DE69629390T2 - Indandimerverbindungen mit relaxierender wirkung auf die glatten muskeln und/oder mit mastzellen stabilisiernder und/oder entzuendungshemmender wirkung - Google Patents

Indandimerverbindungen mit relaxierender wirkung auf die glatten muskeln und/oder mit mastzellen stabilisiernder und/oder entzuendungshemmender wirkung

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DE69629390T2 DE1996629390 DE69629390T DE69629390T2 DE 69629390 T2 DE69629390 T2 DE 69629390T2 DE 1996629390 DE1996629390 DE 1996629390 DE 69629390 T DE69629390 T DE 69629390T DE 69629390 T2 DE69629390 T2 DE 69629390T2
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William Mount Merrion BYRNE
Neil Crowe Street FRANKISH
Helen Sheridan
John Ballinrobe WALSH
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    • C07C2602/08One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

  • [0001]
    Die Verbindung betrifft Indanverbindungen, Zusammensetzungen, die diese enthalten und ihre pharmakologische Anwendung.
  • [0002]
    Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel 5 oder der Formel 6 zur Verfügung gestellt:
    Figure 00010001
    worin
    in Formel 5 R eine Acyl- oder Alkylgruppe ist
    in Formel 6 R eine Acyl-, Alkyl- oder Sulfonatgruppe bedeutet,
    in Formel 5 R1, 1R1, R2, 1R2, R4 bis R8; R9, 1R9; R10, 1A10 und R11 bis R15
    in Formel 6 R1, 1R1, R2, 1R2, R4 bis R8; R9, 1R9; R10 bis R13, R14, 1R14 und R15
    ausgewählt werden aus einem oder mehreren des Gleichen oder Unterschiedlichen von:
    H, Halo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Hydrocarbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino, Sulfonsäuregruppen, Sulphoxidgruppen, Sulfongruppen, substituierten C1- bis C10-Alkyl- oder C3- bis C8-Cycloalkylgruppen,
    in Formel 5 jedwedes eine oder mehrere von R1, 1R1, R2, 1R2, R9, 1R9 und R10, 1R10 zusammen optional Oxo darstellen können,
    in Formel 6 jedwedes eine von R1, 1R1, R2, 1R2; R9, 1R9 und R14, 1R14 zusammen optional Oxo darstellen können, wobei die Verbindungen
    Diindanylmethylamin, N,N-Diindan-1-yl-acetamid und N,N-Di(1-indanyl)amin.HCl ausgeschlossen sind, und
    pharmakologisch annehmbare Salze, Ester, Amine, Solvate und Isomere davon.
  • [0003]
    In einer Ausführungsform der Erfindung sind das Alkyl oder Cycloalkyl mit einem oder mehreren des Gleichen oder Unterschiedlichen von Halogen, Oxo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino substituiert.
  • [0004]
    In den Formeln 5 und 6 können R4 bis R7 Wasserstoff sein. In Formel 5 können R11 bis R14 und in Formel 6 R10 bis R13 ebenfalls Wasserstoff sein.
  • [0005]
    Insbesondere bevorzugt sind, wegen ihrer Aktivität als entzündungshemmende Mittel, solche Verbindungen, in denen R Acyl bedeutet.
  • [0006]
    Insbesondere bevorzugt sind, wegen ihrer Aktivität als Mastzellen stabilisierende Mittel solche Verbindungen der Formel 5, in deren R eine Alkylgruppe bedeutet.
  • [0007]
    Insbesondere bevorzugt sind, wegen ihrer Aktivität als Mastzellen stabilisierende Mittel, solche Verbindungen von Formel 6, worin R eine Alkyl- oder Sulfonatgruppe bedeutet.
  • [0008]
    Die Erfindung betrifft die obigen Verbindungen zur Anwendung insbesondere als Relaxans für den glatten Muskel und/oder als Mastzellen stabilisierende Mittel und/oder als entzündungshemmende Mittel.
  • [0009]
    Die Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten und ihre Anwendung bei Verfahren zur Prophylaxe oder zur Behandlung insbesondere zur Erzielung einer relaxierenden Aktivität des glatten Muskels und/oder Mastzellenstabilisierungsaktivität und/oder entzündungshemmenden Aktivität.
  • [0010]
    Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verbindungen per se, die im Anhang 2 angegeben sind.
  • Allgemeine Reaktionsprozeduren
  • 1. Verknüpfung von 1-Amino- und 2-Aminoindanderivaten an 3-Bromindanonderivate
  • [0011]
    Die allgemeine Reaktionsprozedur für diese Reaktion ist wie folgt: Entweder 1-Aminoindan oder 2-Aminoindan werden in trockenem DCM gelöst, und dazu wird ein Äquivalent 3-Bromindanon gegeben. Die Reaktionslösung wird dann auf 0°C abgekühlt, und es wird Triethylamin als tertiäre Base hinzugefügt. Man lässt die Lösung auf 0°C für 3 Stunden rühren. Man reinigt das Produkt über die Blitzsäulenchromatographie.
  • 2. N-Alkylierung der Produkte aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
  • [0012]
    Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde in DCM gelöst, und dazu wurde Triethylamin als tertiäre Base hinzugegeben. Das gewünschte Alkylierungsmittel wurde dann hinzugefügt, und man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 3 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gegeben und das Produkt wurde eluiert.
  • 3. N-Sulfonylierung der Produkte aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
  • [0013]
    Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde in DCM gelöst, und dazu wurde p-Toluolsulfonylchlorid und Triethylamin gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 5 Minuten rühren und dann bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde. Es wurde dann Pyridin in die Reaktionslösung gegeben, und man ließ die Reaktion für weitere zwei Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen.
  • 4. N-Acylierung der Produkte aus der Reaktionsprozedur Nr. 1
  • [0014]
    Das 1- oder 2-Aminoindandimer wurde in DCM gelöst, und dazu wurde Triethylamin und Essigsäureanhydrid gegeben. In diese Lösung wurde unter Rühren DMAP gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 Stunden rühren. In das Reaktionsgemisch wurde eine 2 molare Lösung aus wässriger HCl gegeben, und das Lösungsmittel wurde unter Verwendung von Toluol entfernt. In das Rohmaterial wurde eine wässrige Lösung aus NaHCO3 gegeben, und das Produkt wurde in Ether extrahiert, die organischen Schichten wurden vereint und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Rohmaterial wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gegeben.
  • 5. Natriumborhydridreduktion der Dimere
  • [0015]
    Diese Reduktion ist insbesondere auf die Reduktion der funktionellen Ketongruppe der Verbindungen anwendbar. Die Reduktionsprozedur war wie folgt.
  • [0016]
    Das erforderliche Dimer wurde in Ethanol gelöst, und es wurde Natriumborhydrid in die Reaktion in kleinen Portionen über 10 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen (20 ml) und in Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die Blitzsäulenchromatographie über einem Silikagel ergab das Produkt.
  • 6. Cyanoborhydridreaktion der Dimere
  • [0017]
    Diese Reduktionsprozedur ist insbesondere auf die Reduktion der funktionellen Ketongruppe der Verbindungen anwendbar. Die Reduktion ist wie folgt.
  • [0018]
    Das erforderliche Dimer wurde in 1,2-Dichlorethan bei Raumtemperatur dispergiert. In diese Lösung wurde festes Zinkjodid und Natriumcyanborhydrid gegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss für 20 Stunden gerührt. Das Produkt wurde in Wasser gegeben und in Ethylacetat extrahiert. Es wurde die Blitzsäulenchromatographie (Elutionsmittel: Petroleumether : Ethylacetat, 9 : 1) verwendet, um das reine Produkt zu isolieren.
  • 7. Hydrolyse eines Esters
  • [0019]
    Der erforderliche Ester wurde in einer Lösung aus 1,45 Mol NaOH in THF : MeOH : H2O (6 : 3 : 2) gelöst, die dann unter Rückfluss gehalten wurde. Nach 20 Minuten zeigte die TLC, dass die Hydrolyse des Esters vollständig war. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemischs wurde eine gesättigte Lösung aus wässrigem Ammoniumchlorid, wässriger HCl (2 Mol) und Ether hinzugegeben. Die organische Schicht wurde isoliert, und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Ex trakte wurde mit Na2SO4 getrocknet und filtriert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels verblieb die Säure.
  • 8. Oximsynthese
  • [0020]
    Diese Prozedur ist insbesondere auf die Synthese von Oximderivaten von Ketonindandimeren, die Wasserstoffe am Keton haben, anwendbar. Im Allgemeinen war die Prozedur wie folgt.
  • [0021]
    Das Ketonindanondimer wurde in einer Lösung aus Methanol : Pyridin (4 : 1) gelöst, und in diese Lösung wurde dann Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Je nach dem spezifischen Ketonindandimer wurde die Reaktion entweder bei Raumtemperatur oder bei Rückflussbedingungen durchgeführt.
  • 9. O-Alkylierung des Oxims
  • [0022]
    Diese Prozedur ist insbesondere auf die O-Alkylierung der synthetisierten Oximderivate anwendbar. Im Allgemeinen war die Prozedur wie folgt.
  • [0023]
    Eine Lösung aus dem Oximindandimer wurde in Ether : tert.-Butanol, 3 : 1 gelöst. Benzylbromid wurde im Allgemeinen als Alkylierungsreagenz genommen, und es wurde in das Reaktionsgemisch gegeben. Kalium-tert.-butoxid, 1 Äq. wurde tropfenweise in diese Lösung bei Raumtemperatur gegeben. Nach der Aufarbeitung unter Verwendung von Ammoniumchlorid und Ether wurde nach der Chromatographie der gewünschte Oximether isoliert.
  • 10. Indanetherdimere
  • [0024]
    Diese Prozedur ist insbesondere für die Selbstverknüpfung von zwei 1-Indanolmolekülen unter Bildung dimerer Indanetherverbindungen unter Wasserverlust anwendbar.
  • [0025]
    Das gewünschte 1-Indanolderivat wurde in DCM bei 0°C gelöst, und es wurde ein Äquivalent Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid in das Reaktionsgemisch gegeben. Es wurde N,N-Diisopropylethylamin tropfenweise als tertiäre Base hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man entweder bei 0°C oder bei Raumtemperatur, je nach dem speziellen 1-Indanol, rühren.
  • 11. Acetylierung des Hydroxylindandimeren
  • [0026]
    Die allgemeine Prozedur bestand darin, die Verbindung für die Acetylierung in DCM zu lösen und Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel mit Triethylamin als tertiäre Base und DMAP als Acylierungskatalysator zu verwenden.
  • Synthese von 5C3 Kupplungsreaktion
    Figure 00080001
  • [0027]
    In eine Lösung aus 3-Bromindan-1-on (200 mg, 0,952 mMol) und 1-Aminoindan (130 mg, 0,952 mMol) in trockenem DCM (10 ml) bei 0°C wurde Triethylamin (0,19 g, 0,26 ml, 1,90 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 3 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (4 : 1) eluiert wurde. 5C3 wurde als weißer Feststoff (150 mg, 60%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.77–1.89 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 2.43–2.53 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 2.58 (1H, dd, J = 3.4 Hz & 18.5 Hz, CH von CHCH 2), 2.79–2.89 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 2.99–3.04 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 3.09 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.7 Hz, CH von CHCH 2), 4.43 (1H, t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH 2), 4.65 (1H, q, J = 3.5 Hz & 6.7 Hz, CHCH 2), 7.21–7.27 (3H, m, 3 × Ar-H) 7.41–7.47 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, dt, J = 1.2, 7.7 Hz, 1 × Ar-H), 7.75 (2H, 2 überlappend t, 2 × Ar-H)
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.4, 36.0, 46.8 (3 × CH2), 52.2, 62.5 (2 × CH2), 123.3, 124.1, 124.9, 126.0, 126.3, 127.6, 128.6, 134.8, (8 × Ar-CH), 136.6, 143.4, 145.3, 156.6, (4 × Ar-C), 204.6 (C=O).
  • [0028]
    Verknüpfung von R-(+)-1-Aminoindan an 3-Bromindanon ergibt zwei Diastereomere von 5C3, die 5C3 unten R und 5C3 oben R genannt werden.
  • Synthese von 5C3 unten (R) und oben (R)-Isomeren Stereospezifische Verknüpfungsreaktion
    Figure 00100001
  • [0029]
    3-Bromindanon (780 mg, 3,73 mMol) wurde in einen trockenen Kolben mit DCM (10 ml) gegeben. Dazu wurde R(+)-1-Aminoindan (500 mg, 3,78 mMol) und Triethylamin (750 mg, 0,96 ml, 7,42 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 2 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch ließ man durch eine Silikasäule, wobei die Produkte mit Petroleumether : Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurden. Das oben-Diastereomer wurde nach der Verdampfung des Elutionsmittels erhalten, und es wurde weiter durch Waschen des Feststoffs mit Petroleumether gereinigt. Die Fraktion mit dem unten-Diastereomer wurde als unlöslich in Ether befunden, und dieses wurde als Reinigungsmethode verwendet. Die vereinte Ausbeute wurde mit (660 mg, 68,9%) verzeichnet.
  • Unten-(R)-Diastereomer 5C3 unten R
  • [0030]
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.63 (1H, s, NH), 1.76–1.88 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.42–2.52 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.53 & 2.60 (1H, 2 × d, J = 3.5 Hz, H von CHCH2CH 2), 2.98–3.04 (1H, m, H von CHCH2CH 2), 3.06 & 3.11 (1H, × d, J = 6.6 Hz, H von CHCH 2CH2), 4.42 (1H, t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH2), 4.61 (1H, g, J = 3.3 Hz & 6.6 Hz, CHCH2CO), 7.21–7.28 (3H, m, 3 × Ar-H) 7.41–7.46 (2H, überlagert. t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, 2 × t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 1 × Ar-H), 7.72–7.82 (2H, m, 2 × Ar-H)
  • [0031]
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3, (CH2CH2CHNH), 36.0,(CH2 CH2CHNH) 46.7 (NHCHCH2CO) 55.1 (NHCHCH2CO), 62.4 (CH2CH2 CHNH) 123.1, 124.0, 124.8, 126.0, 126.2, 127.5, 128.5,134.7 (8 × Ar-CH), 136.5, 143.3, 145.3, 156.5, (4 × ArC), 204.5 (C=O).
  • Oben-(R)-Diastereomer 5C3 oben R
  • [0032]
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.70 (1H, s, NH) 1.94–2.00 (1H, q, J = 7.1 z H von CHCH 2CH2), 2.51–2.58 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.61–2.67 (1H, dd, J = 2.8, 18.4 Hz H von CHCH 2CO), 2.83–2.93 (1 H, q, J = 7.7 Hz, H von CHCH2CH 2), 3.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H von CHCH2CH 2), 3.10 (1H, d, J = 6.4 Hz, H von CHCH 2CO), 4.39 (1H, t; J = 6.6 Hz CHCH2CH2), 4.64 (1H, t, J = 2.8 Hz, CHCH2CO), 7.19–7.31 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.58–7.69 (2H, m, 2 × Ar-/h), 7.75–7.82 (1H, d, 1 × Ar-H)
  • [0033]
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.4, (CH2 CH2CHNH), 34.3 (CH2 CH2CHNH), 45.8 (NHCHCH2CO) 54.0 (NHCHCH2C) 61.6 (CH2CH2 CHNH), 123.4, 123.9, 124.1, 124.8, 125.8, 126.5, 127.7, 128.7, 134.9, (8 × Ar-CH), 136.6, 143.5, 144.8, 156.2, (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
  • Die Verknüpfung von S-(+)-1-Aminoindan mit 3-Bromindanon ergibt zwei Diastereomere von 5C3, die 5C3 unten S und 5C3 oben S genannt werden Synthese von 5C3 unten S und oben S Stereospezische Verknüpfungsreaktion
    Figure 00120001
  • [0034]
    Es wurde 3-Bromindanon (780 mg, 3,73 mMol) wurde in einen trockenen Kolben mit DCM (10 ml) gegeben. Dazu wurde R(–)-1-Aminoindan (500 mg, 3,73 mMol) und Triethylamin (750 mg, 0,96 ml, 7,46 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 2 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch ließ man über eine Blitzsilikasäule, wobei die Produkte mit Petroleumether : Ethylacetat (7 : 3) eluiert wurden. Das oben-Diastereomer wurde nach der Verdampfung des Elutionsmittels erhalten, und es wurde weiterhin durch Waschen des Feststoffs mit Petroleumether gereinigt. Die Fraktion mit dem unten-Diastereomer wurde als unlöslich in Ether befunden, und dieses wurde als Reinigungs methode für den unten-Spot verwendet. Die vereinte Ausbeute für diese Verbindungen betrug (680 mg, 68,9%).
  • Unten-(S)-Diastereomer 5C3 unten S
  • [0035]
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.63 (1H, s, NH), 1.83–1.85 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.42–2.52 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.53 & 2.60 (1H, 2 × d, J = 3.5 Hz, H von CHCH2CH 2), 2.98–3.04 (1H, m, H von CHCH2CH 2), 3.06 & 3.11 (1H, 2 × d J = 6.6 Hz, H von CHCH 2CO), 4.42 (1H, t, J = 6.7 Hz, CHCH2CH2), 4.61 (1H, q, J = 3.3 & 6.6 Hz, CHCH2CO), 7.21–7.28 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.41–7.46 (2H, überlagert t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 2 × Ar-H), 7.65 (1H, 2 × t, J = 0.9 & 7.9 Hz, 1 × Ar-H, 7.72–7.72 (2H, m, 2 × Ar-H).
  • [0036]
    13H NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3 (CH2CH2CHNH), 35.9 (CH2 CH2CHNH), 46.6 (NHCHCH2C), 55.0 (NHCHCH2C), 62.4 (CH2CH2 CHNH), 123.0, 123.9, 123.9, 124.7, 125.9, 126.1, 127.4, 128.4, 134.6 (8 × Ar-CH), 136.4, 143.2, 145.2, 156.4, (4 X Ar-C), 204.4 (C=O).
  • (S)-Diastereomer 5C3 oben S
  • [0037]
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.70 (1H, s, NH), 1.94–2.00 (1H, q, J = 7.1 z, H von CHCH 2CH2), 2.51–2.58 (1H, m, 1H von CHCH 2CH2), 2.61 & 2.67 (1H, dd, J = 2.8 Hz, von CHCH 2C) 2.83–2.93 (1H, q, J = 7.7 Hz, H von CHCH 2CH2) 3.03 (1H, d, J = 6.6 Hz, H von CHCH2CH 2), 3.10 (1H, d, J = 6.4 Hz, H von CHCH 2CO), 4.39 (1H, t, J = 6.6 Hz, CHCH2CH2), 4.64 (1H, t, J = 2.8 Hz, CHCH2C), 7.19–7.31 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.58–7.69 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.75– 7.82 (1H, d, J = 7.5 Hz, 1 × Ar-H).
  • [0038]
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3 (CH2CH2CHNH), 34.2 (CH2 CH2CHNH), 45.8 (NHCHCH2CO), 53.9 (NHCHCH2CO), 61.6 (CH2CH2 CHNH), 123.3, 123.8, 124.7, 125.7, 126.4, 127.6, 128.6, 134.8 (8 × Ar-CH), 136.8, 143.3, 144.8, 156.2 (4 × Ar-C), 204.6 (C=O).
  • Synthese von 5C4 Natriumborhydridreduktion von 5C3
    Figure 00140001
  • [0039]
    Das Dimer 5C3 (100 mg, 0,38 mMol) wurde in Ethanol (4 ml) und Ethylacetat (8 ml) gelöst. In diese Lösung wurde Natriumborhydrid (0,1 g, 2,63 mMol) in die Reaktion in kleinen Portionen über 10 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels hinterließ einen weißen Feststoff, zu dem DCM gegeben wurde. Die Filtration, gefolgt von einer Verdampfung, hinterließ ein mobiles Öl, das in der Minimalmenge DCM aufgenommen wurde und durch eine Silikasäule gelassen wurde, wobei mit Petroleumether (b. p. 40–60°C) : Ethylacetat, 98 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das 5C4 als Diastereomerenmischung (25 mg, 25%).
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH:
    1.84–1.90 (1H, m, CH von CHCH2CH 2)
    1.93 (1H, t, J = 3.7 Hz CH von CHCH2CH 2)
    2.06–2.37 91H, m, CH von CHCH 2CH2)
    2.48–2.68 (2H, m, CH von NHCH 2)
    2.86 (1H, q J = 8.5 Hz, CH von CHCH2)
    2.98–3.01 (1H, m, CH von CHCH 2CH2)
    4.63 (1H, t, J = 5.9, CHCH2CH2)
    5.02–5.31 (1H, 2 × m, CH2CHOH)
    7.18–7.50 (8H, m, 8 × Ar-H)
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.3, 34.3, 45.0, (CH2), 59.1,
    61.5, (CHCH), 74.5, (CHOC), 124.0, 124.0 , 124.2, 124.3,
    124.6, 124.7, 124.8, 126.3, 126.4, 127.3, 127.3, 127.4, 127.5,
    128.0, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, (8 × Ar-CH), 143.2,
    143.2, 143.3, 143.3, 143.5, 143.5, 144.1, 144.5, 144.6, 144.8, 144.8, 145.0, 145.3,
    145.4, 145.6, 145.7, (4 × Ar-C)
  • Synthese von 5C5
    Figure 00150001
  • [0040]
    In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Methyljodid (1,08 g, 0,48 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das Dimer 5C5 als gelbes Öl (0,80 g, 38%).
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH 1.89 & 2.27 (3H, 2 × s, CH 3), 1.98–2.19 (2H, m, CHCH 2CO), 2.74–2.89 (2H, m, CH von CHCH 2CH & CH von CHCH2CH 2), 2.91– 3.05 (1H, m, CH von CHCH 2), 4.34 & 4.63 (1H, 2 × t, J = 7.7 Hz, NCH3CHCH2), 4.55 & 4.77 (1H, 2 × dd, J = 6.9 Hz, CHCHO), 7.20–7.29 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.44 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.52 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.67 (1H, dabq, J = 1.2 Hz & 7.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.75 (1H, t, J = 6.7 Hz, 1 × Ar-H), 7.84 (1H, dt, J = 0.9 Hz & 7.7 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3 75.47 MHz) δC 26.5, 27.1 (CH2), 30.4, 31.8 (CH2), 37.9, 38.8 (CH2), 27.9, 34.2, (CH3), 58.0, 61.7 (CH), 66.9, 69.9 (CH), 122.7, 122.8, 124.4, 124.4, 124.7, 126.1, 126.2, 126.3, 126.3, 126.3, 127.3, 127.3, 128.3, 128.3, 134.7, 134.7, (8 × Ar-CH), 136.8, 136.9, 142.9, 143.1, 143.7, 143.9, 156.0, 156.3 (4 × Ar-C), 204.7, 204.7 (C=O).
  • Synthese von 5C6 (Referenz)
    Figure 00160001
  • [0041]
    In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Allylbromid (0,90 g, 0,65 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gegeben, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das Dimer 5C6 als gelbes Öl (185 mg, 80%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.05 (2H, br m, CH 2), 2.47 (1H, dd, J = 9.5 Hz, CH of CH 2), 2.72 (2H, m, CH 2CH=CH2), 3.11 (3H, br m, CH of CH 2's), 4.40, 4.50 (1H, 2 × t, J = 3.0 Hz, NCHCH2CH2), 4.65 (1H, m, CHCH2CO), 4.97, 5.00, 5.10, 5.11, 5.14, 5.18, 5.27, 5.33 (2H, 8 × br m, CH2CH=CH 2), 5.80 (1H, br m, CH2CH=CH2), 7.20 (3H, br m, 3 × Ar-H, 7.40, 7.50 (2H, 2 × br m, 2 × Ar-H), 7.64 (1H, br m, 1 × Ar-H), 7.74, 7.86 (2H, 2 × br m, 2 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 27.9, 29.6 (CH2), 30.1, 30.3, 30.6 (CH2), 40.1, 41.3 (CH2), 49.5, 49.5, 49.6 (CH2), 55.8 57.0 (CH), 63, 64.6 (CH), 116.2, 116.8 (C=CH2), 122.9, 123.0, 124.1, 124.6,.124.7, 124.9, 126.2, 126.2, 126.4, 126.4, 126.6, 127.3, 127.6, 128.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 134.5, 134.9, 137.0, 137.2, 137.4, 143.0, 143.0, 143.0, 143.3, 144.0, 144.5, 156.7, (4 × Ar-C, 204.9 (C=O).
  • Alkylierung des 5C3 unten R-Diastereomeren mit Allylbromid unter Bildung des 5C6 unten-S-Diastereomeren (Referenz)
    Figure 00170001
  • [0042]
    Das Dimer 5C3 unten R (200 mg, 0,76 mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man ließ dieses rühren. In diese Lösung wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid (0,91 g, 0,65 ml, 7,38 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 8 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gegeben, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff 5C6 unten R erhalten (193 mg, 83,5%).
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH 1.95–2.15 (2H, br m, CHCH 2CH2), 2.54 (2H, 2 × ab q, J = 18.9 & 16.9 Hz, CHCH 2), 2.74 & 2.94 (2H, m CHCH2CH 2), 3.10 & 3.23 (2H, 2 × ab q, J = 14.7, 16.0, 1.5 & 1.3 Hz, CH 2CHCH2), 4.50 (1H, t, J = 7.2 Hz, CHCH2CH2), 4.66 (1H, q, J = 6.6 Hz, CHCH2C), 4.97 & 5.18 (1H, 2 × dd, J = 1.7 & 59. 3, CH von CH2CH=CH 2), 5.01 & 5.11 (1 H, 2 × dd, J = 1. 5 & 32.0 Hz, CH von CH2CH=CH 2), 5.73 (1H, m, CH2CHCH2), 7.20 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.39 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.62 (1H, dt, J = 1.32 & 7.26 Hz, 1 × Ar-H), 7.74 (2H, m, 2 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3 75.47 MHz) δC 30.1, 30.5, 41.3, 49.3, 49.4, 116.1 (5 × CH2), 57.1, 64.6 (2 × CH), 122.9, 124.8, 124.8, 126.2, 126.6, 127.5, 128.3, 134.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.1, 143.3, 144.0, 156.6 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
  • Alkylierung des 5C3 unten-S-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung von 5C6 unten S (Referenz)
    Figure 00180001
  • [0043]
    5C3 unten S (200 mg, 0,76 mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und dieses ließ man dann rühren. Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid (0,91 g, 0,65 ml, 7,36 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 8 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Feststoff 5C6 unten S als gelben Feststoff (205 mg, 88,7%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.95–2.15 (2H, br m, CHCH 2CH2), 2.54 (2H, 2 × ab q, J = 18.9 & 16.9 Hz, CHCH 2), 2.74 & 2.94 (2H, m, CHCH2CH 2), 3.11 & 3.25 (2H, 2 × ab q, J = 14.5 & 14.7 Hz, CH 2CHCH2), 4.51 (1H, t, J = 7.2 Hz, CHCH2CH2), 4,67 (1H, m, CHCH2CO), 4.99 & 5.15 (2H, 2 × dd, J = 9.9 & 17.1 Hz, CH2CH=CH 2), 5.73 (1H, m, CH2CHCH2), 7.20 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.41 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.2 Hz, 1 × Ar-H), 7.74 (2H, m, 2 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 30.1, 30.5, 41.2, 49.4, 116.1 (5 × CH2), 57.0, 64.6 (2 × CH), 122.9 124.8, 124.8, 126.2, a126.5, 127.5, 128.3, 134.4, 137.4 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.1, 143.2, 143.9, 156.6 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
  • Alkylierung des 5C3 oben-R-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung von 5C6 oben R (Referenz)
    Figure 00200001
  • [0044]
    Das Dimer 5C3 oben R (200 mg, 0,76 mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man ließ dieses dann rühren. Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid (0,91 g, 0,65 ml, 7,35 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 8 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Feststoff 5C6 oben R (189 mg, 81,8%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.87–2.16 (2H, br m, CDCH 2CH2), 2.72 (2H, m, CHCH 2), 2.72 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 2.93(1H, m, CH von CHCH2CH), 2.95– 3.15 (2H, m, CHCH=CH2), 4.41 (1H, t, J = 7.7 Hz, CHCH2), 4.64 (1H, t, J = 5.0 Hz, CHCH2CO), 5.13–5.29 (2H, 2 × dd, J = 10.1 & 17.1 Hz, CH2CH=CH 2), 5.85 (1H, m, CH2CHCH2), 7.23 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.42 (1H, t, J = 7.3 H2, 1 × Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz, 1 × Ar-H), 7.66 (1H, t, J = 7.3 Hz, 1 × Ar-H), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 27.9, 30.3, 40.1, 49.6, 116.8 (5 × CH2), 55.9, 63.7 (2 × CH), 122.9, 124.2, 124.5, 126.2, 126.4, 127.4, 28.4, 134.9, 137.0 (8 × Ar-CH & Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.3, 143.0, 144.5, 156.7 (4 × Ar = C), 204.8 (C=O).
  • Alkylieren des 5C3 oben-S-Diastereomeren mit Allylbromid zur Herstellung des 5C6-oben S-Diastereomeren (Referenz)
    Figure 00210001
  • [0045]
    Das Dimere 5C3 oben R (200 mg, 0,76 mMol) wurde in DCM (2 ml) in einem Rundkolben gelöst, und man ließ dieses rühren. Dazu wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,94 mMol) und Allylbromid (0,91 g, 0,65 ml, 7,35 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 8 Stunden rühren. Das Rohreaktions gemisch ließ man über eine Blitzsilikasäule, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 7 : 3 eluiert wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhielt man einen weißen Feststoff 5C6 oben S (197 mg, 85,3%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.91–2.15 (2H, br m, CDCH 2CH2), 2.72 (2H, m, CHCH 2), 2.72 (1H, m, CH von CHCH2CH 2), 2.93 (1H, m, CH von CHCH2CH), 2.95– 3.15 (2H, m, CHCH=CH2), 4.41 (1H, t, J = 7.7 Hz, CHCH2), 4.64 (1H, t, J = 5.0 Hz, CHCH2CO), 5.13–5.29 (2H, 2 × dd, J = 9.9 & 17.1 Hz, CH2CH=CH 2), 5.84 (1H, m, CH2CHCH2), 7.19–7.26 (3H, br m, 3 × Ar-H), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz, 1 × Ar-H), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1 × Ar-H), 7.73 (1H, t, J = 6.8 Hz, 1 × Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 27.9, 30.2, 40.1, 49.6, 116.7 (5 × CH2), 55.8, 63.6 (2 × CH), 122.8, 124.1, 124.5, 126.1, 126.4, 127.3, 128.4, 134.8, 137.0 (8 × Ar-CH & 1 × CH=CH2), 137.2, 143.0, 144.4, 156.7 (4 × Ar-C, 204.7 (C=O).
  • Synthese von 5C7 (Referenz)
    Figure 00220001
  • [0046]
    In eine Lösung aus dem Dimeren 5C3 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Benzylbromid (0,30 g, 0,90 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und man ließ das Rohreaktionsgemisch über eine Silikasäule, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und man erhielt 5C7 als gelbes Öl (175 mg, 76%).
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH 2.45, 2.76 (1H, 2 × dd, J = 7.1 Hz & 19.3 Hz, CH of COCH 2CH), 2.63, 2.89 (1H, 2 × dd, J = 3.7 Hz & 19.3 Hz, CH von COCH 2CH), 2.10, 2.78, 2.95 (4H, 3 × br m, 2 × CH 2), 3.60 (1H, ab q, J = 12.8 Hz & 17.9 Hz, H von PhCH 2), 3.75 (1H, ab q, J = 14.4 Hz & 52.8 Hz, CH von PhCH 2) Diastereomerenpaar, 4.37, 4.42 (1H, 2 × t, J = 8.2 Hz & 7.3 Hz, NCHCH2CO), 7.35, 7.65 (12H, 2 × br m, 12 × Ar-H), 7.83 & 7.98 (1H, 2 × dd J = 0.9 & 7.7 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3 75.47 MHz) δC 27.2, (29.6), 30.3, (30.6), 39.5 (41.3), 50.6 (50.7), 4 × CH2), 55.6 (56.1}, 63.4 (63.2), (2 c CH), 122.8, 124.0, 124.5, 126.2, 126.3, 126.3, 126.8, 128.0, 128.0, 128.2, 128.2, 128.4, 134.7 (12 × Ar-CH), 137.2, (137.2), 139.6 (139.3), 143.4 (143.1), 144.2 (143.6), 156.5 (156.2), (5 × Ar-C), 204.6 (204.8), (C=O).
  • Synthese von 5C8
    Figure 00240001
  • [0047]
    5C3 (200 mg, 0,76 mMol) wurde in Methanol gelöst, und dazu wurde eine 2 molare wässrige HCl (5 ml) gegeben. Es wurde dann Toluol hinzugegeben und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde dann in Wasser gelöst, und es wurde Ethylacetat hinzugegeben, um die organischen Verunreinigungen, die vorhanden waren, zu entfernen. Die Wasserphase wurde extrahiert und bis zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde dann in der Minimalmenge Methanol gelöst und Ethylacetat hinzugefügt. Das Produkt ließ man dann zur Auskristallisation stehen. Man erhielt dann 5C8 als weißes Pulver (205 mg, 90,31%).
  • Synthese von 5C9
    Figure 00250001
  • [0048]
    5C3 (200 mg, 0,76 mMol) wurde in DCM (5 ml) gelöst, und dazu wurde Triethylamin (1,54 g, 2,11 ml, 15,2 mMol) gegeben. Dann wurde in diese Lösung unter Rühren DMAP (460 mg, 0,38 mMol) gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 3 Stunden stehen. In die Reaktionslösung wurde 2 molare wässrige HCl (5 ml) und 10 ml DCM gegeben. Man erhielt die organische Schicht mit einer 10%igen Lösung aus NaHCO3 (30 ml). Die organische Phase wurde gesammelt, und die wässrige Phase wurde mit DCM gewaschen. Alle organischen Schichten wurden vereint und über Na2SO4 getrocknet. Die Rohreaktion wurde dann durch eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether 100% und in der Abstufung Petroleumether : Ethylacetat 1 : 4 eluiert wurde. Man erhielt das Produkt 5C9 als bräunlichen Feststoff (145 mg, 62,7).
  • Synthese von 5C11 (Referenz)
    Figure 00260001
  • [0049]
    Die Verbindung 5C6 (100 mg) wurde in trockenem Methanol (5 ml) gelöst, und es wurde trockenes HCl-Gas durch die Lösung für 5 Minuten geblasen. Dann wurde das Methanol verdampft, und es verblieb ein weißer Feststoff. Der Feststoff war dann zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wässrigen Schichten wurden vereint und bis zur Trockne eingedampft. Der weiße Feststoff 5C11, der verblieb, wurde an der Vakuumleitung (97%) getrocknet.
  • Synthese von 6C4
    Figure 00260002
  • Verknüpfungsreaktion
  • [0050]
    In eine Lösung aus 3-Bromindan-1-on (200 mg, 0,952 mMol) und 2-Aminoindanhydrochlorid (160 mg, 0,952 mMol) und 2-Aminoindanhydrochlorid (160 mg, 0,952 mMol) in trockenem DCM (10 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (0,19 g, 0,26 ml, 1,90 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei 0°C für 3 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch ließ man durch eine Silikasäule, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (4 : 1) eluiert wurde. Die Salzbildung 6C4 wurde als brauner Feststoff (150 mg, 60%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3 300 MHz) δH 2.54 (1H, dd, J = 3.2 Hz & 18.7 Hz, CH von CHCH 2CO), 2.81 (1H, dd, J = 6.8 Hz & 45.1 Hz, CH von CHCH 2), 2.86 (1H, dd, J = 6.8 Hz & 45.1 Hz, CH von CHCH 2), 2.86 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.5 Hz, CH von CHCH 2CO), 3.18 (1H, dd, J = 6.9 Hz & 19.1 Hz, CH von CHCH 2), 3.22 (1H, dd, J = 6.9 Hz & 19.3 Hz, CH von CHCH 2), 3.81 (1H, quin, J = 7.0 Hz, CHCH2), 4.51 (1H, q, J = 3.1 Hz & 6.7 Hz, CHCH2), 7.14–7.29 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.42–7.45 (1H, m, 1 × Ar-H), 7.59–7.75 (3H, m, 3 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 39.5, 40.1, 45.0 (3 × CH2), 54.1, 57.8 (2 × CH), 122.7, 124.0, 124.1, 125.4, 125.9, 125.9, 128.1, 134.2 (8 × Ar-CH), 136.1, 140.7, 140.9, 155.5 (4 × Ar-C), 203.9 (C=O).
  • Synthese von 6C5 Natriumborhydridreduktion von 6C4
    Figure 00280001
  • [0051]
    Das Dimer 6C4 (100 mg, 0,38 mMol) wurde in Ethanol (4 ml) und Ethylacetat (8 ml) gelöst. Dazu wurde Natriumborhydrid (0,1 g, 2,63 mMol) in die Reaktion in kleinen Portionen über 10 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels hinterließ einen weißen Feststoff, und dazu wurde DCM gegeben. Die Filtration, gefolgt von einer Verdampfung, hinterließ ein mobiles Öl, das dann in der Minimalmenge DCM aufgenommen wurde und durch eine Silikasäule gelassen wurde, wobei mit Petroleumether (b. p. 40–60°C) : Ethylacetat, 98 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das Dimer 6C5 (39 mg, 39%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 1.90 & 1.94 (1H, 2 × t, J = 3.5 Hz, CH von CH 2CHOH), 2.55 & 2.59 (1H, 2 × t, J = 5.9 Hz, CH von CH 2CHOH), 2.77–2.87 (2H, m, CHCH 2), 3.18–3.29 (2H, m, CHCH 2), 3.78–3.85 (1H, quin, J = 6.7 Hz, CHCH2), 4.25 (1H, q, J = 3.5 Hz & 5.7 Hz, CHCH2CHOH), 5.03 (1H, q, J = 3.4 Hz & 6.0 Jz, CH2CHOH), 7.15–7.26 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.29–7.38 (3H, m, 3 × Ar-H), 7.47–7.49 (1H, m, 1 × Ar-H).
  • Synthese von 6C6
    Figure 00290001
  • [0052]
    In eine Lösung aus dem Dimeren 6C5 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Methyljodid (1,08 g, 0,48 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch durch eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das Dimer 6C6 als gelbes Öl (0,80 g, 38%).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.03 (3H, s, NCH 3), 2.57 (1H, dd, J = 7.0 Hz & 18.9 Hz, CH von CHCH 2), 2.77 (1H, dd, J = 3.8 Hz, & 18.9 Hz, CH von CHCH 2), 2.93– 3.17 (4H, m, 2 × CH 2), 3.46–3.57 (1H, quin, CHCH2), 4.78 (1H, q, J = 3.5 Hz, CHCH2), 7.13–7.21 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.43 (1H, t, J = 7.0 Hz, 1 × Ar-H), 7.61 (1H, dt, J = 1.0 Hz & 7.8 Hz, 1 × Ar-H), 7.72 (2H, t, J = 6.0 Hz, 2 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 33.1 (CH3), 35.8, 37.7, 38.0 (3 × CH2), 59.6, 65.1 (2 × CH), 123.0, 124.3, 124.4, 126.3, 126.4, 126.4, 129.0, 134.7 (8 × Ar-CH), 137.2, 141.2, 141.4, 155.3 (4 × Ar-C), 205.0 (C=O).
  • Synthese von 6C7 (Referenz)
    Figure 00300001
  • [0053]
    In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Allylbromid (0,90 g, 0,65 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Silikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde, und man erhielt das 6C7 als gelbes Öl (0,80 g, Ausbeute).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.58 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 18.8 Hz, CH von CHCH2CO), 2.68 (1H, dd, J = 4.2 Hz & 18.8 Hz, CH von CHCH 2CO), 2.9–3.09 (6H, m, 3 × CH 2), 3.72–3.82 (1H, quin, J = 7.6 Hz, CHCH2), 4.67 (1H, dd, J = 6.7 Hz & 4.2 Hz, CHCH2CO), 5.05 & 5.08 (2H, 2 × dd, J = 10.2 Hz & 1.8 Hz & 1.3 Hz, CH2CH=CH 2), 5.80 (1H, m, CH2CHCH2), 7.11–7.21 (4H, m, 4 × Ar-H), 7.42 (1H, dt, j = 7.8 Hz, 1 × Ar-H), 7.64 (1H, dt, J = 7.7 Hz & 1.2 Hz 1 × Ar-H), 7.74 (2H, dt, J = 7.6 Hz, 2 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δV 36.0, 38.7, 39.2, 50.2, 116.3 (5 × CH2), 57.4, 61.0 (2 × CH), 122.9, 124.2, 124.6, 126.3, 126.4, 128.5, 134.8, 137.2 (8 × Ar-CH), 126.4, 141.4, 141.6, 156.4 (4 × Ar-C), 204.7 (C=O).
  • Figure 00310001
    Synthese von 6C8 (Referenz)
  • [0054]
    In eine Lösung aus dem Dimeren 6C4 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurden Triethylamin (0,09 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) und Benzylbromid (1,30 g, 0,90 ml, 7,61 mMol) gegeben. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Rohreaktionsgemisch durch eine Silikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat (8 : 2) eluiert wurde und man erhielt das 6C8 als gelbes Öl (0,80 g, 30%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.63 (1H, dd, J = 7.0 Hz & 18.8 Hz, CH von CHCH 2CO), 2.81 (1H, dd, J = 3.8 Hz & 18.8 Hz, CH von CHCH 2CO), 2.95–3.13 (4H, m, 2 × CH 2), 3.58–3.71 (2H, m, CH 2Ph), 3.76 (1H, t, J = 7.6 Hz, CHCH2CO), 4.65–4.68 (1H, m, CHCH2), 7.14–7.48 (10H, m, 10 × Ar-H), 7.67 (1H, dt, J = 1.2 Hz, 7.68 Hz, 1 × Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz, 1 × Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 35.2, 38.6, 38.7, 50.9 (4 × CH2), 56.9, 60.4 (2 × CH), 122.8, 124.0, 124.5, 126.2, 126.3, 126.8, 128.0, 128.2, 128.2, 128.4, 128.6, 128.8, 134.7 (12 × Ar-CH), 137.1, 139.9, 141.2, 141.4, 156.1 (5 × Ar-C), 204.5 (C=O).
  • Synthese von 6C9
    Figure 00320001
  • [0055]
    6C4 (100 mg, 0,38 mMol) wurde in Ethanol gelöst. Dazu wurde eine 2 molare wässrige HCl-Lösung (5 ml) gegeben, und der Kolben wurde heftig gerührt und es wurde in den Kolben Touol gegeben und bis zur Trockne eingedampft. Das Salz dieses Dimeren wurde dann in Wasser extrahiert und die Verdampfung des Wassers hinterließ das 6C9 als gelben Feststoff. Dieser war dann zwischen dem Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde isoliert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Verdampfung der wässrigen Schicht hinterließ das BRA 128 als weißen Feststoff, der dann aus Wasser und Methanol umkristallisiert wurde, und man erhielt weiße Kristalle von 6C9 (84 mg, 72,4%).
    1H NMR (D2O, 300 MHz) δH 2.89 (2H, d, J = 19.4 Hz, CHCH 2CO), 3.07 & 3.14 (1H, d, J = 6.2 Hz, CH von CH 2CHCH2), 3.18 & 3.26 (1H, d, J = 5.5 Hz, CH von CH 2CHCH2), 3.22 (1H, d, J = 8.1 Hz, CH von CH2CHCH 2), 4.26 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CHCH2), 5.18 (1H, d, J = 6.4 Hz, CHCH2CO), 7.17 (2H, m, 2 × Ar-H), 7.59 (1H, überlagert d, J = 7.1 & 6.4 Hz, 1 × Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1 × Ar-H).
    13C NMR (D2O, 75.47 MHz) δC 38.4, 38.8, 42.6 (CH2), 56.8, 60.0 (CH), 127.2, 127.6, 127.7, 129.7, 130.2, 130.3, 134.1, 139.4, (8 × Ar-CH), 141.5, 141.6, 142.0, 150.3 (4 × Ar-C), 207.3 (C=O).
  • Synthese von 6C10
    Figure 00330001
  • [0056]
    In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76 mMol) und p-Toluolsulfonylchlorid (1,45 g, 0,13 ml, 0,91 mMol) unter Rühren. Man ließ die Lösung bei 0°C für 15 Minuten rühren. Man ließ die Lösung bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde rühren, und dann wurde in diese Lösung Pyridin (0,26 ml) gegeben, und man ließ die Reaktion für weitere 2 Stunden rühren. Das Rohreaktionsgemisch wurde über eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat 1 : 4 eluiert wurde. Das 6C10 wurde als gelber Feststoff (284 mg, 89,3%) isoliert.
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 21.2 (CH3), 37.4, 38.0 (3 × CH2), 54.8, 57.9 (CH), 123.1, 124.0, 124.2, 125.0, 125.6, 126.5, 126.9, 127.9, 128.7, 128.9, 129.5, 134.6, (12 × Ar-CH), 136.9, 137.5, 138.2; 138.3, 139.7, 139.9, 143.3, 151.9 (6 × Ar-C & 2 × qC), 201.8 (C=O).
  • Synthese von 6C11
    Figure 00350001
  • [0057]
    In eine Lösung aus 6C4 (200 mg, 0,76 mMol) in DCM (5 ml) wurde Triethylamin (0,15 g, 0,20 ml, 1,48 mMol) gegeben. Dazu Essigsäureanhydrid (0,12 g, 0,11 ml, 1,17 mMol). In diese Lösung wurde unter Rühren N,N-Dimethylaminopyridin (0,10 g, 0,82 mMol) gegeben. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Weiteres Esigsäureanhydrid (0,12 g, 0,11 ml, 1,17 mMol) wurde hinzugegeben, und man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur für 1 Stunde rühren. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohreaktionsgemisch wurde durch eine Blitzsilikasäule gelassen, wobei mit Petroleumether : Ethylacetat, 4 : 1 eluiert wurde. Das 6C11 wurde als Feststoff (110 mg, 47,5%) isoliert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δH 2.09–5.50 (11H, br m, CH 3, CH 2's und CH), 7.00–7.95 (8H, br. M, 8 × Ar-H)
    13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz) δC 20.6, 20.9 (CH3), 23.0, 23.8, 29.5, 35.8, 36., 38.0, 42.1, 42.3, 43.9 (3 × CH2), 52.3, 55.9, 57.0, 58.7, 60.2, (2 × CH), 123.3, 123.8, 124.0, 124.2, 124.5, 124.6, 124.8, 125.3, 126.0, 127.2, 127.9, 129.5, 134.5, 135.4, 137.6 (Ar-CH), 149.6, 139.7, 141.1, 152.2, 154.3 (Ar-C 170.1, 171.0 (CH3CON), 201.5, 202.8 (CO)
  • Synthese von 6C12 (Referenz)
    Figure 00360001
  • [0058]
    Die Verbindung 6C7 (100 mg) wurde in trockenem Methanol (5 ml) gelöst, es wurde trockenes HCl-Gas durch die Lösung für 5 Mi nuten geblasen. Das Methanol wurde dann verdampft, und es verblieb ein weißer Feststoff. Der Feststoff war dann zwischen dem Wasser und Ether verteilt. Die wässrigen Schichten wurden vereint und bis zur Trockne eingedampft. Der weiße Feststoff 6C12, der verblieb, wurde an der Vakuumleitung getrocknet (93%).
  • [0059]
    Es sollte selbstverständlich sein, dass die Verbindungen auch die pharmakologisch annehmbaren Salze, Ester, Isomere und Solvate davon umfassen. Ein Beispiel für einen möglichen Ester ist ein Salicylat in mindestens einer und möglicherweise einigen geeigneten Positionen an der Verbindung. Das eröffnet die Möglichkeit einer Kombinationstherapie, wobei ein Indandimer und Aspirin in einem einzigen Molekül verwendet werden. Das Gewichtsverhältnis des Basisindandimers zu Aspirin kann in der Weise gewählt werden, dass ein Salicylat bei einer Anzahl von ausgewählten Positionen am Dimer zur Verfügung gestellt wird.
  • [0060]
    Es sollte auch selbstverständlich sein, dass die meisten der Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass sie als Enantiomerenpaar oder als Mischung aus Diastereomeren vorliegen. Dieses kann einen Effekt auf die pharmakologischen Eigenschaften haben.
  • [0061]
    Es sollte selbstverständlich sein, dass für pharmazeutische Zwecke die aktiven Verbindungen in jeder gewünschten Form formuliert sein können, wobei geeignete Zusatzstoffe und/oder Träger verwendet werden. Beispielsweise kann, insbesondere, wenn eine entzündungshemmende Aktivität erreicht werden soll, die Verbindung zu einer pharmazeutische Zusammensetzung formu liert sein, die für die topische/transdermale Anwendung geeignet ist.
  • Pharmakologie
  • Einführung
  • [0062]
    Die erfindungsgemäßen Indandimere haben eine starke Mastzellen stabilisierende Aktivität, eine relaxierende Aktivität für den glatten Muskel und eine entzündungshemmende Aktivität. Diese Verbindungen sind daher potentielle Antiasthmamittel mit bronchenerweiternder Aktivität. Die Mastzellen stabilisierende Aktivität der Verbindungen legt ihre potentielle Verwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und anderen anaphylaktischen oder allergischen Krankheitszuständen nahe. Die entzündungshemmende Aktivität kann Anwendungen bei Gicht, rheumatischen Erkrankungen, ankylosierter Spondylitis, Polymyalgia rheumatika, temporärer Arteritis, Polyarteritis nodosa, Polymyositis und systemischer Lupus arteriosis und anderen entzündlichen Krankheitszuständen finden. Topische Anwendungen können umfassen: atopische Exzeme, "weeping" Excemae psoriasis, chronischer discoider Lupus erythematosus, Simplex chronicus Flechte, hypertrophe Lichen planus, palmare plantare Pustulose. Sie können ebenfalls ein Potential bei der Behandlung einiger maligner Erkrankungen und als Immunsuppressoren aufweisen.
  • [0063]
    Indanyloxyessigsäure (IAA–94), ein Chloridkanalinhibitor, wurde von Takenake et al., in American J. Physiol. 262: F799–F806, 1992 aufgefunden, die Endothelin induzierte Effekte in kultivierten Zellen von Gefäßen des glatten Muskels blockiert. Es ist postuliert worden, dass Endothelin eine pathophysiologische Rolle bei diversen Störungen, einschließlich akute Cyclosporinnephropathie und Bluthochdruck, spielt.
  • [0064]
    Die relaxierende Aktivität auf den glatten Muskel der Verbindungen kann ein Potential bei der Behandlung von Bluthochdruck und peripheren Gefäßerkrankungen, wie das intermittierende Hinken und das Reynaud's Syndrom, und auch anderen kardiovaskulären Erkrankungen, wie die kongestive Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, cerebrale Gefäßerkrankungen und Lungenhochdruck, aufweisen. Diese Verbindungen sind ebenfalls für eine potentielle Anwendung bei der Behandlung von gewissen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, wie divertikuläre Erkrankungen und Reizdarm. In ähnlicher Weise können diese Verbindungen ein Potential als Mittel für die Behandlung von Erkrankungen des Genital-Harn-Traktes, wie vorzeitige Wehen, Inkontinenz, Nierenkolik und Erkrankungen, die mit dem Durchgang von Nierensteinen verbunden sind, aufweisen. Mitglieder dieser Gruppe von Verbindungen können ebenfalls ein Potential als Diuretika, Analgetika, Antipyretika, lokale Anästhetika, Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem und hypoglykämische Mittel aufweisen.
  • [0065]
    Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, Mastzellenimbranen in vitro zu stabilisieren. Mastzellen, die mit den Verbindungen behandelt worden sind und unbehandelte Mastzellen wurden stimuliert, um Histamin freizusetzen. Eine Reduktion der Histaminfreisetzung durch die behandelten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Zellen indiziert eine Stabilisierung der Membran. Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, den glatten Muskel in vitro zu relaxieren. Es wurde ein glatter Muskel des Darms unter Verwendung von Calcium chlorid bis zur Kontraktion stimuliert und dann anschließend mit den Verbindungen behandelt, und die Relaxation der Kontraktion wurde für jede Verbindung gemessen. Die Effekte der Verbindungen wurden ebenfalls im Hinblick auf die Relaxation des Trachealmuskels des Guinea Schweins untersucht. Beim Ödentest an der Rattenpfote wurden die Wirkstoff systemisch verabreicht, bevor die Entzündung durch Injektion von Carageenan unterhalb der Plantar aponeurosis der Hinterpfote induziert wurde. Das Volumen der Pfote wurde sowohl vor und nach der Behandlung als Index für ein Ödem bestimmt. Beim Ödemtest am hr der Maus wurden die Wirkstoffe topisch verabreicht, bevor eine Entzündung durch die topische Anwendung von Arachidonsäure induziert wurde. Die Breite des hrs wurde sowohl vor und nach der Behandlung als Index für das Ödem bestimmt.
  • [0066]
    Es folgen nun die Protokolle von den jeweiligen durchgeführten Assays und eine Zusammenfassung der Ergebnisse. Abkürzungen
    BSS gepufferte Salzlösung
    CaCl2 Calciumchlorid
    CO2 Kohlenstoffdioxid
    DMS Dimethylsulfoxid
    DSCG Dinatriumcromoglycat
    dH2O destilliertes Wasser
    HCl Chlorwasserstoffsäure
    HEPES N-2-Hydroxyethylpiperazin N-2-ethansulfonsäure
    KCl Kaliumchlorid
    1em Emissionswellenzüge
    1ex Ausgangswellenlänge
    M Molar
    MgCl2 Magnesiumchlorid
    min Minuten
    μl Mikroliter
    mM millimolar
    NaCl Natriumchlorid
    NaHCO3 Natriumhydrogencarbonat
    NaH2PO Natriumhydrogenphosphat
    NaOH Natriumhydroxid
    O2 Sauerstoff
    OPT o-Phthaldialdehyd
    S.E.M. mittlerer Standardfehler
    w/v Gewicht pro Volumen
    v/v Volumen pro Volumen
  • METHODEN
  • Histaminfreisetzungsassay
  • [0067]
    Es wurde vorher die gepufferte Salzlösung (BSS) hergestellt (NaCl 137 mMol; KCl 2,7 mMol; MgCl2 1,0 mMol; CaCl2 0,5 mMol; NaH2PO4 0,4 mMol; Glukose 5,6 mMol; HEPES 10 mMol). Dieses wurde in Teströhren verteilt und auf 37°C erhitzt, wobei jede Teströhre 4,5 ml BSS enthielt. Die Lösungsmittelblindprobe wurde mit 0,5% (v/v) Dimethylsulfoxid (DMS) oder 0,5% (v/v) destilliertem Wasser (dH2O) ergänzt. Die beiden positiven Kontrollen wurden mit 0,5% (v/v) dH2O/2 × 10–5 Mol Dinatriumcromoglycat (DSCG) und 0,5% (v/v) DMS/2 × 10–5 DSCG ergänzt. Die Inkubationsröhren mit den Testverbindungen enthielten 2 × 10–5 Mol Testverbindung/0,5% (v/v) DMS. Die Inkubationsröhrchen der Basisfreisetzung, maximalen Freisetzung und des gesamten Histaminsgehalts enthielten keine Additionen.
  • [0068]
    Weibliche Wistar Ratten (200–300 g) wurden in einer Atmosphäre gesättigtem CO2 getötet. Vorgewärmte BSS (10 ml) wurde i. p. indiziert, und der Bauch wurde für 3 Minuten massiert. Die BSS, mit den suspendierten Mastzellen und den anderen Zellen, wurde nach einem Mittellinieneinschnitt aspiriert. Das Aspirat wurde für 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert und der Überstand entfernt. Die Zellen wurden in BSS resuspendiert bei 4°C und wie zuvor zentrifugiert. Die Zellen wurden auf diese Weise insgesamt dreimal gewaschen. Nach dem letzten Waschen wurden die pelletisierten Zellen bei 4°C gelagert, um sie dann so bald wie möglich zu verwenden.
  • [0069]
    Die Zellen wurden in 7 ml BSS resuspendiert. Es wurden daraus 0,5 ml Aliquots in jedes der Inkubationsröhrchen übertragen.
  • [0070]
    Nach 10 Minuten bei 37°C unter leichter Bewegung wurde die Verbindung 48/80 bis zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml gegeben, um die Histaminfreisetzung zu stimulieren. Die Zellstimulation wurde nach 2 Minuten durch die Zugabe von 0,5 ml eiskalter BSS gestoppt, die Inkubationsröhrchen wurden dann in ein Eisbad übertragen. Die Zellsuspensionen wurden in ein Eisbad übertragen. Die Zellsuspensionen wurden für 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Das Röhrchen mit dem "Totalhistamingehalt" wurde auf 100°C für 2 Minuten vor der Zentrifugation gesetzt. Die Überstände wurden für den Histaminassay zurückbehalten.
  • [0071]
    In 2 ml Überstand aus jedem Röhrchen wurden 0,4 ml 1 Mol NaH und 0,1 ml oPT (1% (w/v) in Methanol) gegeben. Dieses wurde bei Raumtemperatur für 4 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 0,2 ml 3 Mol HCl gestoppt. Der Überstand aus jedem Inkubationsröhrchen wurde zweimal untersucht und gleichzeitig mit einer Standardkurve im Bereich von 0–1.000 ng/ml laufen gelassen. Die Gegenwart des fluoreszierenden Produkts der Reaktion wurde unter Verwendung eines Spektrofluorophotometers Shimazu RF-1501 mit den Einstellungen λex = 360 nm, λem = 450 nm gemessen.
  • [0072]
    Jeder Wirkstoff wurde an mindestens fünf Tieren (n = 5) getestet. Die Ergebnisse wurden als Prozentzahl der maximalen, durch die Verbindung 48/80 induzierten Histaminfreisetzung in der Lösungsmittelblindprobe ausgedrückt. Jeder Wirkstoff wurde mit DSCG mit den gleichen Geweben verglichen. Die Basishistaminfreisetzung in den unbehandelten Zellen wurde festgestellt und als Prozentzahl des Gesamthistamingehalts der Zellen in Suspension ausgedrückt. Das von den Zellen freigesetzte maximale Histamin als Antwort auf die Verbindung 48/80 in der re levanten Lösungsmittelblindprobe wurde in der gleichen Weise ausgedrückt. Überall betrug die mittlere Basisfreisetzung 9,60% (S.E.M. = 1.02) des Gesamthistamingehalts der Zellen (n = 55). Die maximal stimulierte Histaminfreisetzung betrug 67,38% (S.E.M. = 2,90) in Gegenwart von 0,5% (v/v) dH2O und 54,87% (S.E.M. = 2,69) in Gegenwart von 0,5% (v/v) DMS des Gesamthistamingehalts der Zellen (n = 55).
  • Wirkungen auf den glatten Muskel
  • [0073]
    Guinea-Schweine (etwa 350 g) von jedem Geschlecht wurden in einer Atmosphäre gesättigtem CO2 getötet. Der Bauch wurde durch einen Mittellinieneinschnitt geöffnet, und der Dünndarm wurde entfernt. Die Trachea wurde entfernt und zwischen den Knorbelringen sektioniert, die dann durchgetrennt wurden.
  • [0074]
    Ileumsegmente (1–1,5 cm) wurden in einem Kebs-puffer mit hohem Kaliumgehalt, ohne Calcium (NaCl 160,4 mMol); KCl 45; MgCl2 0,54 mMol; NaH2PO4 0,89 mMol; NaH2CO3 24,9 mMol; Glukose 11,1 mMol) suspendiert. Die Tracheasektionen wurden in normalem Krebs-Puffer (NaCl 236,5 mMol; KCl 4,7 mMol; CaCl2 2,5 mMol; MgCl2 0,54 mMol; NaH2PO4 0,89 mMol; NaHCO3 24,9 mMol; Glukose 11,1 mMol) suspendiert. Die Lösungen wurden bei 37°C mit einem Außenmantelorganbad gehalten und mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Gewebe wurden mit einem Faden an den Boden des Organbads verankert und von einem Kraftstellungsgeber unter einer Ruhespannung von etwa 1 g im Fall des Ileums und etwa 4 g im Fall der Trachea suspendiert. Die isotonischen Kontraktionen wurden unter Anwendung eines MacLab/4e-Systems zusammen mit der Software Package Chart 3.3.1 aufgenommen. Überflüssiges Gewebe wurde bei 4°C in Krebs-Puffer aufbewahrt, für maximal 48 Stunden.
  • [0075]
    Vier Gewebesegmente wurden suspendiert und nebeneinander beobachtet. Die Kontraktionen wurden durch die Zugabe von 25 μl 1 Mol CaCl2 (Endkonzentration von 2,5 mMol) initiiert. Die Kontraktionen stabilisierten sich mit der Zeit, 10–15 Minuten, und konnten bis zu 45 Minuten von der Zugabe des CaCl2 an aufrechterhalten werden. Die Tracheasektionen ließ man eine spontane Ruhespannung über einen Zeitraum von 30 Minuten entwickeln.
  • [0076]
    Es wurden Vorratslösungen des Wirkstoffs bei 10–3 Mol in 50% (v/v) DMS hergestellt. Diese wurden bis zu 10–4 Mol in 5% (v/v) DMS und 10–5 Mol in 0,5% (v/v) DMS verdünnt. In Fällen schwacher Löslichkeit wurde der 10–3 Mol Vorrat in höheren Konzentrationen DMS hergestellt. Es wurden "Blind"lösungen hergestellt, die 50%, 5% und 0,5% (v/v) DMS (oder in anderen geeigneten Konzentrationen) enthielten. Es wurde ein kumulativer Dosis/Antwort-Assay im Bereich von 5 × 10–8 Mol bis 10–5 Mol durchgeführt. Der zweite kumulative Dosis/Antwort-Assay wurde nur unter Verwendung der DMS "Blind"lösungen durchgeführt.
  • [0077]
    Jeder Wirkstoff wurde zweimal an mindestens drei verschiedenen Tieren (n = 3) getestet. Die Ergebnisse wurden als Prozentzahl der Inhibierung der CaCl2 induzierten Kontraktion im Fall des Ileumgewebes und als Prozentzahl der Relaxierung im Fall des Trachealgewebes, für jedes Gewebes, bei jeder Konzentration des Wirkstoffs in DMS ausgedrückt. Die Wirkung für DMS für jedes Gewebe bei jeder Konzentration wurde von der Wirkung des Wirkstoffs in DMS substrahiert, um so die Wirkung des Wirkstoffs allein zu erhalten. Eine log-Kurve Dosis gegen die Ant wort wurde für jeden Wirkstoff unter Verwendung des mittleren und des Standardfehlers für das Mittel für die kumulierten Ergebnisse aufgetragen.
  • In vivo Entzündungsmodelle
  • [0078]
    Das Ödemmodell am hr der Maus wurde unter Verwendung von Laca Mäusen (25–35 g) von jedem Geschlecht durchgeführt. Die Tiere wurden mit Fentanyl/Fluanison (Hypnorm, Janssen) sediert. Jedes hr wurde durch topische Anwendung einer aus einem Bereich von Testverbindungen, Indomethzin- oder Dexamethason(alle bei 300 μg hr in Aceton) Wirkstoff behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Ödem durch die topische Anwendung von Arachidonsäure (10 μl bei 0,4 g/ml in Aceton) indiziert. Die Dicke von jedem hr wurde gemessen, sowohl vor und 60 Minuten nach der Induktion des Ödems, wobei eine Mikrometerschraublehre verwendet wurde. Das Ohrödem wurde berechnet, wobei die Ohrbreite vor und nach der Induktion des Ödems verglichen wurde und als Prozentzahl normal ausgedrückt.
  • ERGEBNISSE
  • Mastzellenstabilisierung und Relaxation des glatten Muskels
  • [0079]
    Die Ergebnisse der Assays der Histaminfreisetzung und der Wirkung auf den glatten Muskel sind in den anliegenden Tabellen mit den Ergebnissen zusammengefasst. Die Ergebnisse von einigen der Verbindungen sind in den anliegenden Graphen erläutert. Die Ergebnisse zeigen an, dass diese Verbindungen eine große Varietät der Aktivität der Relaxierung des glatten Mus kels und der Mastzellenstabilisierung zeigen, und dass diese beiden Effekte nicht miteinander verwandt sind (das heißt, ein guter Mastzellenstabilisator ist nicht notwendigerweise ein gutes Relaxans für den glatten Muskel und umgekehrt).
  • Ergebnisse für den Histamin-Freisetzungsassay und den glatten Muskel
    Figure 00480001
  • Figure 00490001
    Entzündungsmodell
  • Ödem des Ohrs der Maus
  • [0080]
    Die Antworten des hrs der Maus auf einzelne Dosen eines Bereichs von Verbindungen im Vergleich zur Antwort auf Indomethacin und Desamethason, jeweils bei einer Dosis von 300 μg pro hr, topisch verabreicht 30 Minuten vor der Verabreichung von 400 μg Arachidonsäure. Die Werte sind als Prozentzahl des Anstiegs der Ohrdicke 1 Stunde nach Verabreichung der Archidonsäure (alle n = 4, Lösungsmittelkontrollen (n = 8)) ausgedrückt. Die Ergebnisse legen nahe, dass die entzündungshemmende Aktivität nicht mit der Mastzellen stabilisierenden Aktivität verbunden ist.
  • Figure 00500001
  • [0081]
    Es sollte selbstverständlich sein, dass die Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen können, die nicht den oben beschriebenen entsprechen.
  • [0082]
    Die Erfindung ist nicht auf die zuvor beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, die im Einzelnen variiert werden können. ANHANG 1 Liste der verwendeten Abkürzungen
    AlCl3835 Aluminiumchlorid
    aq wässrig
    b. p. Siedepunkt
    BrCH2C6H4C2CH3 Methyl-4-(brommethyl)benzoat
    BrCH2C2CH3 Brommethylacetat
    BSS gepufferte Salzlösung
    CaCl2 Calciumchlorid
    C2H5I Jodethan
    C6H3(CH3)Br(CH3) Brom-m-xylol
    C6H5CH2Br Benzylbromid
    CDCl3 Chloroform-d
    CF3SO3Si(CH3)3 Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (TMS-Triflate)
    CH(OCH3)3 Trimethylsilylorthoformat
    CH3C6H4SO3H·H2O p-Toluolsulfon
    CH3I Jodmethan
    ClCH2CH2COCl (3-Chlorpropionylchlorid
    C2 Kohlenstoffdioxid
    CS2 Kohlenstoffdisulfid
    [(C6H5)3P]3RhCl Tris(triphenylphosphin)rhodium(1)Chlorid (Wilkinson-Katalysator)
    [(CH3)3CO]3Al Aluminium-tri-tert.-butoxid
    DCM Dichlormethan
    dH2O destilliertes Wasser
    DMS Dimethylsulfoxid
    DSCG Dinatriumcromoglycat
    Et2O Ether
    Et3N Triethylamin
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethanol
    H2C=CHCH2Br Allylbromid
    H2NNH2·H2O Hydrazinhydrat.Monohydrat
    H2O Wasser
    H2SO4 Schwefelsäure
    HCl Chlorwasserstoffsäure
    HEPES N-2-Hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansullonsäure
    HOCH2CH2OH Ethylenglykol
    IR Infrarot
    KCl Kaliumchlorid
    LDA Lithiumdiisopropylamid
    Mol Molar
    MgCl2 Magnesiumchlorid
    Min Minuten
    μl Mikroliter
    mMol Millimolar
    m. p. Schmelzpunkt
    N2 Stickstoff
    NaBH4 Natriumborhydrid
    NaCl Natriumchlorid
    NaCN(BH3) Natriumcyanborhydrid
    NaHCO3 Natriumhydrogencarbonat
    NaHCO3 Natriumbicarbonat
    NaH2PO Natriumhydrogenphosphat
    NaOH Natriumhydroxid
    Na2SO4 Natriumsulfat
    NH4Cl Ammoniumchlorid
    NMR Kernmagnetresonanz
    O2 Sauerstoff
    oPT o-Phthaldialdehyd
    Pd Palladium
    RT Raumtemperatur
    tBuOH tert.-Butanol
    tBuOK Kalium-tert.-butoxid
    S.E.M. mittlerer Standardfehler
    THF Tetrahydrofuran
    TLC „tender loving care"
    μl Mikroliter
    Triflic Acid Trifluormethansulfonsäure
    TMS-Triflate Trimethylsilyltrifluormethansulfonat
    v/v Volumen pro Volumen
    w/v Gewicht pro Volumen
    ZnI2 Zinkjodid
    λem Emissionswellenlänge
    λ2ex Anregungswellenlänge
    ANHANG 2
    5C3 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on
    5C4 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-ol
    5C5 3-(N-Methyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on
    5C6 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on
    5C7 3-(N-Benzyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on
    5C8 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid
    5C9 N-1-Indanyl-N-3-indan-1-onylethanamid
    5C11 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid
    6C4 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on
    6C5 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-ol
    6C6 3-(N-Methyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on
    6C7 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on
    6C8 3-(N-Benzyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on
    6C9 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on.Hydrochlorid
    6C10 N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onyl-p-toluolsulfonamid
    6C11 N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onylethanamid
    6C12 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on-hydrochlorid

Claims (18)

  1. Verbindung von Formel 5
    Figure 00550001
    worin R eine Acyl- oder Alkyl-Gruppe ist R1, 1R1; R2, 1R2; R4 bis R8, R9, 1R9, R10, 1R10, R11 bis R15 ausgewählt werden aus einem oder mehreren des Gleichen oder Unterschiedlichen von: H, Halo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Hydrocarbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino, Sulfonsäure-Gruppen, Sulfoxid-Gruppen, Sulfon-Gruppen, substituierten C1- bis C10-Alkyl- oder C3- bis C8-Cycloalkyl-Gruppen, worin jedwedes eine oder mehrere von R1, 1R1; R2, 1R2; R9,1R9 und R10, 1R10 zusammen optional xo darstellen können, und ausschließlich der folgenden Verbindungen: Di-indanyl-methylamin N,N-Di-indan-1-yl-acetamid und N,N-Di-(1-indanyl)amin-HCl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das Alkyl oder Cycloalkyl durch eines oder mehrere des Gleichen oder Unterschiedliche von Folgendem substituiert wird: Halo, xo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R4 bis R7 Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R11 bis R14 Wasserstoff sind.
  5. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die R-Gruppe in NR Acyl darstellt.
  6. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin die R-Gruppe in NR Alkyl darstellt.
  7. Verbindung von Formel 6
    Figure 00560001
    worin R Acyl-, Alkyl- oder Sulfonat-Gruppen ist R1, 1R1, R2, 1R2, R4 bis R8, R9, 1R9, R10 bis R13, R14, 1R14 und R15 ausgewählt werden aus einem oder mehreren des Gleichen oder Unterschiedlichen von: H, Halo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Hydrocarbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino, Suifonsäure-Gruppen, Sulfoxid-Gruppen, Sulfon-Gruppen, substituierte C1- bis C10-Alkyl- oder C3- bis C8-Cycloalkyl-Gruppen, worin jedes von R1, 1R1; R2, 1R2; R9, 1R9 und R14 1R14 zusammen optional xo darstellen können.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin das Alkyl oder Cycloalkyl durch eines oder mehrere des Gleichen oder Unterschiedliche von Folgendem substituiert wird: Halo, xo, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acetoxy, Carboxy, Carbonyl, Amino, Amido, Alkylamino, Hydroxylamino.
  9. Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, worin R4 bis R7 Wasserstoff sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R10 bis R13 Wasserstoff sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 7, worin die R-Gruppe in NR Alkyl- oder Sulfonat-Gruppen darstellt.
  12. Verbindung nach Anspruch 7, worin die R-Gruppe in NR Acyl darstellt.
  13. Verbindung, ausgewählt aus: 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on 3-(N-1-Indanylamino)indan-1-ol 3-(N-Methyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-Benzyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-1-Indanylamino)-indan-1-on-Hydrochlorid N-1-Indanyl-N-3-indan-1-onyl-ethanamid 3-(N-Prop-2-enyl-N-1-indanylamino)-indan-1-on-Hydrochlorid 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-ol 3-(N-Methyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-Benzyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on 3-(N-2-Indanylamino)-indan-1-on-Hydrochlorid N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onyl-p-toluensulfonamid N-2-Indanyl-N-3-indan-1-onyl-ethanamid 3-(N-Prop-2-enyl-N-2-indanylamino)-indan-1-on-Hydrochlorid
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie definiert nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen phrmazeutisch zulässigen Träger.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung wie definiert nach einem der Ansprüche 7 bis 13 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung von Formel 5 wie definiert nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikamentes zum Erreichen von Relaxationsaktivität der glatten Muskulatur und/oder Mastzellen-Stabilisationsaktivität und/oder antiinflammatorischer Aktivität.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, worin die Verbindung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 6 ist.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 13 bei der Herstellung eines Medikamentes zum Erreichen von Relaxationsaktivität der glatten Muskulatur und/oder Mastzellen-Stabilisationsaktivität und/oder antiinflammatorischer Aktivität.
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