DE969175C

DE969175C - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Benzhydrylaminoaethylaether

Info

Publication number: DE969175C
Application number: DEP25367D
Authority: DE
Inventors: George Rieveschl Jun
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1944-04-18
Filing date: 1948-12-18
Publication date: 1958-05-08
Also published as: CH269653A; GB670570A; NL67195C; BE475158A

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 8. MAI 1958

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 q GRUPPE 32 01 INTERNAT. KLASSE C 07c

p 35367 IVb/12 q D

George Rieveschl jun., Grosse Pointe Woods, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Benzhydrylaminoathylather Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 18. Dezember 1948 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 4. März 1964

Patenterteilung bekanntgemacht am 24. April 1958

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 18. April 1944 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wirksamen Benzhydrylaminoäthyläthern mit der allgemeinen Formel

Ar.

XH-O-CH₉-CIL-R

Ar'

Hierin bedeutet Ar und Ar' je einen Phenylrest und R einen — NH — CH₃-, — N — (CH₃)₂-, Piperidino- oder Morpholinorest. Die Erfindung umfaßt die Herstellung der Salze, ihrer quaternären Ammoniumverbindungen und der freien Basen. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (C₆Hg)₂ CH · X mit solchen der allgemeinen Formel A-CH₂-CH₂-R umsetzt, in der R einen Methylamino-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet und X ein Halogenatom darstellt, wenn A eine Alkalimetall- oder OH-Gruppe ist, oder X eine O-Alkalimetall- oder eine O Η-Gruppe darstellt, wenn A ein Halogenatom ist, oder einen in an sich bekannter Weise durch Umsetzen eines Benzhydrylhalogenids mit einem Äthylenhalogenhydrin erhaltenen jS-Halogenäthyl-benzhydryläther mit einem Amin RH zur Reaktion bringt, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat, und die so erhaltenen

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basischen Benzhydryläther in an sich bekannter Weisi in Säureadditionssalze überführt oder quaternisiert. Die neuen Verbindungen sind als freie Basen folgende :

C₆	H₅
C₆	H₅
ίο C₆	H₃
C₆	H₅
15 C₆	H₅
C₆	Hs'

;ch-0-ch_o-ch„-n;

CH-O-CH₉-CHo-N;

XH-O-CH₂-CH₂-N;

,CH₃

^SCH₃ CH₂—CH_{2 x}

CH₂—CH₂ CH₂—C H₂.. CHo-CH, '

C₆H₅

C₆H₅ H

^XCH-O-CH₂-CH₂-N C₆H₅ CH₃

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele für die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert.

Beispiel 1

„₀ Herstellung von /3-Dimethylaminoäthyl-benzhydryläther-hydrochlorid

a) 840 Gewichtsteile Diphenylmethan werden unter Umrühren auf 130⁰C erhitzt. Unter Bestrahlung mit einer 200-Watt-Lampe (Entfernung etwa 15 cm) werden 990 Teile Brom im Laufe von 1³/₄ Stunden zugefügt. Die Temperatur wird weitere 30 Minuten auf 130⁰C gehalten. Ein feinverteilter Luftstrom wird eingeblasen, um HBr und Br₂ zu entfernen, während das Reaktionsgemisch sich abkühlt. Es werden 180 Teile Benzol zugefügt.

Soll reines Benzhydrylbromid hergestellt werden, so wird das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Der Äther wird entfernt, Benzol zugefügt und abdestilliert und das Benzhydrylbromid im Vakuum destilliert. Ausbeute 85 °/₀.

b) 490 Teile /3-Dimethylaminoäthanol und 530 Teile wasserfreies Natriumcarbonat werden unter Umrühren auf 110⁰C erhitzt. Man beginnt dann mit dem Zufügen der nach a) erhaltenen Benzol-Benzhydrylbromid-Lösung. Die Temperatur wird auf 120 bis 125⁰C erhöht. Hierbei wird Kohlendioxyd entwickelt. Die Zugabe dauert 1 ^x/₂ Stunden. Die Mischung wird weitere 5 Stunden bei 125° C gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3000 Teile Wasser zugegeben, und die Mischung wird gerührt, bis die anorganischen Salze gelöst sind. Die Mischung wird in einen Scheidetrichter mit 1500 Teilen Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, woraufhin mit Salzsäure (x Teil konzentrierte Salzsäure 12-normal auf 4 Teile Wasser) extrahiert wird. Die Säurelösung wird mit 30 Teilen Aktivkohle und 30 Teilen eines Silikat-Füter-Materials behandelt und filtriert. Die freie Base wird durch Zersetzen mit 20%iger Natronlauge gewonnen und in Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann mit festem Kaliumhydroxyd geschüttelt. Der Äther wird abdestilliert, 200 Teile Benzol werden zugefügt und abdestillert, wobei Feuchtigkeitsreste mit entfernt werden. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Die Fraktion von 150 bis i65°C/2 mm wird aufgefangen. Sie beträgt 433 Teile. Das Hydrochlorid wird dadurch gewonnen, daß man die freie Base in wasserfreiem Äther löst und langsam eine alkoholische Chlorwasserstofflösung zufügt. Der Niederschlag wird aus einer Mischung aus absolutem Alkohol und Äther oder Isopropanol und Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 161 und 162⁰C.

c) An Stelle von /5-Dimethylaminoäthanol kann das Verfahren auch mit anderen Aminoalkoholen durchgeführt werden, wodurch man Verbindungen der zuvor aufgezählten Art erhält. Beispielsweise können die folgenden Aminoalkohole verwendet werden: /3-MorphoünoäthanoL jS-Piperidinoäthanol,

Beispiel 2

Herstellung von /3-Piperidinoäthyl-benzhydryläther-hydrochlorid

18,4 Teile Benzhydrol, 5 Teile Natrium und i2oTeile Xylol werden 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und das überschüssige Natrium entfernt. Eine Ätherlösung, die 18,4 Teile /3-Piperidinoäthylchlorid enthält, wird zugefügt, und es wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach einer gemäß Beispiel 1 durchgeführten Extraktion wird das Hydrochlorid aus der Ätherlösung gefällt. Ausbeute 2 Teile, Schmelzpunkt 168 bis 169⁰C.

An Stelle von /3-Piperidinoäthylchlorid können andere Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel Halogen — CH₂ — CH₂ — R für dieses Verfahren verwendet werden.

Beispiel 3

a) Synthese von jß-Bromäthylbenzhydryläther C₆H₅ .

CH-O-CH₂-CH₂Br

494 Gewichtsteile Benzhydrylbromid, 206 Gewichtsteile wasserfreies Na₂CO₃ und 313 Teile Äthylenbromhydrin werden erhitzt und bei 120 bis 130⁰C 8 Stunden gerührt. Es entweicht Kohlendioxyd. Dann werden 500 Teile Benzol unter Umrühren zugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol ausewaschen, das Benzol wird durch Destillation entfernt, so dann wird der jß-Bromäthylbenzhydryläther im Vakuum destilliert. Siedepunkt 169 bis i72°C/2mm. Ausbeute 582 Teile. jS-Chloräthyl-benzhydryläther,

(C₆H₅)₂CHOCH₂CH₂C1,

Siedepunkt 170° C/io mm, wird in der gleichen Weise hergestellt, indem man an Stelle von Äthylenbromhydrin Äthylenchlorhydrin verwendet. Gemäß Ver-

fahren nach der Erfindung können in gleicher Weise andere Halogenäther hergestellt werden.

b) Synthese von /J-Methylaminoäthyl-benz-, hydryläther-hydrochlorid

12,3 Teile ^-Chloräthyl-benzhydryläther werden zu ioo Teilen 22%iger Methylaminlösung in Methanol hinzugefügt. Die Mischung wird in einer Druckflasche 24 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die freie Base wird analog im Wege der im Beispiel 1 beschriebenen Extraktion isoliert und als Hydrochlorid gefällt, welches aus Alkohol und Äther umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 159 bis 160⁰C. Ausbeute 6 Teile.

In den vorstehenden Beispielen wurde die Gewinnung der Hydrochloride der verschiedenen Basen beschrieben. Die Erfindung umfaßt jedoch auch die Gewinnung anderer Salze, wie von Sulfaten, Phosphaten, Cinnamaten, Tartraten, Ascorbaten und Sulfamaten.

Das Sulfamat und Phenylacetat von

(C_eH₅)₂CHOCH_aCH₂N (CH₃)₂

sind nicht kristallisierbare Öle, die in Wasser und Alkohol löslich, dagegen in Äther, Ligroin und Benzol unlöslich sind. Die Erfindung umfaßt auch quarternäre Salze, die z. B. durch Umsetzung mit den folgenden Verbindungen gewonnen werden: CH₃I, C₂H₅I, C₂H₅Br, (CH₃)₂SO₄, C₆H₅-CH₂Cl.

Die gemäß der Erfindung gewonnenen Verbindungen sind wirksame Antihistaminmittel. Dies wurde bewiesen durch ihre Fähigkeit, schwere Bronchialspasmen zu lindern, die bei Meerschweinchen durch Histamingaben hervorgerufen wurden. Beispielsweise konnte durch ß-Morpholinoäthyl-benzhydrylätherhydrochlorid in einer Dosis von 12 mg/kg die Sterblichkeit der behandelten Tiere von 100 auf ο °/₀ gesenkt werden. Die Verbindungen sind äußerst wirksam bei Verhinderung anaphylaktischer Schocks bei sensibilisierten Meerschweinchen. In-vitro-Versuche mit in Tyrodislösung eingehängter Meerschweinchen-Oberschenkelmuskulatur beweisen, daß diese Verbindungen eine bemerkenswerte Wirksamkeit für die Verhinderung von Krämpfen der glatten Muskulatur besitzen, die durch Histamin, Acetylcholin, Bariumchlorid und ähnliche Mittel hervorgerufen werden. Die Verbindungen verhindern auch die Magensekretion bei Hunden sowohl bei Stimulierung durch Histamin wie auch durch Futter.

Die Verbindungen können dem Menschen in Form des Hydrochlorids oder anderer Salze verabreicht werden. Sie können oral, parenteral, rektal oder als Dampf oder Nebel gegeben werden. Die wirksameren Verbindungen sind für therapeutische Verwendung beim Menschen bei allergischen Zuständen bestimmt, wie Asthma, Nesselsucht, Histamin-Cephalgie, anaphylaktischem Schock sowie auch bei Krämpfen der glatten Muskulatur, wie bei Gallenkrämpfen oder Dysmenorrhea.

Verbindung 1 kann oral in Dosen von 0,325 g und intravenös in Mengen von 150 mg verabreicht werden.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wirksamer Benzhydrylaminoäthyläther, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (C₆H₅J₂CH · X in an sich bekannter Weise mit solchen der allgemeinen Formel A-CH₂-CH₂-R umsetzt, worin R einen -NH · CH₃-, —N(CH₃)₂-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet und X ein Halogenatom, wenn A eine — O-Alkalimetall- oder — OH-Gruppe ist, oder aber eine — O-Alkalimetall- oder — O Η-Gruppe, wenn A ein Halogenatom ist, oder einen in an sich bekannter Weise durch Umsetzen eines Benzhydrylhalogenids mit einem Äthylenhalogenhydrin erhaltenen /3-Halogenäthyl-benzhydryläther mit einem Amin RH zur Reaktion bringt, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat, und die so erhaltenen basischen Benzhydryläther in an sich bekannter Weise gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt oder quaternisiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 853 164.

© 809 505/54 4.58