DE823775C

DE823775C - Process for the recovery of crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride

Info

Publication number: DE823775C
Application number: DEP40090A
Authority: DE
Inventors: Frank James Wolf
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1948-06-04
Filing date: 1949-04-17
Publication date: 1951-12-06

Description

Verfahren zur Gewinnung von kristallinem Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem kristallinen Dihydrostrel)tomycin-Hydrochlorid. Die kristalline Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch gewonnen, (laß eine Lösung von 1)iliydrostreiitoinycin-Hydrochlorid in wasserfreiem Methanol oder im wesentlichen wasserfreien Methanol hergestellt wird, der relative Betrag von Methanol derart vermindert wird, daß eine übersättigte Lösung entsteht, die übersättigte Lösung mit Spuren von Kristallen von 1)ihydrostreptomycin-Hydrochlorid lwiinlift wird und die Lösung längere Zeit in Bew-egung gehalten wird, wobei Kristallisation des 1)ilrydrostrel>tomycili-Hydroc'hlorids stattfinden. Die Kristalle können alsdann in üblicher Weise aus der Lösung gewonnen werden.Process for the recovery of crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride The invention relates to a process for the production of pure crystalline Dihydrostrel) tomycin hydrochloride. The crystalline compound is according to the invention obtained thereby, (let a solution of 1) iliydrostreiitoinycin hydrochloride in anhydrous Methanol or substantially anhydrous methanol is produced, the relative The amount of methanol is reduced in such a way that a supersaturated solution is formed, the supersaturated solution with traces of crystals of 1) ihydrostreptomycin hydrochloride Lwiinlift is and the solution is kept in motion for a longer period of time, with crystallization des 1) ilrydrostrel> tomycili-Hydroc'hlorids take place. The crystals can then can be obtained from the solution in the usual way.

1)iliydrostrelitomycin kann man in bekannter Weise aus Strel)tomycin durch katalytiische Reduktion in wässeriger Lösung gewinnen (vgl. Peck, Heffhaine und Volkers in 1.A.C.S. 68 1390, 1946). Dihydrostreptomycin kann auch aus Streptomycin - Hydrochlorid - Calciu.mchlorid - Komplexen durch katalytische Reduktion irr wässeriger Methanollösung gewonnen werden. Jedes dieser Verfahren führt jedoch zu Dihydrost,reptomycin in amorpher Form. Wenn man die .so erhaltenen Produkte der Reinigung nach üblichen :Methoden unterwirft, gelangt man nicht zu vollständig reinen Verbindungen. Die Erzeugnisse enthalten vielmehr auch dann noch his zu 5 °/u und mehr an Verunreinigungen. Der Bedarf an reinem Dihydrostreptoinycin, wie es für Standardpräparate für klinische Anwendung erforderlich ist, konnte infolgedessen bis jetzt nicht befriedigt werden.1) iliydrostrelitomycin can be obtained in a known manner from strel) tomycin Obtain by catalytic reduction in aqueous solution (cf. Peck, Heffhaine and Volkers in 1.A.C.S. 68 1390, 1946). Dihydrostreptomycin can also be made from streptomycin - Hydrochloride - Calcium chloride - complexes by catalytic reduction irr aqueous Methanol solution can be obtained. However, any of these processes lead to dihydrost, reptomycin in amorphous form. If the .so obtained products of cleaning according to the usual : Subjecting methods, one does not arrive at completely pure compounds. the Rather, products still contain up to 5% and more of impurities. The need for pure dihydrostreptoinycin, as is the case for standard preparations for clinical As a result, application is required has not yet been satisfied.

Es sind viele Versuche gemacht worden, um l)ilivdrostrel>tomycin durch Kristallisation aus verschiedene 'n Lösungmittel1t oder Lösungsmittelgemischen in reiner Form zu gewinnen. Alte diese Versuche haben aber nicht zu kristallinen Produkten geführt. Man war ri9folg7edessen der Ansicht, daß Dihydirostreptoinycin keine' Kristalle zu bilden v£r,»ag*,, Es wande 'ntrn' gefunden, deß man durch Eiühaltung bestimmter Verfahrensbedingungen kleine Kristalle von Dihydrostreptomycin gewinnen kann und daß man durch Verwendung dieser Kristalle als Impfstoff kristallines Dihyd,rostreptomycin in großen Mengen herstellen. kann.Many attempts have been made to eliminate l) ilivdrostrel> tomycin Crystallization from different Solvents or mixtures of solvents to be won in pure form. Old these attempts, however, did not turn out to be crystalline Products. As a result, it was believed that dihydirostreptoinycin no crystals can be formed v £ r, »ag * ,, It wanders 'ntrn' found that one by keeping Under certain process conditions, small crystals of dihydrostreptomycin can be obtained and that by using these crystals as a vaccine one can obtain crystalline dihydrate, rostreptomycin Manufacture in large quantities. can.

Die ersten Kristalle von Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid wurden erhalten durch Zufügung einer Methanollösung von 1)iihydrostreptomycin-Hydrodhlorid (4o m@g/ccm) zu etwa 15 Volumen Aceton und Stehenlassen . des. Lösungsgemisches. Anstatt der sonst üblichen Bildung eines flockigen Niederschlags fand hierbei 'hur eine Trübung der Lösung statt. Nach Stehen über Nacht wurde; gefunden, daß sich kleine Kriställchen gebildet hatten. Diese Kriställchen wurden zerkleinert und als Impfmittel für eine Anzahl von anderen Lösungen von Dihydrost,reptomycin-Hydrochlorid in Methanol, welche durch Zugabe von. Aceton getrübt worden sind, verwendet. Hierdurch gelang es, beträchtliche Mengen von kristallinem Dihydrostreptomycin-Hyd,rochilori!d zu gewvinnen.The first crystals of dihydrostreptomycin hydrochloride were obtained by adding a methanol solution of 1) hydrostreptomycin hydrochloride (40 m @ g / cc) to about 15 volumes of acetone and allowing it to stand. the. mixed solution. Instead of the usual formation of a flaky precipitate, the solution only became cloudy. After standing overnight it became; found that small crystals had formed. These crystals were crushed and used as inoculants for a number of other solutions of dihydrost, reptomycin hydrochloride in methanol, which could be obtained by adding. Acetone have become cloudy. This made it possible to obtain considerable amounts of crystalline dihydrostreptomycin hyd, rochilori! D.

Für die Herstellung von kristallinem Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid ist es vorteilhaft, zunächst das amorphe Material in möglichst reiner Form zu gewinnen. Dies kann auf verschiedenen Wegen geschehen. Man kann z. B. derart verfahren, daß man Di'hydrostreptomycin-Hydrochlorid in das kristalline Heliantatsalz überführt, dieses durch Umkristallisation reinigt und es dann mit C'hlorwasserstoffsäure in Reaktion bringt, wobei gereinigtes amorphes D.ihydrostreptomycin-Hydrochlorid gewonnen wird. Wenn das Di@hydrostreptomycin-Hydrochlorid durch Reduktion von Streptomycin-Hydrochlori,d gewonnen wird, das bereits vorher @duTch Erzeugung des Heliantats oder des Streptomydin-CaIciuTichlori@d-Doppelsalz@es gereinigt worden ist, ist eine weitere Reinigung des I>ihy.drostreptomycin-Hydrochloriids nicht nötig.For the production of crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride it is advantageous to first obtain the amorphous material in as pure a form as possible. This can be done in a number of ways. You can z. B. proceed in such a way that one converts di'hydrostreptomycin hydrochloride into the crystalline heliantate salt, this is purified by recrystallization and then with hydrochloric acid in Brings reaction, whereby purified amorphous D.ihydrostreptomycin hydrochloride is obtained will. If the di @ hydrostreptomycin hydrochloride is produced by the reduction of streptomycin hydrochloride, i is obtained that already @duTch generation of the Heliantat or the Streptomydin-CaIciuTichlori @ d-double salt @ es has been purified, is another purification of the Ihy.drostreptomycin hydrochloride not necessary.

In Ausübung der Erfindung wird z. B. derart verfahren, daß zunächst eine im wesentlichen wasserfreie Lösung von gereinigtem Di'hyd@rostreptomycin-Hyd.rochlorid in Methanol hergestellt wird und nach Beimpfung mit Saatkriställchen so lange umgerührt wird, hiss kristallines Di'hydrostreptomycin-Hydrochlorid in genügender Menge gebildet ist. Die Kristallisation kann wesentlich beschleunigt werden durch. Verminderung der relativen Methanolmenge in dien Ausmaß, daß eine übersättigte Lösung entsteht. Dies kann z. B. dadurch bewirkt werden, daß Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid zugefügt wird oder ein Teil des Methanols durch Evaporieren entfernt wird, biss der Gehalt der Lösung an Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid etwa 300 bis 500 r#g/ccm beträgt.In exercising the invention, for. B. proceed in such a way that first a substantially anhydrous solution of purified Di'hyd@rostreptomycin-Hyd.rochlorid is prepared in methanol and after inoculation with seed crystals is stirred as long as crystalline Di'hydrostreptomycin hydrochloride is formed in sufficient quantity. The crystallization can be accelerated significantly by. Reduce the relative amount of methanol to the extent that a supersaturated solution is formed. This can e.g. B. be brought about that dihydrostreptomycin hydrochloride is added or part of the methanol is removed by evaporation, until the content of the solution of dihydrostreptomycin hydrochloride is about 300 to 500 r # g / ccm.

Wenn verdünntere Lösungen vorliegen, kann die Cbersättigung durch Zufügung eines mit Methanol mischbaren Lösungsmittels erfolgen, inde=m Di- hydrostreptomycin-HN-droclilorid relativ unlöslich ist. Verschiedene Lösungsmittel sind hierfür brauch- bar. Am besten haben sich :\ceton, Isopropanol und Äthanol bewährt. Die \1eiige des -zuzusetzenden Lösungsmittels ist naturgemäß abhängig von der ,: Konzentration des Dilivdrostrelitomvcins in Me- thanol und der Art des zuzusetzenden Lösungs- mittels. Wie festgestellt wurde, zeigt sich der pas- sende Grad der Übersättigung der Lösung durch Auftreten einer deutlichen Trübung. Bei Beachtung der vorstehenden Bedingungen kann man Ausbeu- ten an kristallinem \laterial von So0ö und mehr ,erhalten. Um- maximale Kristallbildung zu er- zielen, empfiehlt es sich, die Mischung nach Be- impfung unter häufigem Unischütteln oder Rühren während einer Zeitdauer von etwa 1,5 lins 14 Stun- den stehen zu lassen. Die erfindungsgemäß gew-onneiien Kristalle sind, abgesehen von Spuren des Lösungsmittels rein. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen nach Ent- fernung der ersten Kristallausbeute und erneute Anwendung der oben liescliriel>enen -Maßnahme kann man zusätzliche \Ierigen von Kristallen er- halten und dadurch die Gesamtausbeute his auf etwa 96% steigern. Beispiele t. Streptomvcin-Calciuni-Konililex (ioo g) wur- den in 5oo ccm Wasser gelöst und die Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von i g Platinoxyd ge- schüttelt. Nachdem Absorption des Wasserstoffs aufgehört hatte, wurde die Lösung von dem Kata- lysgtor abfiltriert und unter führen in io 1 Aceton, enthaltend etwa ioog Diatomeenerde, gegossen. Der Schlamm wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und das Dihydrostreptomycin durch Auslaugen des Kuchens mit zwei Portionen von je Zoo ccm Me- thanol entfernt und anschließend nochmals mit ioo ccm Methanol gewaschen. Durch Eingießen der Methanollös@ung in 5 1 Isolirolianol wurde amorphes D!ihydrostreptomycin-Hydrochlorid gewonnen, das im wesentlichen frei war von Calciunichlorid. Nach Trocknen wurden 84."Z des amorphen Produkts er- halten. Das amorphe Produkt wurde iri 300 ccin Metha- nol gelöst, mit Kriställchen beimpft und gerührt. Nach 4ostündigem Rühren wurde das kristalline Produkt abfiltriert und mit ioo ccm Portionen von Methanol, Methanolacetoii (So : 2o), Methanolace- ton (50 : 50) und Aceton gewaschen. Erhalten wur- den 64 g (760/ö Ausbeute) des kristallinen Produkts. Bei einem Paralleh@ersuch wurde eine Ausbeute von 66 g des kristallinen Produkts (830/0) und io g an amorphem \laterial erhalten. Die kristallinen Produkte wurden durch Lösen von 5 g in 75 ccm kochenden \Ietliariols und Zugabe von Aceton (etwa 45 bis 5o ccm) bis zur Trübung, Beimpfung und Rühren unikristallisiert. Hierbei wurden Ausbeuten von 3,32 und 5.; g (entsprechend 66% und 740/0) erhalten. Die Produkte haben eine spezifische Drehung von minus 9i bis 94 und ent- halten keine Asche. 2. Kristallines Dihydrostreptomycin-Hyd rochlorid (56 g) wurden in heißem Methanol (i400 ccm) gelöst und die leicht getrübte Lösung filtriert und dann mit Aceton bis zur beginnenden Trübung verdünnt, wozu etwa i4oo ccm Aceton erforderlich sind. Hierauf wird die Lösung beimpft und etwa 4o Stunden lang unter Umrühren stehen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und' getrocknet. Die Ausbeute betrug 49,o g (80,5%) an Kristallen. Die Mutterlauge, und die Waschwässer wurden vereinigt und auf etwa 50o ccm eingeengt, alsdann Aceton zugegeben und die Lösung 'beimpft. Hierbei wurde ein kristallines Produkt in einer Ausbeute von 8,2g (15,50/0) erhalten. Aus den Waschwässern und Mutterlaugen konnte durch Ausfällen mit Aceton noch eine weitere Ausbeute von 2 g amorphen Materials gewonnen werden.If more dilute solutions are available, the supersaturation can be achieved by adding one with methanol miscible solvent, inde = m di- hydrostreptomycin-HN-droclilorid relatively insoluble is. Various solvents are needed for this. bar. The best are: \ ceton, isopropanol and ethanol proven. The \ 1eiige of the to be set The solvent is naturally dependent on the ,: Concentration of Dilivdrostrelitomvcin in Me- ethanol and the type of solution to be added by means of. As has been established, the appropriate send degree of supersaturation of the solution Significant cloudiness appears. With attention the above conditions can be exercised of crystalline material from So0ö and more ,obtain. In order to achieve maximum crystal formation aim, it is advisable to adjust the mixture vaccination with frequent shaking or stirring during a period of about 1.5 to 14 hours to let it stand. The crystals obtained according to the invention are except for traces of the solvent pure. By concentrating the mother liquors after removal of the first crystal yield and renewed Application of the above mentioned measure you can get additional crystals keep and thereby the total yield up to increase about 96%. Examples t. Streptomvcin-Calciuni-Konililex (100 g) was dissolved in 5oo ccm of water and the solution with Hydrogen in the presence of ig platinum oxide shakes. After absorption of hydrogen had stopped, the solution was lysgtor filtered off and under lead in io 1 acetone, containing about ioog diatomaceous earth, poured. Of the Sludge was filtered off, washed with acetone and the dihydrostreptomycin by leaching the Cake with two portions of zoo ccm each removed ethanol and then again with washed 100 cc of methanol. By pouring the Methanol solution in 5 l of Isolirolianol became amorphous Dihydrostreptomycin hydrochloride obtained that was essentially free of calcium chloride. To Drying was 84% of the amorphous product keep. The amorphous product was iri 300 CCIN metha nol dissolved, inoculated with crystals and stirred. After stirring for 4 hours, it became crystalline Product filtered off and with 100 cc portions of Methanol, Methanolacetoii (So: 2o), Methanolace- washed clay (50:50) and acetone. Was received the 64 g (760 / ö yield) of the crystalline product. In a parallel request, a yield of 66 g of the crystalline product (830/0) and io g of amorphous material is obtained. The crystalline products were obtained by dissolving of 5 g in 75 cc of boiling \ Ietliariols and adding from acetone (about 45 to 50 ccm) to cloudiness, Inoculation and stirring unicrystallized. Here yields of 3.32 and 5 .; g (corresponding to 66% and 740/0). The products have a specific rotation from minus 9i to 94 and do not hold ashes. 2. Crystalline Dihydrostreptomycin-Hyd rochlorid (56 g) were dissolved in hot methanol (i400 ccm) and the slightly cloudy solution filtered and then diluted with acetone until the onset of cloudiness, for which about 14oo ccm acetone are required. The solution is then inoculated and left to stand for about 40 hours with stirring. The product was filtered off, washed and dried. The yield was 49.0 g (80.5%) of crystals. The mother liquor and the wash water were combined and concentrated to about 50 cc, then acetone was added and the solution was inoculated. A crystalline product was obtained in a yield of 8.2 g (15.50 / 0). A further yield of 2 g of amorphous material could be obtained from the washing waters and mother liquors by precipitation with acetone.

3. Eine Lösung von 18oogvonkristallinemStreptomycin-Calciumchlorid-Doppelsalz entsprechend 160o g Trockenprodukt wurde unter kräftigem Schütteln in 60o ccm Wasser und 3 1 Methanol gelöst. Die viskose Lösung wurde mit Hilfe von i,8 g eines Platinoxydkatalysators reduziert, nach Beendigung der Reduktion wurde die Lösung von dem Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck und kontinuierlicher Zuführung von Methanol in .das Destillationsgefäß destilliert. Nachdem etwa 15 1 Methanol abdestilliert waren, wurde der Wassergehalt festgestellt und die Anwesenheit von etwa 200 g Wasser ermittelt. Etwas suspendierter kolloidaler Katalysator, der bei ,der früheren Filtration nicht entfernt worden ist, wurde durch Zufügung von io g Aktivkohle und Filtration beseitigt. Das Filtrat (etwa 5 1) wurde mixt 1 1 Aceton verdünnt, die Mischung wurde mit io g kristallinen I)ihydrostrel)tomycin-Hy#drochlorid geimpft und während 16 Stunden gerührt. Das Erzeugnis wurde abfiltriert, mit 1 1 Methanol gewaschen, anschließend mit Methanolaceton 5o : 5o und zum Schluß mit Aceton nachgewaschen und dann getrocknet. Das Trockenprodukt (77o g entsprechend einer Ausbeute von 6o %) enthielt 0,2% Asche. Durch Konzentration der Mutterlauge und Beimpfung wurde eine zweite Ausbeute von etwa 40 g erhalten.3. A solution of 18oog of crystalline streptomycin calcium chloride double salt corresponding to 160o g of dry product was shaken vigorously in 60o ccm of water and 3 l of methanol dissolved. The viscous solution was with the help of 1.8 g of a platinum oxide catalyst after the end of the reduction, the solution was filtered off from the catalyst and under reduced pressure and continuous supply of methanol in .das Distillation vessel distilled. After about 15 l of methanol had distilled off, the water content was determined and the presence of about 200 g of water was determined. Slightly suspended colloidal catalyst not found in previous filtration removed was eliminated by adding 10 g of activated carbon and filtration. The filtrate (about 5 1) was mixed 1 1 acetone, the mixture was diluted with io g crystalline I) ihydrostrel) tomycin hydrochloride and inoculated for 16 hours touched. The product was filtered off, washed with 1 liter of methanol, then washed with methanol acetone 5o: 5o and finally with acetone and then dried. The dry product (77o g, corresponding to a yield of 60%) contained 0.2% ash. Concentration of the mother liquor and inoculation gave a second crop of obtained about 40 g.

4. Eine Lösung von 5 g kristallinen Dihydrostrel>totnycin-Hydroclilorid in 75 ccm heißem Methanol wurde mit Isopropanol verdünnt, bis eine schwache Trübung auftrat. Hierzu waren etwa 38 ccm Isopropanol erforderlich. Das Lösungsgemisch wurde mit Kristallen von Dihydrostreptomyciti-Hydrochlorid geimpft und 72 Stunden bei gelegentlichem Schütteln stehen gelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einer Mischung von Methanol und Isopropanol und anschließend mit Isopropanol allein gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,9 g (68%) an kristallinem Produkt.4. A solution of 5 g of crystalline dihydrostrel> totnycin hydrochloride in 75 ccm hot methanol was diluted with isopropanol until a slight cloudiness occurred. This required about 38 cc of isopropanol. The mixed solution was seeded with crystals of dihydrostreptomyciti hydrochloride and treated for 72 hours occasional shaking. The product was filtered off with a Mixture of methanol and isopropanol and then washed with isopropanol alone and dried. The yield was 2.9 g (68%) of crystalline product.

Bei Vergleichsversuchen zwischen amorphem Diliy drostreptomycin-Hydrochlorid und dem erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Erzeugnis wurde u. a. festgestellt, daß das amorphe Produkt eine Potenz von 50o Streptomycineinheiten je Milligramm und'' das kristalline Produkt eine Potenz von 60o Einheiten aufwies. Es wurde gefunden, @daß nach "einer Anzahl 'von Kristallisationen von Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid; die in einer besonderen Umgebung durchgeführt' wurden, mitunter die Kristallisation zusätzlicher Mengen von Dibydrostreptomycin-Hydrochlorid bewirkt werden konnten, ohne daß Beimpfung mit Saatkriställchen erforderlich war. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß sehr feine Kriställchen von Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid ;in der Apparatur oder der Atmosphäre vorhanden sind. Es empfiehlt sich jedoch, das Verfahren ständig unter Beimpfung d'urchzufü'hren, um möglichst rasche Kristallisation und gleichmäßig gute Ausbeuten zu gewährleisten.In comparative tests between amorphous Diliy drostreptomycin hydrochloride and the crystalline product made in accordance with the present invention was, inter alia. established, that the amorphous product has a potency of 50% streptomycin units per milligram and '' the crystalline product had a potency of 60o units. It was found, @ that after "a number" of crystallizations of dihydrostreptomycin hydrochloride; which were carried out in a special environment, sometimes crystallization additional amounts of dibydrostreptomycin hydrochloride could be brought about, without the need for inoculation with seed crystals. This is likely due to the fact that very fine crystals of dihydrostreptomycin hydrochloride ; are present in the apparatus or in the atmosphere. However, it is recommended to carry out the process continuously with inoculation in order to achieve crystallization as quickly as possible and to ensure consistently good yields.

Die Erfindung bezieht sich nicht nur auf das Verfahren zum Kristallisieren von Dihydrostreptomycin=Hyd-rochlorid, sondern auch auf die Anwendung auf Prozesse, bei denen das Streptomycin-Hydrochlorid-Calciumchlorid-Komplexsalz katalytisch reduziert wird und das so ,erhaltene amorphe Dihydrostreptomycin-Hydrochlori-d durch das vorstehend beschriebene Verfahren in Kristallform übergeführt wird. Hierbei ist die Entfernung von Calciumchlori,d aus dem Reaktionsgemisch im Anschluß an die Reduktion von primärer Bedeutung. Dieser Schritt umfaß@t auch dass Niederschlagen von Dihydrostreptomycin-Hydrochloriid aus der methanolischen Calciumchlorid enthaltenden Reduktionsmischung mit Isopropanol. Hierbei wird die Methanollösung vorzugsweise dem Isopropanol zugefügt. Der so entstehendie amorphe Niederschlag von Dihydrostreptomycin-Hydrochlorild kann leicht durch 'Filtration gewonnen werden. Das calciumchloridfreie Material ist gut geeignet für die Überführung in kristallines Dihydrostreptomycin; es kann aber auch als amorphes Material, das den gebräuchlichen amorphen Produkten überlegen ist, Verwendung finden.The invention relates not only to the method of crystallization of dihydrostreptomycin = hydrochloride, but also to the application to processes in which the streptomycin hydrochloride calcium chloride complex salt is catalytically reduced and the amorphous dihydrostreptomycin hydrochloride thus obtained by the above described method is converted into crystal form. Where is the distance of calcium chloride, d from the reaction mixture following the reduction of primary Meaning. This step also includes precipitating the dihydrostreptomycin hydrochloride from the reduction mixture containing methanolic calcium chloride with isopropanol. In this case, the methanol solution is preferably added to the isopropanol. The resulting Amorphous precipitate of Dihydrostreptomycin Hydrochlorild can easily be obtained by 'filtration be won. The calcium chloride-free material is well suited for the transfer in crystalline dihydrostreptomycin; but it can also be used as an amorphous material that is superior to the common amorphous products.

Unter Dihydrostreptomycin-Hydrochlorid ist die Verbindung verstanden, welche 3 Moleküle Salzsäure enthält, also genau gesagt, Dihydrostreptomycintri-Hydroc'hloriid.Dihydrostreptomycin hydrochloride is understood to mean the compound which contains 3 molecules of hydrochloric acid, i.e. dihydrostreptomycin tri-hydrochloric acid, to be precise.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for obtaining crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride "characterized in that an essentially anhydrous solution of dihydrostreptomycin hydrochloride in methanol is prepared, the amount of methanol available to dissolve the compound is reduced so that a supersaturated solution is formed, the supersaturated solution with traces of seed crystals of dihydrostreptomycin hydrochloride is inoculated and left to stand for a long time with occasional or constant agitation, e.g. by shaking or stirring, and the crystalline dihydrostreptomycin hydrochloride formed is separated from the solution.

2. The method according to claim i, characterized in that that the solution of dihydrostreptamycin hydrochloride in methanol with 1letlianol Miscible Dihydrostreptrnycin Hydrochloride Not significantly organic solvent Solvents such as B. acetone or isopropanol, is added in such an amount, that a crystallization of the dihydrostreptomycin hydrochloride allows Concentration of the solution takes place.

3. Process according to Claims i and 2, characterized in that such an amount of organic solvents, such as acetone, isopropanol, ethanol, is added to the methanol solution that the solution becomes significantly cloudy. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the Metlianol solution is adjusted so that it contains about 300 to 500 mg of dihydrostreptomycin per cubic centimeter of methanol. 5. Process for obtaining crystalline 1) ihydrostreptomycin hydrochloride according to \ n- saying t, characterized by the use of Dihydrostreptomycin hydrochloride, dras through catalytic reduction of a streptomycin Hydrochloride-calcium chloride complex salt in aqueous solution, \ iederschlaz "ii of this formed Dihvdr «strelitonivcin-Hydroclilorids and calcium chloride by _ \ ceton, re- solution of the lower clilag with lletliariol and Precipitation of more amorphous I) ihydrostreptomycin Hydroclilorid 'obtained with isopropanol% pre- that is. 6. The method according to claims i to 5, there- characterized in that a methanol solution of Dihydrostreptomycin-Hydroclilorid-Cal- ciumcliloriid by precipitating the dihydro- Streptomycin hydrochloride: s with isopropanol is freed from calcium chloride. the calcium chloride-free precipitate filtered off. in metha- nol solved and after: 1nsl @ rüchen i to 4 continue is treated.