DE69934225T2 - Kombinierte meningitis b/c impfstoffe - Google Patents
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Description
- FACHGEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von immunogenen Zusammensetzungen und Impfstoffen gegen Neisseria meningitidis B und C und Verfahren, die durch Verabreichung derselben eine Immunantwort hervorrufen.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Stämme der Serogruppen B und C von Neisseria meningitidis (Nm) sind zusammen für die Mehrheit der Invasionskrankheiten in Europa und den Vereinigten Staaten verantwortlich. Impfstoffe gegen einzelne Nm-Serogruppen sind gegenwärtig erhältlich. Der NIPH (National Institute of Public Health of Norway)-NmB-Impfstoff ist sicher, ruft bei Kindern und Erwachsenen eine stammspezifische Immunität hervor und beugt bei Jugendlichen wirksam eine NmB-Erkrankung vor. Der Impfstoff ist normalerweise mit dem Meningokokken C-Polysaccharid-Impfstoff kombiniert und mit Alaun verabreicht worden. Der reine Polysaccharid-Impfstoffbestandteil ist jedoch nicht bei Säuglingen und Kleinkindern wirksam. Der Chiron-NmC-Konjugat (Konj.)-Impfstoff ist ebenfalls sicher, er ruft hohe Serumtiter von bakteriziden Antikörpern bei Säuglingen hervor, die bereits im Alter von zwei bis drei Monaten geimpft wurden, und ruft gegen das unkonjugierte NmC-Polysaccharid ein immunologisches B-Zell-Gedächtnis hervor. Da beide Serogruppen die Krankheit auslösen, wäre ein Impfstoff, der eine Immunantwort gegen beide Serogruppen hervorruft von großem Vorteil.
- WO90/06696 offenbart Impfstoffe, die Meningokokken-äußere Membran-Vesikel umfassen. Wahlweise können Polysaccharide von NmA, NmC, NmW135 und NmY genauso wie Adjuvantien eingeschlossen sein. WO90/06696 berichtet auch, dass chemische Konjugate von Meningokokken-Polysacchariden mit Klasse 1-äußere Membran-Proteinen von verschiedenen Meningokokken-Subtypen kombiniert werden können.
- Das VA-MENGOC-BC-Produkt umfasst ein NmC-Polysaccharid, welches an eine NmB-äußere Membran-Proteinaufbereitung gebunden ist, die mit Aluminiumhydroxid als Adjuvans versehen ist.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine immunogene Zusammensetzung oder einen Impfstoff und umfasst: NmC-Oligosaccharide, die an ein Trägerprotein gebunden sind, NmB-äußere Membran-Proteine und ein MF59-Adjuvans, welches eine mikroverflüssigte Emulsion von Squalem in Wasser umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Trägerprotein CRM197 ein nichttoxisches Diphterie-Toxin und die NmB-äußere Membran-Proteine liegen als proteoliposomale Vesikel vor.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
-
1A und1B fassen die NmB-IgG- beziehungsweise NmC-IgG-Antikörpertiter zusammen wie sie mittels ELISA ermittelt wurden. -
2A und2B fassen die Serumtiter des bakteriziden Antikörpers gegen NmB beziehungsweise NmC zusammen. -
3 fasst den Vergleich der Antikörperverhältnisse gegen NmB und NmC zusammen, die durch den Kombinationsimpfstoff mit MF59-Adjuvans im Vergleich zu Alaun hervorgerufen wurden. -
4 fasst den Vergleich der Antikörperverhältnisse gegen NmB und NmC zusammen, die durch den Kombinationsimpfstoff im Vergleich zu dem entsprechenden monovalenten Impfstoff hervorgerufen wurden. - GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Ein Kombinationsimpfstoff gegen NmB und NmC, der eine Immunantwort gegen beide Serogruppen hervorruft, die sich nicht signifikant von einer Immunantwort unterscheidet, die von jeder Serogruppe allein hervorgerufen wird, wird beschrieben. Die Immunogenität des NIPH-NmB-Impfstoffes (hier als „NmB"- oder „MenB"- Impfstoffe bezeichnet) und des Chiron-NmC-Konjugatimpfstoffes (hier als „NmC-Konj." oder „MenC-Konj." bezeichnet) allein, in Kombination und in Kombination mit dem MF59-Adjuvans wird hier beschrieben.
- Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung werden, sofern nicht anderweitig angegeben, die üblichen immunologischen und mikrobiologischen Verfahren eingesetzt. Solche Verfahren sind vollständig in der Literatur beschrieben. Siehe, z.B. Methods In Enzymology (S. Colowick und Kaplan Hrsg., Academic Press, Inc.) und Handbook of Experimental Immunology, Band I-IV (D.M. Weir und C.C. Blackwell Hrsg., Blackwell Scientific Publications).
- Der Begriff "immunogen" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Stoffe, die nach der Verabreichung an einen Vertebraten, einschließlich Mensch, die Herstellung von Antikörpern hervorrufen.
- Der Begriff „Träger" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen pharmazeutisch verträglichen Bestandteil, mit Ausnahme der NmB oder NmC immunogenen Bestandteile. Der Träger kann organisch, anorganisch oder beides sein. Geeignete, auf dem Fachgebiet bekannte Träger umfassen ohne Einschränkung große, langsam metabolisierte Makromoleküle wie zum Beispiel Proteine, Polysaccharide, Polymilchsäuren, Polyglycolsäuren, polymere Aminosäuren, Aminosäure-Copolymere, Lipidaggregate (wie beispielsweise Öltröpfchen oder Liposomen) und inaktive Viruspartikel. Der Träger kann auch als immunstimulatorisches Agens, z.B. Adjuvans, wirken. Geeignete Adjuvantien sind auf dem Fachgebiet bestens bekannt.
- Der Begriff „immunologisch wirksame Menge" bedeutet die Verabreichung jener Menge entweder als Einzeldosis oder als Teil einer Serie, die wirksam ist, um die Herstellung von Antikörpern entweder für die Behandlung oder zur Vorbeugung der Krankheit hervorzurufen. Diese Menge wird abhängig sein von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der körperlichen Verfassung der Testperson, und kann durch den Fachmann leicht bestimmt werden.
- Der Begriff „Impfstoff" bedeutet eine immunogene Zusammensetzung, die in der Lage ist eine Mikroorganismen abtötende Immunantwort hervorzurufen. Vorzugsweise lösen die erfindungsgemäßen Impfstoffe eine bakterizide Antikörperantwort aus.
- Die vorliegende Erfindung ist zum Teil auch auf immunogene Zusammensetzungen ausgerichtet, die eine Immunantwort sowohl gegenüber Meningitidis B als auch C hervorrufen. Die immunogene Zusammensetzung umfasst ein NmB-äußere Membran-Protein, ein NmC-Oligosaccharid, gebunden an einen ersten Träger, und ein MF59-Adjuvans.
- Das NmB-Protein umfasst vorzugsweise teilweise aufgereinigte äußere Membran-Proteine des Stamms 44/76 (B15:P1.7, 16:L3,7,9). Die teilweise aufgereinigten äußere Membran-Proteine liegen vorzugsweise als proteoliposomale Vesikel vor und wurden mittels Extraktionsverfahren unter Verwendung von Desoxycholat erhalten. Die Dosis von NmB wird in µg Protein angegeben. Vorzugsweise können die Bestandteile der NmB-Immunzusammensetzung/Impfstoff vom National Institute of Public Health of Norway (NIPH) bezogen werden. Der NmB/Alaun-Impfstoff umfasst 0,05 mg/ml NmB-Proteine, 3,33 mg/ml Al(OH)3 (Alaun) und 0,10 mg/ml Thiomersalnatrium.
- Das Chiron-Oligosaccharid besteht aus NmC-Polysaccharidfragmenten von vorzugsweise etwa 12 bis etwa 22 Wiederholungseinheiten. Das NmC-Oligosaccharid wird an einen ersten Träger gebunden. Die Dosierung des NmC-Konjugats oder Polysaccharids wird in µg Sialinsäure angegeben.
- In bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen ist der erste Träger ein Protein, ein Polysaccharid, eine Polymilchsäure, eine Polyglycolsäure, eine polymere Aminosäure, ein Aminosäure-Copolymer, ein Lipidaggregat oder ein inaktiver Viruspartikel. Stärker bevorzugt ist der erste Träger ein Protein. Am meisten bevorzugt ist der erste Träger CRM197. Vorzugsweise werden pro Dosis zehn µg Oligosaccharid auf 12,5-33 µg CRM197 verwendet (d.h., man erhält ein Oligo/Protein-Verhältnis von etwa 0,3 bis etwa 0,8). Stärker bevorzugt können etwa 20 µg CRM197 verwendet werden.
- Die immunogene Zusammensetzung umfasst MF59. MF59 ist eine mikroverflüssigte Emulsion von Squalen in Wasser von der gezeigt worden ist, dass sie sicher ist und die Serum-Antikörperantwort auf eine Vielzahl von Forschungsimpfstoffen verstärkt. MF59 umfasst etwa 5% Squalen, 0,5% Tween 80 und etwa 0,5% Span 85. Das Adjuvans MF59 wird beschrieben in PCT Veröffentlichungsnr. WO 90/14837. MF59 kann gemäß den Verfahren, die beispielsweise in Ott et al., Vaccine Design: The Subunit And Adjuvant Approach, 1995, M.F. Powell und M.J. Newman, Hrsg., Plenum Press, New York, S. 277-296; Singh et al., Vaccine, 1998, 16, 1822-1827; Ott et al., Vaccine, 1995, 13, 1557-1562 und Valensi et al., J. Immunol., 1994, 153, 4029-39 beschrieben wurden, hergestellt werden.
- Die immunogene Zusammensetzung der Erfindung wird eine immunologisch wirksame Antigenmenge verwenden. Das heißt, dass eine Antigenmenge eingesetzt wird, die in Kombination mit dem Adjuvans dazu führen wird, dass die Testperson eine spezifische und ausreichende Immunantwort, vorzugsweise eine T- oder B-Lymphozytenantwort entwickelt, so dass sie einen Schutz vor der folgenden Exposition mit Neisseria aufgebaut hat.
- Eine Einzeldosisangabe, die eine genaue Leitlinie für jedes und alle Antigene, die in dieser Erfindung verwendet werden können, bereitstellt, kann nicht gemacht werden. Die wirksame Antigenmenge wird eine Funktion ihrer innewohnenden Aktivität und Reinheit sein und wird vom Fachmann mittels Routinetest empirisch bestimmt.
- Die immunogene Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine immunstimulatorische Menge des Neisseria-Antigens. Eine immunstimulatorische Menge ist jene Menge, welche ausreichend ist, um eine messbare humorale oder zelluläre Immunantwort hervorzurufen. Zum Beispiel umfassen die immunogenen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung etwa 1 Nanogramm bis etwa 1000 Mikrogramm des Antigens oder etwa 10 Nanogramm bis etwa 800 Mikrogram des Antigens. In einigen bevorzugten Ausführungsformen enthalten die immunogenen Zusammensetzungen etwa 0,1 bis etwa 500 Mikrogramm des Antigens. In einigen bevorzugten Ausführungsformen enthalten die immunogenen Zusammensetzungen etwa 1 bis etwa 350 Mikrogramm des Antigens. In einigen bevorzugten Ausführungsformen enthalten die immunogenen Zusammensetzungen etwa 25 bis etwa 250 Mikrogramm des Antigens. In einigen bevorzugten Ausführungsformen enthalten die immunogenen Zusammensetzungen etwa 100 Mikrogramm des Antigens. Ein Fachmann kann leicht eine immunogene Zusammensetzung herstellen, die jede gewünschte Menge des Antigens enthält, das vom Fachmann mittels Routinetest empirisch bestimmt werden kann. Die immunogenen Zusammensetzungen können in geeigneter Weise in Form einer Einheitsdosierung verabreicht werden und können mittels jedem auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekanntem Verfahren hergestellt werden wie es zum Beispiel in Remingtons's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980) beschrieben wird.
- Die vorliegende Erfindung ist auch auf Impfstoffe ausgerichtet, die jede der vorstehend beschriebenen immunogenen Zusammensetzungen umfassen.
- Die Zusammensetzungen können in Verfahren verwendet werden, die eine Immunantwort gegen NmB und NmC hervorrufen und umfassen das Verabreichen einer immunologisch wirksamen Menge einer immunogenen Zusammensetzung wie vorstehend beschrieben, an einen Menschen. Die Verabreichung kann durch jede auf dem Fachgebiet bekannte Art und Weise erfolgen, einschließlich auf dem oralen, parenteralen, pulmonalen, transdermalen, rektalen, intraperitonealen, intramuskulären oder subkutanen Weg.
- Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, die zur Erläuterung der Erfindung vorgesehen sind. Die nachstehenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung und sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken. Der Fachmann wird Modifikationen erkennen, die im Rahmen der Erfindung liegen.
- BEISPIELE
- Beispiel 1: ELISA-Ergebnisse
- Meerschweinchen wurden in Gruppen eingeteilt (n = 15 Tiere), die einen der nachstehenden Impfstoffe aus Tabelle 1 erhalten haben.
- Achtzig Meerschweinchen wurden zufällig in die vorstehend aufgeführten Gruppen eingeteilt und erhielten eine von sechs Impfstoff-Kombinationen. Für die in Tabelle 2 aufgeführten Daten erhielt jedes Tier zwei Injektionen, IM, 28 Tage voneinander getrennt. Vor jeder Injektion wurden Serumproben entnommen, ebenso 18 Tage nach der zweiten Injektion. Für die in
1A und1B aufgeführten Daten erhielt jedes Tier zwei Immunisierungen, im Abstand von sechs Wochen. Jede Dosis bestand aus zwei 0,25 ml IM Injektionen. Direkt vor jeder Injektion wurden Serumproben entnommen, ebenso 14 oder 18 Tage nach der zweiten Injektion. - Die Serumproben wurden auf IgG anti-Kapsel-Antikörper-Konzentrationen gegen NmC (Tabelle 2 und
1A ) und auf IgG anti-äußere Membran-Vesikel Antikörper-Konzentrationen gegen NmB (1B ) mittels ELISA getestet. Die ELISA-Daten wurden in einem repräsentativen Test von einzelnen Tierseren (Tabelle 2) erstellt und ebenso in Durchschnittswerten einer Vielzahl von Tests (1A und1B ) angegeben. Die zusammenfassenden ELISA-Daten, die in Tabelle 2 dargelegt sind, werden daher als geometrische Mittelwerte angeben. - Für den ELISA wurden Polystyrol-Mikrotiterplatten mit MCPS-ADH (NmC-Polysaccharid Adipinsäuredihydrazid)-Konjugat oder äußere Membran-Vesikel (OMV, engl.: outer membrane vesicle)-Bestandteile, über Nacht bei 4°C, 1 µg/ml, 100 µl/Vertiefung, beschichtet. Auf jeder beschichteten Platte wurden jeweils 100 µl/Vertiefung Bezugsstandard (d.h. Meerschweinchen-Mischserum), Positivkontrolle, Negativkontrolle und Serumprobe zweifach in einem Puffer, der 75 µM Ammoniumthiocyanat enthält, seriell verdünnt und für die Dauer von zwei Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Peroxidase konjugierter Kaninchen anti-Meerschweinchen IgG-Antikörper wurde in jede Vertiefung zugegeben (100 µl/Vertiefung). Nach zwei Stunden wurde die kolorimetrische Substanz 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (TMB) zugegeben (100 µl/Vertiefung) und die Farbe für die Dauer von 15 Minuten entwickelt. Die Antikörpermengen gegen MCPS und gegen OMV, die in den Kontrollen und Proben auftraten, wurde aus einer Eichkurve unter Verwendung des Bezugsstandards, welcher einen festgelegten Wert von 100 ELISA Einheiten/ml hat, ermittelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 und
1A und1B aufgeführt. - Die in Tabelle 2 und
1A und1B zusammengefassten Ergebnisse legen dar, dass wie die Messung der NmB- beziehungsweise NmC-IgG-Antikörpertiter zeigt, der Kombinationsimpfstoff immunogen war.1A zeigt, dass eine spezifische anti-Meningokokken B-Antikörperantwort durch die Kombinationsimpfstoffe, welche NmB umfassen, hervorgerufen wurde.1B zeigt, dass eine spezifische anti-Meningokokken C-Antikörperantwort durch die Kombinationsimpfstoffe, welche NmC umfassen, hervorgerufen wurde. Insbesondere war die Antikörperantwort, welche durch die Kombination von NmC-Konjugat und NmB in der Anwesenheit von MF59-Adjuvans (Gruppe 5) hervorgerufen wurde, signifikant höher, als die Antikörperantwort, welche durch entweder NmC-Konjugat allein (Gruppe 1) oder der Kombination von NmC-Konjugat und NmB in der Anwesenheit von Alaun (Gruppe 4) hervorgerufen wurde. In Anwesenheit des Adjuvans MF59 erhöhte sich der Antikörpertiter des Kombinationsimpfstoff um annähernd das Sechsfache. - Beispiel 2: Bakterizide Titer
- Serumproben wurden hinsichtlich ihrer Komplement-vermittelten bakteriziden Titer gegenüber dem MenC-Stamm 60E und dem MenB-Stamm 44/76 getestet. Die bakteriziden Titer der Mischseren aus jeder Gruppe wurden untersucht. Die bakteriziden Daten wurden unter Verwendung von menschlichem Komplement erstellt.
- Bestandteile des Tests (d.h. Puffer, Antikörper, Komplement und Bakterien) wurden zu sterilen Gewebekulturplatten mit 96 Vertiefungen und Deckel (Nunc # 167008) gegeben. Die Platten wurden während der Dauer des Tests bei Raumtemperatur belassen. In jede Vertiefung wurde 50 µl Gey's Puffer (Gibco), welcher 1% RIA Grade BSA (Sigma), 25 µl des verdünnten Test-Antikörpers und 25 µl Bakterien in Gey's Puffer/1% BSA 1:8000 verdünnt, sequenziell zugegeben. Kontrollvertiefungen enthielten 1) Gey's Puffer/1% BSA und Bakterien allein (um zu bestimmen, ob die Organismen im Lösungsmittel alleine lebensfähig sind), 2) eine Zeitpunkt 0 Kontrolle, welche 75 µl Puffer, 25 µl hitzeinaktiviertes (56°C, 30 min) menschliches Komplement und 25 µl Bakterien enthielt, und 3) eine Toxizitätskontrolle, zur Kontrolle des Komplements bei 20% und 40% mit Puffer und Bakterien, um zu bestätigen, dass die Komplementquelle für den zu testenden Stamm nicht toxisch ist. Alle Antikörperproben (in den höchsten getesteten Konzentrationen) wurden ebenso mit dem hitzeinaktiviertem Komplement getestet, um zu zeigen, dass eine Abnahme der koloniebildenden Einheiten (cfu, engl.: colony forming units) in der Anwesenheit eines Antikörper komplementabhängig ist. Nach dem alle Reagenzien zugegeben wurden, wurden 22 µl von jeder Kontrollvertiefung entnommen und auf Mueller-Hinton Agarplatten ausplattiert, wobei man die Probe auf der Platte von oben bis unten laufen ließ, um die cfu in jeder Vertiefung zum Zeitpunkt 0 zu bestimmen. Die Mikrotiterplatten wurden dann bedeckt, mit Paraffin verschlossen und für die Dauer von 1 Stunde bei 37°C in einem 4% CO2-Inkubator vorsichtig kreisen gelassen. Die Platten wurden dann entfernt und von jeder Vertiefung eine 22 µl Probe auf Mueller-Hinton Agar ausplattiert. Die Kulturplatten wurden für die Dauer von etwa 18 Stunde bei 37°C mit 4% CO2 inkubiert. Die Kolonien wurden ausgezählt und für jede Vertiefung das prozentuale Überleben bestimmt: %-Überleben = ([cfu der Probenvertiefung nach 60 min]/[cfu der hitzeinaktivierten Komplement Kontrollvertiefung zum Zeitpunkt 0]) × 100. Nur bakterizide Titer, welche ein 50%iges Überleben ergeben, werden aufgeführt. Die Ergebnisse eines einzelnen Experimentes sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Ergebnisse werden auch in
2A und2B dargestellt, wobei2B die Durchschnittstiter von einer Vielzahl von Experimenten zeigt. - Wie die in Tabelle 3 zusammengefassten Ergebnisse darlegen, rief der Kombinationsimpfstoff hohe Titer von bakteriziden Serumantikörpern sowohl gegen NmB als auch gegen NmC hervor. Der bakterizide NmC-Antikörpertiter war etwas höher für den Kombinationsimpfstoff unter Verwendung von MF59 als Träger, aber die Verwendung von MF59 hatte keine wesentliche Auswirkung auf den bakteriziden NmB-Titer. Interessanterweise wurden mit dem Kombinationsimpfstoff zwei- bis fünffach höhere NmB bakterizide Titer erhalten, als mit dem NmB-Impfstoff alleine.
2A zeigt, dass die von den Kombinationsimpfstoffen, die NmB enthalten, hervorgerufenen Antikörper gegen Meningokokken B bakterizid sind.2B legt dar, dass die von den Kombinationsimpfstoffen, die NmC-Konjugat enthalten, hervorgerufenen Antikörper gegen Meningokokken C auch bakterizid sind. - Beispiel 3: Vergleich von Alaun und MF59-Adjuvans
- Die Seren der vorstehend in
1A und1B beschriebenen Tiere wurden verglichen und MenC- und MenB-Antikörperantworten, welche durch NmB/NmC-Konj. in entweder Alaun oder MF59-Adjuvans hervorgerufen wurden, wurden wie vorstehend in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, nachgewiesen. Die Ergebnisse, in3 gezeigt, legen dar, dass die Antikörperantwort gegen Meningokokken C bei Impfstoffen, die MF59 enthalten, annähernd 6-fach höher war. - Beispiel 4: Vergleich von Antikörperantworten, die durch Kombinationsimpfstoffe hervorgerufen werden, mit monovalenten Impfstoffen
- Die Seren der vorstehend in
1A und1B beschriebenen Tiere wurden verglichen und MenC- und MenB-Antikörperantworten, welche durch NmB/NmC-Konj. hervorgerufen wurden, wurden verglichen mit Antikörperantworten, welche entweder allein durch den NmB-Impfstoff oder allein durch NmC-Konj. in Alaun hervorgerufen wurden wie vorstehend in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Die Ergebnisse, in4 gezeigt, legen dar, dass es keinen signifikanten Unterschied in den Antikörperantworten gegen die Bestandteile des NmB/NmC-Konj.-Impfstoffes im Vergleich zu den Antworten, die durch die entsprechenden monovalenten Impfstoffe (entweder NmB oder NmC-Konj.) hervorgerufen wurden, gibt.
Claims (9)
- Immunogene Zusammensetzung umfassend: (i) ein Serogruppe C-Meningokokken-Oligosaccharid gebunden an einen ersten Träger; (ii) ein Serogruppe B-Meningokokken-äußere Membran-Protein, und (iii) ein MF59-Adjuvans, umfassend eine mikroverflüssigte Emulsion von Squalen in Wasser.
- Immunogene Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der erste Träger ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Protein, Polysaccharid, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, polymeren Aminosäuren, Aminosäure-Copolymer, Lipidaggregat und inaktivem Viruspartikel.
- Immunogene Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der erste Träger ein Protein ist.
- Immunogene Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der erste Träger CRM197 ist.
- Immunogene Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Serogruppe B-Meningokokken-äußere Membran-Protein als proteoliposomales Vesikel vorliegt.
- Immunogene Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die durch die Zusammensetzung hervorgerufene Immunantwort sich nicht signifikant unterscheidet von einer Immunantwort, die durch Bestandteil (i) oder Bestandteil (ii) allein hervorgerufen wird.
- Zusammensetzung nach einer der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
- Verwendung von (i) einem Serogruppe C-Meningokokken-Oligosaccharid gebunden an einen ersten Träger, (ii) einem Serogruppe B-Meningokokken-äußeres Membran-Protein, und (iii) einem MF59-Adjuvans, umfassend eine mikroverflüssigte Emulsion von Squalen in Wasser, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Immpfung eines Individuums gegen Serogruppen B und C von Meningokokken.
- Impfstoff, umfassend die immunogene Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
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