DE830793C

DE830793C - Verfahren zur Herstellung von Amiden der N-Acylglycine

Info

Publication number: DE830793C
Application number: DE1949830793D
Authority: DE
Inventors: Dr Oskar Sues
Original assignee: Kalle GmbH and Co KG
Current assignee: Kalle GmbH and Co KG
Priority date: 1949-04-23
Filing date: 1949-04-23
Publication date: 1952-02-07

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1952

p 40519 IVc/12 q D

Die Chloride der N-Acylglycine sind sehr schlecht zugängliche Verbindungen. Bei der Einwirkung von Chloriden des Phosphors oder des Schwefels auf diese Säuren treten Nebenreaktionen, z. B. Azlaktonbildung, ein. In der Literatur sind diese Chloride, soweit überhaupt bekannt, nur mangelhaft und als nicht scharf definierte Verbindungen beschrieben. So war die Darstellung des Phenacetursäurechlorids bis jetzt noch nicht gelungen (vgl. Neher, Wettstein und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta XXIX [1946], S. 1819). Einführung von N-Acylaminoacetylresten in basische Verbindungen mit einem freien Wasserstoffatom über die Chloride der N-Acylglycine scheiterte demnach teilweise an der Unzugänglichkeit der Säurechloride.

Die Einführung der X-Acylaminoacetylreste in basische Verbindungen mittels der Azide der Acylaminoessigsäure, wobei unter Abspaltung von Stickstoffwasserstoffsäure Amidbildung eintritt, verläuft in vielen Fällen in anderer Richtung, z. B. unter Bildung von Harnstoffen nach vorheriger Umlagerung des Azids in das Isocyanat (Wettstein, HeIv. Chim. Acta XXIX, S. 1820).

Es ist nun gefunden worden, daß man die Amide der N-Acylglycine in ausgezeichneter Ausbeute und glatter Reaktion herstellen kann, wenn man die Säuren in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart von Chloriden des Phosphors oder des Schwefels mit basischen Verbindungen, die primären oder sekundären Stickstoff enthalten und der allgemeinen Formel

HN

R,

entsprechen, in der R₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder den Rest eines heterocyclischen Ringsystems, R₂ für H, Alkyl, Cycloalkyl-oder Aryl

oder R₁ und R₂ mit dem N zusammen als Glieder eines Ringsystems stehen, unter Erwärmen zur Umsetzung bringt.

Vermutlich entstehen hierbei intermediär die Chloride der Säuren, die sofort mit der Base reagieren.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für pharmazeutische Präparate, dar.

Beispiele

1. iog Phenacetursäure und 9 g 5, 5-Dimethylthiazolidin-4-carbonsäuremethylester (freie Base) werden in etwa 500 ecm absolutem Benzol suspendiert und mit 5 ecm Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wird dann unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß am Rückflußkühler 5 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei alsbald eine gelbliche Lösung unter gleichzeitiger merklicher HCl-Abspaltung entsteht. Die Lösung wird warm von einem geringen sirupösen Bodensatz abfiltriert und im Vakuum bei 40 bis 50° bis zur vollständigen Beseitigung des Benzols eingedampft. Der zähe Rückstand wird mit io'/oiger Natriumbicarbonatlösung unter Kühlen verrieben. Nachdem die Masse pulverig zerfallen ist, wird abgesaugt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit 5 Voiger Essigsäure verrieben. Nach dem Waschen des filtrierten Rückstandes mit Wasser wird das Rohprodukt im Vakuumexsikkator scharf getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus möglichst wenig siedendem Benzol (geringe Mengen eines Sirups bleiben ungelöst) mit Gasolin als Fällungsmittel erhält man 16 g des 3-Phenaceturyl-5, 5-dimethylthiazolidin^-carbonsäuremethylester. Fp. 97 bis 98⁰.

2. 9 g Hippursäure und 9 g 5, 5-Dimethylthiazolidin-4-carbonsäuremethylester (freie Base) werden in etwa 500 ecm absolutem Benzol suspendiert, die Suspension wird mit 5 ecm Phosphortrichlorid versetzt und nach Beispiel 1 erhitzt. Die Benzollösung wird kalt abgesaugt und im Vakuum bei 40 bis 50⁰ bis zur restlosen Beseitigung des Benzols eingedampft. Der zähe Rückstand zerfällt beim Kühlen und Zerreiben mit Gasolin kristallin und wird dann nacheinander mit Äther, verdünnter Salzsäure (etwa 5%ig), Wasser, ioVoiger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser digeriert, jeweils unter Absaugung. Das erhaltene Rohprodukt wird aus heißem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 14 g des 3"Hippuryl-5, 5-dimethylthiazolidin-4-carbonsäuremethylesters. Fp. 137 bis 138⁰ unter beginnender Gasentwicklung.

3. 90 g Hippursäure und 47 g Anilin werden in etwa 2000 ecm absolutem Benzol suspendiert und mit 50 ecm Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wird, wie in Beispiel 1 angegeben, zum Sieden erhitzt, jedoch nur 1 Stunde lang. Das Umsetzungsprodukt scheidet sich schon zum größten Teil in der Hitze aus dem Benzol als kristalliner gelbbrauner Niederschlag ab. Nach dem Absaugen wird das Rohprodukt mit io°/oiger Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und abgesaugt. Beim Umkristallisieren aus heißem Alkohol (mit Kohle) werden 120 g des Hippurylanilids erhalten. Fp. 211 bis 212°.

4. 90 g Hippursäure und 47 g Anilin werden in etwa 2000 ecm absolutem Benzol suspendiert und mit 37,5 ecm Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wird, nach den Angaben in Beispiel 1, 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das schon in der Hitze ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt und ergibt nach Behandlung mit Natriumbicarbonatlösung, Salzsäure und Wasser (wie in den vorhergehenden Beispielen) etwa 20 g des Hippurylanilids vom Fp. 211 bis 212°.

5. 14 g 3-Phenacetyl-5, 5-dimethylthiazolidin-4" carbonsäure werden in 150 ecm absolutem Benzol suspendiert und mit 8,5 g Aminoessigsäureäthylester und 5 ecm Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsabschluß und Rühren 5 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Unter HO-Entwicklung entsteht eine schwach gelblich gefärbte Lösung, die siedend heiß von einer geringen Menge Sirup abgesaugt wird. Nach dem vollständigen Abdampfen des Benzols im Vakuum hinterbleibt ein kristallinischer Rückstand, der beim Verreiben mit Natriumbicarbonatlösung (io°/oig) zu einem Pulver zerfällt. Das Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und liefert nach Reinigung durch Lösen in wenig heißem Alkohol und Ausfällen mit Wasser etwa 10 g 3-Phenacetyl- 5,5- dimethylthiazolidin - 4 - carboylglycinäthylester vom Fp. 140 bis 142°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

HN

R,

Verfahren zur Herstellung von Amiden der N-Acylglycine, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acylglycine in einem indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart von Chloriden des Phosphors oder Schwefels mit basischen Verbindungen, die primären oder sekundären Stickstoff enthalten und der allgemeinen Formel

entsprechen, in der R₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Carboxyalkyl oder den Rest eines heterocyclischen Ringsystems, R₂ für H, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl oder R₁ und R₂ mit dem N zusammen als Glieder eines Ringsystems stehen, unter Erwärmen zur Umsetzung bringt.

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