DE69710571T2

DE69710571T2 - Mikrokabeln aus chitin oder chitinderivaten, die eine hydrophobe substanz, insbesondere ein sonnenschutzfilter enthalten, und methode zur herstellung solcher mikrokapseln

Info

Publication number: DE69710571T2
Application number: DE69710571T
Authority: DE
Inventors: Bernard Grandmontagne; Francois Marchio
Original assignee: Merck SA
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-11-21
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: ES2172015T3; WO1998022210A1; EP0885061B1; DE69710571D1; FR2755856B1; FR2755856A1; JP2000504033A; US6242099B1; EP0885061A1; ATE213432T1; AU5227498A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von Mikrokapseln, die eine interessierende hydrophobe (oder fettlösliche) Substanz enthalten.
Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrokapseln und die Anwendung derselben insbesondere in der Kosmetik und Pharmazie.
Die Verwendung von Wasser-in-Öl-, Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Varianten der letztgenannten, sind interessante Lösungen, wenn man aktive fettlösliche Verbindungen in Kontakt mit der Haut bringen will. Diese Technik, die bei der kosmetischen und pharmazeutischen Pflege sehr verbreitet ist, weist Grenzen auf, wenn beispielsweise das Molekül nicht in die Corneaschichten diffundieren noch verdampfen noch auf andere Weise eliminiert werden darf.
Die Verwendung von Mikrokapseln oder Nanokapseln (nachstehend durch den Gattungsbegriff "Mikrokapseln" definiert), welche fettlösliche Derivate enthalten, ist eine interessante Alternative zu Emulsionen, insbesondere wenn man den Kontakt eines Moleküls mit der Dermis andauern lassen will. Gut unter Kontrolle gebracht können die Kapseln Wirkstoffe einschließen, sie isoliert halten oder sie nach Belieben freisetzen.
Denn während es für gewisse Derivate obligatorisch ist, dass sie konzentriert gehalten werden, um ihre Wirksamkeit zu bewahren, sie sogar zu erhöhen, ist bei anderen ihre Diffusion im Lauf der Zeit wünschenswert. Die Verwendung von eingekapselten Molekülen gestattet das eine oder das andere.
Insbesondere auf dem Gebiet des Sonnenschutzes haben die Hautbeeinträchtigungen und -alterungen, die aufgrund von UVA und UVB beschleunigt werden, die Bevölkerung für die Gefahren von Sonnenstrahlung sensibilisiert und den Bedarf an Schutzcremes betont. Die Haupt-Wirkelemente dieser Kosmetika sind Sonnenschutzfilter, die, obwohl sie sehr wirksam sind, nicht immer von jeder Haut sehr gut vertragen werden.
Um diese Schwierigkeit zu begrenzen, sogar zu beseitigen, erscheint es wünschenswert, bei der Anwendung dieser Produkte den Kontakt mit der Haut zu verringern, indem man die Filter in Kapseln einschließt.
Es wurden beispielsweise in der Patentanmeldung EP-A-0 509 904 Mikrokapseln vorgeschlagen, die einen Sonnenschutzfilter enthalten und durch komplexe Koazervation mittels zweier kolloidaler wässriger Lösungen erhalten worden sind, welche Polymere mit entgegengesetzter elektrischer Ladung enthalten.
Die komplexe Koazervation wird allgemein auf die Einkapselung eines Materials mit lipophilem Charakter angewendet, das in einer wässrigen Lösung von Polymeren emulgiert ist, welche die Wand der Mikrokapseln bilden sollen.
Man weiß nämlich auf allgemeine Weise, dass, wenn man zwei kolloidale wässrige Lösungen, die ein anionisches Polymer bzw. ein kationisches Polymer enthalten, in Anwesenheit einer Flüssigkeit in Emulsion oder eines Festkörpers in Suspension mischt, sich ein Koazervat bildet, das um die flüssigen oder festen Kerne herum abgeschieden wird, wodurch sich eine flüssige Wand bildet, welche sie von dem Medium isoliert. Die Verfestigung in situ dieser flüssigen Wand durch ein für die Natur der Polymere geeignetes Vernetzungsmittel gestattet es, stabile Mikropartikel in Suspension zu erhalten.
Diese Mikropartikel sind im Allgemeinen auf der Basis von Gelatine als kationischem Polymer und von Polysaccharid als anionischem Polymer gebildet.
Es ist im Allgemeinen möglich, durch Koazervation Kapseln mit sehr variablen Größen und in der Größenordnung von 10 bis 100 um herzustellen.
Diese Systeme sind nicht vollständig zufriedenstellend, entweder wegen der Art der Polymere, die verwendet werden, um die Membran herzustellen, wie Kollagen, Gelatinen, Guar-Gummis oder Gummiarabica, allein oder in Mischung, oder wegen der erhaltenen Größen, beispielsweise bei der Verwendung von Polysacchariden.
Damit der Schutz wirkungsvoll ist und keine Hautintoleranzen mehr verursacht, müssen die Kapseln nämlich besonders undurchlässig sein. Darüber hinaus müssen, damit die photochemische Wirksamkeit bei gleicher Konzentration anhält, die Filter so dispers wie möglich sein und können nicht verdünnt werden, wobei die Kapseln so klein wie möglich sein sollten.
Die Größe ist darüber hinaus ein wesentlicher Faktor der Wirksamkeit des Filters. Je geringer die Größe ist, desto mehr nimmt der Schutz zu.
Es ist auch möglich, massive Matrixsysteme mit sehr kleinen Größen, unterhalb eines Mikrometers, ausgehend von Wachsen herzustellen, die zuvor geschmolzen, emulgiert und wieder abgekühlt werden. Jedoch ergeben diese drastischen Techniken durchlässige Kugeln, die in den herkömmlichen kosmetischen Formulierungen instabil sind. Ihre geringe Lebensdauer begrenzt ihre Bedeutung.
Eine derartige Herstellung ist beispielsweise in der Patentanmeldung WO-A- 95/28912 beschrieben.
Es wurde nun auf unerwartete Weise gefunden, dass es möglich ist, Kapseln aus Chitin oder einem seiner Derivate mit einer Größe unterhalb von einem um herzustellen, welche gleichzeitig die Erfordernisse der Undurchlässigkeit wie auch der sehr kleinen Größe erfüllen und deren organische Biokompatibilität ihre Unschädlichkeit sicherstellt.
Chitin ist das Strukturpolymer von Arthropoden, Krustentieren und Insekten und bildet einen Teil der Membran von gewissen Pilzen. Es stellt die Haltung des Endoskeletts der Zephalopoden sicher. Es ist in der Tierwelt das Gegenstück zu dem, was Cellulose im Pflanzenreich ist.
Seine Eigenart beruht auf der chemischen Inertheit. Es ist wenig reaktiv, in den meisten bekannten organischen Lösungsmitteln unlöslich, und es kann auch nicht wärmegeformt werden. Nur durch die Überführung in Chitosan wird es möglich, es zu verwenden.
Um das Chitin zu formen, ist es notwendig, in zwei Schritten vorzugehen. Der erste besteht darin, das Chitin in Chitosan umzuwandeln, der zweite dann, das Chitosan in Chitin zurückzuwandeln.
So ist in der Patentanmeldung EP-A-0 013 181, Seite 2, eine Herstellung von Chitin durch N-Acetylierung von Chitosan mit Acetanhydrid in einer Pyridin-Lösung oder einer Perchlorsäure-Lösung beschrieben.
Derivate von Chitin sind ebenfalls hergestellt worden. Die Patentanmeldung EP-A- 0 013 181 beschreibt die Herstellung von N-Acetylcarboxyalkylchitin durch Acetylierung von desacetyliertem Carboxyalkylchitin mit einem Anhydrid einer organischen Säure. Andere Derivate von Chitin sind ebenfalls erwähnt, wie die Hydroxyalkylchitine. Das erhaltene Material kann in der Form von kugelförmigen Teilchen gebracht werden, die als Ionenaustauscherharze verwendbar sind.
Die Patentanmeldung EP-A-0 021 750 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Chitin durch Acylierung von desacetyliertem Chitin in Anwesenheit eines Anhydrids einer organischen Säure und eines Suspendierungsmittels, wie eines Sorbitanmonoesters.
Die Patentanmeldung EP-A-0 026 618 beschreibt ein Material, das eine Mischung aus zwei oder mehr veretherten Chitin-Derivaten umfasst, welche durch das gleiche Acetylierungsverfahren erhalten werden, das für die beiden vorstehend angegebenen Dokumente angegeben ist. Die erhaltenen kugelförmigen Materialien können insbesondere als Ionenaustauscherharze verwendet werden.
Jedoch beschreiben diese Dokumente in keinerlei Weise Mikrokapseln aus Chitin oder Derivaten von Chitin.
Auf unerwartete Weise haben die Erfinder nachgewiesen, dass es möglich ist, ein Alkylsulfat- oder Arylsulfat- oder Phosphat-Salz von Chitosan oder von Derivaten von Chitosan durch Acetylierung oder durch Vernetzung oder durch jedes andere Kondensationsverfahren auf stabile Weise umzuwandeln. Darüber hinaus kann diese stabile Umwandlung auch auf andere Polymere angewendet werden, die unter den gleichen Bedingungen reagieren wie die vorstehend genannten Chitosan = Salze, nämlich synthetische polyhydroxylierte Polyamine. So erstreckt sich die Erfindung auch auf synthetische polyhydroxylierte Polyamine, die in Anwesenheit von oberflächenaktiven Sulfaten oder Phosphaten kondensieren, um nach Acetylierung oder Vernetzung stabile Salze zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mikrokapseln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie aus einer Wand aus Chitin oder aus Derivaten von Chitin oder aus polyhydroxylierten Polyaminen oder einem Salz derselben gebildet sind, wobei die Wand eine hydrophobe Substanz umhüllt.
Die vorliegende Erfindung betrifft spezieller neue Mikrokapseln, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie aus einer Wand aus Chitin oder Derivaten von Chitin oder einem Salz derselben gebildet sind, wobei die Wand eine hydrophobe Substanz umhüllt.
Diese Mikrokapseln weisen über ihre kontrollierte Undurchlässigkeit und ihre Biokompatibilität hinaus mehrere andere bemerkenswerte physikalische Eigenschaften auf, unter denen man zitieren kann:
- Unlöslichkeit in allen üblichen kosmetischen Lösungsmitteln und organischen Lösungsmitteln,
- Undurchlässigkeit in kosmetischen Medien,
- erhöhte, Dispergierbarkeit in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium,
- ein positives Zeta-Potential,
- die Fähigkeit, aufgrund ihrer verbleibenden kationischen Ladung sich auf der Oberfläche der Haut auf homogene und gründliche Weise zu verteilen.
Unter Mikrokapsel versteht man jedes Teilchen, das aus einer Wand gebildet ist, die eine interessierende hydrophobe Substanz einhüllt.
Man unterscheidet aus diesem Grund die Mikrokapseln von den Mikrokugeln, deren polymeres Material eine Matrix bildet und in der die Substanz eingebettet (auf Englisch "embedded") ist.
Unter Mikrokapsel versteht man auch die strengen Mikrokapseln, wie die Nanokapseln (mit einer mittleren Größe unter einem Mikrometer).
Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck Wand von Mikrokapseln, dass diese Wand stabil ist, im Unterschied zu einem Koazervat. Der Ausdruck "Wand" bezieht sich demgemäß auf eine Stabilisierung durch Acetylierung oder Vernetzung.
Es ist anzumerken, dass das Dokument EP-A-615 979 Carboxymethylpolysaccharide, insbesondere Carboxymethylchitin, beschreibt, die teilweise verestert sind. Aber dieses Dokument beschreibt oder legt auf keinerlei Weise Mikrokapseln aus Chitin nahe. Es genügt nämlich nicht, in Spalte 3, Zeilen 16 und 17, zu bemerken, dass diese Ester in der Gallenik für die Herstellung von Kapseln oder Mikrokapseln verwendet werden können, um den Fachmann in die Lage zu versetzen, diese Mikrokapseln herzustellen, da die Schwierigkeit gerade in dieser Herstellung besteht.
Gleicherweise beschreibt das Dokument EP-A-342 557 die gleichen Ester von Carboxymethylchitin und weist in Spalte 3, Zeilen 26 und 27, einfach auf die Verwendung dieser Ester für die Herstellung von Mikrokapseln hin. Das Dokument beschreibt weder die Herstellung dieser Mikrokapseln noch die erhaltenen Mikrokapseln, noch legt es dies nahe.
Darüber hinaus besteht ein wesentlicher Unterschied zwischen Carboxymethylchitin und dem Chitin oder den Derivaten von Chitin gemäß der Erfindung.
Das Carboxymethylchitin ist vom Typ R-O-CH&sub2;-CO&sub2;&supmin;. Es handelt sich um lösliche Derivate.
Im Gegensatz dazu sind die Chitin-Derivate gemäß der Erfindung, die folglich dem Chitin ähnliche Eigenschaften aufweisen, ganz offensichtlich unlöslich. Man erinnere sich, dass es sich um die Hauptbestandteile von Panzern von Krustentieren handelt, die im Wasser leben.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Mikrokapseln, die aus einer Wand aus Chitin gebildet sind.
Chitin oder Poly-N-acetyl-D-glucosamin ist ein Polysaccharid, dessen Einheiten untereinander durch β-1,4-glycosidische Brücken verbunden sind. Es unterscheidet sich demgemäß von Chitosan, welches ein N-desacetyliertes Chitin ist. Wenn die Desacetylierung vollständig ist, erhält man ein einziges Chitosan, Polyglucosamin.
Chitin ist natürlich zu mehr als 5% und darüber desacetyliert. Der Ausdruck Chitosan ist für die Derivate reserviert, die, nachdem sie eine Desacetylierung eingegangen sind, in saurem wässrigem Medium löslich werden. Um dies zu bewerkstelligen, ist ein Desacetylierungsgrad von mindestens mehr als 65% erforderlich. Dieser Gehalt beeinflusst die physikalischen Eigenschaften des Chitosans, die Löslichkeit und Viskosität, aber auch sein biochemisches Verhalten.
Chitin, Chitosan, deren Oligomere und Monomere sind nicht immunogen. Sie sind biokompatibel und werden durch lebende Gewebe sehr gut vertragen. Die LD&sub5;&sub0; von Chitosan beträgt 18 g pro kg (ein Wert sehr nahe demjenigen von Tafelzucker). Diese Eigenschaften ergeben ein sehr leicht kontaminierbares Produkt, und es nicht selten, 500000 bis 1 Million Keime pro g Rohmaterial zu finden.
Die Techniken zur Sterilisation von Produkten sind heute wohlbekannt. Gamma- Strahlung kann verwendet werden, wenn man eine vollständige Sterilisation wünscht. Falls nicht, gestatten es zahlreiche Konservierungsmittel, die Lösungen unterhalb von 1000 Keimen/g zu halten (kosmetische Grenzen). Die Autoklaven- Sterilisation kann bei Rohprodukten, bei Gelen durchgeführt werden, ist aber bei Lösungen zu vermeiden, die sich rasch oberhalb von 40ºC zersetzen.
Die Chitin-Derivate, welche die Erfindung betrifft, sind insbesondere die veretherten Chitin-Derivate, wie diejenigen, die in den vorstehend angeführten Patentanmeldungen EP-A-0 013 181, EP-A-0 021 750, EP-A-0 026 618 beschrieben sind, insbesondere die O-Carboxyalkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Dihydroxyalkyl-, O-Alkyl- Derivate. Es werden auch die Chitin-Derivate angeführt, welche die N-substituierten Derivate umfassen, insbesondere N-Carboxyalkyl, N-Hydroxyalkyl, N-Dihydroxyalkyl, N-Alkyl-Derivate.
Die Chitin-Derivate oder die polyhydroxylierten Polyamine, welche die Wand aufbauen, können auch aus der Vernetzung des Chitosans oder eines Chitosan- Derivats oder von polyhydroxylierten Polyaminen durch ein Mittel wie Glutaraldehyd oder ein Diisocyanat hervorgehen.
Die Salze von Chitin oder den Chitin-Derivaten oder den polyhydroxylierten Polyamine sind insbesondere die Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammonnium-, Essigsäure-, Chlorwasserstoffsäure-Salze usw.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung Mikrokapseln aus Chitin.
Die Mikrokapseln umfassen im Allgemeinen 5 bis 50 Gewichts-% an hydrophober Substanz, vorzugsweise zwischen 33 und 45%.
Sie weisen vorteilhaft eine mittlere Größe von 0,1 um bis 30 um, vorzugsweise eine mittlere Größe von 0,3 bis 10 um auf.
Sie weisen vorzugsweise ein Zeta-Potential von 20 mv bis 50 mv auf.
Bei der hydrophoben Substanz kann es sich um eine bei der Temperatur der Verwendung der Mikrokapseln feste Verbindung, aber vorzugsweise um eine flüssige Substanz handeln, welche die interessierende Verbindung selbst oder die interessierende Verbindung in Lösung in einem organischen Lösungsmittel sein kann.
Diese Substanzen sind insbesondere aus den Verbindungen zur kosmetischen, pharmazeutischen Verwendung, den chromogenen Mitteln, gegebenenfalls in organischer Lösung, ausgewählt. Vorzugsweise ist die hydrophobe Substanz ein Sonnenschutzfilter, der rein oder in einem Öl verdünnt ist, welches aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
Zimtsäureester, para-Aminobenzoesäure und -ester, Salicylsäureester, Benzylidenkampfer und Derivate, Benzophenone, Dibenzoylmethane, Benzyldiphenylacrylate, Anthranilate, Triazine und genauer: Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-PABA, Octylsalicylat, Homomenthylsalicylat, 4-Methylbenzilidenkampfer, Benzophenon 3, Butylmethoxydibenzoylmethan, Octocrylen, Menthylanthranilat, Triazon...
Vorzugsweise sind die Verbindungen aus der folgenden Gruppe ausgewählt: 2- Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Ethylhexylsalicylat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 4-Methylbenzylidenkampfer, 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 4,4-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan.
Diese Liste ist nicht beschränkend, und die Erfindung erstreckt sich auf andere im in Betracht gezogenen Stand der Technik wohlbekannte Sonnenschutzfilter.
Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur kosmetischen oder pharmazeutischen Verwendung für die äußerliche topische Auftragung, die eine wirksame Menge von Mikrokapseln gemäß der Erfindung umfasst, welche eine interessierende kosmetische oder pharmazeutische Substanz und einen inerten Träger enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung für die äußere topische Verwendung, die UV-Strahlen, insbesondere UVB und UVA, absorbiert und die erfindungsgemäßen Mikrokapseln, die einen Sonnenschutzfilter enthalten, in Dispersion in einem inerten Träger umfasst.
Diese Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Gelen, Cremes oder Ölen vorliegen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Schutz der Haut vor UV-Strahlung, insbesondere UVA oder UVB, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf die Haut eine wirksame Menge einer vorgenannten kosmetischen Zusammensetzung aufträgt.
Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, die erfindungsgemäße Mikrokapseln umfasst, welche ein chromogenes Mittel enthalten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln gemäß der Erfindung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man:
- eine Emulsion aus einer hydrophoben Phase, die aus der hydrophoben Substanz zusammengesetzt ist, in einer wässrigen Phase bildet, welche ein anionisches oberflächenaktives Mittel enthält, das aus Verbindungen ausgewählt ist, die eine Unlöslichmachung von Chitosan oder von Chitosan-Derivaten oder von polyhydroxylierten Polyaminen hervorrufen können,
- die Emulsion mit einem organischen Salz von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen auf solche Weise mischt, dass die Koazervation des Chitosans oder der polyhydroxylierten Polyamine oder der Chitosan- Derivate um Tröpfchen der hydrophoben Phase hervorgerufen wird,
- das Koazervat von Chitosan oder polyhydroxylierten Polyaminen oder Chitosan- Derivaten einer Acetylierungs- oder Vernetzungsreaktion unterzieht,
- die Mikrokapseln gewinnt.
Das Einkapselungsverfahren gemäß der Erfindung umfasst zwei Schritte. Der erste liefert Kapseln mit einer Membran aus Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen, dann wird dieses Polymer durch Acetylierung oder Vernetzung in Chitin oder Chitin-Derivate oder acetylierte oder vernetzte polyhydroxylierte Polyamine überführt, um die Stabilität zu erhöhen.
Der erste Schritt ist selbst in zwei Teile aufgeteilt, deren Durchführung gleichzeitig oder auch nicht geschehen kann. Der erste besteht aus der Herstellung einer Emulsion, d. h. einer Suspension von Fetttröpfchen in einer wässrigen Phase, der zweite darin, diese Tröpfchen mit einer Membran aus Chitosan oder Chitosan- Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen einzuhüllen.
Um dies zu bewerkstelligen, mischt man eine hydrophobe Substanz, einen oder mehrere Sonnenschutzfilter oder auch Lösungen von Filtern in organischem fettlöslichem Medium, mit einem Tensid in wässriger Lösung, das aus den Tensiden ausgewählt ist, die eine Kondensation von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen hervorrufen können. Unter den Tensiden verwendet man vorteilhaft die Alkali- oder Erdalkalisulfat-, -phosphonat- oder -phosphat- Derivate, vorzugsweise die Sulfat-Derivate.
Unter diesen Derivaten wählt man vorteilhaft die Derivate, die einen (C&sub6;-C&sub1;&sub8;)-Alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub1;-C10)-Alkyl-(C&sub6;)-aryl- oder (C&sub6;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkyl-Rest aufweisen. Vorzugsweise wählt man ein (C&sub6;-C&sub1;&sub8;)-Alkylsulfat in seiner Alkali-, insbesondere Natrium-Form, und noch bevorzugter Natriumlaurylsulfat.
Dieses Tensid liegt anfänglich gesättigt in der Mischung vor. Dazu kann jede Verbindung gegeben werden, welche das Mischen erleichtert oder die oberflächenaktiven Eigenschaften betont.
Eine bessere Wirksamkeit (Größe der Partikel) kann durch Zugabe eines oder mehrerer zusätzlicher Tenside erhalten werden, die richtig aus den für diese Wirkung bekannten Verbindungen ausgewählt sind. Insbesondere verbessern verschiedene wasserlösliche Silicon-Fluide das Verfahren.
Diese Mischung wird anschließend unter starkem Rühren zu einer Lösung von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen gegeben, die zuvor oder gleichzeitig hergestellt wurde bzw. wird.
Das Chitosan oder die Chitosan-Derivate oder die polyhydroxylierten Polyamine kondensieren auf der Oberfläche der Lipid-Vesikel als ein sulfatiertes Salz von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder unlöslichen polyhydroxylierten Polyaminen. Jede neue Rührbewegung ruft irreversibel die Spaltung einer Mizelle in zwei neue Vesikel hervor. Die Größe der Vesikel nimmt rasch ab, die Zugabe von Tensid unterstreicht den Mechanismus.
Diese Technik führt nach einigen Minuten Rühren zum Erhalt einer wässrigen Lösung, die Kapseln mit einer Größe enthält, die mit einer Zehnerpotenz in der Nähe eines Mikrometers ist, welche durch eine Membran gekennzeichnet sind, die aus einem oberflächenaktiven Salz (insbesondere Alkylsulfat) von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen aufgebaut ist.
In Wasser ist die Solvatation von Chitosanen oder Chitosan-Derivaten oder in Salz überführten polyhydroxylierten Polyaminen bei einem pH unter etwa 6,5 sichergestellt. Das verwendete Salz ist im Allgemeinen ein Acetat, aber andere organische Ionen können ebenfalls verwendet werden, insbesondere diejenigen, die aus der Dissoziation von schwachen organischen Monosäuren des Typs Alkyl- oder Aryl- oder Hydroxyalkylcarbonsäuren und Säurederivaten hervorgehen, wie Milch-, Glutamin-, Glucon-, Glycol-, Benzoe-, Aminobenzoesäure usw., oder Ionen, deren Salzgleichgewicht mit Chitosan durch eine Acetylierungsreaktion verschoben werden kann (was die starken Säuren der Art Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäure ausschließt).
Die Chitosan-Derivate, die verwendet werden können, sind insbesondere die 0- oder N-Carboxyalkylchitosane, können aber auch die O- oder N-Hydroxyalkyl- oder Alkylchitosane sein.
Chitosan ist ein in wässrigem saurem Medium lösliches Polymer. Chitin ist ein unlösliches, insbesondere undurchlässiges Polymer. Um den Einschluss von Ölen in den Kapseln irreversibel zu machen und deren Zerstörung oder deren Entfaltung durch Verdrängung von Säure-Base-Salzen zu begrenzen, wird die Membran verstärkt, indem man das Chitosan durch Acetylierung oder Vernetzung umwandelt.
Die Acetylierungsreaktion wird durch ein organisches Säureanhydrid, insbesondere einer organischen aliphatischen Säure mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen, aromatischen Säure mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, sichergestellt.
Diese Anhydride werden in einem polaren Lösungsmittel gelöst, welches die Acetylierungsreaktion gestattet, insbesondere in Ethylalkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.
Die Acetylierungsreaktion ist als solche wohlbekannt.
Die Zugabe von Anhydrid verschiebt das ionische Säure-Base-Gleichgewicht, welches das Tensid und das Amin von Chitosan oder einem seiner Derivate oder die polyhydroxylierten Polyaminen verbindet, und gestattet so, die Acetylierung durchzuführen.
Andere Varianten bestehen darin, das Koazervat von Chitosan oder Chitosan- Derivaten oder den polyhydroxylierten Polyaminen durch Grenzflächenvernetzung mittels Glutaraldehyd oder Diisocyanaten zu vernetzen. Diese Reaktion ist in der Mikroverkapselung wohlbekannt.
Die Irreversibilität des Verfahrens kann auch erhalten werden, indem man Polyanion-Polykation-Wechselwirkungen auf dem Umweg über die Einwirkung eines anionischen Polymers, wie eines Carbopols oder Alginats, oder auch eines sulfatierten Polymers, wie eines Carrageenans oder eines Fucoidans, einsetzt.
Gemäß einer bevorzugten Variante des Verfahrens, in Kombination mit den Voranstehenden genommen, sind die Gewichtsmengen der verschiedenen verwendeten Reagenzien die folgenden:
- hydrophobe Substanz 5% bis 50%, vorzugsweise 33 bis 45%
- Tensid 0,1% bis 1,5%, vorzugsweise etwa 0,33%
- Salz von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 2%
- Anhydrid 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 0,33% oder
- Vernetzungsmittel 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 0,33%.
Das Verfahren ist auch bemerkenswert, indem es bei Umgebungstemperatur ohne Energiezufuhr bewirkt werden kann.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die nachstehend angegebenen Beispiel beschrieben, welche die Erfindung erläutern sollen.
Das allgemeine Herstellungsverfahren, das in den folgenden Beispielen beschrieben wird, besteht aus dem Mischen von zwei Phasen unter Rühren. Die erhaltene Größe der Teilchen hängt von den Rührgeschwindigkeiten und demgemäß vom verwendeten Material ab. Beispielsweise gestattet ein Rühren, das mit einer einfachen Welle durchgeführt wird, die mit einem Querflügel ausgestattet ist und sich bei 8000 U/min dreht, Kapseln mit einer Größe unterhalb von 10 um zu erhalten. Wenn das Rühren mit einem Turborührwerk bei 24000 U/min durchgeführt wird, ist die mittlere Größe der Kapseln deutlich unterhalb von 1 um.

BEISPIELE

Beispiel 1

40 g Sonnenschutzfilter 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat (EUSOLEX® 2292) werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat und 0,4 g Fluid 190 (Silicon) gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz (Acetat) enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln mit Größen unterhalb von 10 um beibehalten. Zu dieser Mizellen- Dispersion wird eine acetylierende alkoholische Lösung von Acetanhydrid gegeben. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das zur Eliminierung von überschüssigen Produkten notwendig ist.
Die Eigenschaften der Mikrokapseln werden gemäß vier Messungen bewertet:

Zeta-Potential

Ausrüstung: Malvern-Instrument
Zellentyp: ZEMO 10 Ref. Beam Mode F(Ka) = 1,5 (Smoluchowsky)
Zellenspannung = 143,0 V
Temperatur = 25,4ºC
u = 0,682 cp2 pH = 6,59
Zellenleitfähigkeit: 0,09 mS Dielektrizitätskonstante: 79,0
Zellenposition: 17,00%
Resultate: Zeta-Potential = +32,61 mv
Mittlere elektrophoretische Mobilität = 6,659 Mikrometer·cm/V·s

Physikalische Beständigkeit der Teilchen

Methoden: Behandlung der Probe mit Mikrowellen

Bedingungen: bis zum Sieden der Suspension
Ergebnisse: keine Phasenauftrennung der Suspension
kein Zerplatzen von Kapseln, das in der optischen Mikroskopie beobachtet wird (Vergrößerung · 400)
Korngrößenstabilität (etwa 1 um).

Beständigkeit gegen Extraktion

Eingekapselter Filter:

Octylmethoxycinnamat (OMC), Eusolex® 2292.
Bedingungen: vom Typ Verdünnungstest (Suspendieren in verschiedenen Tensid- Lösungen und Emulsionen).
Filtration auf Anotop® 0,2 um-Filtern
Entnehmen des Filtrats/Verdünnungslösungsmittel Wasser/Ethanol: 20 : 80
Messung: spektrophotometrische UV-Absorption; Modell Perkin Eimer
*Emulsion H/E mit 18% eingekapseltem Filter: cf/Messung des Schutzindex in vitro.

Korngrößenanalyse

Ausrüstung: MALVERN-Instrument
Bereich: 30HD
Strahllänge: 2,4 mm
Abdunkelung: 9,3%
Dispergiermittel R.I.-1.3300
Ergebnisse:
Verteilungstyp: Volumen Dichte = 3,260 g/cm³
Konzentration = 0,0023%
Die verschiedenen Durchmesser, die nachstehend angegeben sind, drücken auf erschöpfende Weise das allgemeine Korngrößenprofil gemäß dem aufgenommenen Spektrum aus.
D(v.0,5) mittlerer Durchmesser, gemessen bei 50% der Kurve der Volumenhäufungen,
D(v.0,1) mittlerer Durchmesser, gemessen bei 10% der Kurve der Volumenhäufungen,
D(V.0,9) mittlerer Durchmesser, gemessen bei 90% der Kurve der Volumenhäufungen,
D(3,4) Durchmesser, bei dem das größte Volumen von Teilchen auftritt (höchster Punkt der Gauss-Kurve),
D(3,2) mittlerer Durchmesser der Teilchen, ausgedrückt als Population.
D(v.0,5) = 2,00 um
D(v.0,1) = 0,63 um
D(V.0,9) = 5,39 um
D(3, 4) = 2,62 um
D(3,2) = 1,32 um

Messung des Schutzindex in vitro von Emulsionen, die 2-Ethyl-p-methoxycinnamat (OMC) eingekapselt und nicht eingekapselt enthalten

Die Öl-in-Wasser-Emulsion weist die folgende Zusammensetzung in Gewichtsprozent auf:
Glycerylstearat/Stearat von PEG-100 6
Isohexadecan 6
PPG-15 Stearylether 3
Stearinsäure 4
Squalan 2
Phenyltrimeticon 0,5
Dimeticon 0,5
PEG-8/Tocopherol/Ascorbinsäure/Citronensäure 0,01
Propylenglycol 2
Phenoxyethanol/Ester von PABA 0,8
Demineralisiertes Wasser q.s.p. 100
zu welcher eingekapseltes oder nicht-eingekapseltes OMC gegeben wird.
Die verschiedenen Durchmesser drücken auf erschöpfende Weise das allgemeine Korngrößenprofil gemäß dem aufgenommenen Spektrum aus. So entspricht der Hauptwert D(v.0,5) dem mittleren Durchmesser der Teilchen, gemessen bei 50% der Kurve der Volumenhäufungen. Mit anderen Worten befinden sich bei dem angegebenen Wert 50% des Volumens der Teilchen unterhalb dieses Wertes, 50% darüber.
D(v.0,1) = mittlerer Durchmesser der Population der kleinsten Teilchen, gemessen bei 10% der Volumenhäufungen usw.
D(3,4) drückt den Durchmesser aus, bei dem das größte Volumen der Teilchen auftritt (höchster Punkt der Gauss-Kurve).
Schließlich entspricht D(3,2) dem mittleren Durchmesser der Teilchen, ausgedrückt als Population und nicht in Volumen. Dieser Wert wird nicht direkt durch die Messungen ausgedrückt, sondern wird nach einer mathematischen Formel berechnet. Da das Volumen eines großen Teilchens bedeutender ist als dasjenige eines kleinen Teilchens, muss man auch der Zahl Rechnung tragen, um das statistische Profil der analysierten Probe zu vervollständigen.

Diffey-Methode

Material und Methode

Das Sonnenschutzpräparat wird auf ein Substrat vom Transpore®-Band-Typ (3M Co.) mit einer bosselierten Oberfläche, ähnlich der Topographie des Stratum corneum, aufgebracht.
Das Prinzip läuft darauf hinaus, die spektrale Durchlässigkeit, von UV-Strahlen durch dieses Transpore®-Band mit und ohne Sonnenschutzpräparat zu messen.
Die UV-Strahlungsquelle (Xenon-Lampe) emittiert ein Lumineszenzspektrum mit einer Verteilung zwischen 290 und 400 nm. Die Lumineszenzemission durchquert die 10 mm-Quarzoptik eines Spektroradiometers (Optronic-Modell 742, Optronic Labs Inc.), das mit einem Computer verbunden ist. Die Kalibrierung der Wellenlängen wird mittels einer Niederdruck-Quecksilberdampflampe (253,7 nm und 435,8 nm) erhalten.
Die Auftragungsdosen des zu testenden Präparats sind 2 mg/cm² Träger.
Der monochromatische Schutzfaktor bei einer Wellenlänge ist gegeben gemäß dem "Signal, welches durch das jungfräuliche Band aufgezeichnet wird, über dem Signal, das in Gegenwart des zu testenden Produkts gemessen wird". Bei jedem Produkt wird die Durchlässigkeit bei 3 verschiedenen Banden bestimmt, und ein Schutzfaktor-Mittel [SF(λ)] wird mit dem Unterschied der Art [ΔS(λ)] berechnet.
Der Sonnenschutzfaktor wird ausgehend von Durchlässigkeitsmessungen gemäß der Formel:
gemessen, worin E(λ) die Bestrahlungsstärke von terrestrischem Sonnenlicht unter definierten Bedingungen ist und &epsi;(λ) die relative Wirksamkeit der UV-Strahlen bei der Wellenlänge λ ist, welche gemäß dem Bezugsspektrum, das vom C.I.R. eingeführt wurde, das aktinische Erythem induziert. Ergebnisse:

Beispiel 2

40 g Sonnenschutzfilter gemäß Beispiel 1 werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln mit den gewünschten Größen beibehalten. In diese Mizellen-Dispersion wird eine alkoholische acetylierende Phthalsäureanhydrid- Lösung gegeben. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist.

Beispiel 3

40 g Sonnenschutzfilter gemäß Beispiel 1 werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln der gewünschten Größen beibehalten. Zu dieser Mizellen-Dispersion wird eine acetylierende alkoholische Propionsäureanhydrid- Lösung gegeben. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das zur Eliminierung der überschüssigen Produkte erforderlich ist.

Beispiel 4

40 g Sonnenschutzfilter gemäß Beispiel 1 werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln der gewünschten Größen beibehalten. Zu dieser Mizellen-Dispersion wird eine wässrige Lösung gegeben, die 0,1 g Glutaraldehyd enthält. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist.
Die Membran der Kapsel wird anschließend mit einer Lösung von 0,1 bis 0,5 g para- Aminobenzoesäure neutralisiert.

Beispiel 5

40 g Sonnenschutzfilter gemäß Beispiel 1 werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln der gewünschten Größen beibehalten. Zu dieser Mizellen-Dispersion wird unter Rühren eine Natriumalginat-Lösung zu 0,5% gegeben, um einen Polyanion-Polykation-Kondensationskomplex zu erzeugen. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist.

Beispiel 6

40 g Sonnenschutzfilter 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat (EUSOLEX 6007®) werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat und 0,4 g Fluid 190 (Silicon) gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln mit Größen unterhalb von 10 um beibehalten. Zu dieser Mizellen- Dispersion wird eine alkoholische acetylierende Acetanhydrid-Lösung gegeben. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist.

Beispiel 7

40 g des vorstehenden Sonnenschutzfilters werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln der gewünschten Größen beibehalten. Zu dieser Mizellen-Dispersion wird eine alkoholische acetylierende Phthalsäureanhydrid- Lösung gegeben. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist.

Beispiel 8

40 g des vorstehenden Sonnenschutzfilters werden mit 0,4 g Natriumlaurylsulfat gesättigt. Das Ganze wird bei Umgebungstemperatur stark gerührt und mit 80 g einer wässrigen Lösung gemischt, die 2% Chitosan-Salz enthält. Das Rühren wird bis zum Erhalt von Vesikeln der gewünschten Größen beibehalten. Zu dieser Mizellen-Dispersion wird eine wässrige Lösung gegeben, die 0,1 g Glutaraldehyd enthält. Das Ganze wird anschließend durch jegliches geeignete Verfahren gewaschen, das für die Eliminierung von überschüssigen Produkten erforderlich ist. Die Membran der Kapsel wird anschließend durch eine Lösung von 0,1 bis 0,5 g para-Aminobenzoesäure neutralisiert.

Beispiele 9 bis 13

Das 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat in den Beispielen 1 bis 5 wird durch eine Mischung von 2-Ethyl-p-methoxycinnamat und 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat ersetzt.
In den verschiedenen beschriebenen Beispielen weisen die erhaltenen Kapseln zum größten Teil Größen in der Größenordnung von Mikrometern auf; ihre Membran ist gegenüber physikalischen Temperatur-Zwangsbedingungen und dem Altern bemerkenswert stabil. Der Alkylsulfat-Rest, der auf der Polymerkette des Chitins getragen wird, sowie die kationische Ladung (20 mv < Zeta-Potential < 50 mv) sichert ihnen eine zufriedenstellende bakteriologische Stabilität.
Die einzige beigefügte Figur ist eine Mikroskopie von Sonnenschutzfilter- Mikrokapseln gemäß der Erfindung mit einem Abstand zwischen zwei vertikalen Strichen von 0,2 um.

Claims

1. Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Wand aus Chitin oder Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen oder einem Salz derselben gebildet sind, wobei die Wand eine hydrophobe Substanz umhüllt.

2. Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chitin- Derivate ausgewählt sind aus veretherten O-Carboxyalkyl-, O-Hydroxyalkyl-, Alkyl-Derivaten, aus N-substituierten N-Carboxyalkyl-, N-Hydroxyalkyl-, N- Alkyl-Derivaten von Chitin.

153. Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand aus Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen das Ergebnis der Vernetzung von Chitosan oder veretherten O-Carboxyalkyl-, O-Hydroxyalkyl-, Alkylchitosan-Derivaten oder von N-substituierten N-Carboxyalkyl-, N- Hydroxyalkyl-, N-Alkylchitosan-Derivaten oder der Vernetzung oder Acetylierung von polyhydroxylierten Polyaminen ist.

4. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze von Chitin oder den Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen ausgewählt sind aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammonium-, essigsauren, Hydrochlorid-Salzen.

5. Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Substanz ausgewählt ist aus Verbindungen zur kosmetischen, pharmazeutischen Verwendung, farberzeugenden Mitteln, gegebenenfalls in so organischer Lösung.

6. Mikrokapseln nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus den Sonnenfiltern besteht.

7. Mikrokapseln nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonnenfilter aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Zimtsäureester, para-Aminobenzoesäure und -ester, Salicylsäureester, Benzylidenkampher und Derivate, Benzophenone, Dibenzoylmethane, Benzyldiphenylacrylate, Anthranilate, Triazine und spezieller: Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-PABS, Octylsalicylat, Homomenthylsalicylat, 4-Methylbenzilidenkampher, Benzophenon 3, Butylmethoxydibenzoylmethan, Octocrylen, Menthylanthranilat, Triazon.

8. Mikrokapseln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonnenfilter aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Ethylhexylsalicylat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 4-Methylbenzylidenkampher, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und 4,4-Butyl-4'- methoxydibenzoylmethan.

9. Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 50 Gew.-% an hydrophober Substanz umfassen.

10. Mikrokapseln nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Größe zwischen 0,1 um und 30 um einschließlich aufweisen.

11. Mikrokapseln nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Größe zwischen 0,3 um und 10 um einschließlich aufweisen.

12. Zusammensetzung zur kosmetischen oder pharmazeutischen Verwendung für die äußere topische Verwendung, umfassend Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 5 bis 11 und ein inertes Vehikel.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur äußeren topischen Verwendung, die UV, insbesondere UVA oder UVB, absorbiert und die Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 6 bis 11 umfasst.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Gels, einer Creme, eines Öls vorliegt.

15. Zusammensetzung zur pharmazeutischen Verwendung, umfassend Mikrokapseln, die eine pharmazeutische Substanz nach Anspruch 5 und ein inertes Vehikel enthält.

16. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass:

- man eine Emulsion einer hydrophoben Phase, die aus der hydrophoben Substanz zusammengesetzt ist, in einer wässrigen Phase bildet, welche ein anionisches Grenzflächen-aktives Mittel enthält, das aus Tensiden ausgewählt ist, die geeignet sind, eine Unlöslichmachung von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen hervorzurufen,

- man die Emulsion mit einem organischen Salz von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen auf eine Weise mischt, dass die Koazervation des Chitosans oder der Chitosan-Derivate oder der polyhydroxylierten Polyamine um die Tröpfchen der hydrophoben Phase herum hervorgerufen wird.

- man das Koazervat von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen einer Acetylierungs- oder Vernetzungsreaktion unterzieht,

- man die Mikrokapseln gewinnt.

17. Herstellungsverfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Grenzflächen-aktive Mittel ausgewählt ist aus (C&sub6;-C&sub1;&sub8;)- Alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)-Aryl-, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-(C&sub6;)-aryl- oder (C&sub5;)-Aryl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkylsulfat oder -phosphat oder -phosphonat, deren Gegenion ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist.

18. Herstellungsverfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ein Alkali-(C&sub6;-C&sub1;&sub8;)-alkylsulfat, insbesondere Natriumlaurylsulfat, ist.

19. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Phase ein wasserlösliches Silikon-Fluid enthält.

20. Herstellungsverfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Acetylierungsreaktion mittels einer Lösung eines organischen aliphatischen Säureanhydrids mit 4 bis 40 Kohlenstoffatomen, aromatischen Säureanhydrids mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, in einem polaren organischen Lösungsmittel bewirkt wird.

21. Herstellungsverfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Anhydrid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid besteht.

22. Herstellungsverfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vernetzung mittels Glutaraldehyd oder eines Diisocyanats bewirkt wird.

23. Herstellungsverfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Chitosan-Salz Chitosanacetat ist.

24. Herstellungsverfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtsmengen der verschiedenen Reagenzien die folgenden sind:

- hydrophobe Substanz 5% bis 50%, vorzugsweise 33 bis 45%

- Tensid 0,1% bis 1,5%, vorzugsweise etwa 0,33%

- Salz von Chitosan oder Chitosan-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 2%

- Anhydrid oder 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 0,33%

- Vernetzungsmittel 0,1% bis 10%, vorzugsweise etwa 0,33%.