DE69711067T2

DE69711067T2 - Antikonvulsiva zur verwendung bei der behandlung von amyotropischer lateralsklerose

Info

Publication number: DE69711067T2
Application number: DE69711067T
Authority: DE
Inventors: P. Shank
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 2002-09-19
Anticipated expiration: 2017-06-25
Also published as: AU3501097A; AP9801428A0; CZ293945B6; CA2258892A1; IL127717A; SK180698A3; NO317136B1; HUP9904318A3; ZA975764B; SI0936908T1; UA46112C2; DE69711067D1; AU725093B2; SK284331B6; AP1167A; HUP9904318A2; NZ333588A; WO1998000131A1; JP2000514426A; US5753694A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Verbindungen der Formel I:
sind strukturell neue antiepileptische Verbindungen, die in Tierversuchen hochwirksame Antikonvulsiva sind (Maryanoff, B. E., Nortey, S. O., Gardocki, J. F., Shank, R. P. und Dodgson, S. P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B. E., Costanzo, M. J., Shank, R. P., Schupsky, J. J., Ortegon, M. E. und Vaught, J. L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993, McComsey, D. F. und Maryanoff, B. E., J. Org. Chem. 1995). Diese Verbindungen werden durch das US-Patent Nr. 4,513,006 abgedeckt. Für eine dieser Verbindungen, 2,3:4,5-bis-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat, bekannt als Topiramat, wurde in klinischen Tests zu menschlicher Epilepsie gezeigt, daß sie als Zusatztherapie oder als Monotherapie beim Behandeln einfach- und komplex-partieller Anfälle und sekundär generalisierter Anfälle wirksam ist (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R. E. RAMSEY, R. A. REIFE, L. D. KRAMER, G. W. PLEDGER, R. M. KARIM et. al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S. K. SACHDEO, R. C. SACHDEO, R. A. REIFE, P. LIM und G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), und wird gegenwärtig für die Behandlung von einfach- und komplex-partieller Anfallsepilepsie mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen in Großbritannien, Finnland, den Vereinigten Staaten und Schweden vermarktet, und Anmeldungen zur Genehmigung durch die Aufsichtsbehörden sind gegenwärtig in zahlreichen Ländern weltweit anhängig.
Daß Verbindungen der Formel I antikonvulsive Aktivität besitzen, wurde anfangs in dem traditionellen maximal elektroshock seizure (MES)-Test bei Mäusen festgestellt (SHANK, R. P., GARDOCKI, J. F., VAUGHT, J. L., DAVIS, C. B., SCHUPSKY, J. J. RAFFA, R. B., DODGSON, S. J., NORTEY, S. O., und MARYANOFF, B. E., Epilepsia 35, 450-460, 1994). Anschließende Studien offenbarten, daß Verbindungen der Formel I im MES-Test bei Ratten ebenfalls hochwirksam waren. Kürzlich wurde für Topiramat festgestellt, daß es Anfälle in verschiedenen Rodentia-Modellen für Epilepsie (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHIL, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA und M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254, 83-89, 1994) und in einem Tiermodell für experimentell stimulierte Epilepsie (A. WAUQUIER und S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996 im Druck) wirksam blockiert.
Jüngste präklinische Studien zu Topiramat haben zuvor unerkannte pharmakologische Eigenschaften offengelegt, die nahelegen, daß Topiramat beim Behandeln einiger anderer neurologischer Störungen wirksam sein sollte. Eine von diesen ist die amyotrophische Lateralsklerose (ALS).

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Demgemäß ist festgestellt worden, daß Verbindungen der folgenden Formel I:
worin X O oder CH&sub2; ist und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie hier nachfolgend definiert sind, beim Behandeln der akuten amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) nützlich sind.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Sulfamate der Erfindung entsprechen der folgenden Formel (I):
worin X CH&sub2; oder Sauerstoff ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder kurzkettiges Alkoxyl sind, wenn X Sauerstoff ist, R&sub2; und R&sub3; und/oder R&sub4; und R&sub5; gemeinsam eine Methylendioxy-Gruppe sein können mit der folgenden Formel (II) sein können:
worin R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, kurzkettiges Alkyl sind oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Ring zu bilden.
Insbesondere R&sub1; ist Wasserstoff oder Alkyl aus ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl und iso-Propyl. Alkyl schließt überall in dieser Beschreibung geradkettiges und verzweigtkettiges Alkyl ein. Alkyl-Gruppen für R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; bestehen aus ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffen und schließen Methyl, Ethyl, iso-Propyl und n-Propyl ein.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen X Sauerstoff ist und sowohl R&sub2; und R&sub3; als auch R&sub4; und R&sub5; zusammen Methylendioxy-Gruppen der Formel (II) sind, wobei R&sub6; und R&sub7; beide Wasserstoff, beide Alkyl sind oder zusammenwirken, um einen Spiro-Cyclopentyl- oder -Cyclohexyl-Ring zu bilden, insbesondere wenn R&sub6; und R&sub7; beide Alkyl, wie etwa Methyl, sind. Eine zweite Gruppe von Verbindungen sind jene, bei denen X CH&sub2; ist und R&sub4; und R&sub5; verbunden sind, um einen Benzolring zu bilden. Eine dritte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen sowohl R&sub2; als auch R&sub3; Wasserstoff sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden Verfahren synthetisiert werden:
(a) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH&sub2;OH mit einem Chlorsulfamat der Formel ClSO&sub2;NH&sub2; oder ClSO&sub2;NHR&sub1; in Gegenwart einer Base, wie etwa Kalium-a-Butoxid oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur von ungefähr -20ºC bis 25ºC und in einem Lösungsmittel, wie etwa Toluol, THF oder Dimethylformamid, wobei R eine Einheit der folgenden Formel (III) ist:
(b) Reaktion eines Alkohols der Formel RCH&sub2;OH mit Schwefelchlorid der Formel SO&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von ungefähr -40º bis 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Diethylether oder Methylenchlorid, um ein Chlorsulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;Cl herzustellen.
Das Chlorsulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;Cl kann dann mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; bei einer Temperatur von ungefähr -40º bis 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Acetonitril, zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. Die Reaktionsbedingungen für (b) wurden ebenfalls durch T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, No. 36, S. 3365-3368 (1978) beschrieben.
(c) Die Reaktion des Chlorsulfats RCH&sub2;OSO&sub2;Cl mit einem Metallazid, wie etwa Natriumazid, in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Acetonitril, liefert ein Azidosulfat der Formel RCH&sub2;OSO&sub2;N&sub3;, wie durch M. Hedayatullah in Tet. Lett. 3. 2455-2458 (1975) beschrieben. Das Azidosulfat wird dann zu einer Verbindung der Formel (I) reduziert, wobei R&sub1; durch katalytische Hydrogenierung, z. B. mit einem Edelmetall und H&sub2; oder durch Erhitzen mit Kupfermetall in einem Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Wasserstoff ist.
Die Ausgangsmaterialien der Formel RCH&sub2;OH können käuflich oder wie nach dem Stand der Technik bekannt erhalten werden. Beispielsweise können Ausgangsmaterialien der Formel RCH&sub2;OH, worin sowohl R&sub2; und R&sub3; als auch R&sub4; und R&sub5; identisch sind und der Formel (II) entsprechen, durch die Methode von R. F. Brady in Carbohydrate Research 14, S. 35-40 (1970) oder durch Reaktion des Trimethylsilylenolethers eines R&sub6;COR&sub7;-Ketons oder Aldehyds mit Fruktose bei einer Temperatur von ungefähr 25ºC in einem Lösungsmittel, wie etwa Halogenkohlenstoff, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer protischen Säure, wie etwa Salzsäure, oder einer Lewis-Säure, wie etwa Zinkchlorid, erhalten werden. Die Trimethylsilylenolether-Reaktion wird durch G. L. Larson et al in J. Org. Chem. 38, No. 22, S. 3935 (1973) beschrieben.
Weiterhin können Carbonsäuren und Aldehyde der Formeln RCOOH und RCHO zu Verbindungen der Formel RCH&sub2;OH durch standardmäßige Reduktionstechniken, z. B. Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Boran-THF-Komplex in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Diglyme, THF oder Toluol, bei einer Temperatur von ungefähr 0º bis 100ºC reduziert werden, wie z. B. durch H. O. House in "Modern Synthetic Reactions", 2. Auflg., S. 45-144 (1972) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch das im US-Patent Nr. 4,513,006 offenbarte Verfahren, welches hiermit durch Zitat aufgenommen wird, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I schließen die verschiedenen individuellen Isomere ebenso ein wie die Racemate davon, z. B. die verschiedenen alpha- und beta-Anfügungen, d. h. unterhalb und oberhalb der Zeichenebene, von R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; an dem 6-gliedrigen Ring. Bevorzugterweise sind die Sauerstoffe der Methylendioxy-Gruppe (II) an dieselbe Seite des 6- gliedrigen Rings angehängt.
Die Aktivität der Verbindungen von Formel I beim Behandeln der amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) ergeben sich aus Untersuchungen, die zeigen, daß Topiramat einen antagonistischen Effekt auf den AMPA/Kainat-Subtyp von Glutamat-Rezeptoren ausübt (The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Internal Research Report, Document ID- Zugangsnr. A500,960; J. W. GIBBS III, S. SOMBATI, R. J. DELORENZO, und D. A. COULTER, Epilepsia 37, im Druck, 1996), und daß ALS eine chronische neurodegenerative Störung ist, bei der die Regulation von Glutamat beeinträchtigt ist (J. D. ROTHSTEIN; M. VAN KAMMEN, A. I. LEVEY, L. J. MARTIN und R. W. KUNCI, Annals Neurology 38, 73- 84). Glutamat wird als der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter im CNS verwendet. Dieser Funktion dient ein physiologischer Prozeß, bei dem Glutamatmoleküle in Vesikeln innerhalb der synaptischen Endigungen von Neuronen gespeichert werden. Diese Moleküle werden in den synaptischen Spalt entlassen, wenn ein Aktionspotential die synahtische Membran depolarisiert, woraufhin sie spezifische Rezeptoren in der post-synaptischen Membran von Zielneuronen aktivieren. Anschließend werden die Moleküle aus dem synaptischen Spalt durch Protein-"Transporter" in der Membran der synaptischen Endigung des prä-synaptischen Neurons und der umgebenden Gliazellen (Astrozyten) entfernt. Bei ALS scheint die Aktivität dieser Transportproteine abnorm niedrig zu sein, was einen abnormen Anstieg der Konzentration von Glutamat innerhalb des synaptischen Spalts verursachen kann. Dies wiederum kann eine exzessive Aktivierung von Glutamatrezeptoren verursachen, die, wenn sie hoch genug ist, neuronalen Zelltod induzieren kann (J. D. ROTHSTEIN, In: Pathogeirsis and Therapy of Amyotrophic Lateral Sclerosis, hrsg. von G. Serratrice und T. Munsat, Advances in Neurology 68, 7-20, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1995).
Untersuchungen haben ergeben, daß Topiramat die neuronalexzitatorische Aktivität von Kainat, einem Analogon zu Glutamat, das selektiv einige Subtypen von Glutamatrezeptoren aktiviert, antagonisiert (J. W. GIBBS III, S. SOMBATI, R. J. DELORENZO und D. A. COULTER, Epilepsia 37, im Druck, 1996; The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Internal Research Reports, Document ID-Zugangsnr. A500,960 und 398533 : 1). Bei diesen Untersuchungen wurden primäre Kulturen, angereichert in Neuronen, die vom Hippokampus fetaler Ratten stammten, in vitro 14 bis 21 Tage unter Bedingungen gezüchtet, die ihnen ermöglichten, eine hohe Dichte zu erreichen und zahlreiche synaptische Kontakte zu entwickeln. Patchclamp-Verfahren an perforierten ganzen Zellen wurden verwendet, um elektrische Eigenschaften der neuronalen Membranen zu untersuchen. Bei diesem Verfahren wird der elektrische Kontakt zwischen der ableitenden Elektrode und der intrazellulären Flüssigkeit erreicht, indem Amphotericin B verwendet wird, um Poren in der Zellmembran auszubilden. Dies ermöglicht, das Zellmembranpotential oder den Stromfluß über die Zellmembran sorgfältig aufzuzeichnen. Kainat, Topiramat und andere Testverbindungen wurden den Neuronen unter Verwendung einer Multitrommel-Klemmpipette aus Teflon zur Applikation verschiedener Konzentrationen mikroperfundiert. Topiramat (gelöst in DMSO ad 1 M, dann verdünnt in dem Medium, in dem die Neuronen inkubiert wurden) wurde in Konzentrationen von 0,01, 0,1, 1, 10 oder 100 verabreicht, und Kainat wurde in Konzentrationen von 0,1 oder 1 mM verabreicht.
In einem ersten Set von Experimenten wurde die antagonistische Wirkung von Topiramat auf Kainat-evozierte Ströme als eine Funktion des Membranpotentials bestimmt. Bei Experimenten, in denen die Kainat-induzierten Membranströme bei Spannungs-geklemmten Potentialen im Bereich von -60 mV bis +60 mV aufgezeichnet wurden, stellte sich heraus, daß bei Zunahmen von 20 mV das Ausmaß des antagonistischen Effekts von Topiramat mit der Depolarisierung der Membran abnimmt. Topiramat war deshalb am wirksamsten bei Membranpotentialen nahe dem Ruhezustand.
Der Zeitverlauf der antagonistischen Aktivität von Topiramat wurde in einem zweiten Set von Experimenten beurteilt. Kainat wurde 3 Sekunden lang mit Intervallen von einer Minute in die Badflüssigkeit gepulst, und sobald sich eine Grundlinie für den Kainat-evozierten Strom eingestellt hatte, wurde Topiramat konstant über einen Zeitraum im Bereich von einigen Minuten bis 20 Minuten verabreicht. Ein partieller Block des Kainat-evozierten Stroms wurde innerhalb einer Minute, nachdem Topiramat verabreicht worden war, deutlich, war aber sogar bei sättigenden Konzentrationen des Kainat-evozierten Stroms nur um 20 bis 40% reduziert. Diese Wirkung wurde ohne weiteres aufgehoben, wenn Topiramat innerhalb von 5 Minuten entzogen (ausgewaschen) wurde. Falls jedoch Topiramat mehr als 10 Minuten konstant verabreicht wurde, stieg das Ausmaß der antagonistischen Wirkung auf die Kainat-induzierten Zellmembranströme deutlich an, und wenn Topiramat entzogen wurde, blieb der Kainatevozierte Strom vermindert. Dosis-Effekt-Kurven wurden für beide Phasen des blockierenden Effekts von Topiramat erstellt. Die EC&sub5;&sub0; betrug ungefähr 1 Mikromolar für jede Phase. Allerdings betrug die Konzentration, die für eine maximale Antwort erforderlich war, ungefähr 0,1 mM für die erste Phase (Phase I-Block), jedoch nur ungefähr 0,010 mM für die zweite (Phase II-Block).
Aufgrund des zwingenden Beweises, daß der funktionelle Zustand von Glutamatrezeptoren teilweise durch Proteinkinasen und -phosphatasen (L. Y. WANG, F. A. TAVERNA, X. P. HUANG, J. F. MACDONALD und D. R. HAMPSON, Science 259, 1173-1175., 1993) reguliert wird, könnte der Phase II-blockierende Effekt durch Dephosphorylierung der Kainataktivierten Rezeptoren erklärt werden. Basierend auf dem Nachweis, daß eine cAMPabhängige Proteinkinase (PKA) Kainat-aktivierte Rezeptoren moduliert (L. Y. WANG, F. A. TAVERNA, X. P. HUANG, J. F. MACDONALD und D. R. HAMPSON, Science 259, 1173- 1175, 1993), wurde ein Set von Experimenten unternommen, um nachzuweisen, ob Dibutyryl-zyklisches AMP die exzitatorische Aktivität von Kainat im Anschluß an den Phase II- Block von Topiramat wiederherstellen kann, d. h. bewirkt, daß der "irreversible" Effekt aufgehoben wird. Diese Experimente zeigten, daß Dibutyryl-zyklisches AMP den Kainatevozierten Strom teilweise oder vollständig wiederherstellte. In einem anderen Set von Experimenten wurde der unspezifische Phosphataseinhibitor Okadainsäure in einer Konzentration von 1 Mikromolar vor und während der Applikation von Topiramat verabreicht, um zu bestimmen, ob ein Hemmen der Dephosphorylierung der Kainataktivierten Rezeptoren den Phase II-blockierenden Effekt von Topiramat verhüten würde. Okadainsäure zeigte vor der Applikation von Topiramat wenig Wirkung auf Kainat-evozierten Strom und beeinflußte den anfänglichen antagonistischen Effekt von Topiramat (Phase I-Block) nicht; wie erwartet, wurde der Phase II-Block allerdings unterbunden. Diese Ergebnisse zeigen an, daß Topiramat direkt oder indirekt die Fähigkeit einer Proteinkinase (PKA), Kainat-aktivierbare Rezeptoren zu phosphorylieren, hemmt, wodurch über die Zeit die Rezeptoren in einen dephosphorylierten Zustand gebracht werden, in dem sie desensibilisiert sind (nicht aktiviert werden können).
Ungeachtet des Mechanismus, durch den Topiramat die Wirkung von Kainat auf Glutamatrezeptoren antagonisiert, würde dieser antagonistische Effekt die Rate einer Rezeptoraktivierung reduzieren. In pathologischen Situationen, bei denen exzessive Aktivierung von Glutamatrezeptoren vorliegt, wie dies bei ALS auftritt, wird eine Arzneistoff-induzierte Reduktion der Aktivierung von Glutamatrezeptoren den neuronalen Zelltod reduzieren.
Zum Behandeln der amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) könnte eine Verbindung der Formel (I) mit einer täglichen Dosierung im Bereich von ungefähr 100 bis 800 mg, üblicherweise in zwei geteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiereinheit würde ungefähr 25 bis 200 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.
Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) gründlich mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Präparationstechniken gemischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, abhängig von der Art der für die Verabreichung erwünschten Präparation, z. B. oral, durch Zäpfchen oder parenteral. Zum Herstellen der Zusammensetzungen in oraler Dosierform kann jedes der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. Folglich schließen für flüssige orale Präparationen, wie etwa beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Additive Wasser Glykole, Öle, Alkohole, geschmackgebende Agenzien, Konservierungsstoffe, farbgebende Agenzien und derartiges ein; für feste orale Präparationen, wie etwa beispielsweise Puder, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Trägerstoffe und Additive Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierende Agenzien, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und derartiges ein. Aufgrund der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form der oralen Dosiereinheit dar, wobei in diesem Fall feste pharmazeutische Trägerstoffe offensichtlich eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten einen Zuckerüberzug erhalten oder durch Standardtechniken enterisch beschichtet werden. Zäpfchen können hergestellt werden, wobei in diesem Fall Kakaobutter als Trägerstoff verwendet werden könnte. Für parenterale Dosierformen wird der Trägerstoff gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe, beispielsweise zu Zwecken, wie etwa Förderung der Löslichkeit oder zur Konservierung, eingeschlossen sein körnen. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in dem Fall entsprechende flüssige Trägerstoffe, suspendierende Agenzien und dergleichen eingesetzt werden können.
Gegenwärtig ist Topiramat zur oralen Verabreichung in runden Tabletten mit 25 mg, 100 mg oder 200 mg des aktiven Wirkstoffs erhältlich. Die Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: wasserhaltige Laktose, prägelatinisierte Stärke, mikrokrystalline Zellulose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, gereinigtes Wasser, Carnaubawachs, Hydroxypropylmethylzellulose, Titandioxid, Polyethylenglykol, synthetisches Eisenoxid und Polysorbat 80.
Die hier genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden je Dosiereinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Puderinjektion, Teelöffelvoll, Zäpfchen und dergleichen ungefähr 50 bis ungefähr 200 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I:

wobei

X CH&sub2; oder Sauerstoff ist;

R&sub1; Wasserstoff oder Alkyl ist; und

R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind und, wenn X Sauerstoff ist, R&sub2; und R&sub3; und/oder R&sub4; und R&sub5; gleichzeitig eine Methylendioxy- Gruppe der folgenden Formel (II) sein können:

wobei

R&sub6; und R&sub7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Alkyl sind und verbunden sind, um einen Cyclopentyl- oder Cyclcohexyl-Ring zu bilden, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zum Behandeln von amyotrophischer Lateralsklerose (ALS) in einem Säugetier.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel I Topiramat ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Medikament 50-200 mg der Verbindung der Formel I enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Medikament 25-100 mg der Verbindung der Formel I enthält.