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DE69828436T2 - Radioaktive embolisierende zusammensetzungen - Google Patents

Radioaktive embolisierende zusammensetzungen

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DE69828436T2
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DE
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Grant
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DE1998628436
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J. Richard GREFF
George Wallace
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Micro Therapeutics Inc Irvine
Micro Therapeutics Inc
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Micro Therapeutics Inc Irvine
Micro Therapeutics Inc
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/06Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1217Dispersions, suspensions, colloids, emulsions, e.g. perfluorinated emulsion, sols
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K2121/00Preparations for use in therapy

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • [0001]
    Diese Erfindung bezieht sich auf neue Zusammensetzungen, die in vivo zugeführt werden, vorzugsweise zu Gefäßstellen. Diese Zusammensetzungen sind besonders geeignet für die Behandlung von festen Massentumoren durch Zuführung der Zusammensetzung mittels eines Katheters zu einer Gefäßstelle, die zu dem festen Massentumor gehört oder in denselben hinein führt, und zur anschließenden Embolisierung dieser Gefäßstelle.
  • [0002]
    Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen insbesondere ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein radioaktives Agens, das therapeutische Strahlungsdosen abgibt.
  • Literaturhinweise
  • [0003]
    Die folgenden Publikationen sind in der nachfolgenden Beschreibung an den angegebenen Stellen zitiert:
    • 1Mandai et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:497-500 (1992)
    • 2Kinugasa et al., "Direct Thrombois of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:501-507 (1992)
    • 3"Casarett and Doull's Toxicology", Amdur et al., Herausgeber, Pergamon Press, New York, Seiten 661-664 (1975)
    • 4Greff et al., US-Patent Nr. 5 667 767 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", publiziert am 16. Sep. 1997
    • 5Greff, et al., US-Patent Nr. 5 580 568 für "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", publiziert am 3. Dez. 1996
    • 6Kinugasa et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm", publiziert in "J. Neurosurg.", 83:34-41 (1995)
    • 7Kinugasa et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery", publiziert in "Neurosurg.", 36:661 (1995)
    • 8Taki et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", publiziert in "J. Neurosurg.", 77:37-24 (1992)
    • 9Evans et al., US-Patentanmeldung Nr. 08/802 252 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 19. Feb. 1997
    • 10Castaneda-Zuniga et al., "Interventional Radiology", publiziert in "Vascular Embolotherapy", Teil 1, 1:9-32, Williams & Wilkins, Publishers (1992)
    • 11Rabinowitz et al., US-Patent Nr. 3 527 224 für "Method of Surgically Bonding Tissue Together", publiziert am 8. Sep. 1970
    • 12Hawkins et al., US-Patent Nr. 3 591 676 für "Surgical Adhesive Compositions", publiziert am 6. Juli 6 1971
    • 13 "Encyclopedia of Medical Devices and Instrumentation", J. G. Webster, Herausgeber, (1988) 4:2456
    • 14 Tanabe, US-Patent Nr. 5 443 454 für "Catheter for Embolectomy", publiziert am 22. Aug. 1995
    • 15 Sitton, "Early and Late Radiation-Induced Skin Alterations Part I:Mechanisms of Skin Changes", publiziert auf dem "Oncology Nursing Forum", 19 (5):801-807 (1992)
    • 16Dunn et al., US-Patent Nr. 4 938 763 für "Biodegradable In-Situ Forming Implants and Methods of Producing Same", publiziert am 3. Juli 1990
    • 17Hellman, "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4. Auflage, Band 1, Kapitel 15, "Principles of Radiation Therapy", Seiten 248-250 (1993)
    • 18"CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4. Auflage, Band 1, "Cancer Treatment", Seiten 545-548 (1993)
  • Stand der Technik
  • [0004]
    Zu den derzeit angewendeten therapeutischen Verfahren zur Behandlung von festen Massentumoren in Säugetieren gehören die Strahlungstherapie, die Gefäßembolisierung (der Gefäßverschluss), die Chemotherapie mit zytotoxischen Agentien, die offene Chirurgie und dgl. sowie Kombinationen von zwei oder mehr der oben genannten Verfahren.
  • [0005]
    Die Strahlungstherapie umfasst sowohl die Bestrahlung des Tumors mit ionisierender Strahlung von außen und von innen, um eine Tumornekrose zu bewirken. In erster Linie wird die Anwendung von äußeren Strahlungsquellen, bekannt als Teletherapie, zur Behandlung von festen Massentumoren eingesetzt. Zu diesen äußeren Strahlungsquellen gehören Röntgenstrahlen aus einem Linearbeschleuniger, Gammastrahlen, die aus Isotopen stammen, wie z.B. Kobalt-60 (die mittels einer Telekobalt-Vorrichtung verabreicht werden) und Elektronenstrahlen, die von speziellen Radiotherapie-Vorrichtungen oder Hochenergie-Linearbeschleunigern erzeugt werden. Die Anwendung von äußeren Strahlungsquellen erfordert eine sorgfältige Vorplanung, sodass der Patient in genau die Position gebracht wird, die erforderlich ist, um den festen Massentumor zu behandeln. Die genaue Positionierung des Patienten und die Anwendung von Strahlung sind wichtig, um die Strahlungs- und Gewebeschäden in nicht beabsichtigten Bereichen des Körpers zu minimieren. Dennoch führt die Bestrahlung des Tumors von außen zu einer Hautschädigung an der Haut, die der Strahlung ausgesetzt ist15 und diese ist nicht durchführbar für tief im Innern liegende Tumoren, weil die von außen zugeführte Strahlung in unerwünschter Weise durch das Gewebe, das den Tumorbereich umgibt, absorbiert wird.
  • [0006]
    Eine andere Technik, die Brachytherapie (Kurzzeit-Strahlentherapie) ist eine interne (innere) Radiotherapie bei festen Massentumoren in einem Säugetier mittels der Anordnung von radioaktiven Quellen in vivo nahe bei dem Tumor oder in dem Tumor, bei der die Zerstörung von nicht-cancerösem Gewebe begrenzt ist17. Insbesondere wird die Strahlendosisverteilung durch das quadratische Entfernungs-Gesetz bestimmt und dementsprechend sind die Bestrahlungseffekte auf Gewebe in einem Abstand von der radioaktiven Quelle begrenzt. Beispiele für die Brachytherapie sind die intestitielle oder intrakavitäre Bestrahlung, die für die Behandlung vieler urologischer, Lungen-, gynäkologischer und Oral-Tumoren angewendet wird. Bei einem Beispiel dieser Technik wird ein wiederentfernbarer Applikator verwendet, um die Strahlung in die gewünschten Bereiche zu lenken, während gleichzeitig die Einwirkung auf andere Gewebe begrenzt wird. Dennoch ist die Brachytherapie nicht anwendbar auf Tumore, die durch konventionelle chirurgische Methoden nicht zugänglich sind.
  • [0007]
    Noch eine andere Methode zur Behandlung von festen Massentumoren ist die Gefäßembolisierung von Blutgefäßen, die den Tumor ernähren, um eine Nekrose des Tumorgewebes durch Unterbrechung seiner arteriellen Ernährung zu induzieren. Ein bevorzugtes Beispiel für diese Methode ist die direkte Embolisierung von Blutgefäßen beispielsweise mittels Katheter-Verfahren, welche die selektive Anordnung des Katheters an der Gefäßstelle, die embolisiert werden soll, ermöglichen, die nur 1 mm im Durchmesser betragen kann.
  • [0008]
    Bevorzugte embolische Zusammensetzungen für die Einführung mittels eines Katheters in die Gefäßstelle umfassen ein biokompatibles Lösungsmittel, ein biokompatibles Polymer und ein Kontrastmittel1-8,14. Das biokompatible Lösungsmittel ist mit Blut oder einer anderen Körperflüssigkeit mischbar oder darin löslich und solubilisiert auch das biokompatible Polymer während der Zuführung. Das biokompatible Poly mer wird so ausgewählt, dass es in dem biokompatiblen Lösungsmittel löslich ist, jedoch im Blut oder in einer anderen Körperflüssigkeit unlöslich ist. Das Kontrastmittel wird so ausgewählt, dass es den Arzt in die Lage versetzt, die Zuführung dieser Zusammensetzung fluoroskopisch sichtbar zu machen. Beim Kontakt mit dem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten tritt das biokompatible Lösungsmittel aus der embolischen Zusammensetzung aus, wodurch das biokompatible Polymer in Gegenwart des in Wasser unlöslichen Kontrastmittels ausfällt und das Blutgefäß embolisiert (verschließt).
  • [0009]
    Die Anwendung der Gefäßembolisierung selbst bei der Behandlung von festen Massentumoren ist kompliziert aufgrund des Umstandes, dass bei der Embolisierung des Blutgefäßes, welches den Tumor ernährt, alternative Gefäßwege durch den Tumor erzeugt werden können, welche die Ernährung des Tumors fortsetzen.
  • [0010]
    Ein anderes Beispiel für Embolisierungsverfahren für die Behandlung von festen Massentumoren wird als "Chemoembolisierung" bezeichnet, bei der die Anwendung einer intraarteriellen Hochdosis-Chemotherapie in Kombination mit dem Verschluss des Tumorgefäßbettes angewendet wird zur Erzielung eines Zangen-Angriffs auf den Tumor17. Das chemotherapeutische Agens wird aus dem abgeschiedenen Embolisierungsmittel ausgelaugt, um eine längere Einwirkungszeit des chemotherapeutischen Agens auf den Tumor zu erzielen, und durch das Embolisierungsmittel wird eine ischämische Komponente zugegeben, um die Tumornekrose zu verstärken. Ein Beispiel für dieses Verfahren umfasst die Anordnung von speziellen Trägern mit chemotherapeutischen Agentien, die an Mikrokugeln gebunden sind oder in Mikrokapseln enthalten sind (wie z.B. Liposome) an der Gefäßstelle.
  • [0011]
    Das chemotherapeutische Agens unterliegt jedoch einer Wanderung und einer systemischen Zuführung in vivo mit potentiellen Nebenwirkungen in dem Patienten.
  • [0012]
    In US-A-4 795 741 sind pharmazeutische Zusammensetzungen auf Wasserbasis beschrieben, welch die Embolisierung in Blutgefäßen bewirken. Die Zusammenset zungen umfassen biokompatible vernetzte, biologisch abbaubare Polymere, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Füllstoffmaterial, bei dem es sich um ein Metallpulver oder ein unlösliches Salz handeln kann.
  • [0013]
    US-A-4 268 495 beschreibt die Verwendung von Prolamin als ein biokompatibles Polymer und eine Wasser/Alkohol-Lösung als biokompatibles Lösungsmittel für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Embolisierung von Blutgefäßen für die Behandlung eines Tumors. Prolamin ist durch endogene Protease biologisch abbaubar, wobei der Abbau mit dem Ablauf der Zeit wieder einen systemischen Blutfluss in den Aneurysma-Sack wieder eröffnen kann.
  • [0014]
    In US-A-5 667 767 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die geeignet ist für die Verwendung zum Embolisieren von Blutgefäßen, um beispielsweise Tumoren zu entfernen, wobei die Zusammensetzung ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser lösliches Kontrastmittel umfasst, zum Embolisieren von Blutgefäßen im Innern eines Massentumors oder auf dem Weg zu einem Massentumor. In der beschriebenen Zusammensetzung wird kein Radioisotop verwendet, es ist darin auch keine in situ-Behandlung einer Tumormasse beschrieben.
  • [0015]
    In WO 97/07783 ist ein Embolisierungsmaterial für das endovasculäre Verschließen einer abnormen Gefäßbildung und ein Verfahren zu dieser Anwendung beschrieben. Das Material liegt in Form einer Salbe oder Suspension von Teilchen vor, die aus einer Albuminmatrix in einer wässrigen Lösung gebildet worden sind, in der Regel in Form einer Kontrast-Medium-Lösung. Darin ist keine Zusammensetzung beschrieben, die ein nicht-vernetztes biokompatibles, biologisch nicht abbaubares Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein in Wasser unlösliches Radioisotop umfasst.
  • [0016]
    In WO 97/45131 ist die Verwendung einer Zusammensetzung beschrieben, die umfasst ein Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel zum Embolisieren von Blutgefäßen.
  • [0017]
    In WO 98/04312 ist die Verwendung einer embolischen Zusammensetzung beschrieben, die umfasst ein biokompatibles Polymer und ein embolisches Lösungsmittel zum Embolisieren von Blutgefäßen.
  • [0018]
    In WO 99/43366 (Art. 54 (3) EPC-Dokument) ist die Verwendung von Zusammensetzungen beschrieben, die umfassen ein biokompatibles Polymer, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein biokompatibles, in Wasser unlösliches Lösungsmittel und die Verwendung derselben für die gynäkologische Embolotherapie beschrieben.
  • [0019]
    In EP-A-0 927 558 (Art. 54(3) EPC-Dokument) sind pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die umfassen ein physiologisch tolerierbares Tensid für die Verwendung in einem therapeutischen oder diagnostischen Verfahren, insbesondere zur Erzeugung einer Embolie in einem vascularisierten Menschen oder Tier.
  • [0020]
    In US-A-5 514 379 sind biokompatible, biologisch abbaubare Hydrogele beschrieben, die hergestellt sind aus einem Grundgerüst, das an ein Vernetzungsmittel gebunden ist. Zu geeigneten Grundgerüsten gehören Proteine und Polysaccharide, wie z.B. Albumin. Zu geeigneten Vernetzungsmitteln gehören polyvalente Derivate von Polyethylenglycol oder Polyalkylenglycol. In diesem Dokument ist auch die Verwendung dieser Hydrogele für die Bildgebung während des Eingriffs bei einem Patienten beschrieben.
  • [0021]
    Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben besteht weiterhin ein Bedarf zur Verbesserung der Behandlungsmethoden für die therapeutische Behandlung von festen Massentumoren und insbesondere für die in vivo-Behandlung solcher Tumore.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • [0022]
    Diese Erfindung bezieht sich auf neue embolische Zusammensetzungen, die ein radioaktives Agens umfassen, die in Form einer Flüssigkeit bzw. eines Fluids beispielsweise einer bestimmten Gefäßstelle zugeführt werden und die in vivo fest werden unter Bildung einer festen, zusammenhängenden Masse. Diese Zusammensetzungen sind geeignet zum Embolisieren von Blutgefäßen, die einem festen Massentumor Blut zuführen, sowie um therapeutische Dosen der Bestrahlung des Blutgefäßes und/oder des umgebenden Gewebes zur Verfügung zu stellen.
  • [0023]
    Die neue Verwendung erlaubt die Behandlung von ansonsten nicht operablen Tumoren durch Zuführung dieser embolischen Zusammensetzungen mittels eines Katheters zu bestimmten Gefäßstellen.
  • [0024]
    Gemäß einem ihrer Zusammensetzungsaspekte betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
    • (a) eines nicht vernetzten, nicht biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymers;
    • (b) eines biokompatiblen Lösungsmittels; und
    • (c) von 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops mit einer Radioaktivität von 0,5 Mikrocurie bis 100 Millicurie,
    zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines festen Massentumors in einem Säugetier.
  • [0025]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Menge und die Radioaktivität des Radioisotops ausreichend, um eine kumulative ionisierende Strahlungsdosis an der Stelle der Implantation in einen Säugetier-Patienten von 200 bis 10 000 rad [2-100 Gray (Gy)] zu ergeben.
  • [0026]
    Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden diese Zusammensetzungen angewendet, um eine Nekrose mindestens eines Teils eines festen Massentumors in einem Säugetier zu bewirken. Diese Zusammensetzungen werden daher beispielsweise direkt dem festen Massentumor oder einer Gefäßstelle zugeführt, die so ausgewählt wird, dass sie in dem festen Massentumor oder in der Nähe desselben liegt und wobei die Menge und die Radioaktivität des in der Zusammensetzung verwendeten Radioisotops ausreichen, um eine solche Nekrose zu bewirken.
  • [0027]
    Bei einer Ausführungsform wirkt das Radioisotop als Kontrastmittel, das die Sichtbarmachung der Zusammensetzung während der Einführung mittels eines Katheters erlaubt. Alternativ wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet, um die Sichtbarmachung zu gewährleisten.
  • [0028]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethanol oder Aceton.
  • [0029]
    Bei einer Ausführungsform wirkt das Radioisotop als Kontrastmittel, das die Sichtbarmachung der Zusammensetzung während der Einführung mittels eines Katheters erlaubt. Alternativ wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet, um die Sichtbarmachung zu gewährleisten.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • [0030]
    Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von festen Massentumoren durch Einführung der Zusammensetzung entweder direkt in den festen Massentumor oder in eine Gefäßstelle, die in dem festen Massentumor liegt oder zu diesem führt, und durch anschließende Embolisierung dieser Gefäßstelle, wobei in jedem Fall eine therapeutische wirksame Menge an Strahlung dem festen Massentumor zugeführt wird.
  • [0031]
    Bevor nachstehend die Erfindung näher erläutert wird, werden anschließend zuerst die folgenden Ausdrücke definiert:
    Der Ausdruck "embolisieren" bezieht sich, wenn er in Verbindung mit "embolisierende Zusammensetzungen" und "Embolisierungsmittel" verwendet wird, auf ein Ver fahren, bei dem ein Material in ein Blutgefäß injiziert wird, das anschließend das Blutgefäß füllt oder verschließt, sodass der Blutstrom durch das Gefäß aufhört.
  • [0032]
    Eine Embolisierung wird angewendet, um erkranktes Gewebe (beispielsweise Tumore und dgl.) durch Abschneiden seiner Blutzufuhr zu beseitigen. In der Regel wird beispielsweise im Falle von Tumoren eine Katheter-Embolisierung angewendet, um eine Nekrose des Tumors durch Blockieren seiner arteriellen Ernährung zu induzieren. Zum Injizieren der erfindungsgemäßen embolischen Zusammensetzungen in die geeigneten Gefäßstellen sowie direkt in die feste Tumormasse können auch Nadeln verwendet werden. Die Embolisierung kann auch zu einer freiwilligen Opferung des den Tumor tragenden Organs führen wie bei der Embolisierung von Nierenkrebsen. In der Leber mit ihrer dualen Blutzufuhr kann jedoch ein Tumor durch die Leberarterie embolisiert werden, während das normale Leber-Parenchym für den venösen Zufluss weiterhin offen bleibt.
  • [0033]
    Der Ausdruck "fester Massentumor" bezieht sich auf krebsartige und nicht krebsartige Zustände, die sich äußern in einem festen Massenwachstum im Gegensatz zu den Zuständen, bei denen kein derartiges festes Massenwachstum auftritt, wie z.B. bei der Leukämie. Verschiedene Typen von festen Massentumoren können mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren behandelt werden, dazu gehören sowohl bösartige als auch gutartige Tumore. Zu Beispielen für krebsartige feste Massentumore gehören Lungenkrebs, Zervikalkrebs, Bindegewebs-Sarkome und Nieren- und Leber-Tumore. Zu Beispielen für gutartige Tumore gehören gutartige Hirntumore, Uterin-Fibroid-Tumore und dgl. Der Ausdruck "biokompatibles Polymer" bezieht sich auf Polymere, die in den verwendeten Mengen nicht toxisch und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie intern in einem Patienten verwendet werden, und die in Blut im Wesentlichen unlöslich sind.
  • [0034]
    Zu geeigneten nicht biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymeren gehören beispielsweise Celluloseacetate2,6-7 (einschließlich Cellulosediacetat5), Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere4,8, Hydrogele (z.B. Acryle), Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Cellu loseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Urethan/Carbonat-Copolymere, Styrol/Maleinsäure-Copolymere und Mischungen davon9.
  • [0035]
    Vorzugsweise ruft das verwendete biokompatible Polymer keine nachteilige Entzündungsreaktion hervor, wenn es in vivo verwendet wird. Das jeweils verwendete biokompatible Polymer wird ausgewählt in Abhängigkeit von der Viskosität der resultierenden Polymerlösung, der Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel und dgl. Beispielsweise sollte das ausgewählte biokompatible Polymer in den Mengen löslich sein, die in dem ausgewählten biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, und die resultierende Zusammensetzung sollte eine Viskosität aufweisen, die geeignet ist für die in vivo-Zufuhr entweder mittels eines Katheters oder durch Injektion. Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt.
  • [0036]
    Zu bevorzugten biokompatiblen Polymeren gehören Cellulosediacetat und Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer. Cellulosediacetat-Polymere sind entweder im Handel erhältlich oder sie können nach allgemein anerkannten Verfahren hergestellt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlendurchschnittliche Molekulargewicht, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, der Cellulosediacetat-Zusammensetzung etwa 25 000 bis etwa 100 000, besonders bevorzugt etwa 50 000 bis etwa 75 000 und ganz besonders bevorzugt etwa 58 000 bis etwa 64 000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat-Zusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, beträgt vorzugsweise etwa 50 000 bis etwa 200 000 und besonders bevorzugt etwa 100 000 bis etwa 180 000. Wie für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, verleihen Cellulosediacetat-Polymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, bei ansonsten gleichen anderen Faktoren, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität, verglichen mit Polymeren mit einem höheren Molekulargewicht. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht erzielt werden durch bloße Einstellung des Molekulargewichtes der Polymerzusammensetzung.
  • [0037]
    Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere umfassen Reste sowohl von Ethylen- als auch von Vinylalkohol-Monomeren. Geringe Mengen (von beispielsweise weniger als 5 Mol-%) von zusätzlichen Monomeren können in der Polymerstruktur enthalten sein oder auf diese aufgepfropft sein, vorausgesetzt, dass diese zusätzlichen Monomeren die Embolisierungseigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Zu solchen zusätzlichen Monomeren gehören lediglich beispielhaft Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und dgl.
  • [0038]
    Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere sind entweder im Handel erhältlich oder können nach allgemein anerkannten Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer-Zusammensetzung so gewählt, dass eine Lösung von 5 Gew.-% Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, 20 Gew.-% Tantal-Kontrastmittel in DMSO eine Viskosität von ≤ 60 cP (MPas) bei 20°C hat. Es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersichtlich, dass bei im Übrigen gleichen Umständen Copolymere, die ein niedrigeres Molekulargewicht haben, der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität verleihen, verglichen mit Copolymeren mit einem höheren Molekulargewicht. Daher kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung in dem erforderlichen Umfang für die Zufuhr mittels eines Katheters leicht erzielt werden, indem man lediglich das Molekulargewicht der Copolymer-Zusammensetzung einstellt.
  • [0039]
    Wie ebenfalls ohne weiteres ersichtlich, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die Gesamt-Hydrophobizität/Hydrophilie der Zusammensetzung, die ihrerseits die relative Wasserlöslichkeit/Wasserunlöslichkeit der Zusammensetzung sowie die Präzipitationsrate des Copolymers in einer wässrigen Umgebung (z.B. in Blut oder im Gewebe) beeinflusst. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hier verwendeten Copolymeren etwa 25 bis etwa 60 Mol-% Ethylen und etwa 40 bis etwa 75 Mol-% Vinylalkohol. Diese Zusammensetzungen ergeben die für die Embolisierung von Blutgefäßen erforderlichen Präzipitationsraten.
  • [0040]
    Der Ausdruck "Kontrastmittel" bezieht sich auf ein biokompatibles strahlungsundurchlässiges Material, das während der Injektion in einen Säugetier-Patienten beispielsweise durch Radiographie überwacht werden kann. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder in Wasser unlöslich sein und es enthält vorzugsweise keine Radioaktivität oberhalb der natürlichen oder endogenen Mengen, die in der Natur in den verwendeten Elementen vorkommen (d.h. sie sind "nicht-radioaktiv").
  • [0041]
    Zu Beispielen für wasserlösliche Kontrastmittel gehören Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin.
  • [0042]
    Zu Beispielen für in Wasser unlösliche Kontrastmittel gehören Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes im Handel erhältlich ist in einer für die Verwendung in vivo geeigneten Form, die umfasst vorzugsweise eine Teilchengröße von etwa 10 μm oder weniger. Zu anderen in Wasser unlöslichen Kontrastmitteln gehören Gold-, Wolfram- und Platin-Pulver.
  • [0043]
    Vorzugsweise ist das Kontrastmittel in Wasser unlöslich (d.h. es hat eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20°C).
  • [0044]
    Der Ausdruck "biokompatibles Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Material, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich ist und das in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch ist. Zu geeigneten biokompatiblen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dgl. Es können auch wässrige Mischungen mit dem biokompatiblen Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, dass die verwendete Wassermenge klein genug ist, sodass das gelöste Polymer beim Kontakt mit dem Blut ausfällt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem biokompatiblen Lösungsmittel um Dimethylsulfoxid.
  • [0045]
    Der verwendete Ausdruck "Einkapselung", der sich auf das in dem Polymer-Niederschlag eingekapselte Kontrastmittel bezieht, bedeutet nicht, dass das Kontrastmittel innerhalb des Niederschlags physikalisch so eingeschlossen wird wie eine Kapsel ein Arzneimittel einschließt. Der verwendete Ausdruck steht vielmehr dafür, dass ein integraler zusammenhängender Niederschlag gebildet wird, der sich nicht in einzelne Komponenten auftrennt.
  • [0046]
    Der Ausdruck "Radioisotop" bezieht sich auf in der Natur vorkommende oder nicht in der Natur vorkommende, in Wasser unlösliche Radioisotope, die üblicherweise in der Nuklearmedizin verwendet werden, wie z.B. 90Yttrium, 192Iridium, 198Gold, 125Iod, 137Cäsium, 60Kobalt, 55Kobalt, 56Kobalt, 57Kobalt, 52Magnesium, 55Eisen, 32Phosphor und 90Strontium. Zu anderen derzeit für die Verwendung in der Nuklearmedizin hergestellten Radionukliden gehören beispielsweise 81Rubidium, 206Wismut, 67Gallium, 77Brom, 129Cäsium, 73Selen, 72Selen, 72Arsen, 103Palladium, 203Blei, 111Indium, 52Eisen, 167Thulium, 57Nickel, 62Zink, 61Kupfer, 201Thallium und 123Iod. Jedes dieser Isotopen kann nach aus dem Stand der Technik allgemein bekannten Standard-Verfahren13 hergestellt werden. Zusätzlich werden Radioisotope, die in Wasser löslich sind oder mit Wasser reagieren können, in der Regel als in Wasser unlösliche Salze verwendet.
  • [0047]
    Bei einer Ausführungsform können Radioisotope, die eine ausreichend hohe Atomzahl haben, um strahlungsundurchlässig zu sein, verwendet werden, um sowohl als Strahlungsquelle als auch als in Wasser unlösliches Kontrastmittel für den Nachweis durch Fluoroskopie zu dienen.
  • [0048]
    Bei einer anderen Ausführungsform wird ein getrenntes nicht-radioaktives Kontrastmittel in Kombination mit dem Radioisotop verwendet.
  • [0049]
    Der Ausdruck "absorbierte Dosis" oder "Strahlungsdosis" bezieht sich auf die Strahlungsdosis, die in der Regel durch den behandelnden Onkologen für die Behandlung von festen Massentumoren eingesetzt wird. Die Strahlungsdosis ist definiert als die Energie, die pro Einheitsmasse, angegeben in den folgenden Einheiten, zugeführt wird: 1 Gray (Gy) = 1 Joule pro Kilogramm. Bisher war die Standardeinheit in der Radiotherapie 1 rad, wobei 1 Gy = 100 rad.
  • Zusammensetzungen
  • [0050]
    Die erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen werden nach konventionellen Verfahren hergestellt, bei denen jede der Komponenten zugegeben wird und die resultierende Zusammensetzung so lange durchmischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist.
  • [0051]
    Beispielsweise können Polymerzusammensetzungen hergestellt werden durch Zugabe von ausreichenden Mengen des biokompatiblen Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel, um die wirksame Konzentration für die Polymerzusammensetzung zu erzielen. Vorzugsweise umfasst die Polymerzusammensetzung etwa 2,5 bis etwa 8,0 Gew.-% der biokompatiblen Polymerzusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, und besonders bevorzugt etwa 4 bis etwa 5,2 Gew.-%. Erforderlichenfalls kann ein mildes Erhitzen und Rühren angewendet werden, um die Auflösung des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise für 12 h bei 50°C.
  • [0052]
    Wenn ein getrenntes nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, werden ausreichende Mengen dieses Kontrastmittels zu dem biokompatiblen Lösungsmittel zugegeben, um die wirksame Konzentration der fertigen Zusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung etwa 7 bis etwa 40 Gew.-% Gesamt-Kontrastmittel (nicht-radioaktives Kontrastmittel plus für Strahlung undurchlässiges Radioisotop) und besonders bevorzugt etwa 14 bis etwa 30 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt etwa 22 Gew.-%.
  • [0053]
    Wenn ein in Wasser lösliches nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, ist das Agens in der Regel in der Lösung löslich, die das nicht-wässrige Lösungsmittel umfasst, und es wird ein Rühren durchgeführt, um die Zusammensetzung homogen zu machen.
  • [0054]
    Wenn ein in Wasser unlösliches nicht-radioaktives Kontrastmittel verwendet wird, ist das Agens in dem biokompatiblen Lösungsmittel unlöslich und es wird ein Rühren durchgeführt, um die resultierende Suspension homogen zu machen. Um die Bildung der Suspension zu verbessern, wird die Teilchengröße des in Wasser unlöslichen nicht-radioaktiven Kontrastmittels vorzugsweise bei etwa 10 μm oder weniger und besonders bevorzugt bei etwa 1 bis etwa 5 μm (beispielsweise bei einer durchschnittlichen Größe von etwa 2 μm) gehalten.
  • [0055]
    Bei einer Ausführungsform wird ein nicht-radioaktives Kontrastmittel, das eine Teilchengröße von weniger als 10 μm hat, beispielsweise durch Fraktionierung hergestellt. Bei einer solchen Ausführungsform wird ein nicht-radioaktives, in Wasser unlösliches Kontrastmittel, wie z.B. Tantal, mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als etwa 20 μm zu einer organischen Flüssigkeit, wie z.B. (absolutem) Ethanol, vorzugsweise in einer sauberen Umgebung zugegeben. Das Rühren der resultierenden Suspension, woran sich ein Absitzenlassen für etwa 40 s anschließt, erlaubt es, dass sich die größeren Teilchen schneller absetzen. Die Entfernung des oberen Teils der organischen Flüssigkeit und die anschließende Trennung der Flüssigkeit von den Teilchen führt zu einer Abnahme der Teilchengröße, die unter einem optischen Mikroskop bestätigt wird. Das Verfahren wird gegebenenfalls wiederholt, bis eine gewünschte durchschnittliche Teilchengröße erreicht ist.
  • [0056]
    Die spezielle Reihenfolge der Zugabe der Komponenten zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht kritisch und die resultierende Suspension wird in dem erforderlichen Umfang gerührt, um die Zusammensetzung homogen zu machen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung in einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung kann wärmesterilisiert und dann vorzugsweise in verschlossenen Flaschen oder Phiolen (beispielsweise in bernsteinfarbenen Flaschen) so lange gelagert werden, bis sie benötigt wird.
  • [0057]
    Jedes der hier genannten Polymeren ist im Handel erhältlich oder kann nach im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden Polymere in der Regel hergestellt durch konventionelle Verfahren, z.B. durch Anwendung einer radikalischen, thermischen, UV-, γ-Strahlungs- oder Elektronenstrahl-induzierten Polymerisation bei der, falls erforderlich, ein Polymerisationskatalysator oder Polymerisationsinitiator verwendet wird, um die Polymerzusammensetzung zu ergeben. Die spezifische Art der Polymerisation ist nicht kritisch und die angewendeten Polymerisationsmethoden bilden keinen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • [0058]
    Um die Löslichkeit in dem biokompatiblen Lösungsmittel aufrechtzuerhalten, werden die hier beschriebenen Polymeren nicht vernetzt.
  • [0059]
    Das Radioisotop wird vorzugsweise der im Übrigen vollständigen Zusammensetzung unmittelbar vor der Verabreichung der Zusammensetzung an den Patienten zugesetzt, um die Einwirkung der Strahlung auf den Klinikarzt zu verringern. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radioisotop 192Iridium, 198Gold, 125Iod, 137Cäsium oder 60Kobalt. Das Radioisotop wird vorzugsweise ausgewählt in Abhängigkeit vom Typ und von der Größe des festen Massentumors und von dessen Anordnung in dem Patienten. Dieses Material kann auch als Teil oder als Gesamtmenge des Kontrastmittels verwendet werden, um die Anordnung der Zusammensetzung zu unterstützen, um eine Nekrose mindestens eines Teils des Tumors zu bewirken.
  • [0060]
    Die Behandlungs-Strahlungsdosen, die beim jeweiligen Patienten angewendet werden, hängen natürlich von der Beurteilung des behandelnden Klinikarztes und der nuklearmedizinischen fachlichen Beurteilung ab, die abhängt von Faktoren, wie z.B. dem Typ und der Schwere des festen Massentumors in dem Patienten, dem Alter, dem Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten, der Toxizität und/oder den Nebenwirkungen, die auf die Strahlungsbehandlung zurückzuführen sind, und dgl. Diese Faktoren sind dem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. In einigen Fällen kann es erforderlich oder wünschenswert sein, nur zu embolisieren und eine Nekrose der Blutgefäße herbeizuführen, die in den festen Massentumoren angeordnet sind oder zu diesen führen, und daher werden geeignete Strahlungsdosen ausgewählt entsprechend diesem Ergebnis.
  • [0061]
    Vorzugsweise wird die Zusammensetzung jedoch angewendet sowohl zum Embolisieren der Blutgefäße als auch zur Herbeiführung einer Nekrose mindestens eines Teils des Tumors. Bei dieser Verwendung werden geeignete Strahlungsdosen so ausgewählt, dass sie dieses Ergebnis ergeben. Obgleich kein Konsens über die idealen Radiotherapie-Vorschriften für einen speziellen Tumor-Typ besteht, basiert eine Reihe von Vorschriften, die derzeit angewendet werden, entweder auf dem Prinzip der Verabreichung einer hohen Dosis, die mehrere Fraktionen über einen verhältnismäßig langen Zeitraum erfordert, oder einer kurzen Behandlungsdauer in verhältnismäßig großen Fraktionen. Beispielsweise werden 64 Gy in 32 Fraktionen über 6,5 Wochen lang verabreicht oder es werden 52 Gy in 15 Fraktionen über einen Zeitraum von 3 Wochen verabreicht. Die jeweils geeignete Vorschrift basiert auf der Beurteilung des einzelnen Tumors.
  • [0062]
    In jedem Fall werden bei dieser Ausführungsform ausreichende Strahlungsdosen angewendet, um eine Nekrose mindestens eines Teils des Tumors zu bewirken.
  • [0063]
    Im Hinblick auf die vorstehenden Angaben umfassen die hier beschriebenen Zusammensetzungen 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops mit einer Radioaktivität von 0,5 Mikrocurie bis 100 Millicurie. Bei einer bevorzugten Ausführungsform reichen die Menge und die Radioaktivität des Radioisotops aus, um eine kumulative ionisierende Strahlendosis an der Implantationsstelle in einem Säugetier-Patienten von 200 bis 10 000 rad [2 bis 100 Gray (Gy)] zu erzielen.
  • [0064]
    Die erfindungsgemäßen embolischen Zusammensetzungen können permanent oder vorübergehend innerhalb des Patienten angeordnet werden, je nach Beurteilung des Tumors. Alternativ kann ein biologisch nicht abbaubares Polymer verwendet werden, wobei das resultierende Präzipitat anschließend aus dem Patienten entfernt wird, beispielsweise mit einem biokompatiblen Lösungsmittel und mit einer Katheter-Einrichtung. Während der Entfernung kann beispielsweise ein Katheter benachbart zu dem Polymer-Präzipitat an der embolisierten Gefäßstelle angeordnet werden. Ein biokompatibles Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, wird an der Gefäßstelle aus dem Katheter-Lumen unter solchen Bedingungen zugeführt, dass sich das Polymer-Präzipitat in dem biokompatiblen Lösungsmittel löst. Gewünschtenfalls kann ein zweites Volumen in dem Katheter dazu verwendet werden, die resultierende Lösung zu entfernen.
  • [0065]
    Bei einer solchen reversiblen Anordnung der radioaktiven Embolisierungs-Zusammensetzungen ist die Verwendung eines in Wasser unlöslichen Kontrastmittels stark bevorzugt, weil es dem Arzt die genaue Sichtbarmachung der Position des embolisierenden Pfropfens in vivo erlaubt. Wenn dieser einmal sichtbar ist, kann der Arzt die Spitze eines Mikrokatheters in diese Position bringen und den Pfropfen auf die vorstehend beschriebene Weise entfernen.
  • [0066]
    Alternativ kann ein biologisch nicht abbaubares Polymer verwendet werden und die Polymerzusammensetzung kann zusammen mit irgendwelchem nekrotischem Gewebe und restlichem Tumorgewebe chirurgisch entfernt werden.
  • Verfahren
  • [0067]
    Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können für die Behandlung von festen Massentumoren verwendet werden. Bei einer solchen Behandlung werden die Zusammensetzungen verwendet in Verfahren zur Nadel- oder Kathetergestützten Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen. Die Injektion der embolischen Zusammensetzung kann intraoperativ oder perkutan durchgeführt werden. Bei die sen Verfahren wird eine ausreichende Menge dieser Zusammensetzung in das ausgewählte Blutgefäß mittels einer Nadel- oder Katheter-Zuführungseinrichtung unter Fluoroskopie eingeführt, sodass bei der Präzipitation des Polymers das Blutgefäß embolisiert wird. Die jeweils verwendete Menge der Embolisierungs-Zusammensetzung wird bestimmt durch das Gesamtvolumen des Gefäßes, das embolisiert werden soll, durch die Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, durch die Präzipitationsrate (Feststoffbildung) des Polymers und dgl. und durch die Gesamtstrahlungsdosis, die zugeführt werden soll.
  • [0068]
    Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist die Einführung der erfindungsgemäßen embolisierenden Zusammensetzungen mittels eines Katheters in die ausgewählte Gefäßstelle unter Verwendung eines medizinischen Katheters mit kleinem Durchmesser. Der jeweils verwendete Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass die polymeren Katheter-Komponenten mit der embolisierenden Zusammensetzung kompatibel sind (d.h., dass die Katheter-Komponenten in der embolisierenden Zusammensetzung nicht leicht abgebaut werden) und der Katheter an der ausgewählten Gefäßstelle plaziert werden kann. Diesbezüglich ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheter-Komponenten zu verwenden wegen seiner Inertheit in Gegenwart der hier beschriebenen embolisierenden Zusammensetzung. Weitere (andere) Materialien, die mit den embolisierenden Zusammensetzungen kompatibel sind, können vom Fachmann auf diesem Gebiet leicht bestimmt werden und dazu gehören beispielsweise andere Polyolefine, Fluorpolymere (z.B. TeflonTM), Silicon und dgl.
  • [0069]
    Wenn die polymere Zusammensetzung in vivo eingeführt wird, diffundiert das biokompatible Lösungsmittel leicht in die Körperflüssigkeit hinein und es bildet sich ein festes, nicht wanderndes Präzipitat, bei dem es sich um das in Wasser unlösliche Polymer mit dem darin eingekapselten Radioisotop sowie ein nicht-radioaktives, in Wasser unlösliches Kontrastmittel handelt. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass anfänglich beim Kontakt mit der Körperflüssigkeit ein weiches Gel bis schwammförmiges festes Präzipitat gebildet wird. Wenn diese Zusammensetzung in eine Gefäßstelle eingeführt wird, schränkt das resultierende Präzipitat den Blutstrom ein, fängt rote Blutkörperchen ein, wodurch eine Verklumpungs-Embolisierung des Blutgefäßes bewirkt wird.
  • [0070]
    Bei einem anderen Verfahren können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch direkt in einen festen Massentumor injiziert werden, beispielsweise durch Anwendung von Nadelzuführungsmethoden, bei denen eine ausreichende Strahlungsmenge über das radioaktive Isotop in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, um mindestens einen Teil des festen Massentumors zu entfernen (abzutragen).
  • Anwendbarkeit
  • [0071]
    Die hier beschriebenen Zusammensetzungen sind verwendbar bei der Nekrose von festen Massentumoren, beispielsweise durch Embolisierung von Blutgefäßen, die sich in dem festen Massentumor befinden oder in diesen hineinführen. Bei der Verwendung zur Embolisierung von Blutgefäßen ist es bevorzugt, dass die in der Zusammensetzung angewendete Strahlendosis ausreicht, um auch mindestens einen Teil der festen Massentumoren zu entfernen. Daher sind diese Zusammensetzungen verwendbar bei Human- und anderen Säugetier-Patienten, die eine Behandlung erfordern.
  • [0072]
    Alternativ können die Zusammensetzungen direkt in den festen Massentumor eingeführt werden und die darin enthaltene Strahlung kann ausgenutzt werden, um eine Nekrose des Tumors zu bewirken.
  • [0073]
    Es ist auch möglich, diese Zusammensetzungen als Träger für ein chemotherapeutisches Agens zu verwenden, wobei dieses Agens in vivo zugeführt wird für die anschließende Freisetzung in den festen Massentumor. Solche chemotherapeutischen Agentien sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt und umfassen beispielsweise Fluoruracil, Methotrexat, Cisplatin und dgl. Ein pharmazeutisches Agens, wie z.B. ein antiinflammatorisches Agens, ein Antibiotikum und dgl., können entwe der in Kombination mit dem chemotherapeutischen Agens oder als Alternative dazu verwendet werden.
  • [0074]
    Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
  • Beispiele
  • [0075]
    Wenn nicht anderes angegeben ist, sind alle Temperaturen in Grad Calcius angegeben. Außerdem werden in diesen Beispielen und sonstwo die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
  • cm3
    = Kubikzentimeter
    cm
    = Zentimeter
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    EVOH
    = Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer
    g
    = Gramm
    Gy
    = Gray (Einheiten für die Strahlungsdosis; 1 Gy = 1J pro kg = 100 rad)
    ID
    = Innendurchmesser
    in.
    = inch (2,54 cm)
    J
    = Joule
    kg
    = Kilogramm
    mg
    = Milligramm
    min.
    = Minute
    mL
    = Milliliter
    mm
    = Millimeter
    OD
    = Außendurchmesser
    s
    = Sekunde
    μm
    = Mikron
  • Beispiel 1
  • [0076]
    Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, die Herstellung von erfindungsgemäß verwendbaren Polymerzusammensetzungen zu zeigen. Diese Zusammensetzungen wurden hergestellt unter Verwendung von "kalten" Isotopen, um die Kompatibilität der Zusammensetzungen und ihre Eignung für die Zufuhr in vivo zu erläutern. Es ist klar, dass "heiße" Zusammensetzungen in entsprechender Weise hergestellt werden können.
  • [0077]
    Insbesondere wurde eine EVOH-Polymerzusammensetzung wie folgt hergestellt:
  • Zusammensetzung
    • A) 0,396 mg EVOH (48 Mol-% Ethylen);
    • B) 1,485 g fein gemahlenes Tantal; und
    • C) 4,95 mL DMSO.
  • [0078]
    Nach dem Auflösen des Polymers bei 50°C wurden 3 cm3 dieser Zusammensetzung zu 0,03 g Iridium-Pulver (0,4 Gew.-%) zugegeben und die resultierende Zusammensetzung wurde 4 min lang geschüttelt, um die unlöslichen Materialien zu dispergieren. Mit einer 1 cm3-Spritze wurden durch eine 21 Gauge-Nadel sofort 0,8 cm3 der Suspension abgezogen. Drei 0,1 cm3-Aliquote wurden dann in einen Überschuss einer normalen Salzlösung eingeführt, die bei etwa 37 °C gehalten wurde, um den Niederschlag zu bilden. Die Salzlösung wurde dann etwa 10 min lang gerührt, wonach der Niederschlag auf seine innere/äußere Konsistenz hin geprüft wurde. In jedem Fall wurde ein fester zusammenhängender Niederschlag in der Salzlösung gebildet.
  • [0079]
    Das oben angegebene Verfahren wurde zweimal wiederholt. Im ersten Fall wurde die Menge des Tantal-Pulvers in 14 Gew.-% geändert und die Menge des Iridium-Pulvers wurde auf 6 Gew.-% erhöht. Im zweiten Fall wurde das Tantal-Pulver aus der Zusammensetzung entfernt und die Iridium-Menge wurde auf 20 Gew.-% eingestellt. In jedem Fall betrug die Gesamtmenge von Tantal/Iridium etwa 20 Gew.-%.
  • [0080]
    Beide Zusammensetzungen ergaben nach der Injektion in eine Salzlösung einen festen zusammenhängenden Niederschlag.
  • Beispiel 3
  • [0081]
    Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu erläutern, wie die Embolisierung von Säugetier-Blutgefäßen, die zu festen Massentumoren führen, unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wird. In diesem Beispiel wird ein Kaninchen mit einem in dem Oberschenkel angeordneten Massentumor verwendet.
  • [0082]
    Insbesondere wurden in ein gesundes männliches Kaninchen (4 kg) Zellen für den VX2-Tumor implantiert. Nach einwöchiger Reifung hat der Tumor eine Blutzufuhr aus der inneren Femoralarterie gebildet und ist etwa 1 cm3 groß. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Embolisierung des Tumors von einer Carotis-Arterie her, die freigelegt worden ist, durchgeführt und die Katheterisierung der inneren Femoralarterie wird mit einem 3 Fr Cook-Polyethylenkatheter durchgeführt. Die Anordnung des Katheters ist etwa 2 cm oder weniger von dem Tumor-Ernährungszweig entfernt. Die Arterie wird dann durch Injektion einer ausreichenden Menge der in Beispiel 1 beschriebenen 0,4 %igen Iridium-Zusammensetzung, in der das Iridium jedoch eine Radioaktivität von 150 μCi aufweist, embolisiert. Nach der Einführung an der Gefäßstelle bildet sich ein festes zusammenhängendes Präzipitat, welches das Polymer, das Kontrastmittel und das Iridium umfasst, wobei dieses Präzipitat das Blutgefäß embolisiert. Nach mehr als 30 Tagen beträgt die dem Kaninchen intern zugeführte Strahlungsmenge etwa 25 Gray und der nekrotische Tumor und das umgebende Gewebe werden zur Prüfung entnommen.
  • [0083]
    Bei einer optionalen Ausführungsform kann ein Katheter mit zwei Lumina in die Femoralarterie eingeführt und benachbart zu dem Präzipitat angeordnet werden. Es wird DMSO durch ein erstes Lumen eingeführt, wodurch das Präzipitat aufgelöst wird. Das zweite Lumen wird dazu verwendet, mindestens einen Teil des DMSO/gelösten Präzipitats durch Absaugen aus der Gefäßstelle zu entfernen.
  • [0084]
    Aus der vorhergehenden Beschreibung ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres verschiedene Modifikationen und Änderungen in Bezug auf die Zusammensetzung und das Anwendungsverfahren.

Claims (12)

  1. Verwendung einer Zusammensetzung, die umfasst: (a) ein nicht-vernetztes, biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Polymer; (b) ein biokompatibles Lösungsmittel, bei dem es sich um ein organisches Material handelt, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch ist; und (c) 0,1 bis 25 Gew.-% eines in Wasser unlöslichen Radioisotops, das eine Radioaktivität von 0,5 bis 100 Millicurie aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines festen Massentumors in einem Säugetier.
  2. Verwendung einer Zusammensetzung, die eine ausreichende Menge einer embolischen Zusammensetzung enthält, die umfasst ein nicht-vernetztes, biokompatibles, nicht biologisch abbaubares Polymer; ein biokompatibles Lösungsmittel, bei dem es sich um ein organisches Material handelt, das mindestens bei der Körpertemperatur des Säugetiers flüssig ist, in dem das biokompatible Polymer löslich und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht-toxisch ist; und ein in Wasser unlösliches Radioisotop, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Embolisierung eines Blutgefäßes, das zu einem oder in einen festen Massentumor in einem Säugetier führt und in einem Teil des festen Massentumors eine Nekrose hervorruft, wobei diese Zusammensetzung unter solchen Bedingungen in das Blutgefäß injizierbar ist, dass ein Präzipitat entsteht, welches das Blutgefäß embolisiert und bei der außer dem das Radioisotop in einer Menge verwendet wird, die wirksam ist, um eine Nekrose mindestens eines Teils eines Tumors zu bewirken.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das biokompatible Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das nicht biologisch abbaubare, biokompatible Polymer ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Celluloseacetaten, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren, Hydrogelen, Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Urethan/Carbonat-Copolymeren, Styrol/Maleinsäure-Copolymeren und Mischungen davon.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das nicht biologisch abbaubare biokompatible Polymer ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der das Radioisotop ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus 90Yttrium, 1921ridium, 198Gold, 125Iod, 137Cäsium, 60Kobalt, 55Kobalt, 56Kobalt, 57Kobalt, 57Magnesium, 55Eisen, 32Phosphor, 90Strontium, 81Rubidium, 206Wismuth, 67Gallium, 77Brom, 129Cäsium, 73Selen, 72Selen, 72Arsen, 103Palladium, 203Blei, 111Indium, 52Eisen, 167Thulium, 57Nickel, 62Zink, 51Kupfer, 201Thallium und 123Iod.
  8. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung außerdem ein nicht radioaktives Kontrastmittel umfasst.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das nicht radioaktive Kontrastmittel wasserlöslich ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, bei der das wasserlösliche nicht radioaktive Kontrastmittel ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Metrizamid, Iopamidol, Iothalamat-natrium, Iodomid-natrium und Meglumin.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, bei der das nicht radioaktive Kontrastmittel in Wasser unlöslich ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der das in Wasser unlösliche Kontrastmittel Tantal, Tantaloxid, Bariumsulfat, Wolfram, Gold und Platin ist.
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