DE882699C

DE882699C - Process for the production of calcium-citric acid complex compounds or their aqueous solutions

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Publication number: DE882699C
Application number: DET700A
Authority: DE
Original assignee: WILHELM THEOPOLD DR MED; WOLFGANG HENNIG DR
Current assignee: WILHELM THEOPOLD DR MED; WOLFGANG HENNIG DR
Priority date: 1950-04-09
Filing date: 1950-04-09
Publication date: 1953-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung von Calcium=Citronensäure-Komplexverbindungen bzw. deren wäßrigen Lösungen Es ist bekannt, daß Citronensäure und Natriumcitrat sich zur Heilung der Rachitis bei Tieren eignen. Bei Menschen müssen .diese Verbindungen in so hohen Dosen angewendet werden, daß, insbesondere bei Säuglingen, schwere Verdauungsstörungen eintreten. Andererseits ist es bekannt, Calciumcitrat zur Deckung des Kalkbedarfs des menschlichen Organismus, insbesondere bei Säuglingen oder werdenden Müttern, zu verwenden. Calciumcitrat hat jedoch keinerlei Wirkung auf die Rachitis. Es kann höchstens in Verbindung mit Vitamin D zur Vorbeugung der Rachitis verwendet werden. Es ist ferner bereits bekannt, daß das Calciumion mit Citronensäure einen Komplex bildet, der das Calcium und :den Citratrest im Molverhältnis i : i enthält und in dem das Calcium in nichtionisierter Form vorliegt (J. Biol. Chem. Bd.7i, [ig26], S. 723).Process for the production of calcium = citric acid complex compounds or their aqueous solutions It is known that citric acid and sodium citrate are suitable for curing rickets in animals. With humans. These connections be used in doses so high that, especially in infants, severe indigestion enter. On the other hand, it is known to use calcium citrate to cover the need for lime of the human organism, especially in babies or expectant mothers, to use. However, calcium citrate has no effect on rickets. It can Can only be used in conjunction with vitamin D to prevent rickets. It is also already known that the calcium ion forms a complex with citric acid which contains the calcium and: the citrate residue in the molar ratio i: i and in in which the calcium is in non-ionized form (J. Biol. Chem. Vol.7i, [ig26], P. 723).

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von gegebenenfalls gelösten Calcium-Citronensäure-Komp-lexverbindungen.The invention relates to the manufacture of optionally dissolved calcium-citric acid complex compounds.

Es wurde gefunden, daß feste komplexe Calcium-Citronensäure-Verbindungen, in denen mindestens 95 % ihres Calciumanteiles in nichtionisierter Form vorliegen und deren Lösungen dadurch hergestellt werden können, daß Calciumverbindungen mit Citronensäure in bestimmten Mengenverhältnissen zusammengebracht werden. Erfindungsgemäß wird Citronensäure in Mengen von 2 bis 5, vorzugsweise von q. ,Mol, mit i wIol Calciumhydroxyd oder einer löslichen Calciumverbindung umgesetzt, wobei die Calcium-Citronensäure-Komplexverbindungen entstehen. Bei diesen Mengenverhältnissen entsteht in wäßriger Lösung praktisch kein Calciumion, sondern alles Calcium liegt in komplexer Form als Calciumcitrat .Anion vor. Die Bildung dieses Komplexions wurde durch Leitfähigkeitstitration, durch Überführungsversuche und durch potentiometrische Messungen mit der Glaselektrode nachgewiesen.It has been found that solid complex calcium-citric acid compounds, in which at least 95% of their calcium content is in non-ionized form and their solutions can be prepared in that calcium compounds with Citric acid are brought together in certain proportions. According to the invention citric acid is used in amounts of 2 to 5, preferably of q. , Mole, with i wIol calcium hydroxide or a soluble calcium compound, the calcium-citric acid complex compounds develop. With these proportions there is practically no calcium ion in aqueous solution, all calcium is present in a complex form as calcium citrate anion. the Formation of this complex ion was determined by conductivity titration, by transfer experiments and detected by potentiometric measurements with the glass electrode.

Die spezifische Leitfähigkeit einer o,05 normalen Lösung der Komplexverbindung, die beim Umsetzen von 4 Mol Citronensäure mit 11 Mol löslicher Calciumverbindung entsteht, beträgt K # ioo = 687 r-1 # cm-I(ao°). Der pH-Wert einer 200/eigen Lösung beträgt 2,8. Die Dissoziationskonstante der Komplexverbindung beträgt bei 2.5o K = 6,o2 # 1o--4. Die Überführungszahl liegt zwischen o,8 und 1,3.The specific conductivity of a 0.05 normal solution of the complex compound, that of reacting 4 moles of citric acid with 11 moles of soluble calcium compound arises, K # ioo = 687 r-1 # cm-I (ao °). The pH of a 200 / own solution is 2.8. The dissociation constant of the complex compound is 2.5 ° K = 6, o2 # 1o - 4. The number of transfers is between 0.8 and 1.3.

Die Komplexverbindung ist, wenn sie erfindungsgemäß hergestellt wird, durch Alkohol fällbar. Man erhält sie auf diese Weise erstmalig in fester Form.The complex compound is, if it is prepared according to the invention, precipitable by alcohol. In this way, they are obtained in solid form for the first time.

Die erhaltenen Komplexverbindungen sind nicht beliebig lange beständig und daher wenig haltbar. Vielmehr lagert sich in Gegenwart von Wasser das komplexe Calciumcitration nach und nach in das tertiäre Cilciumcitrat um. Diese Umlagerung kann dadurch verhindert werden, daß die Umsetztuig zwischen der Citronensäure und der Caleiumverbindung in Gegenwart solcher Mengen löslicher Phosphate, wie primäres Natrium- oder Kaliumphosphat oder Natrium- oder Kaliumpyrophosphat, durchgeführt wird, daß ein Molverhältnis 2- Ca : 4 bis 11o Citronensäure : li Phosphat vorhanden ist.The complex compounds obtained are not stable indefinitely and therefore not very durable. Rather, the complex is stored in the presence of water Calcium citration gradually converts to tertiary calcium citrate. This rearrangement can thereby be prevented that the conversion between the citric acid and of the calcium compound in the presence of such amounts of soluble phosphates as primary Sodium or potassium phosphate or sodium or potassium pyrophosphate becomes that a molar ratio of 2- Ca: 4 to 11o citric acid: li phosphate is present is.

Die neuen Verbindungen können überall dort verwendet werden, wo Störungen im Kalkstoffwechsel, insbesondere im Knochenaufbau, auftreten oder wo eine Verkalkung erreicht werden soll. Ein einwandfreier Ablauf des Heilungsvorganges tritt bei Anwendung der Komplexverbindungen in Gegenwart der genannten Phosphatmengen ein. Bei fehlendem oder zu wenig Phosphat leidet der Citronensäureabbaü in der Leber; es wird eine acidotische Stoffwechsellage im Körper herbeigeführt. Bei zu hohem Phosphatgehalt tritt der gleiche Effekt ein, da der Phosphatüberschuß noch zusätzlich Calcium aus dem Körper beansprucht. Beispiel @i i g Ca C 03 und 7;6g Citronensäure (entsprechend dem Verhältnis i Ca : 4 Citronensäure) werden in 2@oi g Wasser gelöst. Hierauf wird die Lösung in 5o ccm Alkohol gegossen, wobei ein amorpher Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird dreimal mit je So ccm Alkohol unter Zentrifugieren und einmal mit Äther ausgewaschen und anschließend im Exsikkator getrocknet. Es werden 2,1 g der Komplexverbindung erhalten; berechnet für H (Ca-Citrat) - i,Mol Alkohol = 14,50/0 Calcium, gefunden = '14,6% Calcium.The new connections can be used wherever there is interference occur in the calcium metabolism, especially in the bone structure, or where there is calcification should be achieved. The healing process runs smoothly when it is used of the complex compounds in the presence of the stated amounts of phosphate. If there is no or too little phosphate, the degradation of citric acid in the liver suffers; it will be a brought about acidotic metabolism in the body. If the phosphate content is too high the same effect occurs because the excess phosphate also releases calcium stressed the body. Example @i i g Ca C 03 and 7; 6g citric acid (corresponding to the ratio i Ca: 4 citric acid) are dissolved in 2 @ oi g water. Then will the solution is poured into 50 cc of alcohol, an amorphous precipitate being formed. The precipitate is extracted three times with so cc alcohol each time with centrifugation and once Washed out with ether and then dried in a desiccator. It will be 2.1 g of the complex compound obtained; calculated for H (Ca citrate) - i, mol alcohol = 14.50 / 0 calcium, found = 14.6% calcium.

Das Pulver ist auch nach dem Trocknen in Wasser klar löslich. Erst bei längerem Stehen scheiden sich Kristalle ab. Die wäßrige Lösung gibt mit Alkohol wiederum den Niederschlag der Komplexverbindung. Beim Kochen trübt sich die wäßrige Lösung sofort unter Abscheidung von tertiärem Calciumcitrat.The powder is clearly soluble in water even after drying. First when standing for a long time, crystals separate out. The aqueous solution gives with alcohol again the precipitate of the complex compound. The watery one becomes cloudy when boiled Solution immediately with separation of tertiary calcium citrate.

Beispiel 8-4g Citronensäure werden mit 7,49 Calciumhydroxyd oder iio g Calciumcarbonat in 2,0o. g Wasser gelöst. Die Unisetzung wird zweckmäßig in Gegenwart von 6,8- primärem Kaliumphosphat durchgeführt. Man kann aber auch der unter Kohlensäureentwi.cklung entstandenen klaren Lösung 5 g primäres Natrium- oder Kaliumphosphat zusetzen. ,Man erhält so eine wäßrige Lösung von 22,3 g der Komplexverbindung H(Ca-Citrat). Beispiel 3 76g Citronensäure werden in 2ooig Wasser gelöst und dazu 1219.g Calciumcitrat gegeben. Die Lösung wird w.ie im Beispiel e mit Phosphaten versetzt. Man erhält auf diese Weise eine wäßrige Lösung von 234- der Komplexverbindung H(Ca-Citrat). Beispiel 4 849 Citronensäure werden in Zoo g Wasser gelöst. Der Lösung werden 3,29 Phosphorsäure, io g Calciumcarbonat und 39 Natriumcarbonat oder 4.- Kaliuincarbonat zugegeben. Die Reaktionsteilnehmer setzen sich unter Kohlensäureentwicklung zu 1@@,4 g des CaIcium-Citronensäure-Komplexes um.Example 8-4g citric acid with 7.49 calcium hydroxide or iio g calcium carbonate in 2.0o. g of water dissolved. The reaction is expediently carried out in the presence of 6,8 primary potassium phosphate. However, you can also add 5 g of primary sodium or potassium phosphate to the clear solution formed with the development of carbon dioxide. An aqueous solution of 22.3 g of the complex compound H (calcium citrate) is obtained in this way. Example 3 76 g of citric acid are dissolved in 200 g of water and 1219 g of calcium citrate are added. Phosphates are added to the solution as in example e. In this way, an aqueous solution of 234- the complex compound H (Ca citrate) is obtained. Example 4 849 citric acid are dissolved in zoo g of water. 3.29 g of phosphoric acid, 10 g of calcium carbonate and 39 g of sodium carbonate or 4. potassium carbonate are added to the solution. The reaction participants convert to 1 @@.4 g of the calcium-citric acid complex with the evolution of carbonic acid.

Die nach den Beispielen erhaltenen Lösungen finden entweder als solche Verwendung, oder es werden deren Ausgangsstoffe in trockener Form als Tabletten zum Auflösen angewandt. Eine einmalige perorale Gabe der erhaltenen Calcium-Komplexverbindungen bewirkt bereits nach 1/2 Stunde eine Steigerung des Blut-Calcium-Spiegels um durchschnittlich ioo/o des Nüchternw ertes. Bei täglicher peroraler Zufuhr von Zoo mg der Komplexverbindung wird eine Retention der für das Skelettsystem wichtigen Elemente Calcium und Phosphor erreicht.The solutions obtained according to the examples are found either as such Use, or their starting materials are in dry form as tablets applied to dissolve. A single oral administration of the calcium complex compounds obtained causes the blood calcium level to increase by an average of just half an hour 100% of the sober value. With daily oral intake of Zoo mg of the complex compound becomes a retention of the elements calcium and phosphorus, which are important for the skeletal system achieved.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the production of calcium-citric acid complex compounds or der-egg, aqueous solutions that contain calcium only in complex-bound form, characterized in that 2 to 5, preferably 4 mol, citric acid with i Mol calcitimhydroxyd or a soluble Calciuinverbindungen implemented.

2. The method according to claim i, characterized in that the reaction is carried out in the presence of such amounts of soluble phosphates that a molar ratio of 2 Ca: 4 to i (o citric acid: i phosphate is present. Printed publications: Zeitschrift für Angewandte Chemie 1949, P. 256; Chemisches Zentralblatt 1932, Bd II, p .:2715; French patent specification No. 696 138.