(WiGBL S. 175)

AUSGEGEBEN AM 23. MAI 1952

/ Jjo IV c/12 p

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von quartären Salzen von Pyrimidinderivaten.

Gemäß der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, daß ein 2-, 4- (oder 6-) niedrigmolekulares Alkylaminopyrimidin, welches in einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen durch ein Halogenatom oder die Gruppe -SR substituiert ist, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet und das in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe eine primäre Aminogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe substituiert sein kann, mit einem quartäre Salze bildenden Mittel umgesetzt wird.

Quartäre Salze bildende Mittel, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden können, entsprechen der Formel Alkyl-A, worin A den Rest eines Anions bezeichnet, beispielsweise Halogen, -S O₄ CH₃ und -S O₃ C₀ H₄ CH₃. Hierzu gehören beispielsweise Methyljodid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und Methyl-p-toluolsulf onat.

Die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß die Reaktionskomponenten miteinander erwärmt werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise /3-Äthoxyäthanol, Methanol, Äthanol, Acetonitril, Nitrobenzol, Nitroäthan oder Äthylacetat.

Da in dem angegebenen Pyrimidinderivat zwei nicht symmetrisch angeordnete Stickstoffatome vorliegen, können also bei der Reaktion zwei quartäre Salze entstehen, je nachdem welches Stickstoffatom an der quartären Salzbildung beteiligt ist. Im allgemeinen

wurde gefunden, daß Salze beider Typen entstehen, jedoch gewöhnlich wird das eine oder andere quartäre Salz in vorherrschender Menge gebildet.

Diese neuen Pyrimidinderivate können also allgemein durch folgende Formel ausgedrückt werden: N = C-Y

X-C CH

N —C —Z

Alkyl-A

worin von den Substituenten X, Y und Z einer eine niedrigmolekulare Alkylaminogruppe ist, ein anderer ein Halogenatom oder die Gruppe -SR ist, worin R einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet und der dritte ein Wasserstoffatom, ein niedrigmolekularer Alkylrest, eine primäre Aminogruppe oder niedrigmolekμlare Alkylaminogruppe ist, und worin A den Rest eines Anions bezeichnet, beispielsweise Halogen oder die Reste -SO₁CH₃ oder -SO₃C₀H₄CH₃.

Eine Gruppe dieser neuen Pyrimidinderivate ist als Zwischenverbindung zur Herstellung von besonders aktiven trypanociden Stoffen brauchbar, und ditese Gruppe kann durch folgende Formel dargestellt werden:

N=C — Y

CH

CH₃-N-C-Z

In dieser Formel bezeichnet X den -N H C H₃-Rest, Y bezeichnet ein Chloratom oder einen -S-Alkylrest, und Z bezeichnet ein Wasserstoffatom, den -CH₃, -NH₂ oder -NHCH₃-ReSt.

Die neuen gemäß der Erfindung hergestellten quartären Salze können entweder als quartäre Salze, welche sich von einem Aminopyrimidin ableiten oder andererseits als Salze eines Iminodihydropyrimidins betrachtet werden.

Wenn das quartäre Salze bildende Mittel aus einem Alkylhalogenid besteht, dessen Halogenatom verschieden ist von dem Halogenatomsubstituenten im Pyrimidinrest, kann beim Quaternisieren neben der quartären Salzbildung ein vollkommener oder teilweiser Ersatz des Halogensubstituenten des Pyrimidinkernes durch das Halogenatom des Alkylhalogenids stattfinden.

Die neuen quartären Salze sind brauchbar zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, insbesondere von neuen trypanociden Mitteln nach dem Verfahren des Patents 839 641. Sie können gewünschtenfalls in quarternäre Salze eines anderen Anions durch einfache Umsalzverfahren umgewandelt werden. Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen erläutert. Die Teile sind Gewicht st eile.

3,2 Teile 4-Chlor-2-methylamino 6 methylpyrimidin (hergestellt nach Johnson und McKenzie, American Chemical Journal, 1909, 42, 363), 6,2 Teile Methyljodid und 10 Teile /?-Äthoxyäthanol werden am Rückflußkühler auf dem Dampfbad 6 Stunden lang erwärmt und die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, Der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Er wird dann aus 20 Teilen Wasser auskristallisiert und ergibt, aus Äthylalkohol umkristallisiert, 4-Jod-2 methylamino-6 methylpyrimidinjodmethylat in Form von hellgelben Platten, ■ die unter Zersetzung bei 224⁰ schmelzen. Der wäßrigen Mutterlauge der ersten Kristallisation werden 5 Teile Kaliumjodid zugegeben. Diese Flüssigkeit wird dann filtriert und der aus 4-Chlor-2-methylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat bestehende Rückstand wird aus Äthylalkohol umkristallisiert. Er besteht aus gelblichen Platten, die bei 237 bis 238⁰ unter Zersetzung schmelzen.

80 Beispiel 2

8,5 Teile 4-Chlor-2-rnethylamino-6-äthylpyrirnidin, 7,0 Teile Dimethylsulfat und 20 Teile Nitroäthan werden 6 Stunden lang auf dem Dampfbad (innere Temperatur 92⁰) erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 50 Teilen kalten Wassers extrahiert, die wäßrige Schicht wird abgetrennt, von Nitroäthan durch Extraktion mit Äther befreit und dann mit einem Überschuß an Natriumiodid behandelt. Der feste Rückstand wird abfiltriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Chlor-2-methylamino-6-äthylpyrimidin-I-jodmethylat in Form von Nadeln, die unter Zersetzung bei 149 bis 150⁰ schmelzen.

Das bei diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 69 Teile schwefelsaurer Methylisothioharnstoff werden mit 50 Teilen eiskaltem Wasser unter äußerer Eiskühlung verrührt und eine Lösung von 20 Teilen Natriumhydroxyd und 50 Teilen Wasser wird allmählich der Mischung zugegeben, worauf dann 70 Teile Propionylessigsäureäthylester hinzugefügt werden. Dann werden 20 Teile Wasser zugegeben und die Mischung wird 24 Stunden lang bei 15 bis 20⁰ gerührt und dann 48 Stunden lang stehengelasien. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit Wässer gewaschen, dann in 500 Teilen Wasser suspendiert, und die Suspension wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung gegenüber Claytongelb alkalisch gemacht. Die Lösung wird dann filtriert, und das Filtrat wird durch Zugabe von Essigsäure sauer eingestellt. Der kristalline feste Stoff wird abfiltriert, und er besteht aus 4-Oxy-2-methylthio-6-äthylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 152°. 8,5 Teile 4-Oxy-2-methylthio-6 äthylpyrimidin und 16 Teile wäßriges Methylamin (24,4 gewichtsprozentig) werden dann zusammen in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 140⁰ erwärmt. Das Gefäß wird dann abgekühlt und der Inhalt gekocht, bis er frei von Methylmercaptan ist, dann" mit Entfärbungskohle behandelt und heiß filtriert. Das Filtrat wird abkühlen gelassen, und es kristallisiert 4-Oxy-2-methylamino 6 äthylpyr^ imidin aus, welches abfiltriert und getrocknet wird. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 162 bis 163⁰. 4,6 Teile dieses 4-OXV-2 methylamino-6-äthylpyrimidins und 16 Teile Phosphoroxychlorid werden gemischt und die Mischung wird 30 Minuten lang am

Rückflußkühler gekocht. Sie wird dann abkühlen gelassen und auf ioo Teile zerkleinertes Eis gegossen, und die Suspension wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung gegenüber Brillantgelb alkalisch gemacht. Der feste Stoff wird dann abfiltriert, in heißem Äthylalkohol gelöst und die Lösung wird mit Wasser verdünnt, bis gerade eine Trübung auftritt. Die Lösung wird dann abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene kristalline feste Stoff besteht aus 4-Chlor-2-methylamino-6-äthylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 74 bis 75⁰.

3,4 Teile 4-Chlor-6-amino-2-äthylaminopyrirnidin,

*5 3.5 Teile Methyljodid und 25 Teile Acetonitril werden zusammen 5 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht und die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der aus Wasser umkristallisierte feste Stoff besteht aus 4-Chlor-6-amino-2 -äthylaminopyrirnidin-3- jodmethylat, das unter Zersetzung bei 227⁰ schmilzt.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 8,2 Teile 2,4-Dichlor-6-aminopyrimidin, 5 Teile Äthylamin und 5 Teile Äthylalkohol werden zusammen 4 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß bei ioo° gekocht. Die Mischung wird dann mit 50°/_Oigem wäßrigem Alkohol verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedämpft. Es wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Stoff wird aus 30%igem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Chlor-6-amino-2-äthylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114⁰.

3.3 Teile 4-Chlor-2, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin, 3,5 Teile Methyljodid und 12 Teile /J-Äthoxyäthanol werden zusammen 5 Stunden lang auf 80 bis 85° erwärmt. Die heiße Mischung wird filtriert und der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Chlor-2, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin-3-jodmethylat erhalten, das unter Zersetzung bei 217⁰ schmilzt.

3,4 Teile 4-Chlor-2, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin und 4,4 Teile Methyl-p-toluolsulfonat werden gemischt und die Mischung wird auf einem ölbad auf 150⁰ erwärmt, bis die innere Temperatur, die auf 195⁰ steigt, wieder zu fallen beginnt. Die Mischung wird

So dann abgekühlt und in Wasser gelöst, und die Mischung wird mit einem Überschuß an Natriumiodid behandelt. Der feste Stoff wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Chlor-2, 6-bis- (methylamino)-pyrirnidin-3-jodmethylat erhalten, das bei 217° unter Zersetzung schmilzt.

Das in diesem Beispiel und im Beispiel 4 angewandte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 36,6 Teile 2, 4, 6-Trichlorpyrimidin werden tropfenweise 100 Teilen alkoholischem Methylamin (28gewichtsprozentig) unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Dann werden 150 Teile Äthylalkohol hinzugefügt, und das Rühren wird 10 Minuten lang fortgesetzt. Die Mischung wird dann in 500 Teile Wasser gegossen und der aus einer Mischung von 2, 4-Dichlor-6-rnethylaminopyrimidin und4,6-Dichlor-2-methylaminopyrimidin bestehende feste Stoff wird abfiltriert.

8,9 Teile dieser Mischung von 2, 4-Dichlor-6-methylaminopyrimidin und 4, o-Dichlor^-methylaminopyrimidin werden zusammen mit 10 Teilen äthylalkoholischem Methylamin (28gewichtsprozentig) 2 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß auf ioo⁰ erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann zur Trockne eingedampft, und Wasser wird zugegeben, worauf dann die Mischung filtriert und der Feststoff aus 25°/oigem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Auf diese Weise wird 4-Chlor-2, o-bis-(methylamino)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 134⁰ erhalten,

Beispiel 6 g_Q

9,2 Teile 2-Methylthio-4, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin, 7,8 Teile Methyljodid und 25 Teile Nitroäthan werden zusammen am Rückflußkühler 4 Stunden lang auf dem Dampfbad gekocht, und die Mischung wird dann abgekühlt, stehengelassen und filtriert. Der Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert, und auf diese Weise wird 2-Methylthio-4, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin-i-jodmethylat erhalten, das unter Zersetzung bei 222 bis 223⁰ schmilzt.

90 Beispiel 7

3,35 Teile 2-Methylthio-4, 6-bis-(methylamino)-pyrimidin, 2,9 Teile Methyljodid und 25 Teile Äthylacetat werden zusammen 4 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit Wasser gekocht und filtriert, und das Filtrat wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt, der Feststoff wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 2-Methylthio-4, 6-bis- (methylamino) - pyrimidin -1- jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223⁰ erhalten wird.

Das in dem obigen Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 6,4 Teile 4, 6-Dichlor-2-methylthiopyrirnidin werden langsam 31 Teilen äthylalkoholischem Methylamin (i5gewichtsprozentig) zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 15 bis 25⁰ gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird in 150 Teile Wasser ausgegossen und filtriert. Der feste Rückstand besteht aus 4-Chlor-2-methylthio-6-methylaminopyrimidin und besitzt nach dem Umkristalli- no sieren aus wäßrigem Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 130 bis 131⁰.

6,2 Teile dieses 4-Chlor-2-methylthio-6-methylaminopyrimidins und 8 Teile äthylalkoholisches Methylamin (3ogewichtsprozentig) werden zusammen 12 Stunden lang in einem geschlossenen Gefäß auf ioo° erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und der Feststoff zunächst mit kaltem Äthylalkohol und dann mit Wasser gewaschen. Er wird dann aus Äthylalkohol umkristallisiert und liefert 2-Methylthio-4,6-bis-(methylamino)- iao pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153⁰.

7,2 Teile 4-Chlor-6-methylaminopyrimidin, 8,0 Teile Methyljodid und 25 Teile Nitroäthan werden zusammen ias 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die

Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der Feststoff wird mit Nitroäthan und Äther gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht^Chlor-o-methylarninopyrimidin-ß-jodmethylat, das bei 222 bis 223⁰ unterZersetzung schmilzt.

Das in diesem Beispiel angewandte Ausgangsmaterial

kann wie folgt hergestellt werden: 340 Teile verdünnte Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,70) und 10 Teile roter Phosphor werden gemischt und zusammen 5 Minuten lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt, und es werden langsam 24,6 Teile 2, 4-Dichlor-6-methylaminopyrimidin zugegeben. Die Mischung wird dann auf 45 ± 3° erwärmt und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gehalten. Sie wird dann abgekühlt, 200 Teile Wasser werden zugegeben und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxyd gegenüber Clayton- ^eIb alkalisch gemacht und der Feststoff wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Chlor-6-methylaminopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 138⁰ erhalten.

5-3 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidin werden in 50 Teilen Nitroäthan gelöst und die Lösung wird auf 85⁰ erwärmt. Dann werden langsam 4,8 Teile Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung wird auf 95 bis 97⁰ erwärmt und hierbei 1 Stunde lang gehalten.

Sie wird dann abgekühlt und nach Zugabe eines Überschusses an Natriumjodid filtriert. Der Feststoff wird aus absolutem Äthylalkohol umkristallisiert, und es wird so 4-Chlor-2-amino-6-methylarninopyrimidin-3-jodmethylat erhalten, das bei 217⁰ unter Zersetzung schmilzt.

10,6 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidin,

to 11,7 Teile Diäthylsulfat und 50 Teile Nitroäthan werden zusammen 2 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 75 Teilen Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird durch Zugabe von verdünntem Ammoniak gegenüber Brillantgelb alkalisch gemacht, und dann wird ein Überschuß an Natriumjodid zugegeben. Die Mischung wird dann filtriert und der Feststoff wird aus Wasser umkristallisiert. 4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidin-3-jodäthylat wird auf diese Weise erhalten, das einen Schmelzpunkt von 177° besitzt.

Das in diesen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt wesden: 123 Teile 4, 6-Dichlor-2-aminopyrimidin und 320 Teile äthylalkoholisches Methylamin (i5gewichtsprozentig) werden zusammen 6 Stunden lang in einem Autoklaven auf 92° erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wird mit 250Teilen kochendem Wasser extrahiert. Der Extrakt wird abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff besteht aus 4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidin. Das alkoholische Filtrat der Reaktionsmischung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit dem wäßrigen Filtrat des wie oben erhaltenen 4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidins gewaschen. Dieser Rückstandbesteht auch aus4-Chlor-2-amino-6-methylaminopyrimidin und diese beiden Produkte werden vereinigt und aus Wasser umkristallisiert. Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 162 bis 163⁰.

6,0 Teile 4-Benzylthio-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin, 3,2 Teile Dimethylsulfat und 15 Teile Nitrobenzol werden zusammen ^¹J₂ Stunden lang auf 90⁰ erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit 30 Teilen Benzol verdünnt, und 200 Teile Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°) werden zugegeben. Die Petrolätherschicht wird abdekantiert und der sirupöse Rückstand wird mit 50 Teilen Petroläther gewaschen. Nach dem Dekantieren des Petroläthers wird der Rückstand in 50 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, ein Überschuß an Natriumjodid wird zugegeben, und die ölige Schicht wird abgeschieden und mit Benzol extrahiert. Der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und ergibt 4-Benzylthio-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 154⁰.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial ' kann wie folgt hergestellt werden: 11,5 Teile Natrium werden in 400 Teilen Methylalkohol aufgelöst und 62 Teile Benzylmercaptan werden der heißen Lösung zugegeben, die dann 5 Minuten lang stehengelassen wird, worauf dann 100 Teile 4-Chlor-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin zugegeben werden. Die Mischung wird dann 18 Stunden lang auf 15 bis 20⁰ gehalten und dann 3 Stunden lang am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird dann zu einem Sirup eingedampft und in 1500 Teile Wasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6o°) umkristallisiert, wodurch 4-Benzylthio-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 59 bis 6o° erhalten wird.

10,55 Teile z-Methylthio^-n-buiylamino-o-methylpyrimidin (hergestellt durch Umsetzen von 4-Chlor-2-methylthio-6-methylpyrimidin mit n-Butylamin), 25 Teile Methanol und 14,2 Teile Methyljodid werden 8 Stunden lang zusammen am Rückflußkühler erwärmt. Die erhaltene Lösung wird unter verringertem Druck abgedampft und der Rückstand besteht aus 2-Methylthio-4-n-butylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat,das aus Wasser umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 164⁰ besitzt.

10,5 Teile 2-Methylthio-4-n-butylamino-6-methylpyrimidin werden in 50 Teile Nitrobenzol bei einer Temperatur von 90 bis 95⁰ eingerührt, und der Mischung werden 12,6 Teile Dimethylsulfat zugegeben. Dann wird 3 Stunden lang bei 90 bis 93⁰ gerührt, abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid be-

handelt und filtriert. Das erhaltene 2-Methylthio-4-nbutylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 12.

17 Teile 4-Brom-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin und 50 TeileNitrobenzol werden zusammen bei 90 bis 95⁰ verrührt und 18,7 Teile Dimethylsulfat werden zugegeben. Die Mischung wird dann 3 Stunden lang bei 90 bis 95⁰ gerührt, abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt und filtriert. Auf diese Weise wird 4-Brom-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat erhalten und aus Acetonitril umkristallisiert. Dieser Stoff schmilzt bei 222° unter Zersetzung.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 9,2 Teile Natrium werden in 200 Teilen Methanol gelöst, der Lösung werden 60 Teile Isopropylguanidinsulfat zugegeben und die Mischung wird 10 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt. Dann werden 50 Teile Acetessigsäureäthylester zugegeben und die Mischung wird 12 Stunden lang unter Rühren am Rückflußkühler erwärmt. Sie wird dann filtriert, das Methanol wird abgedampft, und der feste Rückstand wird in heißem verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd aufgelöst, und Essigsäure wird zugegeben. Der Rückstand wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wird 2-Isopropylamino-4-oxy-6-methylpyrimidin erhalten, das unter Zersetzung bei 136 bis 138° schmilzt.

23,1 Teile 2-Isopropylamino-4-oxy-6-methylpyrimidin und 40 Teile Phosphoroxybromid werden zusammen 45 Minuten lang auf 135° erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt, und zerkleinertes Eis wird zugegeben und dann Ammoniak zugefügt. Der aus 4-Brom-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin bestehende Rückstand ist ein öl, welches ein Pikrat liefert, das umkristallisiert aus /3-Äthoxyäthanol, unter Zersetzung bei 200 bis 201° schmilzt.

7.55 Teile 4-Chlor-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin werden bei 90 bis 95⁰ in 50 Teile Nitrobenzol gegeben. Es werden 10,3 Teile Dimethylsulfat zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang auf einer Temperatur von 90 bis 95⁰ gehalten. Sie wird dann abgekühlt und mit Wasser extrahiert, und der wäßrige Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt. Das 4-ChloΓ-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es schmilzt bei 222 bis 224⁰ unter Zersetzung.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10 Teile 2-Isopropylamino-4-oxy-6-methylpyrimidin und 25 Teile Phosphoroxychlorid werden zusammen 30 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Lösung wird dann auf Eis ausgegossen und durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht. Das ausgefällte öl wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wird getrocknet und abgedampft, und es entsteht 4-Chlor-2-isopropylamino-6-methylpyrimidin in Form eines Öles.

6 Teile 2-Methylamino-4-methylthiopyrimidin und 30 Teile Nitrobenzol werden zusammen bei 90 bis 95⁰ verrührt. 10 Teile Dimethylsulfat werden zugegeben und die Temperatur wird 3 Stunden lang auf 90 bis 95 ° gehalten. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit Wasser extrahiert, und der Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt. Das 2-Methylamino-4-methylthiopyrirnidin-i-jodmethylat wird abfiltriert und aus Alkohol-Leichtpetroleum auskristallisiert. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 174 bis 176°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 10,2 Teile 2-Oxy-4-methylthiopyrimidin (Wheehler und Johnson, American Chemical Journal, 1909,42,34) und 50Teile Phosphoroxychlorid werden zusammen 15 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird auf zerkleinertes Eis geschüttet. Er wird dann durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und 2-Chlor-4-methylthiopyrimidin wird abfiltriert und in Äther aufgelöst. Die Lösung wird getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird unter verringertem Druck destilliert und besitzt bei 15 mm Druck einen Siedepunkt von 125 bis 126⁰.

50 Teile 30%iges alkoholisches Methylamin werden * zu 8 Teilen 2-Chlor-4-methylthiopyrirnidin gegeben, die in 25 Teilen Äthanol gelöst sind. Die Mischung wird in einem geschlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann zur Trockne gedampft, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene 2-Methylamino-4-methylthiopyrimidin wird aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100°) umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 8o°.

19,6 Teile 4-Chlor-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin werden in 80 Teile Nitrobenzol eingerührt, und dieser Mischung werden bei einer Temperatur von 90 bis 95⁰ 20 Teile Dimethylsulfat zugegeben. Die Mischung wird dann 3 Stunden lang bei 90 bis 95⁰ gerührt, abgekühlt und mit 50 Teilen Wasser extrahiert, und der Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt. Das so erhaltene 4-Chlor-2-n-butylamino-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat wird aus Wasser umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 210 bis 212⁰.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 9,2 Teile Natrium werden in 200 Teilen Methanol gelöst und 65,6 Teile n-Butylguanidinsulfat werden zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt, und dann werden 50 Teile Acetessigsäureäthylester zugegeben, und die Mischung wird 12 Stunden lang am Rückflußkühler gerührt. Sie wird dann warm filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird in heißem verdünntem, wäßrigem Natriumhydroxyd aufgelöst, und die Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure angesäuert. Das 2-n-

Butylamino-4-oxy-6-methylpyrimidin wird abfiltriert. Dieses liefert ein Pikrat, welches, aus Äthanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 204⁰ aufweist. 10 Teile 2-n-Butylamino-4-oxy-6-methylpyrimidin und 20 Teile Phosphoroxychlorid werden zusammen 45 Minuten lang am Rückflußkühler erwärmt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Mischung wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Sie wird dann mit Wasser verdünnt und nitriert. Der Feststoff wird in Äther gelöst, die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der aus 4-Chlor-2-nbutylamino-6-methylpyrimidin bestehende Rückstand ist ein niedrig schmelzender fester Stoff, der ein Pikrat bildet, welches aus Alkohol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 154 bis 156⁰ besitzt.

21,6 Teile 2-Äthylamino-4-methylthio-6-methylpyrimidin, 100 Teile Acetonitril und 32,6 Teile Methyljodid werden zusammen 4¹I₂ Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Das auf diese Weise erhaltene 2-Äthylamino-4-methylthio-6-methylpyrimidin-i-jodmethylat wird aus Wasser umkristallisiert und schmilzt unter Zersetzung bei 226⁰.

13,75 Teile 2-Äthylamino-4-methylthio-6-methylpyrimidin und 100 Teile Nitrobenzol werden zusammen bei 90 bis 95° verrührt. 18,9Teile Dimethylsulfat werden zugegeben, und die Mischung wird 3 Stunden lang bei 90 bis 95⁰ gerührt. Sie wird dann mit Wasser extrahiert, und der Extrakt wird mit einem Überschuß an Natriumjodid behandelt und nitriert. Auf diese Weise wird 2-Äthylamino-4-methylthio-6-methylpyrimidin-I-jpdmethylat erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 24 Teile 2-Oxy-4-methylthio-6-methylpyrimidin (Wheeler und McFarland, American Chemical Journal, 42, 437) und 75 Teile Phosphoroxychlorid werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler erwärmt. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird dann unter verringertem Druck destilliert, und der Rückstand wird auf Eis gegossen. Die Mischung wird durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht. Das 2-Chlor-4-methylthio-6-methylpyrimidin wird abfiltriert, in Äther aufgelöst, und die Lösung wird getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird destilliert und besitzt bei 70 mm Druck einen Siedepunkt von 166 bis i68°.

30,6 Teile 2-Chlor-4-methylthio-6-methylpyrimidin und 135 Teile wäßriges Äthylamin (33gewichtsprozentig) werden zusammen in einem geschlossenen Gefäß 2 Stunden lang auf ioo° erwärmt. Die Mischung wird dann mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und abgedampft. Das 2-Äthylamino-4-methylthio-6-methylpyrimidin wird aus Leichtpetroleum umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 62⁰.