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Eine antimikrobiale silastikhülle mit mehrfachen anwendungsmöglichkeiten zur verhinderung von infektionen durch die verwendeten vorrichtungen

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DE69634099T2
DE69634099T2 DE1996634099 DE69634099T DE69634099T2 DE 69634099 T2 DE69634099 T2 DE 69634099T2 DE 1996634099 DE1996634099 DE 1996634099 DE 69634099 T DE69634099 T DE 69634099T DE 69634099 T2 DE69634099 T2 DE 69634099T2
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DE
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Grant
Patent type
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DE1996634099
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Issam Raad
Robert Tcholakian
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University of Texas System
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University of Texas System
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Description

  • 1. Technisches Gebiet der Erfindung
  • [0001]
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der medizinischen Vorrichtungen. Eine spezielle Anwendung betrifft Katheter mit pharmakologisch aktivem/n Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en), die zwischen Lumen und äußerer Oberfläche des Katheters geschichtet sind, einschließlich ihrer Anwendung und Herstellung. Die Erfindung betrifft auch das Gebiet der dauerhaften Beherrschung von Infektionen bei medizinischen Vorrichtungen, weil die beschriebenen Vorrichtungen eine ausgedehnte antimikrobiale Aktivität und daher eine weitgehende Fähigkeit besitzen, Infektionen zu verhindern/hemmen.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • [0002]
    Katheter, die für den Zugang zu Blutgefäßen, sowohl Venen als auch Arterien, benutzt werden, Schläuche in Harnröhre und Bauchhöhle, Drainagebeutel und verschiedene Verbinder sind verbreitete Infektionsquellen. Insbesondere erleidet ein hoher Prozentsatz der Patienten, die einen Blasendauerkatheter benötigen, chronische Infektionen der Harnwege, oft verbunden mit Fieber, Frösteln und Seitenschmerzen. Bei solchen Patienten besteht die Gefahr der Entstehung von Bakteriämie oder chronischer Pyelonephritis, Zustände mit hoher Morbidität und Mortalität. Daher ist ein wünschenswertes Merkmal von Blasenkathetern, dass sie Mittel zur Beherrschung von Infektionen bereitstellen.
  • [0003]
    Ein Weg zur Beherrschung bakterieller Infektionen besteht darin, gleichzeitig mit der Katheterbehandlung einen antibiotischen Zustand herzustellen. Außer der Versorgung mit antimikrobialen Wirkstoffen zur Bekämpfung der vom Katheter herrührenden Infektionen ist es manchmal erwünscht, andere Wirkstoffe wie Antikoagulantien und Antifibrine begleitend zu den antimikrobialen Wirkstoffen zu verabreichen, um thrombotische Verschlüsse und mikrobiale Koloniebildung sowohl auf äußeren Oberflächen als auch auf denen des Lumens zu verhindern.
  • [0004]
    Weiter ist erwünscht, dass die Abgabe dieser pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile bei Freisetzung auf relativ langsame Weise über einen langen Zeitraum aufrechterhalten wird, und dass die Abgabe am Umfang des Katheters oder der Vorrichtung und nicht konzentriert auf besondere Stellen erfolgt. Es ist sogar außerdem erwünscht, dass die Inkorporierung der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile in ein Abgabesystem wie beschrieben an alle Katheter im Bereich von einfachen bis zu komplizierten und von Größen für Erwachsene bis zu Kindern angepasst werden kann. Dies schließt auch die verschiedenen medizinischen Vorrichtungen ein, welche diese Technologie fortbilden kann.
  • [0005]
    Es wurden einige Versuche gemacht, um ein antimikrobiales Abgabesystem in einen Katheter einzubauen, darunter jene, die auf die Adhäsion eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils in den Katheter an sich gerichtet sind. Laurin et al., US 4,677,143 , betrifft die Anwendung einer Beschichtung eines mit einem Kunststoff gemischten antimikrobialen Wirkstoffs auf der Außenfläche der medizinischen Vorrichtung, etwa eines Katheters.
  • [0006]
    Bindung an die Oberfläche hat den Nachteil, dass sie auf kurzzeitige Abgabe des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils beschränkt ist. Diese verbleibende antimikrobiale Aktivität nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) wurde im einzelnen in 12 gezeigt. Die verwendeten antimikrobialen Stoffe waren Minocyclin/Rifampin (2:1). Nach Beschichtung des Katheters (wie 2 und Prototyp 2) mit dem in Silikon eingelagerten antimikrobialen Mantel mit Agar (wie in Tabelle 2) wurden die Katheter nach jedem 7-Tage-Zyklus reimplantiert und die benutzten Platten, wo die Katheter gewesen waren, wurden aufbewahrt und beobachtet (Tabelle 2, Schritt F), um festzustellen, ob die verbliebenen antimikrobialen Wirkstoffe, die nach Implantieren des Katheters in Agar freigesetzt wurden, in Abwesenheit des Katheters immer noch die Koloniebildung von Bakterien in der Inhibierungszone hemmen. 12 zeigt, dass die aus dem Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe die Koloniebildung in der Inhibierungszone bis zu 90 Tagen hemmten, wenn sie anwesend waren. Dies deswegen, weil die zur Erleichterung der Bindung zwischen dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil und dem Katheter verwendeten Surfactants, wie Tridodecylmethylammoniumchlorid (TIDMAC) oder Benzalkoniumchlorid, wegen ihrer kurzen Bindungszeit beschränkte Wirkung haben. Außerdem erleichtert der direkte Kontakt zwischen diesen pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen und biologischen Flüssigkeiten in solchen Vorrichtungen das rasche Auslaugen der aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile.
  • [0007]
    Wepsic et al., US 3,598,127 , das als nächstkommender Stand der Technik angesehen wird, betrifft einen antibakteriellen Wirkstoff, der als Pulver in Längsrillen zwischen der Katheterwand und einer Silikongummischicht angebracht ist. Die Polysiloxanschicht war für den antibakteriellen Wirkstoff durchlässig und ermöglichte Diffusion des Wirkstoffs durch die Schicht. Das Patent von Wepsic et al. verwendet längs beabstandete Rillen zur Aufnahme des pulverisierten (anti)bakteriellen Wirkstoffs. Dies hält man für eine unerwünschte und weniger wirksame Anordnung, da sie nicht zu einer um den Umfang des Katheters gleichmäßigen Diffusion führt oder die antimikrobiale Aktivität des Katheters über die der oberflächenbeschichteten Katheter nicht verlängert. Außerdem ist diese Gestaltung wegen der Anwesenheit des Pulvers schwer herzustellen und eine Einheit, die zuverlässig reproduzierbare Ergebnisse hervorbringt, ist schwer zu reproduzieren. Dies liegt zum Teil an der ungeregelten Pulverkonzentration in den Rillen.
  • [0008]
    WO 95/10989 betrifft eine zylindrische implantierbare Vorrichtung mit einer Innenschicht, einer Zwischenschicht und einer Außenschicht. In dieser Vorrichtung kann durch den Innenraum fließendes Blut die durchlässige Innenschicht zur Zwischenschicht, die aus in Blut quellbarem Material besteht, passieren. Indem diese Schicht durch Absorption von Blut quillt, wird sie von den bindenden Schichten innen und außen gequetscht, wodurch ein in der Zwischenschicht enthaltener pharmakologisch aktiver Wirkstoff durch die permeable Innenschicht zurück und in den Blutstrom gepresst wird. Die Außenschicht dieser Vorrichtung umfasst Polymilchsäuren, Polyacetate, Polyacrylate, Polyglykol und/oder Polycaprolactone und ist nicht permeabel, da sie eine starre Struktur besitzt, um den strukturellen Zusammenhalt der Vorrichtung zu liefern.
  • [0009]
    Obwohl andere das Problem der Inkorporierung eines Abgabesystems für pharmakologisch aktive Wirkstoffe oder Bestandteile in einen Katheter bearbeitet haben, wurden keine befriedigenden Lösungen erreicht. Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung einer solchen Lösung gerichtet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • [0010]
    Die vorliegende Erfindung sucht diese und andere dem Stand der Technik innewohnende Hindernisse durch Bereitstellung eines medizinischen Konstrukts nach Anspruch 1 zu überwinden.
  • [0011]
    Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen gewähren auch den Vorteil, dass sie die Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils sowohl in das Lumen als auch zur Außenfläche der Vorrichtung ermöglichen.
  • [0012]
    In einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches Konstrukt mit einem längs ausgedehnten hohlen Lumen, das der Vorrichtung eine innere Schale liefert. Diese innere Schale ist von ausgewählten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen umgeben. Diese Wirkstoffe oder Bestandteile können entweder in einem für pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässiges Material wie Silikon eingelagert sein oder die Form einer Pulverschicht annehmen. Diese pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile sind wiederum umgeben von einer festen Hülle aus Silikon oder einem anderen für pharmakologisch aktive Wirkstoffe durchlässigen Material. Die Hülle begrenzt so einen Raum zwischen der Vorrichtung und der Hülle. Die Wirkstoffe oder Bestandteile können so langsam durch die innere Vorrichtung oder den Schlauch und/oder die Hülle diffundieren. Die Diffusion der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile durch die Hülle liefert eine Umfangsschicht auf der Vorrichtung zur Hemmung der mikrobialen Koloniebildung. In einigen Ausführungsformen ist die Hülle aus Silikongummi (polysiloxane rubber) aufgebaut. Es können jedoch andere Materialien verwendet werden, solange sie biologisch inert sind. Erfindungsgemäß können beide Materialien, welche die Diffusion von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen (mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 kDa oder weniger) zulassen, verwendet werden, wobei die Auswahl hauptsächlich von der beabsichtigten Verwendung der Vorrichtung abhängt.
  • [0013]
    Eine alternative erfindungsgemäße Ausführungsform verwendet einen Mantel aus Silikon, in das mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert ist, als eine zwischen die das Lumen umgebende Innenschicht und die die Hülle umfassende Außenschicht zwischengelagerte Schicht anstelle einer "zwischengelagerten" kristallinen Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils. Dieser Mantel mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Bestandteil ermöglicht diesem pharmakologisch aktivem Bestandteil, langsam durch den Mantel zu diffundieren.
  • [0014]
    Daher stellt die vorliegende Erfindung ein verweilendes medizinisches Konstrukt bereit, das ein System zur Abgabe pharmakologisch aktiver Wirkstoffe oder Bestandteile auf eine langsame, gesteuerte Weise über einen langen Zeitraum umfasst. Außerdem sind die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile um den ganzen Umfang der Vorrichtung und/oder im Raum zwischen der Vorrichtung und der Hülle im wesentlichen gleichmäßig verteilt.
  • [0015]
    Die vorliegende Erfindung kann an alle verweilenden medizinischen Vorrichtungen angepasst werden, und vorhandene Vorrichtungen können modifiziert werden, so dass sie das erfindungsgemäß beschriebene Abgabesystem enthalten.
  • [0016]
    Der Aufbau des antimikrobialen Mantels und der umgebenden Hülle kann bei jeder implantierbaren medizinischen Vorrichtung angewendet werden.
  • [0017]
    Außerdem brauchen die erfindungsgemäßen Konstrukte nicht aus permeablem Material aufgebaut zu werden, können jedoch bei einigen Ausführungsformen aus semipermeablen Materialien oder aus einer Kombination von sowohl permeablen als auch semipermeablen Materialien aufgebaut werden. Einige Ausführungsformen der Vorrichtung können aus Material bestehen, das weniger permeabel als Silikon oder gar nicht permeabel für den speziellen verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoff sind. Die Vorrichtung kann auch mit einem mit Silikon gebundenen antimikro bialen Wirkstoff überzogen und mit einer Silikonhülle bedeckt sein. Solche semipermeablen oder nicht permeablen Vorrichtungsmaterialien können umfassen: Teflon, Polyurethan, Carbothan, Polyethylen, Tygon und verschieden andere in medizinischen Vorrichtungen verwendete Kunststoffe.
  • [0018]
    Das erfindungsgemäße Konstrukt kann zur Bereitstellung beliebiger gewünschter Katheter gestaltet werden. seien diese aus permeablen, semipermeablen oder nicht permeablen Materialien aufgebaut. Wenn Diffusion des Arzneimittels sowohl in das Lumen als auch zur Oberfläche des Katheters gewünscht ist, sollte das für den Katheterschlauch ausgewählte Material für den gewählten pharmakologisch aktiven Wirkstoff zumindest semipermeabel sein. Wenn Diffusion des Arzneimittels zur Oberfläche des Katheters oder der Vorrichtung erwünscht ist, kann der Katheterschlauch oder das Vorrichtungsmaterial aus den verschiedenen in medizinischen Vorrichtungen verwendeten nicht permeablen Kunststoffen aufgebaut werden.
  • [0019]
    Allgemein ausgedrückt diffundieren die pharmakologisch aktiven Substanzen bei den meisten erfindungsgemäßen Ausführungsformen durch die Hülle und umgeben den Umfang oder die Oberfläche des Katheters und liefern so eine Schutzzone aus antimikrobialen Stoffen. Wenn der innere Mantel/die Beschichtung des Katheterlumens aus permeablem oder semipermeablem Material ist, diffundiert der antimikrobiale Stoff auch in das Lumen des Katheters und ergibt so eine weitere Beherrschung der Infektion und Unterdrückung von Koloniebildung von Bakterien im Lumen.
  • [0020]
    Das erfindungsgemäße Konstrukt kann auch aus einem für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Material aufgebaut sein, in das mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert ist. Zusätzlich kann die Hülle der Vorrichtung aus für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigem Material aufgebaut sein, das mit min destens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil beladen oder imprägniert ist. Diese erfindungsgemäße Ausführungsform gestattet noch weitergehend eine langsame Diffusion des/der pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) durch die Hülle und/oder in das Lumen des Katheters oder der Vorrichtung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • [0021]
    Die folgenden Zeichnungen gehören zur vorliegenden Beschreibung und sind beigefügt, um bestimmte Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung weiter zu erklären. Die Erfindung kann mit Bezug auf eine oder mehrere dieser Zeichnungen zusammen mit der hier vorgestellten eingehenden Beschreibung der speziellen Ausführungsformen besser verstanden werden.
  • [0022]
    1 ist ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters (1) mit einer Silikonhülle an der Außenfläche (2) mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff (in kristalliner Form) (3) zwischen dieser und einer inneren (lumenalen) Silastic-Schicht (4), welche das Lumen (5) des Katheters bildet.
  • [0023]
    2 ist ein Querschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Silastic-Hülle an der Außenfläche (6) und mit einem völlig in Silikon eingebetteten pharmakologisch aktiven antimikrobialen Wirkstoff, wobei die Schicht (7) gebildet wird, die von einer inneren (lumenalen) Schicht (8) aus Silikon (d. h. einer inneren Hülle) überlagert ist, die das Lumen (9) des Katheters umgibt. In die Silastic-Hülle (6) und die lumenale Hülle (8) können ebenfalls mindestens ein pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil oder mehrere solcher Wirkstoffe oder Bestandteile eingelagert sein.
  • [0024]
    3 ist eine Schnittperspektive eines erfindungsgemäßen Katheters, der einen mit einem pharmakologisch aktiven Wirk stoff oder Bestandteil beladenen Silikonmantel (10) enthält, der mit einer Außenhülle (11) aus Silikon bedeckt ist. Die Schnittperspektive zeigt auch die innere lumenale Hülle (12). Die Silastic-Hülle (11) und die lumenale Hülle (12) können ebenfalls mit mindestens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil oder mehreren solcher Wirkstoffe oder Bestandteile beladen oder beschichtet sein.
  • [0025]
    4 ist ein Längsschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Schicht (13) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen oder Bestandteilen und einer Hülle (14), die sich nicht über die volle Länge des Katheters erstrecken.
  • [0026]
    5 ist ein Längsschnitt eines erfindungsgemäßen Katheters mit einer Schicht (15) aus pharmakologisch aktivem Wirkstoff oder Bestandteil und einer Hülle (16) von gleicher Länge wie der Katheter.
  • [0027]
    6 veranschaulicht die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf die antimikrobiale (Minocyclin/Rifampin 2:1) Hemmung durch die Silikonhülle. Hemmungszonen über 15 mm werden als solche mit wesentlicher antimikrobialer Aktivität angesehen. A = Gassterilisation; B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad; C = Sterilisation durch Tauchen in Ethanol.
  • [0028]
    7 zeigt die Wirkung verschiedener Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale/Antikoagulans-Katheter (Minocyclin/EDTA 2:1) mit Silikonhülle. A = Gassterilisation; B = sterilisiert mit Gammastrahlung von 2–3 Mrad; C = Sterilisation durch Tauchen in Ethanol.
  • [0029]
    8 [zeigt] die Wirksamkeit von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampicin 2:1) Kathetern mit Silikonhülle.
  • [0030]
    9 zeigt einen Vergleich der Dauerwirkung von 3 antimikrobialen [Kathetern] mit Silikonhülle mit Arrow- und Cook- + minocyclinbeschichteten Kathetern. Minocyclin/Rifampin 2:1 aus der Apotheke = --o--; Minocyclin/Rifampin 2:1 in kristalliner Form, hergestellt im Labor = -⧠-; Minocyclin/EDTA 2:1 = -⦁-; Arrow = Cook + Minocyclin = -Δ-.
  • [0031]
    10 zeigt die Dauerwirkung von antimikrobialen (Minocyclin/Rifampin 2:1) [Kathetern] mit Silikonhülle, bis zu 120 Tage in Humanserum implantiert. Die Daten stellen 24h-Hemmungszonen nach jeder Reimplantation dar. Grundlinie vor Inkubation = offene Säule; Probe 1 = Kreuzschraffur; Probe 2 = Schraffur.
  • [0032]
    11 zeigt einen Mehrlumenkatheter mit einer einzelnen inneren Hülle (17) und einer Schicht (18), die einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil enthält und einer Außenhülle (19). Die Zeichnung zeigt eine Kathetervorrichtung mit fünf Lumen (20).
  • [0033]
    12 (antimikrobiale Restaktivität) zeigt die antimikrobiale Aktivität nach Entfernung des Katheters. Die angezeigten Zahlen (13d, 6d, 21d, 30d, 42d) beziehen sich auf den Tag, gemessen in Tagen, nach dem der Katheter bei einem ersten Test auf antimikrobiale Aktivität entfernt worden war.
  • Eingehende Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • [0034]
    Die folgenden Beispiele wurden einbezogen, um bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen zu veranschaulichen. Der Fachmann sollte erkennen, dass die in den folgenden Beispielen offenbarten Techniken solche Techniken darstellen, die vom Erfinder als bei der Ausführung der Erfindung gut funktionierend gefunden wurden und daher als bevorzugte Arten ihrer Ausführung angesehen werden können. Im Licht der vorliegenden Offen barung sollte der Fachmann jedoch erkennen, dass viele Änderungen der offenbarten speziellen Ausführungsformen möglich sind und man immer noch ein gleiches oder ähnliches Ergebnis erhalten kann, ohne den Gedanken oder Umfang der Erfindung zu verlassen.
  • A. Verweilende medizinische Vorrichtungen
  • [0035]
    Erfindungsgemäße medizinische Vorrichtungen umfassen jegliche solche Vorrichtungen, die in einem Patienten oder Tier verweilen. Solche Vorrichtungen umfassen Bauchhöhlen-Drainagebeutel, Verbinder und Schläuche, die von Kolostomiepatienten benutzt werden. Erfindungsgemäß umfasst sind auch Angioplastievorrichtungen. Bevorzugte Vorrichtungen sind Katheter einschließlich solcher zum Einführen, Messen und Überwachen. Weiter bevorzugt sind Harn-, Venen-, Arterien- und Bauchhöhlenschläuche, Tracheotomievorrichtungen, Shunts und andere medizinische Vorrichtungen oder Prothesen.
  • [0036]
    Nach den 1 und 3 umfasst ein Katheter (1) nach einer erfindungsgemäßen Version ein Katheterlumen (5) oder (13), das einen hohlen Flüssigkeitsdurchlass begrenzt, durch den dem Patienten Flüssigkeiten zugeführt oder entzogen werden können. Der Katheter (1) ist von einer Schicht (3) oder (10) aus pharmakologisch aktiven Wirkstoffen umgeben. Diese pharmakologisch aktiven Wirkstoffe oder Bestandteile können kristallin oder pulverförmig sein oder einen Mantel aus Silikon oder einem anderen für pharmakologisch aktiven Wirkstoffe durchlässigen Material imprägnieren. Die Schicht (3) oder (10) ist wiederum von einer Hülle (2) oder (11) umgeben. Diese Hülle (2) oder (11) ist bei einigen Ausführungsformen wenigstens teilweise durchlässig für die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe. Die Durchlässigkeit der Hülle (2) oder (11) gestattet den pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, aus der Schicht (3) oder (10) heraus und durch die Hülle (2) oder (11) zu diffundieren und schließlich den äußeren Umfang des Katheters zu umgeben.
  • [0037]
    Der Katheter (1) kann jeder Standard-Katheter sein, der gegenwärtig erhältlich ist. Es ist erwünscht, dass der Katheter (1) aus Silikon oder einem ähnlichen Material besteht, das wenigstens semipermeabel ist, wenn gewünscht wird, dass die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht (3) oder (10) auch in das Lumen (5) oder (13) des Katheters diffundieren.
  • [0038]
    In einigen Ausführungsformen ist die Hülle (2) oder (11) aus einem Material aufgebaut, das wenigstens teilweise für die pharmakologisch aktiven Wirkstoffe in der Schicht (3) oder (10) durchlässig ist. Das verwendete Material und die Dicke der Hülle (2) oder (11) bestimmen, wie schnell der pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil durch die Hülle (2) oder (11) und in die Umgebung diffundiert. Daher hängt die Auswahl des Materials für die Hülle (2) oder (11) von der speziellen Anwendung ab. Gleichermaßen hängt die Auswahl einer beladenen Schicht des für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Materials (wie in 3) oder einer Beschichtung des Lumens mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil (wie in 1) von der speziellen Anwendung ab.
  • [0039]
    Nach den 4 und 5 können die Schicht (15) des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und die Hülle (16) gleich lang wie der zugehörige Katheter sein und sich über die gesamte Länge des Katheters, wie in 5 gezeigt, erstrecken oder alternativ auf einen Abschnitt des Katheters (1), der in direktem Kontakt mit dem umgebenden Gewebe steht, wie in 4 gezeigt, beschränkt sein.
  • [0040]
    Eine wichtige Alternative zur Verwendung der Schicht (3) in 1 ist in 2 gezeigt. Bei dieser Ausführungsform ist der Katheter (1) von einer Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, eingelagert in einen Silikonmantel (7), umgeben, der seinerseits wiederum von einer Silikonhülle umgeben ist. Katheter (1) und Hülle (6) dienen zur beiderseitigen Abdeckung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs (7) als integralem Teil des Katheteraufbaus. Wie in der vorstehenden Ausführungsform bestimmen die Konzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs, seine Dichte der Einlagerung in das Silikon (7) und die Dicke der Hülle (6) die Geschwindigkeit, mit der pharmakologisch aktive Wirkstoff im Silikonmantel (7) durch die Hülle (6) diffundiert und die Katheteroberfläche umgibt. Daher variiert die Auswahl des Materials der Hülle (6) abhängig von der speziellen Anwendung. Wieder ist für die innere, das Lumen des Katheters umgebende Hülle oder die Oberfläche der Vorrichtung bevorzugt, dass sie aus Silikon oder einem ähnlich durchlässigen oder halbdurchlässigen Material besehen, wenn Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in der Mittelschicht (7) in das Lumen (9) der Vorrichtung erwünscht ist.
  • [0041]
    Bei der vorstehenden Ausführungsform können die Schicht des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils (15) und die Hülle (16) die gleiche Länge wie der Katheter haben, wie in 5 dargestellt, oder sie können in ihrer Länge auf den Bereich beschränkt sein, der am unmittelbarsten das umgebende Umfeld, wie ein Gewebe, berührt, wie in 4 dargestellt. In einigen Ausführungsformen können in Hülle und inneren Schlauch auch mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil eingelagert sein. Beispielsweise können Hülle und innerer Schlauch aus Silikon aufgebaut sein, in das ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil wie Minocyclin, oder eine Kombination von pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en), wie Minocyclin/Rifampin, eingelagert ist.
  • B. Pharmakologisch aktive Wirkstoffe oder Bestandteile
  • [0042]
    Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann jeder pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil verwendet werden. Tabelle 1 gibt eine Liste von Antibiotika, Antithrombosewirkstoffen, Antikoagulantien, Antimykotika, antiviralen Wirkstoffen, antiinflammatorischen Wirkstoffen und anderen Wirkstoffen, die bei der Herstellung der verschiedenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen verwendet werden können. Die typischen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) umfassen Antikoagulantien, Antifibrinwirkstoffe, antiinflammatorische Wirkstoffe und antimikrobiale Wirkstoffe. Die Antikoagulantien umfassen EGTA, EDTA, Heparin, Urokinase, Streptokinase und andere. Die antiinflammatorischen Wirkstoffe umfassen Steroide, nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkstoffe und Salicylate.
  • [0043]
    Die antimikrobialen Wirkstoffe umfassen Antibiotika, Antimykotika und Antiviruswirkstoffe. Die Antibiotika umfassen Minocyclin, Rifampin, Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme, Clindamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin, Chinolone, Macrolide, Sulfaantibiotika, Trimethoprim, Fusidinsäure und Aminoglykoside. Die antiviralen Wirkstoffe umfassen Acyclovir, Ganciclovir, Fosiornet und Pencyclovir. Die Antimykotika umfassen Amphotericin B, Azole, Flucytosin, Cilofungin und Nikkomycin Z.
  • [0044]
    Bei bestimmten Anwendungen reicht es aus, in der Vorrichtung nur einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil vorzusehen. Bei anderen Zuständen ist es wünschenswert, kompatible Bestandteile zu kombinieren. Beispielsweise kann es sich als nützlich erweisen, einen antimikrobialen mit einem antiinflammatorischen Wirkstoff und/oder einem Antikoagulant zu kombinieren. Bei einem anderen Beispiel kann es sich als nützlich erweisen, mehrere antimikrobiale Wirkstoffe mit unter schiedlichen Zielspezifität, Wirkungsweise oder Dauer entweder allein oder zusammen mit Antikoagulantien oder antiinflammatorischen Wirkstoffen bereitzustellen. Tabelle 1
    Antibiotika:
    Aminoglykoside, z. B. Gentamycin
    Kanamycin
    Streptomycin
    Cephalosporine, z. B. Cefazolin
    Glykopeptide, z. B. Vancomycin
    Teicoplanin
    Monolide, z. B. Erythromycin
    Penicilline, z. B. Ampicillin
    Carbenicillin
    Penicillin
    Nafcillin
    Methicillin
    Chinolone, z. B. Ciprofloxacin
    Ofloxacin
    Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfamethoxazol
    Sulfonamid
    Tetracycline, z. B. Doxycyclin
    Minocyclin
    Antikoagulantien und Chelatbildner:
    Urokinase
    Heparin
    EDTA
    EGTA
    Streptokinase
    Antimykotika:
    Amphotericin B
    Azole, z. B. Fluconazol
    Itraconazol
    Ketoconazol
    Miconazol
    Flucytosin
    Liposom-Amphotericin B
    Liposom-Nystatin
    Saperconazol
    Cilofungin
    Nikkomycin Z
    Pneumocandin
    Griseofulvin
    Andere:
    Chloramphenicol
    Clindamycin
    Novobiocin
    Polymyxin
    Rifampin
    Rifabutin
    Trimethoprim
    Metronidazol
    Monobactame
    Carbapeneme
    Betalactamaseninhibitoren, z. B. Clavulansäure
    Fusidinsäure
    Streptogramine
    Ethambutol
    Cyloserin
    Mupiricin
    Chlorhexidin
    Nalidixinsäure
    Nitrofurantoin
    Aztronam
    Antithrombosewirkstoffe:
    Acetylsalicylsäure
    Indomethacin
    Dipyridamol
    Heparin
    Ibuprofen
    Anti-inflammatorische Wirkstoffe:
    Steroide
    Nichtsteroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe
    Salicylate
    Antivirale Wirkstoffe:
    Acyclovir
    Ganciclovir
    Fosiornet
    Pencyclovir.
  • C. Materialien für Hülle und antimikrobialen Mantel
  • [0045]
    Zusammensetzung und Dicke der Hülle und in bestimmten Ausführungsformen des Mantels helfen festzulegen, wie schnell der pharmakologisch aktive Wirkstoff oder Bestandteil aus der Silikonmatrix durch die Hülle freigesetzt wird und über welchen Zeitraum die Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils andauert. In Betracht kommt eine Hülle von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,2 bis 0,4 mm. Der Mantel reicht von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 2 mm und bei anderen Ausführungsformen etwa 1,59 mm (tatsächliche Größe des Mantels).
  • [0046]
    In Betracht kommt eine Hülle mit 0,1 bis 1,5 mm Dicke, bevorzugt 0,15 bis 0,25 mm. Der Mantel reicht von 0,1 bis 3 mm Dicke, bevorzugt 0,20 bis 0,30 mm. Der Prototyp des Katheters hatte eine Hülle, die für eine Dicke von etwa 0,2 mm Dicke für innere lumenale Schicht, mittlere Mantelschicht und Hülle hergestellt war. Die pharmakologisch aktiven Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) waren in der mittleren Mantelschicht entweder in kristalliner Form oder in Pulverform oder als Silikon mit den eingelagerten Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) enthalten. Die lumenale Schicht und die Hülle des erfindungsgemäßen Katheters können ebenfalls mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) beladen oder beschichtet werden.
  • [0047]
    Die Hülle/der Mantel können, aber brauchen nicht, aus demselben Material wie die innere, das Katheterlumen umgebende Hülle gefertigt sein. Geeignete Materialien für Hülle und Mantel umfassen verschiedene Silikonrezepturen. Man fand, dass für viele Anwendungen Silikongummi brauchbar ist. Silikonmaterialien sind im Handel erhältlich und unter der Marke SILASTIC (Dow Corning, Midland, MI; Baxter, McGraw Park, IL) bekannt.
  • D. Diffusionskinetik
  • [0048]
    Die Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ist umgekehrt proportional zur Dauer der Freisetzung. Die erwünschte je Zeiteinheit freigesetzte Menge des Bestandteils variiert, wie auch die erwünschte Dauer der Freisetzung, in Abhängigkeit von der klinischen Situation. Wenn beispielsweise die Wahrscheinlichkeit einer Infektion hoch ist, kann ein entsprechend hohes Niveau der Antimikrobial-Freisetzung erwünscht sein. Gleichermaßen ist eine hohe Freisetzungsrate (und kurze Dauer) akzeptabel, wenn die Vorrichtung nur für kurze Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist. Unter Umständen, in denen der Patient gegenüber höheren Mengen des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils empfindlich ist oder die Vorrichtung über längere Zeit mit dem Patienten in Kontakt ist, mag eine geringere Freisetzungsrate bevorzugt sein.
  • [0049]
    Die Anfangskonzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils in der Vorrichtung ist ein Faktor, der die Freisetzungsdauer beeinflußt. Typischerweise ist die Freisetzungsdauer um so länger, je höher die Anfangskonzentration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs ist. Wie oben besprochen, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Dicke der Hülle und der Dichte der zum Aufbau des antimikrobialen Mantels verwendeten Materialien beeinflußt.
  • [0050]
    Der Fachmann kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf mehreren Wegen verändern. Es ist beispielsweise möglich, ein verzögertes Freisetzungsprofil zu erzeugen, bei dem anfänglich nur wenig oder gar kein pharmakologisch aktiver Wirkstoff oder Bestandteil freigesetzt wird, während nach einer vorbestimmten Zeitdauer eine beträchtliche Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils ermöglicht wird. Man kann auch "stoßartige" Freisetzungsprofile erhalten, wobei der Bestandteil über einen ausgedehnten Zeitraum in konzentrierten Stößen abgegeben wird. Bei noch anderen Ausführungsformen beginnt die Vorrichtung mit der Freisetzung des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs mit dem Zeitpunkt des Einsetzens. Gleichermaßen kann man über denselben ausgedehnten Zeitraum stabile kontinuierliche Freisetzungsniveaus erzeugen.
  • [0051]
    Es kommen Freisetzungszeiträume im Bereich von einer Minute bis zu Wochen oder sogar Monaten in Betracht. Die geeigneten Freisetzungsmengen für gegebene pharmakologisch aktive Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e) können durch Rückgriff auf medizinische Standardrezeptbücher festgelegt werden.
  • E. Herstellung eines Katheters mit antimikrobialem Wirkstoff
  • [0052]
    Alle hier offenbarten und beanspruchten Zusammensetzungen und Verfahren können anhand der vorliegenden Offenbarung ohne unzumutbares Probieren hergestellt und ausgeführt werden. Obwohl die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren als bevorzugte Ausführungsformen beschrieben werden, ist für den Fachmann offensichtlich, dass Änderungen der hier beschriebenen Zusammensetzungen, Verfahren und Verfahrensschritte oder deren Abfolge vorgenommen werden können, ohne von der Idee, vom Gedanken und vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Insbesondere ist offensichtlich, dass die hier beschriebenen Wirkstoffe durch bestimmte chemisch und physiologisch verwandte ersetzt werden können, wobei die gleichen oder ähnliche Ergebnisse erzielt werden. Alle solchen für den Fachmann offensichtlichen ähnlichen Ersatzstoffe und Abwandlungen gelten als innerhalb der Idee, des Gedankens und des Umfangs der Erfindung, wie sie durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, dürfen aber in keiner Weise als beschränkend angesehen werden.
  • Beispiel 1: Bau eines "Sandwich"-Katheterprototyps
  • Herstellung des ursprünglichen Hüllenprototyps
  • [0053]
    Das vorliegende Beispiel zeigt die zur Herstellung von zwei Prototypen des Hüllenkatheters angewendeten Verfahren.
  • [0054]
    Diese Prototypen wurden aus 3 cm-Abschnitten eines Silastic-Schlauchs hergestellt. Es wurden zwei Typen gefertigt. Der erste Typ wurde mit mikronisierten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen (kristallines Pulver) hergestellt, die zwischen zwei konzentrischen Silastic-Schläuche gepackt wurden. Der zweite Typ wurde aus mikronisierten pharmakologisch aktiven Wirkstoffen hergestellt, die mit klarem RTV-Dichtungssilikon gemischt und als Sandwich zwischen eine Schicht (Hülle) und eine innere lumenale Schicht aus klarem RTV-Dichtungssilikon eingebettet wurden.
  • [0055]
    Der erste Typ entspricht dem in 1 gezeigten Querschnitt.
  • [0056]
    Der zweite Typ entspricht dem in 2 gezeigten Querschnitt.
  • [0057]
    Der zur Herstellung der Prototypen verwendete Silastic-Schlauch war Medical Grade Tubing (Dow Corning Silastic® Brand, Katalognummer 602–305). Weitere Schläuche umfassten ein "Silicone Tubing" (Baxter, S/PTM Medical Grade, Katalog T5715; McGraw Park, IL). Das zur Herstellung der Vorrichtungen verwendete Dichtungsmittel war 732TM Multipurpose Sealant, ein 100 % Silikongummi (Dow Corning, Midland, MI). Dieses Material wurde zum Dichten der Katheterenden wie in 1 gezeigt verwendet. Dieses Silikon wurde auch zur Herstellung des antimikrobialen Mantels (7) in 2 und zum Formen der Hülle (6) und der Lumenschicht (8) des Katheteraufbaus verwendet.
  • Prototyp I
  • [0058]
    Es wurden zwei unterschiedliche Größen des Schlauchs Marke "Silastic" (Dow Corning) verwendet. Die Schlauchgrößen waren
    Schlauch 1 – (größerer Schlauch) 3,175 mm AD/1,981 mm ID.
    Schlauch 2 – (kleinerer Schlauch) 1,7 mm AD/0,8 mm ID.
  • [0059]
    Die Hülle hatte eine Dicke von etwa 1,194 mm (3,175 – 1,981 = 1,194). Die Mantelschicht mit den pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) hatte eine Dicke von etwa 0,28 mm (1,981 – 1,7 = 0,281 mm). Die innere lumenale Schicht hatte eine Dicke von etwa 0,9 mm (1,7 – 0,8 = 0,9 mm).
  • [0060]
    Schritt 1: Schlauch 2 wird in Schlauch 1 eingeführt. Ein Ende des Doppelschlauchs wurde mit Silikon-Dichtungsmittel RTV 732 (Dow Corning, Midland, MI) verschlossen.
  • [0061]
    Schritt 2: Zwischen Schlauch 1 und 2 wurde eine Tasche oder Schicht gebildet. Dieser Raum wurde mit mikronisiertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff, wie Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA, EDTA, Fusidinsäure, Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam gefüllt.
  • [0062]
    Schritt 3: Nach dem Füllen des Abschnitts mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff wurde dessen offenes Ende im Raum zwischen den Schläuchen 1 und 2 verschlossen.
  • [0063]
    Es wurden zwei Dichtungsmitteltypen benutzt, diese waren:
    • 1. Silastic Medical Adhesive Type A (Dow Corning, Katalognummer 891) und
    • 2. RTV Sealant No. 732 (Dow Corning Corporation Medical Products – Midland, Michigan 48640).
  • [0064]
    Unter Verwendung unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Wirkstoffe, beispielsweise Minocyclin, Rifampin, Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA, EDTA, Fusidinsäure, Gentamycin, Aztreonam oder Minocyclin/Aztreonam, wurden mehrere dieser Prototypen hergestellt.
  • Prototyp 2
  • [0065]
    Der zweite hergestellte Prototyp ist in 2 dargestellt. Der pharmakologisch aktive Wirkstoff ist gemischt mit (eingelagert in) eine Silikonmatrix. Diese Kombination von Silikon und pharmakologisch aktivem Wirkstoff wurde benutzt, um eine Schicht um den Schlauch zu erzeugen, wie unten beschrieben.
  • [0066]
    Die meist bevorzugt verwendeten pharmakologisch aktiven Wirkstoffe waren ebenfalls Minocyclin/Rifampin und Minocyclin.
  • [0067]
    Der Katheter wurde in zwei unterschiedlichen Schritten hergestellt:
    Schritt 1: Ein Silikon mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff wurde als Mantel um den Silastic-Schlauch ausgebildet.
    Schritt 2: Über den mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladenen Mantel aus Schritt 1 wurde eine Silikonhülle geformt.
  • [0068]
    Jedesmal wenn ein Katheter hergestellt wurde, benutzte man zwei Teflonformen unterschiedlicher Größe. Eine diente der Formung des Mantels mit dem pharmakologisch aktiven Wirkstoff auf dem Silastic-Schlauch und dann wurde eine größere Form zum Aufbau der Silikonhülle über dem Mantel mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff benutzt.
  • [0069]
    Die Bohrungen in den zur Herstellung der Vorrichtung verwendeten Formen waren genau nach Spezifikation gebohrt, gehont und poliert, um ein Haften des Silikons an ihnen zu vermeiden.
  • Schritte beim Aufbai des Prototyps II
  • [0070]
    Schritt 1: ein kleiner Silastic-Schlauch (0,8 mm ID/1,7 mm AD) wurde als mittlerer lumenaler Abschnitt des Katheters benutzt.
  • [0071]
    Schritt 2: Meistens wurde eine Form mit einer Bohrungsgröße von 2,77 mm zur Bildung der Mantelschicht mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) (d. h. antimikrobiale Wirkstoffe) benutzt.
  • [0072]
    Schritt 3: Herstellung des Materials mit eingelagertem pharmakologisch aktivem Wirkstoff oder Bestandteil: Mikronisiertes Minocyclin/Rifampin (2:1) in einer Konzentration von 120 mg Minocyclin und 60 mg Rifampin je g des RTV 732 Silikondichtungsmittels wurden sorgfältig gemischt. Diese Mischung wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen.
  • [0073]
    Schritt 4: Der Silastic-Schlauch aus Schritt 1 (1,7 mm AD) wurde in die Bohrung der Form gepresst und zentriert und beide Formhälften wurden mit einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst.
  • [0074]
    Schritt 5: Nach vollständiger Aushärtung (etwa 30 min) wurden die Formhälften auseinandergebrochen und der Katheter herausgenommen. Der Katheter umfasste nun einen Mantel des an den Silastic-Schlauch gebundenen pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Bestandteils.
  • [0075]
    Schritt 6: Überschüssiges Material wurde von der Manteloberfläche abgeschnitten.
  • [0076]
    Schritt 7: Eine Form mit einer Bohrung von 2,95 mm wurde benutzt und entweder RTV Silikon 732 oder mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) gemischtes RTV Silikon 732 wurde auf die Formflächen beider Formhälften gestrichen.
  • [0077]
    Schritt 8: Der mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) bepflanzte Mantel aus Schritt 5 wurde mittig in der Bohrung mit dem RTV-Dichtungsmittel, entweder allein oder gemischt mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) (hergestellt im Schritt 7), angebracht und die Formhälften mit einem Schraubstock oder einer Klammer zusammengepresst.
  • [0078]
    Schritt 9: Nach vollständiger Aushärtung (etwa 30 min) wurden die Formhälften auseinandergebrochen und der fertige Katheter herausgenommen. Der Katheter umfasste nun eine Silikonhülle, oder eine Silikonhülle mit eingelagerten pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) über dem die pharmakologisch aktiven Wirkstoff oder Bestandteil(e) enthaltenden Mantel.
  • [0079]
    Schritt 10: Überschüssiges Material wurde vom Katheter abgeschnitten. Man ließ den Katheter vor dem Einsetzen mehrere Tage ruhen, damit der Härter (catalytic product) verschwinden konnte. Der Außendurchmesser des Katheters war 2,95 mm. Die Dicke der äußeren Hülle war 0,18 mm (2,95 – 2,77 = 0,18 mm).
  • [0080]
    Die obigen Durchmesser stellen keine bevorzugten oder gar typische Abmessungen der erfindungsgemäßen Katheter dar. Auch werden die speziellen Abmessungen der obigen Prototypen nicht als ideale Größen für Produktionsabmessungen angesehen. Die Größen wurden lediglich als repräsentativ für Standardabmessungen für die vorliegenden Untersuchungen, insbesondere für die folgenden unter Verwendung der in 2 gezeigten Vorrichtung durchgeführten Untersuchungen, ausgewählt.
  • Beispiel 2: Prototypsystem
  • [0081]
    Die Wirksamkeit des Prototypkatheterabschnitts wurde durch Bestimmung seiner Fähigkeit zur Hemmung des Mikrobenwachstums, ausgedrückt als "Hemmungszone", festgestellt. Das Verfahren umfasste die Sterilisierung der Katheter mit Ethylenoxidgas. Staphylococcus epidermis (SE-5667) wurde aus einem gefrorenen Vorrat von SE-5667 (gewonnen von einem Patienten mit einer mit S. epidermis infizierten Blutlinie) auf einer Blut-Agar-Platte subkultiviert.
  • Verfahren:
  • [0082]
    Zu 1000 ml Mueller-Hinton-Agar wurden 5 ml eines 0,5 McFarland-Trübungsstandards zugesetzt, als der Agar sich nach Ge fühl abgekühlt hatte. Man goss in jede Schale eine kleine Menge Agar und ließ ihn erstarren. In der Mitte der Schale wurde der sterilisierte Silikonkatheter, hergestellt nach Beispiel 1, Prototyp 2, gelegt und mit etwas Agar übergossen, so dass er teilweise bedeckt war. Man ließ den Agar erstarren und goss dann weiteren Agar über den Katheter, so dass er völlig bedeckt war. Die Schale wurde dann 24 h bei 35 °C bebrütet. 24 h später wurde die Hemmungszone (mm) des S. epidermis gemessen und notiert. Bei einigen Untersuchungen wurde die Hemmungszone täglich und am Tag 7 gemessen. Dieser Siebentagezeitraum wird als "Aktivitätszyklus" bezeichnet, um die erfindungsgemäßen Untersuchungen zu beschreiben.
  • [0083]
    Am Tag 7 entfernte man den Katheter von der ursprünglichen Platte, wischte ihn mit einer alkoholischen Zubereitung sauber und ließ den Alkohol verdampfen. Der Katheter wurde dann wieder in eine neue, identisch zu der obigen Herstellung im ersten Zyklus hergestellte Agarplatte eingesetzt. Die neue 24 h-Hemmungszone nach dem Wiedereinsetzen wurde wiederum notiert und danach tägliche Messungen aufgenommen. Nach 14 Tagen wurde der dritte Zyklus begonnen und die Hemmungszonen kontinuierlich notiert, bis die Zone "0" (d. h. keine antimikrobiale Aktivität nachweisbar) war, oder bis die Platte nicht mehr gemessen werden konnte. Eine Zusammenfassung des Verfahrens zur Bestimmung der Hemmungszone ist in Tabelle 2 skizziert.
  • Bestimmung der Hemmungszone Tabelle 2
  • Beispiel 3: Antibiotische Wirkung eines "Sandwich"-Katheters
  • [0084]
    Der hier benutzte Katheter ist derselbe wie in 2 und Prototyp 2.
  • [0085]
    Dieses Beispiel zeigt die mit Kathetern, welche die hier offenbarte interne und als zwischen zwei Silikonschichten, wie in 2 gezeigt, eingelagert dargestellte Schicht von in Silikon eingepflanzten pharmakologisch aktiven Stoffen umfassen, beobachtete antimikrobiale Aktivität.
  • Verfahren
  • [0086]
    Staphylococcus epidermis (SE), Linie 5667, wurde aus gefrorenem Vorrat wie in Beispiel 2 beschrieben auf eine Blut-Agar-Platte (BAP) subkultiviert. Fünf bis zehn Kolonien von SE wurden in drei 5 ml-Röhrchen subkloniert und zwei Stunden bebrütet. Drei Kolben mit je 500 ml Mueller-Hinton-Agar wurden bereitet und autoklaviert. Nach Abkühlen wurde zu jedem Kolben mit Mueller-Hinton-Agar eines der 5 ml-Röhrchen zugegeben. Die Kolben wurden durch vorsichtiges Schwenken durchmischt und eine kleine, zum Bedecken des Bodens ausreichende Menge des infizierten Agars wurde in Petrischalen gegossen. Nach etwa 15 min Abkühlen wurden Abschnitte des Katheters auf den Agar gelegt und etwas Agar auf den Katheter gegossen, ausreichend zum Bedecken des ganzen Katheters. Nach etwa 15 min Kühlen wurden die Platten für 24 h in einen Brutschrank mit 37 °C gestellt. Im Abstand von je 7 Tagen wurden die Katheter entfernt und entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 und Tabelle 2 ersetzt.
  • Ergebnisse
  • [0087]
    Aus den bedeckten Abschnitten diffundierte der antimikrobiale Inhalt längs des gesamten Umfangs der Hülle. Die beobachteten Hemmungszonen waren ausgeprägt und blieben es nach mehrfachem Neubedecken derselben Katheterabschnitte. Beispielsweise behielt ein Katheter mit Silikonhülle mit Minocyclin- und Rifampinpulver oder mit in Silikon eingelagertem Minocyclin und Rifampin (1 und 2) nach vierfachem Neubedecken (8) eine Hemmungszone von 35 mm. Eine Zone von mindestens 15 mm wurde mit Wirksamkeit in vivo korreliert (Sherertz et al.). Dagegen verlor ein Arrow-Gard-Katheter, beschichtet mit Chlorhexidingluconat und Silbersulfadiazin, für den in einigen klinischen Versuchen eine Verminderung der Infektionsraten um mindestens das Vierfache gegenüber unbehandelten Vergleichen beschrieben worden war (Maki et al.), nach zwei Neubedeckungen im wesentlichen völlig die antimikrobiale Aktivität und hatte eine Hemmungszone von Null (9).
  • Beispiel 4: Bau eines Dreischicht-Katheters
  • [0088]
    Dieses Beispiel skizziert die Herstellung kommerzieller erfindungsgemäßer Ausführungsformen. Die 3 Schichten des Katheters werden gemeinsam extrudiert, wobei alle Schichten zur Dicke der Katheterauskleidung und zum gesamten strukturellen Zusammenhang beitragen. Die verschiedenen Schichten dieser Katheter sind in 2 dargestellt.
  • [0089]
    Die beiden äußeren Schichten, die Hülle und der mittlere antimikrobiale Mantel (2, Bezugszeichen 6, 7), können zum Aufbau jeder medizinischen Vorrichtung oder Prothese zur Hemmung und/oder Verhinderung von Infektionen, die mit der Vorrichtung zusammenhängen, verwendet werden. Dies wird durch Bindung dieser Schichten an die Oberfläche einer jeden Vorrichtung erreicht, wenn diese implantiert und im Kontakt mit Körperflüssigkeiten ist.
  • Verfahren
  • [0090]
    Der Katheter wird mittels einer Silikonextrusionsmaschine extrudiert, wobei geeignet spezialisierte Werkzeuge benötigt werden, um die antimikrobialen Bestandteile mit bestimmter Geschwindigkeit und Dicke zwischen inneres und äußeres Silikon oder andere ähnlich durchlässige oder halbdurchlässige Schichten der Vorrichtung zu pressen. Dies erzeugt eine einheitliche innere "zwischengelagerte" Schicht des gewählten pharmakologisch aktiven (d. h. antimikrobialen) Wirkstoffs oder Bestandteils über die Vorrichtung. Die Extrusion der lumenalen Schläuche und die Injektion der Hülle erfolgt in einem Schritt. Diese drei Schichten erzeugen einen antimikrobialen Katheter mit Schichtstruktur (2) mit einem inneren Lumen (9), umgeben von einer Silikonschicht (8) und einem mittleren Mantel (7) und einer äußeren Silikonhülle (6). Die Dicke jeder Schicht wird nach Anwendung und Bedürfnis festgelegt.
  • [0091]
    Nach Extrusion des Katheterhauptkörpers wird die "Schlauchanordnung" zu bestimmten Längen geschnitten und mit anderen Standardbauteilen einer einsetzbaren Vorrichtung versehen, wobei eine gebrauchsfähige Einheit gebildet wird. In einigen Ausführungsformen wird der Schlauchabschnitt mit einer Silikonspitze und einem Verteiler aus Silikonkunststoff versehen. Wenn Mehrlumenkatheter gebaut werden (siehe 11), muss zur Bildung eines gebrauchsfähigen kompletten Katheters ein Mehrfachverteiler an das Ende des mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff/Silikon beschichteten Schlauchs angeheftet werden.
  • Beschreibung und für den Bau von kommerziellen Ausführungsformen des "Schichtstrukturkatheters" verwendete Materialien
    • 1. Zur hier beschriebenen simultanen Extrusion der Katheterteile werden Silikonextrusionsmaschinen benutzt.
    • 2. Zur Herstellung der kommerziellen Produkte werden Werkzeuganordnungen verwendet, welche den besonderen Abmessungsspezifikationen für die gewünschte Kathetergröße genügen.
    • 3. Das mit pharmakologisch aktivem Wirkstoff beladene Silikon, hergestellt mit Kristallpulverformen des Wirkstoffs, wird durch in (2) beschriebene Werkzeuganordnungen unter Benutzung der Silikonextrusionsmaschinen nach (1) extrudiert, wobei sich eine Katheterschicht in der Vorrichtung mit gleicher Länge wie die gesamte Länge der Vorrichtung oder zumindest eines Abschnitts davon ergibt.
    • 4. Die Extrusionsherstellung der Katheterschlauchanordnung mit ihren mehreren Schichten erfolgt simultan, wobei die innere lumenale Schicht, die mittlere, zwischengelagerte antimikrobiale Schicht und die Hüllenschicht gleichzeitig extrudiert werden.
    • 5. Die geschichteten Schläuche in (4), oben, werden dann in Abschnitte der gewünschten Längen geschnitten und mit einer Spitze und einem Verteilerteil versehen. Die Vorrichtung ist dann strukturell gebrauchsfertig. In einigen Ausführungsformen ist der Schlauch mit der zwischengelagerten antimikrobialen Schicht mit einer Spitze aus Silikon zu versehen.
    • 6. In einigen Ausführungsformen ist dann der Schlauch nach (5) mit einem Silikonverteiler zu versehen, wobei die Injektionsteile in besonderen Ausführungsformen aus Standardkunststoffen für Verteiler aufgebaut sind.
  • Bau eines Dreischicht-Katheters
  • [0092]
    Der Dreischicht-Katheter verkörpert Konzept und Gestaltung ähnlich dem in Beispiel 1 und dem oben beschriebenen Schichtstruktur-Katheter:
  • [0093]
    Schicht 1: Die innere Schicht kann aus einem einzelnen Schlauch (d. h. mit einem Lumen) oder einem Mehrlumenschlauch bestehen, wobei der begrenzende Umfang bevorzugt aus Silikon besteht. Bei verschiedenen anderen Anwendungen kann die innere Schicht jede medizinische Vorrichtung oder Prothese sein, die antimikrobiale Beschichtungen zur Verhinderung von Infektionen durch die Vorrichtung benötigt. Die Vorrichtung kann Imprägnierung oder Beschichtung der inneren Schicht mit pharmakologisch aktiven Bestandteil(en) umfassen.
  • [0094]
    Schicht 2: Schicht 2 ist die mittlere Schicht der Vorrichtung und umfasst Silikon und jede Spielart gewünschter pharmakologisch aktiver Wirkstoff(e) oder Bestandteil(e). Bei einer Ausführungsform werden die antimikrobialen Wirkstoffe mikronisiert und homogen mit den Bestandteilen "A" und "B" der Silikon-Herstellungsgemische gemischt. Die Silikonmischungen "A" und "B" werden bei der Extrusion miteinander vermischt, was den katalytischen Vorgang der Härtung des Silikons zur Verfestigung der Struktur der Vorrichtung auslöst. Diese Art der Vermischung der antimikrobialen Stoffe mit gleicher Konzentration in den Silikonbestandteilen A und B ergibt ein Endprodukt mit gleichförmig im wesentlichen gleicher Konzentration der Bestandteile A und B. Dies erzeugt eine genaue Konzentration des antimikrobialen Wirkstoffs je g Silikon. Eine relativ hohe Konzentration der antimikrobialen Wirkstoffe für die erfindungsgemäße Verwendung ist etwa 180 mg Wirkstoff je g Silikon nach der Extrusion. Diese Konzentration wird natürlich von 75 %, 50 % oder gar 25 % abweichen. Die Wahl der speziellen Mengen des antimikrobialen oder anderen aktiven Wirkstoffs in der Vorrichtung hängt von der Gestaltung des Katheters oder der Vorrichtung und der speziell beabsichtigter Verwendung ab.
  • [0095]
    Schicht 3: In einigen Ausführungsformen des Katheters bildet Schicht 3 die äußere Schicht oder Hülle, welche die oben be schriebene antimikrobiale Schicht umschließt. In einigen Ausführungsformen besteht diese dritte Schicht aus Silikon. Wie bereits besprochen bestimmt die Dicke und der Rezepturtyp des zur Einstellung seiner Dichte verwendeten Silikons in einigen Ausführungsformen die Geschwindigkeit, mit der die antimikrobialen Wirkstoffe der Schicht 2 herausdiffundieren und den Umfang des Katheters oder der Vorrichtung umgeben. Die Veränderungen der Dicke und Dichte des für diese Schicht verwendeten Silikons betreffen die Wahl der Gestaltung und sind abhängig vom beabsichtigten Gebrauch des Katheters oder der Vorrichtung. In einigen erfindungsgemäßen Ausführungsformen kann die Hülle mit pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) beladen oder beschichtet sein.
  • [0096]
    Die oben beschriebenen Schichten 1, 2 und 3 werden simultan extrudiert, damit sie eine einzelne feste integrale Einheit mit drei untrennbaren Schichten bilden. Die zweite Schicht mit den antimikrobialen Wirkstoff(en) oder anderen pharmakologisch aktiven Wirkstoff(en) oder Bestandteil(en) beansprucht Raum und vergrößert daher tendenziell den relativen Durchmesser des Katheters und/oder die Größe der Vorrichtung. Die Beherrschung des Gesamtdurchmessers der Vorrichtung ist daher wichtig, insbesondere hinsichtlich der beabsichtigten Anwendungen der Vorrichtung, wie Verwendung als Gefäßkatheter, wobei kleinere Gesamtdurchmesser erwünscht sind.
  • [0097]
    Die feste Integration der zweiten Schicht verleiht den Wänden des Katheters oder der Vorrichtung auch Stütze und Festigkeit, was einem gestattet, die Dicke der Schichten 1 und 3 zum Ausgleich für die durch Schicht 2 verliehene Stütze und Festigkeit zu vermindern. Dies ermöglicht auch eine Verminderung der Dicke der gesamten Katheterwand, um einen hinreichend größengleichen Katheter zu erzeugen, um eine mit Standardvorrichtungen/kathetern, denen die zweite und dritte Schicht fehlt, vergleichbare Vorrichtung zu erzeugen, wodurch die leichte Ver wendbarkeit der hier offenbarten Vorrichtungen verbessert wird.
  • [0098]
    Der aus dem Dreischicht-Katheter bestehende extrudierte Schlauch wird auf bestimmte Längen geschnitten und mit anderen, leicht erhältlichen Standardbauteilen für Katheter versehen, um, wie bereits besprochen, eine brauchbare Einheit zu bilden.
  • Beispiel 5: Antibiotische Wirkungen eines Dreischicht-Katheters
  • [0099]
    Die antibiotischen Wirkungen von entsprechend Beispiel 3 hergestellten Kathetern wurden in Untersuchungen wie in Beispiel 2 beschrieben geprüft.
  • [0100]
    Die Ergebnisse entsprachen den oben berichteten, wobei die Katheterabschnitte ihre Aktivität nach bis zu 4 Neubedeckungen behielten. Außerdem wurde beobachtet, dass die antibiotische Aktivität in den Kulturen über bis zu 90 Tagen nach Entfernung des Katheters weiterbestand und keine Rekolonisierung von der umgebenden Flora erfolgte (12).
  • [0101]
    Die antimikrobiale Restaktivität nach Entfernen des Katheters (Tabelle 2, Schritt F) ist im einzelnen in 12 gezeigt. Als antimikrobiale Stoffe wurden Minocyclin/Rifampin (2:1) verwendet. Nach Bedecken der Katheter (wie 2 und Prototyp 2) mit dem beladenen antimikrobialen Silikonmantel mit Agar (nach Tabelle 2) wurden die Katheter nach jedem Siebentagezyklus wieder implantiert und die benutzten Platten, wo die Katheter gewesen waren, wurden aufbewahrt und beobachtet (Tabelle 2, Schritt F), um festzustellen, ob die restlichen, aus dem im Agar implantiert gewesenen Katheter freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe noch immer die bakterielle Rekolonisierung der Hemmungszone in Abwesenheit des Katheters hemmen. 12 zeigt, dass die aus dem Katheter bei seiner Anwesenheit freigesetzten antimikrobialen Wirkstoffe die Rekolonisierung der Hemmungszone für bis über 90 Tage verhinderten.
  • Beispiel 6: Einfluss verschiedener Sterilisationsverfahren auf antimikrobiale Katheter mit Silikonhülle
  • [0102]
    Die Katheter wurden wie in Beispiel 1, Prototyp 2 (wie in 2 gezeigt) aufgebaut.
  • [0103]
    Die 24 h-Hemmungszonen nach der Sterilisierung wurden wie in 6 für Katheter mit Minocyclin/Rifampin (2:1) und in 7 für Katheter mit Minocyclin/EDTA (2:1) gezeigt aufgezeichnet.
  • [0104]
    Die Daten deuten an, dass keine Restwirkungen der Sterilisation die Hemmungszonen beeinträchtigen. Dies wird durch Fehlen jeglicher Hemmung in den Vergleichsproben bewiesen. Alle Sterilisationsformen (Gassterilisierung, Gammastrahlensterilisierung und Tauchbehandlung mit Ethanol), die für Minocyclin/Rifampin (2:1) und Minocyclin/EDTA (2:1) benutzt wurden, veränderten die Wirksamkeit der antimikrobialen Wirkstoffe (Kathetervorrichtung 2 und Prototyp 2) oder der geprüften antimikrobialen Vorrichtung nicht.
  • Beispiel 7: Antimikrobiale Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Agar
  • [0105]
    Antimikrobiale Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp des Beispiels 1, Prototyp 2 (2) gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als antimikrobiale Wirkstoffe benutzt wurde. Die Proben wurden in Agarplatten, die mit SE-5667 geimpft waren, eingepflanzt wie in Tabelle 2 skizziert. Die Proben wurden wöchentlich reimplantiert. Die Proben wurden über 14 Zyklen (jeder Zyklus = etwa 7 Tage) geprüft.
  • [0106]
    Die 24 h-Hemmungszonen wurden wie in 8 gezeigt aufgezeichnet. Die Mittelwerte der täglichen Messungen der 14 Zyklen sind in 9 aufgetragen.
  • [0107]
    Die antimikrobiale Vorrichtung mit Silikonhülle behielt eine wesentliche antimikrobiale Aktivität, selbst wenn sie wiederholt durch Reimplantieren über 14 aufeinanderfolgende Zyklen belastet wurde. Die antibiotische Restaktivität der 14 aufeinanderfolgenden Zyklen bestand für mindestens 90 Tage nach Reimplantieren des Katheters weiter. Sieben solche Restaktivitäten sind in 12 veranschaulicht.
  • [0108]
    Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit solcher Katheter in vivo merklich ausgeprägter als ihre in den 8 und 9 gezeigte Langzeitwirksamkeit sein würde, weil sie nicht wiederholt belastet würden, sondern ihre Wirkung in einem fortdauernden Zeitraum ausüben. Es wird erwartet, dass die Vorrichtungen in vivo (d. h. Serum) eine Hemmungszone an ihrem Umfang über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten als unter in vitro-Bedingungen (d. h. Agar). Dies wird gestützt durch in Serumkultur erhaltenen Ergebnisse, wie unten im Beispiel 8 gezeigt. Außerdem übertrifft die Langzeitwirksamkeit der Vorrichtungen die kurzzeitige antimikrobiale Aktivität der Arrow und Cook + Minocyclin beschichteten Katheter (9).
  • Beispiel 8: Antimikrobiale Langzeitwirksamkeit von antimikrobialen Kathetern mit Silikonhülle in Serum
  • [0109]
    Antimikrobiale Katheter wurden hergestellt wie im Prototyp 2, 2, gezeigt, wobei Minocyclin/Rifampin (2:1) als antimikrobiale Wirkstoffe benutzt wurde. Nach Sterilisierung der Proben mit Ethylenoxid wurden die Katheter einzeln in Serum untergetaucht, bedeckt und wie oben beschrieben für die spezifizierte Zeit bei 37 °C bebrütet. Die Proben wurden im Serum 3, 7, 14, 28, 42, 56, 90 und 120 Tage bebrütet. Nach jeder angegebenen Zeitdauer wurden die Proben aus dem Serum genommen und, ähnlich dem Verfahren in Tabelle 2 (Schritt B), in Agarplatten eingebettet.
  • [0110]
    Als Maß für die Wirksamkeit der Katheter bei der Beherrschung des Mikrobenwachstums wurden die 24 h-Hemmungszonen aufgezeichnet. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in 10 dargestellt. Die Untersuchung wurde bis zu 120 Tagen ausgeführt. Nach dieser Zeit zeigten die antimikrobialen Vorrichtungen fortdauernd wesentliche antimikrobiale Aktivität. Diese Aktivität war ähnlich dem Grundlinienwert bei Beginn.
  • Literatur
  • [0111]
    Die folgenden Zitate, insoweit als sie ergänzend zu dem hier Ausgeführten beispielhafte Verfahrens- oder andere Details liefern, sind hier insbesondere durch Bezugnahme eingeschlossen.
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    • 7. Raad et al., U. S. Patent No. 5,324,275.
    • 8. Raad et al., U. S. Patent No. 5,217,493.
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Claims (24)

  1. Verweilendes medizinisches Konstrukt, umfassend: (i) eine implantierbare medizinische Vorrichtung oder einen Schlauch (5); (ii) eine die Vorrichtung oder den Schlauch zum Teil oder ganz umgebende Hülle (2), wobei die Hülle die Vorrichtung oder den Schlauch konzentrisch umgibt und eine Silikonverbindung umfasst und (iii) mindestens einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff (3), der zwischen Vorrichtung oder Schlauch und Hülle ringförmig angebracht ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle (2) für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff (3) durchlässig ist und dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff auch zwischen Vorrichtung oder Schlauch und Hülle gleichmäßig verteilt ist.
  2. Konstrukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Bestandteil kristallin oder pulverisiert ist.
  3. Konstrukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff in einen Mantel aus einem für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässigen Material (4) eingebettet ist, der zwischen Vorrichtung oder Schlauch und äußerer Hülle angeordnet ist.
  4. Konstrukt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff durchlässige Material Silikon ist.
  5. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff mindestes eine der folgenden Verbindungen ist: Antibiotika: Aminoglykoside, z. B. Gentamycin Kanamycin Streptomycin Cephalosporine, z. B. Cefazolin Glykopeptide, z. B. Vancomycin Teicoplanin Monolide, z. B. Erythromycin Penicilline, z. B. Ampicillin Carbenicillin Penicillin Nafcillin Methicillin Chinolone, z. B. Ciprofloxacin Ofloxacin Sulfawirkstoffe, z. B. Sulfamethoxazol Sulfonamid Tetracycline, z. B. Doxycyclin Minocyclin Antikoagulantien und Chelatbildner: Urokinase Heparin EDTA EGTA Streptokinase
    Antimykotika: Amphotericin B Azole, z. B. Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Miconazol Flucytosin Liposom-Amphotericin B Liposom-Nystatin Saperconazol Cilofungin Nikkomycin Z Pneumocandin Griseofulvin Andere: Chloramphenicol Clindamycin Novobiocin Polymyxin Rifampin Rifabutin Trimethoprim Metronidazol Monobactame Carbapeneme Betalactamaseninhibitoren, z. B. Clavulansäure Fusidinsäure Streptogramine Ethambutol Cyloserin Mupiricin Chlorhexidin alidixinsäure Nitrofurantoin
    Aztronam Antithrombosewirkstoffe: Acetylsalicylsäure Indomethacin Dipyridamol Heparin Ibuprofen Anti-inflammatorische Wirkstoffe: Steroide Nichtsteroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe Salicylate Antivirale Wirkstoffe: Acyclovir Ganciclovir Fosiornet Pencyclovir.
  6. Konstrukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff EDTA, Minocyclin oder Rifampin ist.
  7. Konstrukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff Minocyclin ist.
  8. Konstrukt nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff Rifampin ist.
  9. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend eine Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe.
  10. Konstrukt nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Antimikrobialer Wirkstoff und Antikoagulant; antimikrobialer Wirkstoff und anti-inflammatorischer Wirkstoff und antimikrobialer Wirkstoff, Antikoagulant und antiinflammatorischer Wirkstoff.
  11. Konstrukt nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Minocyclin/Rifampin, Minocyclin/EDTA und Minocyclin/Aztreonam.
  12. Konstrukt nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination pharmakologisch aktiver Wirkstoffe Minocyclin/Rifampin umfasst.
  13. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in die Hülle mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff eingelagert ist.
  14. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch ein Schlauch ist.
  15. Konstrukt nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlauch ein Katheter ist.
  16. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter ein Harnröhrenkatheter ist.
  17. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter ein Venen- oder Arterienkatheter ist.
  18. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle im wesentlichen gleichlang mit dem Katheter ist, so dass sie im wesentlichen die gesamte Länge des Katheters umschließt.
  19. Konstrukt nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Hülle einen Längenabschnitt des Katheters umschließt.
  20. Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch eine implantierbare medizinische Vorrichtung ist.
  21. Konstrukt nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die implantierbare medizinische Vorrichtung ein Shunt, ein Bauchfellschlauch, eine Tracheotomievorrichtung, ein Bauchhöhlen-Drainagebeutel, eine Angioplasievorrichtung, eine implantierbare medizinische Prothese oder eine Vorrichtung, die dafür angepasst ist, beim Gebrauch für einige Zeit im Körper implantiert belassen zu werden.
  22. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch dafür angepasst ist, beim Gebrauch für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff langsam durchlässig zu sein.
  23. Konstrukt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in die Vorrichtung oder den Schlauch mindestens ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff eingelagert ist.
  24. Konstrukt nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung oder der Schlauch aus einem Material gebaut ist, das für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff undurchlässig ist.
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