acetamido-2-(β,β,β-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-ylacetat i 5 ml vand 10 sættes 2 ml 1 N NaOH, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med ethylacetat, vandlaget indstilles på pH 2,0 med 1 N HCl og ekstraheres så med ethylacetat. Ekstrakten vaskes, tørres og inddampes, og man får N-acetyl-2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-15 thiazol-4-ylglycin. 65 mg. Smp. 158,0°C.

Analyse for C^qH^q03N3SC13.1/2H20:

Beregnet: C 30,05 H 2,77 N 10,51.

Fundet: C 30,15 H 2,52 N 10,23.

NMR (ppm, 100 MHz, Dg-DMSO): 1,89 (3H, s, C0CH2>, 4,97 20 (2H, s, C13CCH_2) , 5,40 (IH, d, >CHC00H) , 7,10 (IH, s, 5-H).

Eksempel 22.

Til en opløsning af 238 mg ethyl-a-oximino-p-oxo-y-brom-butyrat i 10 ml ethanol sættes 251 mg N-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonyl)-thiourinstof, og blandingen opvarmes under 25 tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling tilsættes 50 ml chloroform, den organiske opløsning vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Fordampning af opløsningsmidlet og påfølgende kromatografisk rensning på sili-cagel giver 164 mg ethyl-a-oximino-a-[2-(β,β,β-trichlor-30 ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-acetat.

21

DK 155218 B

Analyse for C^H^N^Oj-SCl^:

Beregnet: C 30,74 H 2,58 N 10,75 Cl 27,23.

Fundet: C 30,95 H 2,51 N 10,75 Cl 27,02.

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,35 (3H, t, CH3CH2), 4,36 5 (2H, q, CH3CH2), 4,87 (2H, s, Cl3CCH2), 7794 (IH, s, thi- azolringproton).

Eksempel 23.

En opløsning af 2,0 g ethyl-a-oximino-a-[2-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-acetat i 50 ml 10%'s 10 HCl-ethanol hydrogeneres over 0,5 g 5%'s palladium-på-træ-kul under rystning. Reaktionen standser, når 90 ml hydrogen er optaget. Yderligere 1,5 g af katalysatoren tilsættes, og 170 ml hydrogen optages. Uopløseligt materiale filtreres fra, og filtratet koncentreres under reduceret tryk.

15 Remanensen vaskes med ether og skilles fra. Det fraskilte faste stof opløses i 5 ml vand, neutraliseres med 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres så med chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes.

20 Den resulterende remanens renses ved kromatografi på en silicagelsøjle, og man får 560 mg 2-(β,β,β-trichlorethoxy-carbonylamino)-thiazol-4-ylglycin-ethylester.

Analyse for ^(^12^3^4^^3 :

Beregnet: C 31,89 H 3,21 N 11,16.

25 Fundet: C 31,91 H 3,00 N 10,63.

NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,37 (3H, t, CH3CH2), 4,47 (2H, q, CH2CH3), 4,98 (2H, s, C13CCH2), 5,82“(1H, s, CH), 7,74 (IH, s, triazolringproton).

Eksempel 24.

30 Til en opløsning af 3,40 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl- 22

DK 1 552 18 B

amino)-thiazol-4-ylglycin-ethylester i 50 ml chloroform sættes gradvis 1,2 g triethylamin og 2,50 g β,β,β-trichlor-ethoxycarbonylchlorid under omrøring ved stuetemperatur.

Efter 30 minutters omrøring sættes 100 ml chloroform til 5 blandingen, den opnåede organiske opløsning vaskes med mættet vandig NaCl-opløsning, 1 N saltsyre og derpå med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fordampning af opløsningsmidlet sættes n-hexan til remanensen, og der fås et råt produkt. Det rå produkt omkrystalliseres 10 af en blanding af ligroin og n-hexan, og man får 4,11 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-glycin-ethylester. Udbytte 82%.

Analyse for C^H^3N3°gsclg: 15 Beregnet: C 28,28 H 2,37 N 7,61.

Fundet: C 28,39 H 2,38 N 7,71.

NMR (ppm, 100 MHz, CDCl^) : 1,21 (3H, t, CH3CH2), 4,60 (2H, q, CH3CH2), 4,83 og 4,86 (4H, to s,“cI3CCH2), 5,60 (IH, d, CH)T 6,98 (IH, s, thiazolringproton), 7,38 (IH, 20 d, ct-NH) .

Eksempel 25.

Til en opløsning af 3,82 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl-N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-glycin-ethylester i 150 ml ethanol sættes en opløsning af 1,94 g 25 kaliumhydroxid i 10 ml vand under omrøring ved stuetemperatur. Efter 30 minutters omrøring koncentreres opløsningen under reduceret tryk, og 50 ml vand sættes til remanensen. Den vandige opløsning vaskes med ethylacetat, indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med to gan-30 ge 70 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk. n-Hexan sættes til remanensen, og der udskilles råt materiale. Det rå materiale omkrystalliseres af en blandina af ethylacetat οσ licroin# ocr man får 23

DK 155213 B

1,83 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-glycin. Udbytte 50%.

NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,80 (4H, s, Cl3CCH2), 4,65 (IH, s, 2-NH), 5,48 (IH, bred d, CH), 6,14 (IH, bred d, 5 a-NH), 6,95 (IH, s, triazolringproton).

Eksempel 26.

Til en suspension af 3,46 g 2-aminothiazol-4-ylglycin i 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sættes dråbevis 12,66 g β,β,β-trichlorethoxycarbonylchlorid under omrøring i 30 minutter 10 ved stuetemperatur. Efter yderligere 30 minutters omrøring sættes 250 ml ethylacetat til reaktionsblandingen, og den resulterende opløsning vaskes med 70 ml 1 N saltsyre.

Ethylacetatet skilles fra og ekstraheres 3 gange med 50 ml 3%'s vandig kaliumhydroxidopløsning. De forenede vandige 15 ekstrakter vaskes med ethylacetat, indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med 3 gange 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over vandfrit raagnesiumsulfat og koncentreres under reduceret tryk.. n-Hexan sættes til den olieagtige remanens, 20 og der udfældes et råt materiale. Det rå materiale skilles fra og omkrystalliseres af ethylacetat og ligroin, og man får 510 mg 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yl-N-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-glycin. Dette produkt er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 25 25, i alle henseender.

Eksempel 27.

Til en opløsning af 18,7 g ethyl-a-ethoxyimino-β-οχο-butyrat i 100 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 15,9 g brom i 20 ml chloroform under is-køling. Opløs-30 ningen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur og yderligere i 1,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskes med vand, vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og derpå med vand i denne rækkefølge, hvorpå den 24

DK 155218 B

tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Fra den tørrede opløsning afdampes opløsningsmidlet, og til remanensen sættes 250 ml ethanol og 15,2 g thiourinstof. Den således opnåede blanding tilbagesvales i 2 timer og afkøles, hvorpå 5 opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 250 ml vand, og der udfældes et fast stof, som filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 17,9 g ethyl-a-ethoxyimino-2-aminothiazol-4-yl-acetat-hydrobromid. Udbytte: 55%.

10 Analyse for C^H^^N^O^SBr:

Beregnet: C 33,34 H 4,35 N 12,96.

Fundet: C 32,52 H 3,98 N 12,92.

NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMS0): 1,30 og 1,32 (6H, to t, CH3CH2), 4,28 og 4,37 (4H, to q, CH3CH2),7,63 (IH, S, thiazolring-15 proton), 9,12 (2H, bred S, NH2).

Eksempel 28.

Til en opløsning af 2,43 g ethyl-a-ethoxyimino-2-amino-thiazol-4-yl-acetat-hydrobromid i 25 ml vandfrit N,N-dimeth-ylacetamid sættes 1,43 g chloracetylchlorid under køling og 20 omrøring. Opløsningen omrøres i 30 minutter under is-køling og derpå i 30 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sættes 150 ml ethylacetat, og blandingen vaskes gentagne gange med mættet vandig NaCl-opløsning. Ethylacetatlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og 25 opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes vand, og der udfældes et fast materiale.

Det faste materiale filtreres fra og tørres. Der fås 1,90 g ethyl-a-ethoxyimino-2-(chloracetamino)-thiazol-4-ylacetat.

Udbytte 79%.

30 NMR (ppm, 100 MHz, dg-DMS0) : 1,24 og 1,27 (6H, to t,_ CH3CH2) , 4,22 (4H, to q, CH3CH2), 4,30 (2H, S, C1CH2C0), 7,99 (ΪΗ, S, thiazolringproton).

25

DK 155218 B

Eksempel 29.

1,06 g ethyl-a-ethoxyimino-2- (chloracetylami.no) -thiazol-4-ylacetat suspenderes i en opløsning af 0,94 g kaliumhydroxid i en blanding af 40 ml ethanol og 2 ml vand, og 5 suspensionen omrøres ved stuetemperatur, så der opstår en opløsning, hvorpå der omrøres yderligere i 45 minutter ved stuetemperatur. Fra reaktionsopløsningen afdestilleres ethanolet under reduceret tryk, remanensen indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre under is-køling, og der udfældes 10 krystaller. Krystallerne filtreres fra, vaskes med vand og tørres. Der fås 0,88 g a-ethoxyimino-2-(chloracetyl-amino)-thiazol-4-yl-eddikesyre. Udbytte: 91%.

Analyse for CgH-^l^O^SCl:

Beregnet: C 37,05 H 3,45 N 14,41.

15 Fundet: C 37,17 H 3,44 N 14,09.

NMR (ppm 100 MHz, dg-DMS0): 1,28 (3H, t, CH3CH2), 4,22 (2H, q, CH3CH2) , 4,32 (2H, S, CICH^O) , 8,00 (IH, S, thiazol-ringproton).

Eksempel 30.

20 (1) Til en opløsning af 5,03 g N-(3,3,3~trichlorethoxycarb- onyl)-thiourinstof og 5,32 g ethyl-a-ethoxyimino-3-οχο-γ-brombutyrat i 50 ml ethanol sættes 3,03 N,N-dimethylanilin, og blandingen opvarmes i 2 timer i vandbad på 80°C. Fra reaktionsopløsningen afdestilleres ethanolet, og remanensen 25 opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med fortyndet saltsyre og derpå med vand og tørres, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 7,85 g ethyl-a-(2-3,3,3_trichlorethoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-a-ethoxy-imino-acetat som en olie.

30 (2) Til en opløsning af 2,00 g ethyl-a-(2-3,3,3-trichlor- ethoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-a-ethoxyiminoacetat i 40 ml methanol sættes 20 ml 1 N natriumhydroxid. Opløsningen 26

DK 155218 B

omrøres i 2 timer ved 50°C og koncentreres. Til koncentratet sættes 50 ml vand, og den således opnåede opløsning vaskes to gange med ethylacetat. Det vandige lag indstilles på pH 2,0 med 3 N saltsyre, og der udskilles et hvidt 5 fast stof. Det hvide faste stof filtreres fra, vaskes med vand og tørres, og der fås 1,40 g a-ethoxyimino-2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyre. Udbytte: 74,9%.

Analyse for 0,ΛΗη._.Ν_0_801_: LO lvJ od o 10 Beregnet: C 30,75 H 2,58 N 10,76.

Fundet: C 30,87 H 2,41 N 10,66.

NMR (ppm, 60 MHz, Dg-DMSO) : 1,13 (3H, t, CR^CR^ , 4,06 (2H, q, CH3CH2), 4,90 (2H, S, Cl3CCH20), 7,40 (1H,~S, thiazolringproton).

Eksempel 31.

15 Til en opløsning af 27,3 g ethyl-a-methoxyimino-β-οχο-butyrat i 120 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 25,3 g brom i 30 ml chloroform over et tidsrum på 30 minutter. Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, vaskes med fortyndet vandig natriurahydrogencarbonatopløs-20 ning og vand og tørres. Fra den tørrede opløsning afdestil-leres opløsningsmidlet, og der fås et olieagtigt, råt produkt af ethyl-a-methoxyimino-Ø-oxo-Y-brombutyrat. Det rå produkt opløses i 250 ml ethanol, og 24 g thiourinstof sættes dertil, hvorpå der tilbagesvales i 3 timer. Efter af-25 køling filtreres bundfaldet fra, vaskes med ethanol og suspenderes så i 300 ml af en blanding af ethylacetat og tetrahydrofuran (1:1). Til suspensionen sættes 200 ml 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og blandingen rystes grundigt. Det organiske lag tørres, og opløs-30 ningsmidlet afdestilleres, hvorved fås krystaller, der vaskes med ether. Der fås 16,86 g ethyl-a-methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetat. Smp. 112-113°C.

Analyse for CgH^^N303S:

Dovnrmal·. f Λ1 Q1 TI A ΆΔ 27

DK 155218 B

NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 4,04 (3H, S, 0CH3), 7,44 (IH, S, thiazolringproton).

Eksempel 32.

Til en opløsning af 10 g ethyl-a-methoxyimino-a-(2-amino-5 thiazo1-4-yl)-acetat i 100 ml dimethylacetamid sættes dråbevis 5,91 g chloracetylchlorid under is-køling. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i is-vand, og den resulterende opløsning ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes og tørres, hvor-10 på opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved fås 12,66 g ethyl-a-methoxyimino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-acetat, som krystaller. Snip. 81-82°C.

Analyse for C1QH12N3O^SCl:

Beregnet: C 39,29 H 3,96.

15 Fundet: C 38,74 H 3,58.

NMR (ppm, 60 MHz, CDC13): 4,10 (3H, S, 0CH3), 4,24 (2H, S, C1CH2C0-), 7,94 (IH, S, thiazolringproton).

Eksempel 33.

12,66 g. ethyl-a-methoxyimino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-20 4-yl]-acetat sættes til en opløsning af 11,74 g kalium hydroxid i en blanding af 25 ml vand og 500 ml ethanol.

Efter omrøring i 20 minutter ved stuetemperatur afdestilleres ethanolet under reduceret tryk. Remanensen sættes til vand, og den resulterende opløsning gøres sur ved til-25 sætning af N saltsyre, hvorpå uopløseligt materiale filtreres fra. Der fås 10,54 g a-methoxyimino-a-[2-(chloracetamido) -thiazol-4-yl] -eddikesyre. Smp. 182-183°C.

Analyse for CgHgNgO^SCl:

Beregnet: C 34,60 H 2,90 N 15,13.

30 Fundet: C 34,53 H 3,00 N 14,80.

28

DK 155218 B

NMR (ppm, 60 MHz, d -DMS0): 4,00 (3H, S, OCH-), 4,38 b 6 (2H, S, C1CH2C0), 8,00 (IH, S, thiazolringproton).

Eksempel 34.

En opløsning af 10,45 g a-ethoxyimino-a-[2-(trichlorethoxy-5 carbonylamino)-thiazol-4-yl]-eddikesyre-ethylester i en blanding af 10%1 s saltsyre og ethanol hydrogeneres katalytisk over 8,0 g 5%'s palladium-på-trækul ved stuetemperatur under atmosfæretryk. Efter optagelse af to ækvivalenter hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet kon-10 centreres til tørhed under reduceret tryk. Der fås 7,43 g a-amino-a-[2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl]-eddikesyre-ethylester-hydrochlorid (udbytte: 72%). Dette produkt suspenderes i ethylacetat, suspensionen vaskes med mættet vandig natriumhydrogenopløsning og med vand og tør-15 res over vandfrit magnesiumsulfat. Det olieagtige produkt, der fås ved afdestillation af opløsningsmidlet, opløses i 60 ml Ν,Ν-dimethylformamid, og til opløsningen sættes 4,2 g tetramethylguanidin og derpå 3,94 g t-butyloxycarbonyl-azid, hvorpå der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur.

20 “Reaktionsblandingen hældes i vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med 1 N saltsyre, derpå med mættet vandig NaCl-opløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det olieagtige produkt, der opnås ved afdestillation af opløsningsmidlet, renses ved 25 søjlekromatografi på silicagel. Der fås 4,06 g a-t-butyl- oxycarbonylamino-a-[2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yl]-eddikesyre-ethylester (udbytte: 46,5%). Smp. 94-95°C.

Analyse for C-^H^N^OgSCl^:

Beregnet: C 37,79 H 4,23 N 8,81.

30 Fundet: C 37,64 H 4,28 N 8,73.

Eksempel 35.

Til en opløsning af 2,80 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-ylJ-eddikesyre-

29 ; DK 155218 B

under køling og omrøring. Blandingen omrøres i 1 time, og zinkstøv filtreres fra. Filtratet hældes i vand, og den resulterende opløsning ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet vandig natriumhydrogencarbonat-5 opløsning og derpå med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Afdestillation af opløsningsmidlet giver 1,26 g (udbytte: 71,2%) a-t-butyloxycarbonylamino-α-(2-aminothiazol- 4-yl)-eddikesyre-ethylester som krystaller. Smp. 143-144°c.

Analyse for ^i2^19N3°4^: 10 Beregnet: C 47,83 H 6,35 N 13,95.

Fundet: C 47,79 H 6,27 N 13,70.

Eksempel 36.

Til en opløsning af 1,26 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-eddikesyre-ethylester i 5 ml N,N-dimeth-15 ylacetamid sættes 708 mg chloracetylchlorid under omrøring.

Efter omrøring i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hældes reaktionsopløsningen i vand, og der ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med mættet natrium-hydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørres over 20 vandfrit magnesiumsulfat. Afdestillation af opløsningsmidlet giver 1,435 g a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl]-eddikesyre-ethylester som krystaller (udbytte: 90,8%). Smp. 192-193°C.

Analyse for C;l4H20C^N305S: 25 Beregnet: C 44,50 H 5,34 N 11,12.

Fundet: C 44,87 H 5,55 N 10,94.

Eksempel 37.

Til en opløsning af 920 mg a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-eddikesyre-ethylester i 30 20 ml ethanol sættes 1,4 ml af en vandig opløsning, der indeholder 681 mg kaliumhydroxid, og blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen 30

DK 1552 13 B

Koncentreres til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløses i vand. Den vandige opløsning indstilles på pH 2,0 med 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylacetat.

Det organiske lag vaskes med vand og tørres over vandfrit 5 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, og der fås 690 mg a-t-butyloxycarbonylamino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-eddikesyre som krystaller (udbytte: 81%).

Smp. 169-170°C.

Analyse for C^HigClN^O^S: 10 Beregnet: C 41,21 H 4,61 N 12,01.

Fundet: C 41,40 H 4,68 N 11,74.

Eksempel 38.

Til en opløsning af 11 g 2-aminothiazol-4-ylglycin-ethyl- ester i 100 ml dimethylacetamid sættes dråbevis 17 g chlor- 15 acetylchlorid i løbet af 40 minutter under is-køling, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 16 timer. Til reaktionsblandingen sættes 200 ml is-vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og koncentreres, og man får 14,8 g 2-chlor- 20 acetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin-ethylester som o farveløse krystaller. Smp. 102,5-103,5 C.

NMR (ppm, 60 MHz, CDC13) : 4,16 (2H, S, ClCH^O) , 4,32 (2H, S, C1CH„C0), 5,74 (IH, d, -CH-COOH), 7,14 (IH, S, thiazol-

^ I

ringproton). NH

25 Eksempel 39.

Til en opløsning af 3,54 g 2-chloracetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin-ethylester i 30 ml ethanol sættes dråbevis en opløsning af 1,68 g kaliumhydroxid i 15 ml vand under is-køling, hvorpå der omrøres i 15 minutter.

30 Ethanolet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen gøres sur med 10%'s saltsyre, hvorpå der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og tør- 31

DK 155218 B

acetamidothiazol-4-yl-N-chloracetylglycin som farveløse krystaller. Smp. 184-186°C.

NMR (ppm, 60 MHz, dg-DMSO): 4,36 (2H, S, C1CH2C0), 4,58 (2H, S, CICH^CO), 5,66 (IH, d, -CH-C00), 7,40 (IH, S, thiazol-5 ringproton). NH

Eksempel 40.

Til en suspension af 555,4 mg a-methoxyimino-a-[2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl]-eddikesyre i 5 ml methylenchlorid sættes 416,3 mg phosphorpentachlorid under is-køling. Den 10 resulterende opløsning omrøres i 30 minutter, og n-hexan sættes dertil, hvorved udfældes 620 mg a-methoxyimino-a-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-acetylchlorid-hydro-chlorid.

Analyse for C8H7N3°3SC12*HC1: 15 Beregnet: C 28,89 H 2,42 N 12,63.

Fundet: C 28,35 H 2,81 N 12,00.

Claims (5)

1. Thiazolyleddikesyreforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephemforbindelser med den almene formel H0N s YJ ! s,

5 N--1 -A-CONH- -/ \ (II) or *\^>*CH2R4 COOH 2 hvori A betyder enten -CH- eller -C-, hvor R er en amino- I 2 II 5 ΈΓ NR3 eller hydroxylgruppe, og R^ er en eventuelt med alkyl, der 4 kan være substitueret, beskyttet hydroxylgruppe, og R er hydrogen, en acetoxygruppe, en gruppe -S-R, hvor R er en 10 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der indeholder 1 ring- nitrogenatom og eventuelt 1-3 yderligere ringheteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen, og som kan være substitueret med alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkyl, amino, 4 mercapto, hydroxyl, carbamoyl.eller carboxyl, eller R er 15 carbamoyloxy eller en gruppe -N^ , som kan være sub stitueret med alkyl, halogen, en carbamoylgruppe, carboxy-alkyl, hydroxyalkyl eller halogenalkyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf, kendetegnet ved, at thiazolyleddikesyreforbindelserne har den almene 20 formel DK 155218 B R1 S Yji N--A* COOH i i hvori R er en eventuelt beskyttet aminogruppe, og A' betyder enten -CH- eller -C- I 2' il 5 R* NR 21 hvori R betyder en eventuelt beskyttet amino- eller 5 hydroxylgruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, samt salte, estere og reaktionsdygtige derivater deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A' er -C- . Ils NR

3. Forbindelse ifølge krav 2,kendetegnet 10 ved, at den foreligger i form af syn- eller anti-isomeren.

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 5 ved, at R betyder en hydroxylgruppe.

5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet 5 ved, at R er en hydroxylgruppe, som er beskyttet med 15 en lavalkylgruppe.