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Publication number: DEU0002456MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 26. Oktober 1953 Bekanntgemacht am 3. Mai 1956Registration date: October 26, 1953. Advertised on May 3, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

PATENTANMELDPATENT APPLICATION

KLASSE 12ο GRUPPE 25 os U 2456 IVb/12 ο CLASS 12ο GROUP 25 os U 2456 IVb / 12 ο

Robert Harold Levin und Barney John Magerlein, Kalamazoo,Robert Harold Levin and Barney John Magerlein, Kalamazoo,

Mich. (V. St. A.)Me. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M.-HöchstRepresentative: Dr. W. Beil, lawyer, Frankfurt / M.-Höchst

Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-ll/5,17ct-diol-3,20-dionProcess for the preparation of 4-pregnen-II / 5,17ct-diol-3,20-dione

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 27. Oktober 1952 ist in Anspruch genommenThe priority of registration in the V. St. v. Claimed America October 27, 1952

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des neuen 4-Pregnen-n/3, iya-diol-3, 20-dions durch Halogenierung des Pregnan-ii/5, 17 a-diol-3,20-dions in der 4-Stellung und ■ an-CH, The invention relates to a process for the production of the new 4-pregnen-n / 3, iya-diol-3, 20-dione by halogenation of the pregnane-ii / 5, 17 a-diol-3,20-dione in the 4-position and ■ an -CH,

schließende Einführung einer 4 (5)-ständigen Doppelbindung. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Formelbilder erläutertfinal introduction of a 4 (5) double bond. The inventive method is explained by the following formula pictures

CH₈ CH ₈

HO—i
CHHO-i
CH

O=LO = L

C = O OHC = O OH

Halogenhalogen

C = OC = O

CH₃ CH ₃

HOCH, HIGH,

-OH-OH

(I)(I)

O =O =

(II)(II)

X-X-

609 508/428609 508/428

Keton-Ketone

in dem X ein Halogenatom vom Atomgewicht 35 bis 80, d. h. Chlor oder Brom, bedeutet. Es ist bekannt, daß die Halogenierung gewöhnlich in α-Stellung zur Ketogruppe erfolgt. Dementsprechend wurden bereits 3-Ketosteroide in 4-Brom-3-ketosteroide umgewandelt und diese anschließend durch Umsetzung mit einem Ketoreagenz unter Bromwasserstoffabspaltung in das entsprechende, in 4 (5)-Stellung ungesättigte Steroid übergeführt. Bei der erfindungsgemäßen Halogenierung des Pregnan-11/?, I7a-diol-3, 20-dions werden aber nicht, wie zu erwarten wäre, die α-ständige 4- und 21-Stellung halogeniert, sondern es tritt eine selektive Halogenierung der 4-Stellung ein.in which X is a halogen atom with an atomic weight of 35 to 80, d. H. Means chlorine or bromine. It is known, that the halogenation usually takes place in the α-position to the keto group. Accordingly, have already been 3-ketosteroids are converted into 4-bromo-3-ketosteroids and then converted by reaction with a keto reagent with elimination of hydrogen bromide into the corresponding unsaturated 4 (5) position Convicted of steroid. In the halogenation according to the invention of pregnane-11 / ?, I7a-diol-3, However, 20-dione is not, as would be expected, halogenated in the 4- and 21-positions, but rather selective halogenation of the 4-position occurs.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird dasAccording to the method according to the invention, the

Pregnan-ii/3, 17 a-diol-3, 20-dion durch Behandlung mit Chlor oder Brom in einem geeigneten Lösungsmittel in das entsprechende 4-Halogenpregnan-i ι β, 17α-diol-3, 20-dion übergeführt, das durch Umsetzung mit einem Hydrazin, wie Semicarbazid, 2, 4-Dinitrophenylhydrazin oder einem anderen substituierten, ein primäres Aminostickstoffatom enthaltenden Hydrazin, in das entsprechende Hydrazon oder Semicarbazon übergeht und nach Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton, wie Brenztraubensäure oder einem substituierten Benzaldehyd, das 4-Pregneniiß, i7a-diol-3, 20-dion liefert.Pregnan-ii / 3, 17α-diol-3, 20-dione converted into the corresponding 4-halopregnan-i ι β, 17α-diol-3, 20-dione by treatment with chlorine or bromine in a suitable solvent, which by Reaction with a hydrazine, such as semicarbazide, 2, 4-dinitrophenylhydrazine or another substituted hydrazine containing a primary amino nitrogen atom, converts into the corresponding hydrazone or semicarbazone and, after treatment with an aldehyde or ketone, such as pyruvic acid or a substituted benzaldehyde, the 4- Provides pregnenius, i7a-diol-3, 20-dione.

Das neue 4-Pregnen-n/?, i7a-diol-3, 20-dion ist infolge seiner die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) hemmenden Wirkung von Bedeutung für die Behandlung von Krankheiten, bei denen eine übermäßige Sekretion von ACTH und Nebennierenrindenhormonen auftritt, z. B. bei Hyperplasie der Nebennieren und Basophillismus des Hirnanhangs (Cushingsche Krankheit). Bei der Behandlung dieser Krankheiten werden die Nebennieren gewöhnlich ganz oder teilweise entfernt und ' anschließend so oft als erforderlich Nebennierenrindenhormone, wie Cortison oder I7a-Oxycorticosteron, verabreicht. Werden keine chirurgischen Eingriffe vorgenommen, so erfolgt die Behandlung oft mit Cortison oder I7a-Oxycorticorticosteron allein, da diese Verbindungen die Nebennierenfunktion und damit die Cortisonerzeugung ,in der Nebenniere herabsetzen. Falls die Verminderung der Cortisonerzeugung größer ist als die zur Bewirkung der Cortisonabnahme erforderliche Menge Cortison, so tritt im Befinden des Patienten eine Besserung ein. Oft kompensieren sich jedoch angewandte Menge Cortison und Verminderung der Cortisonerzeugung, so daß keine Besserung des Krankheitszustandes erreicht wird.The new 4-pregnen-n / ?, i7a-diol-3, 20-dione is a result Its adrenocorticotropic hormone (ACTH) secretion inhibitory effect is important for the treatment of diseases in which there is excessive secretion of ACTH and Adrenal cortex hormones occurs, e.g. B. in hyperplasia of the adrenal glands and basophillism of the cerebral appendage (Cushing's disease). The adrenal glands are used in the treatment of these diseases usually completely or partially removed and then adrenal cortex hormones as often as necessary, such as cortisone or I7a-oxycorticosterone. Will not have surgery treatment is often carried out with cortisone or I7a-oxycorticorticosterone alone, since these connections the adrenal function and thus the cortisone production in the adrenal gland reduce. If the reduction in cortisone production is greater than that for causing the Cortisone decrease required amount of cortisone, then there is an improvement in the patient's condition. Often, however, the amount of cortisone used and the reduction in cortisone production compensate each other, so that no improvement in the condition of the disease is achieved.

Das erfindungsgemäß hergestellte 4-Pregnen-i ι β, 17α-diol-3, 20-dion ist in seiner Wirkung dem Cortison ähnlich, vermag jedoch in verhältnismäßig stärkerem Maße als Cortison die Cortisonerzeugung in der Nebenniere zu hemmen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Verbindung stellt daher ein ausgezeichnetes Mittel zur Herabsetzung der Cortisonerzeugung dar, insbesondere bei Patienten, bei denen eine Entfernung der Nebennieren nicht angezeigt ist, wie nachfolgend gezeigt wird:The 4-pregnen-i ι β, 17α-diol-3, 20-dione produced according to the invention is similar in its action to cortisone, but is able to inhibit the production of cortisone in the adrenal gland to a relatively greater extent than cortisone. The compound which can be produced by the method according to the invention is therefore an excellent means of reducing the production of cortisone, especially in patients in whom removal of the adrenal glands is not indicated, as shown below:

Der Wirkungsgrad des Cortisons kann auf verschiedene Weise ermittelt werden. Er wird gewöhnlich an Hand erstens der glucocorticoiden Wirkung, die durch den Leberglykogen-Ablagerungstest und die relative Thymolyse bestimmt wird, zweitens der Atrophie der Nebenniere und der Abnahme der ACTH-Erzeugung, drittens der Wirksamkeit der männlichen Geschlechtshormone (Vermännlichung, Hirsutismus) bestimmt.The effectiveness of the cortisone can be determined in different ways. He becomes ordinary on the basis of firstly the glucocorticoid effect, which is determined by the liver glycogen deposition test and the relative thymolysis is determined, secondly, the atrophy of the adrenal gland and the decrease in the ACTH generation, thirdly the effectiveness of the male sex hormones (masculinization, Hirsutism).

Bei der Cushingschen Krankheit und der Nebennieren-Hyperplasie ist die glucocorticoide Wirkung zu groß. Die Nebennieren sind eher vergrößert als verkleinert. Die männlichen Geschlechtshormone sind stark wirksam, was bei Frauen zu Vermännlichung, maskulinen Merkmalen und Hirsutismus führt.In Cushing's disease and adrenal hyperplasia, the glucocorticoid effect is too large. The adrenal glands are enlarged rather than reduced. The male sex hormones are highly effective, causing masculinity, masculine traits, and hirsutism in women leads.

Bei Versuchen, die an Ratten durchgeführt wurden, betrug die glucocorticoide Wirkung des Cortisons (bestimmt in Leberglykogen-Ablagerungseinheiten) 5, die glucocorticoide Wirkung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren »21-Desoxy-Verbindung F« 0,4. Die auf das ACTH ausgeübte hemmende Wirkung, bestimmt durch die Nebennieren-Atrophie, war bei der »21-Desoxy-Verbindung F« etwa halb so groß wie bei Cortisonacetat. Daraus folgt, daß bei gleich starker Hemmung der Nebennierenfunktion mit Cortisonacetat einerseits und der »21-Desoxy-Verbindung F<? andererseits die glucocorticoide Wirkung der »21-Desoxy-Verbindung F« nur 16% der des Cortisonäcetats beträgt. Es ist also möglich, mit der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindung die glucocorticoide Wirkung herabzusetzen, obgleich diese selbst eine gewisse glucocorticoide Wirkung besitzt.In tests carried out on rats, the glucocorticoid effect of cortisone (determined in liver glycogen deposit units) was 5, the glucocorticoid effect of the "21-deoxy compound F" which can be prepared by the process according to the invention was 0.4. The inhibitory effect exerted on ACTH, determined by the adrenal atrophy, was about half as great for the "21-deoxy compound F" as for cortisone acetate. From this it follows that if the adrenal function is equally inhibited with cortisone acetate on the one hand and the "21-deoxy compound F"? on the other hand, the glucocorticoid effect of the "21-deoxy compound F" is only 16% of that of cortisone acetate. It is therefore possible to reduce the glucocorticoid effect with the new compound produced according to the invention, although this itself has a certain glucocorticoid effect.

Ferner hat das 4-Pregnen-n/?, i7a-diol-3, 20-dion Bedeutung als stabiles, festes Zwischenprodukt für die Herstellung anderer physiologisch wirksamer Sub-Furthermore, it has 4-pregnen-n / ?, i7a-diol-3, 20-dione Significance as a stable, solid intermediate product for the production of other physiologically active substances

508/428508/428

U 2456 IVb /12 οU 2456 IVb / 12 ο

stanzen, wie des Acetats von Kendalls Verbindung F (4-Pregnen-ii/?, 17a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat), das durch Umsetzung mit Bleitetraacetat aus dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 4-Pregnen-n/?, i7a-diol-3, 20-dion herstellbar ist.punch, like the acetate of Kendall's compound F (4-pregnen-ii / ?, 17a, 2i-triol-3, 2O-dione-2i-acetate), that can be prepared by reaction with lead tetraacetate from the process according to the invention 4-Pregnen-n / ?, i7a-diol-3, 20-dione can be produced.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Pregnan-ii/?, I7a-diol~3, 20-dion in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, tertiärem Butylalkohol, N, N-Dimethylformamid, N, N-Dimethylacetamid oder anderen N, N-Dialkylacyclämiden, vorzugsweise aber in Essigsäure, gelöst und in dieser Lösung das Halogen entweder als solches oder im gleichen Lösungsmittel gelöst, zugesetzt.To carry out the process according to the invention, the pregnane-ii / ?, I7a-diol ~ 3, 20-dione is used in an organic solvent, e.g. B. acetic acid, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tertiary butyl alcohol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or other N, N-dialkylacyclamides, but preferably dissolved in acetic acid and in this solution the halogen either as such or dissolved in the same solvent, added.

. Das Halogierungsprodukt wird durch Eingießen des Reaktionsgemisches in eine gekühlte Kochsalzlösung und Abfiltrieren des Niederschlages abgetrennt. Die Halogenierung erfolgt zweckmäßig bei Zimmertemperatur, doch kann man auch bei jeder Temperatur zwischen 0 und 100°, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 40⁰, arbeiten. Das Halogen kann auf einmal zugesetzt werden, vorzugsweise erfolgt die Zugabe jedoch durch Zutropfen, um einen Halogenüberschuß im Reaktionsgemisch zu vermeiden. Man gibt also stets einen Tropfen zu, sobald . die Entfärbung des vorangehenden Tropfens anzeigt, daß er verbraucht ist. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsfähigkeit des Steroids und der Menge des verwendeten Halogens ab und kann wenige Minuten bis zu mehreren Stunden betragen. Das bevorzugte molare Verhältnis von Pregnan-ii/?, 17adiol-3, 20-dion zu Halogen ist 1 Mol Steroid auf ι bis 1,3 Mol Halogen. Kleinere- Halogenmengen führen zu unvollständiger Halogenierung. Bei Ver-Wendung von mehr als 1,3 Mol Halogen können unerwünschte, mehrfach halogenierte Produkte entstehen. Manchmal gibt man einen sauren Katalysator zu, um die Reaktion einzuleiten oder zu beschleunigen. Hierzu eignen sich z. B. Lösungen von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure. Beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder wäßriger Natriumchloridlösung scheidet sich das 4-Halogenpregnan- zxß, I7a-diol"3, 20-dion aus.. The halogenation product is separated off by pouring the reaction mixture into a cooled sodium chloride solution and filtering off the precipitate. The halogenation is advantageously carried out at room temperature, but it can also be at any temperature between 0 and 100 °, preferably at temperatures between 0 and about 40 ⁰ to work. The halogen can be added all at once, but it is preferably added dropwise in order to avoid an excess of halogen in the reaction mixture. So you always add a drop as soon as. the discoloration of the previous drop indicates that it has been used up. The reaction time depends on the reactivity of the steroid and the amount of halogen used and can range from a few minutes to several hours. The preferred molar ratio of pregnane-II / ?, 17adiol-3, 20-dione to halogen is 1 mol of steroid to ι to 1.3 mol of halogen. Smaller amounts of halogen lead to incomplete halogenation. If more than 1.3 moles of halogen are used, undesired, multiply halogenated products can arise. Sometimes an acidic catalyst is added to initiate or accelerate the reaction. For this purpose, z. B. Solutions of hydrobromic acid in acetic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid. When the reaction mixture is diluted with water or aqueous sodium chloride solution, the 4- halopregnancy, 17α-diol "3, 20-dione separates out.

Zur Weiterverarbeitung löst man das 4-Brom- oder 4-Chlorpregnan-ii/?, i7a-diol-3, 20-dion in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure, Aceton, Dioxan, tertiärem Butylalkohol, Methylendichlorid oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit 5 bis 25 % Wasser und gibt, in' der Regel unter stetem Rühren, eine Lösung eines substituierten Hydrazins, das in der Hydrazingruppe ein primäres Aminstickstoffatom enthält, zu. Brauchbare substituierte Hydrazine sind Semicarbazid, Phenylhydrazin, 2, 4-Dinitrophenylhydrazin, p-Nitrophenylhydrazin, a- oder /3-Naphthylsemicarbazid, 2, 4- und 3, 5-Dinitrophenylsemicarbazid, wobei Semicarbazid bevorzugt wird. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt 15 bis 40⁰, obgleich auch Temperaturen zwischen ο und ioo° angewandt werden können. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 6 Stunden oder länger. Während dieser Zeit ändert sich die Farbe von Farblos nach Gelb oder Orange und wieder nach Farblos. Man kann das so hergestellte, in 3-Stellung substituierte 4-Pregnen-ii/S, i7a-diol-3, 20-dion-3-hy drazon durch Wasserzugabe und Abfiltrieren der ausgefällten Verbindung abtrennen oder, nach einer bevorzugten Ausführungsform, sofort in der Lösung mit einem Aldehyd oder Keton umsetzen. Geeignete Aldehyde oder Ketone sind Brenztraubensäure, Brenztraubensäurealdehyd und substituierte Benzaldehyde. Brenztraubensäure wird wegen ihrer Wasserlöslichkeit und ihrer Verwendbarkeit in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie wäßrigem Dioxan, bevorzugt, während die substituierten Benzaldehyde, wie p-Oxybenzaldehyde und die Carboxybenzaldehyde, gewöhnlich in Essigsäure gelöst verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und 100° schwanken, wobei Temperaturen zwischen etwa 25 und 70⁰ bevorzugt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur ab und beträgt bei Zimmertemperatur zwischen 8 und 36 Stunden, während bei Temperaturen zwischen 50 und 70⁰ etwa 4 Stunden genügen. Man trennt das 4-Pregnen-ii/?, I7a-diol-3, 20-dion durch Eingießen der Lösung in Wasser und Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Äther oder Benzol, ab.For further processing, the 4-bromo- or 4-chloropregnane-ii / ?, i7a-diol-3, 20-dione is dissolved in an organic solvent such as acetic acid, acetone, dioxane, tertiary butyl alcohol, methylene dichloride or mixtures of these solvents with 5 to 25% water and adds, usually with constant stirring, a solution of a substituted hydrazine which contains a primary amine nitrogen atom in the hydrazine group. Substituted hydrazines which can be used are semicarbazide, phenylhydrazine, 2,4-dinitrophenylhydrazine, p-nitrophenylhydrazine, α- or / 3-naphthylsemicarbazide, 2,4 and 3,5-dinitrophenylsemicarbazide, with semicarbazide being preferred. The preferred reaction temperature is 15 to 40 ⁰ , although temperatures between ο and 100 ° can also be used. The reaction time is 30 minutes to 6 hours or longer. During this time the color changes from colorless to yellow or orange and back to colorless. The 3-substituted 4-pregnene-ii / S, i7a-diol-3, 20-dione-3-hy drazon prepared in this way can be separated off by adding water and filtering off the precipitated compound or, according to a preferred embodiment, immediately in react the solution with an aldehyde or ketone. Suitable aldehydes or ketones are pyruvic acid, pyruvic acid aldehyde and substituted benzaldehydes. Pyruvic acid is preferred because of its water solubility and its utility in hydrous organic solvents such as aqueous dioxane, while the substituted benzaldehydes such as p-oxybenzaldehydes and the carboxybenzaldehydes are usually used dissolved in acetic acid. The reaction temperature can vary between 0 and 100 °, temperatures between about 25 and 70 ^{0 being} preferred. The reaction time depends on the temperature and is at room temperature for 8-36 hours, while sufficient for about 4 hours at temperatures between 50 and 70 ^{the 0th} The 4-pregnene-II / ?, 17a-diol-3, 20-dione is separated off by pouring the solution into water and extracting it with a suitable solvent, such as dichloromethane, ether or benzene.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.For the production of the starting materials, protection is not given in the context of the present invention desired.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. ·The following examples illustrate the process according to the invention. ·

example 1

Zu einer Lösung aus 3 g Pregnan-11/S, I7ct-diol-3, 20-dion in 50 cm³ Essigsäure gibt man tropfenweise unter kräftigem Rühren 29,2 cm³ einer Lösung aus 0,3096 g Brom und 0,0275 g Natriumacetat je cm³ Essigsäure. Die Reaktion wird durch Zusatz eines Tropfens HBr in Essigsäure eingeleitet. Der Zusatz der Bromlösung erfolgt so, daß man nach jedem Tropfen die Entfärbung abwartet, bevor der nächste Tropfen zugesetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion, die 25 Minuten dauert, wird die Lösung in 900 cm³ einer gekühlten, filtrierten und gesättigten Kochsalzlösung gegossen. Das durch Filtrieren abgetrennte rohe 4-Brompregnan-ii/?, i7a-diol-3,20-dion wiegt 3,18 g und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 195 bis 197⁰. Die Infrarotanalyse wurde in Paraffinöl als Lösungsmittel,' das unter dem Handelsnamen »Nujok bekannt ist, ausgeführt und lieferte folgendes Ergebnis: ^{29.2 cm 3 of} a solution of 0.3096 g of bromine and 0.0275 g are added dropwise with vigorous stirring to a solution of 3 g of Pregnan-11 / S, I7ct-diol-3, 20-dione in 50 cm ^{3 of acetic acid} Sodium acetate per cm ^{3 of} acetic acid. The reaction is initiated by adding a drop of HBr in acetic acid. The bromine solution is added in such a way that one waits for the discoloration after each drop before adding the next drop. After the end of the reaction, which lasts 25 minutes, the solution is ^{poured into 900 cm 3 of} a cooled, filtered and saturated sodium chloride solution. The crude 4-bromopregnane-ii / ?, i7a-diol-3,20-dione separated off by filtration weighs 3.18 g and, after recrystallization from acetone, melts at 195 to 197 ⁰ . The infrared analysis was carried out in paraffin oil as a solvent, which is known under the trade name »Nujok, and gave the following result:

1715 cm-¹ '.... 3-ständige Ketogruppe1715 cm- ¹ '.... 3-position keto group

1696 cm-¹ 20-ständige Ketogruppe1696 cm- ¹ 20-position keto group

3591 cm-¹ Hydroxylgruppe.3591 cm ^-1 hydroxyl group.

Die angenommene Struktur wurde damit bestätigt.The assumed structure was thus confirmed.

Analyse für C₂₁H₃₁O₄Br:Analysis for C ₂₁ H ₃₁ O ₄ Br:

Berechnet: C 59,01, H 7,31, Br 18,70; ■
gefunden: C 59,15, H 7,46, Br 18,30.Calculated: C 59.01, H 7.31, Br 18.70; ■
Found: C 59.15, H 7.46, Br 18.30.

Eine Lösung aus 300 mg 4-Brompregnan-n^, 17adiol-3, 20-dion und 105 mg Semicarbazid in 5 cm³ einer 8o%igen wäßrigen Dioxanlösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei die charakteristische Farbänderung Farblos — Orange — FarblosA solution of 300 mg of 4-bromopregnane-n ^, 17adiol-3, 20-dione and 105 mg of semicarbazide in 5 cm ^{3 of} an 80% aqueous dioxane solution is stirred for 2 hours at room temperature, the characteristic color change being colorless - orange - colorless

609 508/428609 508/428

U 2456 IVb/12 οU 2456 IVb / 12 ο

stattfindet. Man trennt das 4-Pregnen-ii/5, I7a-diol-3, 20-dion-3-semicarbazon nicht ab, sondern behandelt es bei 6o° mit o>3 cm³ Brenztraubensäure in 3 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegössen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung ides 4-Pregnen-n/?, 170-3, 20-dions wird mit Wasser, kalter i°/_oiger Natriumhydroxydlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat destilliert man das Methylenchlorid ab und erhält 233 mg (95,8 %) weißes kristallines 4-Pregnen-n/?, 17adiol-3,20-dion. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmelzen die Kristalle bei 224 bis 227°.takes place. The 4-pregnene-II / 5, 17a-diol-3, 20-dione-3-semicarbazone is not separated off, but rather treated at 60 ° with> 3 cm ^{3 of} pyruvic acid in 3 cm ^{3 of} water. The reaction mixture is poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride solution ides 4-pregnene-n / ?, 170-3, 20-dione is and washed with water, cold i ° / _o sodium hydroxide solution with water. After the solution has been dried over sodium sulfate, the methylene chloride is distilled off and 233 mg (95.8%) of white crystalline 4-pregnen-n / ?, 17adiol-3,20-dione are obtained. After recrystallization from acetone, the crystals melt at 224 to 227 °.

Analyse für C₂₁H₃₀O₄:
Berechnet: C 72,80, H 8,72;
gefunden: C 72,72, H 8,70.Analysis for C ₂₁ H ₃₀ O ₄ :
Calculated: C 72.80, H 8.72;
found: C 72.72, H 8.70.

Die Infrarotanalyse in »Nujok lieferte folgendes Ergebnis:The infrared analysis in »Nujok showed the following Result:

1700 cm-^x nicht konjugierte Carbonylgruppe1700 cm- ^x unconjugated carbonyl group

(20-ständige Ketogruppe)(20-position keto group)

1656 cm-¹ konjugierte Carbonylgruppe1656 cm ^-1 conjugated carbonyl group

(3-ständige Ketogruppe)(3-position keto group)

1608 cm-¹. Doppelbindung1608 cm- ¹ . Double bond

*5 3555^_{3455 cm}-i Hydroxylgruppe ·
(2 Maxima, schlecht aufgelöst)* 5 3555 ^ _{3455 cm} -i hydroxyl group
(2 maxima, poorly resolved)

Die angenommene Struktur wurde durch die Infrarotanalyse bestätigt. . ■
Beispiel 2The assumed structure was confirmed by the infrared analysis. . ■
Example 2

Zu einer Lösung aus 716 mg (2 Millimol) Pregnan- ττβ, i7a-diol-3, 20-dion in 6,8 cm³ Dimethylformamid gibt man bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren eine Lösung aus 320 mg (2 Millimol) Brom in 3,2 cm³ Dimethylformamid. Nach Beendigung der Reaktion, die 3 Stunden dauert, gibt man Wasser zu und sammelt das ausgefällte 4-Brompregnan-11/?, i7a-diol-3, 20-diön auf einem Filter. Die ausgefällte Verbindung wird gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur der Verbindung.To a solution of 716 mg (2 millimoles) of Pregnan- ττβ, i7a-diol-3, 20-dione in 6.8 cm ^{3 of} dimethylformamide, a solution of 320 mg (2 millimoles) of bromine in 3 is added dropwise at room temperature with stirring. 2 cm ^{3 of} dimethylformamide. When the reaction, which lasts 3 hours, has ended, water is added and the precipitated 4-bromopregnane-11 / ?, i7a-diol-3, 20-diön is collected on a filter. The precipitated compound is washed and recrystallized from acetone. The infrared analysis confirms the assumed structure of the compound.

Zur Einführung der 4 (5)-ständigen Doppelverbindung arbeitet, man wie im Beispiel 1 beschrieben.To introduce the 4 (5) double compound, the procedure described in Example 1 is followed.

' . Beispiel 3'. Example 3

Man löst 0,358 g Pregnan-ii/J, i7a-diol-3, 20-dion (0,001 Mol) in 5 cm³ Dimethylformamid und gibt einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zu. Man bereitet eine Chlor lösung, indem man etwa 0,9 g Chlorgas durch 25 cm³ eiskaltes Dimethylformamid bläst, wodurch eine 1,04 n-Chlorlösung entsteht, wie durch Titration ermittelt wurde. Unter Rühren werden zur Steroidlösung tropfenweise 2,3 cm³ (0,0012 Mol) Chlorlösung zugegeben, wobei jeweils erst nach Entfärbung des zugegebenen Tropfens der nächste Tropfen zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 50 cm³ Wasser verdünnt und abgekühlt. Das ausgefällte 4-Chlorpregnan-ii/S, i7a-diol-3, 20-dion wird auf einem Filter' gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur.0.358 g of pregnane-II / I, i7a-diol-3, 20-dione (0.001 mol) are dissolved in 5 cm ^{3 of} dimethylformamide and a few crystals of p-toluenesulphonic acid are added. A chlorine solution is prepared by blowing about 0.9 g of chlorine gas through 25 cm ^{3 of} ice-cold dimethylformamide, producing a 1.04 n-chlorine solution, as determined by titration. While stirring, 2.3 cm ³ (0.0012 mol) of chlorine solution are added dropwise to the steroid solution, the next drop being added only after the added drop has become discolored. The reaction mixture is then ^{diluted with 50 cm 3 of} water and cooled. The precipitated 4-chloropregnane-II / S, i7a-diol-3, 20-dione is collected on a filter, washed with water and dried. The infrared analysis confirms the assumed structure.

In ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine Lösung aus 4-Chlorpregnan-ii/?, I7a-diol-3, 20-dioii in einem Gemisch aus 90 °/₀ tertiärem Butanol und 10% Wasser mit Semicarbazid behandelt und das entstandene Semicarbazon mit einer Lösung aus Brenztraubensäure in Dioxan und Wasser auf 60⁹ erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung der in der Methylenchloridschicht befindlichen überschüssigen Brenztraubensäure durch Waschen, entfernt man das Lösungsmittel und erhält das Pregnen-ii/3, i7a-diol-3, 20-dion.In a manner similar to that described in Example 1, a solution of 4-chloropregnane-ii / ?, I7a-diol-3, 20-dioii in a mixture of 90 ° / ₀ tertiary butanol and 10% water is treated with semicarbazide and that The resulting semicarbazone was heated ^{to 60 9} with a solution of pyruvic acid in dioxane and water. The reaction mixture is then poured into water and extracted with methylene chloride. After the excess pyruvic acid in the methylene chloride layer has been removed by washing, the solvent is removed and the pregnene-ii / 3, i7a-diol-3, 20-dione is obtained.

Das für das erfindungsgemäße Verfahren als AusgangsstoffverwendetePregnan-ii/5, i7ct-diol-3, 20-dion kann auf folgende Weise aus Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion hergestellt werden.The Pregnan-ii / 5 used as starting material for the process according to the invention, i7ct-diol-3, 20-dione can be obtained in the following manner from pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione getting produced.

Eine Lösung aus 25 g Pregnan-i7cc-ol-3, 11, 20-trion in 25 cm³ destilliertem Äthylenglykol, 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 500 cm³ Benzol werden in einen Kolben gebracht, der mit einem mit Wasserfänger ausgestatteten Rückflußkühler versehen ist. Man erhitzt unter Rühren 10 Stunden am Rückflußkühler. Das gebildete Wasser destilliert mit dem Benzol ab und wird im Wasserfänger gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der weiße kristalline Rückstand wird mehrmals aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert und ergibt 29,52 g (94,6%) Pregnan-17a-öl-3, ii, 20-trion-3,20-äthylenglykoldiketal vom Schmelzpunkt 185 bis i86°.A solution of 25 g of pregnan-i7cc-ol-3, 11, 20-trione in 25 cm ^{3 of} distilled ethylene glycol, 1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 500 cm ^{3 of} benzene are placed in a flask equipped with a reflux condenser equipped with a water trap . The mixture is refluxed for 10 hours while stirring. The water formed distills off with the benzene and is collected in the water catcher. The reaction mixture is cooled, washed with dilute sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The white crystalline residue is recrystallized several times from a mixture of ethyl acetate and hexane hydrocarbons and gives 29.52 g (94.6%) of pregnane-17a-oil-3, ii, 20-trione-3,20-ethylene glycol diketal with a melting point of 185 to 186 °.

B<VB <V

Analyse für C₂₅H₃ Analysis for C ₂₅ H ₃

Berechnet: C 69,09, H 8,81;
gefunden: C 69,01, H 9,02.Calculated: C 69.09, H 8.81;
found: C 69.01, H 9.02.

Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur. ,The infrared analysis confirms the assumed structure. ,

In entsprechender Weise kann man das Pregnan-1701-0I-3,11,2O-trion-3,20-propylenglykoldiketal durch Umsetzung von Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion mit Propylenglykol in Gegenwart von o-Chlorbenzolsulfonsäure herstellen.The Pregnan-1701-0I-3,11,2O-trione-3,20-propylene glycol diketal can be used in a corresponding manner by reacting pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione with propylene glycol in the presence of o-chlorobenzenesulfonic acid produce.

Zur Reduktion der ii-ständigen Ketogruppe gibt man zu einer Lösung aus 5 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 600 cm³ absolutem Äther 29,5 g Pregnani7a-ol-3, 11, 20-trion-3, 20-äthylenglykoldiketal in 100 cm³ Äther und 100 cm³ Benzol. Das Gemisch wird ι „Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, eine weitere Stunde am Rückflußkühler erhitzt und nach dem Abkühlen mit 50 cm³ Wasser hydrolisiert. Man dekantiert die organische Schicht ab, suspendiert die zurückbleibende Paste in Wasser und extrahiert mehrmais mit Methylendichlorid. Die vereinigten Äther- und Methylendichloridlösungen werden eingedampft. Man erhält in quantitativer Ausbeute kristallines Pregnan -1 iß, i7a-diol-3, 2O-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal. Die Infrarotanalyse bestätigt die angenommene Struktur.To reduce the ii-keto group, 29.5 g of pregnani7a-ol-3, 11, 20-trione-3, 20-ethylene glycol diketal in 100 cm are added to a solution of 5 g of lithium aluminum hydride in 600 cm ^{3 of absolute ether} ³ ethers and 100 cm ³ benzene. The mixture is stirred for ½ hour at room temperature, heated for a further hour on the reflux condenser and, after cooling, ^{hydrolyzed with 50 cm 3 of} water. The organic layer is decanted off, the paste that remains is suspended in water and extracted several times with methylene dichloride. The combined ether and methylene dichloride solutions are evaporated. Crystalline pregnane-1, i7a-diol-3, 2O-dione-3, 20-ethylene glycol diketal is obtained in quantitative yield. The infrared analysis confirms the assumed structure.

Zur Freisetzung der ketalisierten Ketogruppen löst man 29,5 g Pregnan ττβ, i7a-diol-3, 2O-dion-3, 20-äthylenglykoldiketal in 600 cm³ Aceton und setzt eine Lösung aus 4 cm³ Schwefelsäure in 100 cm³ Wasser zu. Man läßt iöStundenbeiZimmertemperatur -To release the ketalized keto groups, 29.5 g of pregnane ττβ, i7a-diol-3, 2O-dione-3, 20-ethylene glycol diketal are dissolved in 600 cm ^{3 of} acetone and a solution of 4 cm ^{3 of} sulfuric acid in 100 cm ^{3 of} water is added. Let ten hours at room temperature -

508/428508/428

U 2456 IVb/12 οU 2456 IVb / 12 ο

stehen, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und verdampft das Aceton im Vakuum. Die verbleibende wäßrige Suspension wird nitriert und der kristalline Niederschlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 19,5 £'(82,7%). Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm³ Äthylacetat erhält man 14,04 g (46,7 °/₀) Pregnan-n/?, iya-diol-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 213 bis 221⁰.stand, neutralized with sodium bicarbonate and evaporate the acetone in vacuo. The remaining aqueous suspension is nitrated and the crystalline precipitate is washed with water and dried. The yield of the crude product is £ 19.5 (82.7%). After recrystallization from 200 cm ^{3 of} ethyl acetate, 14.04 g (46.7 ° / ₀ ) of pregnane-n /?, Iya-diol-3, 20-dione with a melting point of 213 to 221 ^{0 are obtained} .

Man kann auch z. B. das Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trion-3,20-propylenglykoldiketal mit Lithium-Aluminium-Hydrid reduzieren und den Lithium-Aluminium-Komplex mit Salzsäure hydrolysieren.You can also z. B. Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione-3,20-propylene glycol diketal with lithium-aluminum hydride and reduce the lithium-aluminum complex hydrolyze with hydrochloric acid.

Claims

Patent claims:

i. Process for the production of 4-pregnen-11 / ?, i7a-diol-3, 20-dione, characterized in that pregnane-ii / S, i7a-diol-3,20-dione is used converts a halogen of atomic weight 35 to 80, the resulting 4-halopregnane-ii / S, 17adiol-3,20-dione in a known manner with a hydrazine which contains a primary amine nitrogen in the hydrazine group, and reacts the 4-pregnene-ii / S, i7a-diol-3, 20-dione obtained in this way 3-hydrazone treated in a known manner with an aldehyde or ketone.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the starting material used is a Pregnan-11 / ?, i7a-diol-3, 20-dione, which is derived from Pregnan-i7a-ol-3, 11, 20-trione by ketalizing the 3- and 20-position keto group, reduction of the ii-position keto group and hydrolysis of the 3- and 20-position ketal group was obtained.