DE69528261T2 - Benzopyrane und deren verwendung als therapeutische mittel - Google Patents
Benzopyrane und deren verwendung als therapeutische mittelInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel.
- Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 0 126 311 offenbart substituierte Benzopyran-Verbindungen mit blutdrucksenkender Wirkung einschließlich 6-Acetyl-trans- 4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol.
- Ebenso beschreiben EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 und WO 89/05808 (Beecham Group plc) bestimmte Benzopyran-Derivate mit blutdrucksenkender Wirkung.
- EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 und EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-0 415 065 (E. Merck), EP-A-0 450 415 (Squibb), EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JP-2004-791 und WO 89/07103 beschreiben ebenfalls bestimmte Benzopyran-Derivate, von denen man glaubt, dass sie blutdrucksenkende Wirkung haben.
- EP-A-0 430 621 und EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) beschreiben die Darstellung von bestimmten Zwischenstufen die in der Herstellung der Verbindungen, die in den oben genannten Patentanmeldungen beschrieben sind, nützlich sind.
- EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) beschreiben bestimmte Benzopyran Derivate, die an 3- und 4-Position cis-Isomerie zeigen, wobei die Verbindungen als blutdrucksenkend beschrieben werden.
- PCT/GB 92/01045 (SmithKline Beecham plc; unveröffentlicht zum Prioritätsdatum), welches bestimmte Fluorbenzoylaminobenzopyrane, Pyranopyridine und Tetrahydronaphtalene beschreibt, in deren die Substituenten in der 3 und 4 Position trans zueinander angeordnet sind. Diese Verbindungen werden als angstlösend und krampflösend beschrieben.
- Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) (s. unten) krampflösende Wirkung besitzen und diese werden deshalb als nützlich in der Behandlung und/oder Verhütung von Epilepsie angesehen; und werden ebenso als nützlich bei der Behandlung oder Prävention von Angstzuständen, Manie, Depressionen, Störungen, die mit subarachnoiden Blutungen oder neuronalem Schock zusammenhängen, Auswirkungen die mit dem Entzug von Suchmitteln zusammenhängen, Parkinson'scher Krankheit, Psychosen, Migräne mit oder ohne Aura, cerebraler Ischämie, Alzheimer'scher Krankheit, Schizophrenie, zwanghafter Persönlichkeitsstörung (OCD), insbesondere Panikstörungen oder Aggressionen angesehen.
- Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
- 1.
- wobei:
- P ein Ringsystem ist, das aus den Folgenden ausgewählt ist:
- a)
- wobei
- und die anderen Variablen wie nachstehend definiert sind:
- b)
- wobei entweder a und b gemeinsam für eine Bindung oder eine CH&sub2;-Gruppe stehen oder a und b gemeinsam für eine Carbonylgruppe, eine C=NORF-Gruppe, eine CHORF-Gruppe oder für
- stehen, wobei RF Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; oder
- c)
- wobei entweder J Stickstoff und Ja ein freies Elektronenpaar ist, M Kohlenstoff ist und Ma R&sub5; ist; oder
- J Kohlenstoff ist und M Stickstoff ist und Ja und Ma Wasserstoff sind; oder
- d)
- wobei Z Sauerstoff oder CH&sub2; ist;
- und
- e)
- wobei:
- entweder Y Stickstoff und R&sub2; Wasserstoff sind oder Y C-R&sub1; ist
- und wobei:
- entweder R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoff ist und der Andere ausgewählt wird aus Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch Sauerstoff oder mit Hydroxy substituiert, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluoromethyl, CF&sub3;S, oder einer CF&sub3;-A-Gruppe, wobei A -CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;-, CH(OH), SO&sub2;, SO, CH&sub2;-O, oder CONH ist, oder einer CF&sub2;H-A'-Gruppe, wobei A' Sauerstoff, Schwefel, SO, SO&sub2;, CF&sub2;, oder CFH ist; Trifluoromethoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, Perfluoro-C&sub2;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl- C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phosphono, Arylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonyloxy, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiocarbonyloxy, 1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkyl, Formyl, oder Aminosulfinyl, Aminosulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei jede Aminoeinheit gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxysulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylamino, oder endständig mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, Nitro oder Cyano substituiertes Ethylenyl, oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NOH oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)-NNH&sub2;, oder eines aus R&sub1; und R&sub2; Nitro, Cyano, oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl und das andere Methoxy oder Amino ist, gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit C&sub2;&submin;&sub7;- Alkanoyl substituiert ist; oder R&sub1; und R&sub2; zusammen -(CH&sub2;)&sub4;- oder -CH=CH-CH=CH- sind, oder einen Triazol- oder Oxadiazolring bilden;
- eines aus R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und das andere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CF&sub3;, oder CH&sub2;Xa ist, wobei Xa Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonyloxy, -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Nitro, Amino, gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen substituiert, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist oder R&sub3; und R&sub4; beide C&sub2;&submin;&sub5;- Polymethylen, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert, sind;
- R&sub5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, ONO&sub2;, Benzyloxy, Phenyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy ist und R&sub6; und R&sub9; Wasserstoff sind oder R&sub5; Hydroxy ist und R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist und R&sub9; Wasserstoff ist;
- R&sub7; Benzo-2,1,3-oxadiazol, Benzoylphenyl oder 2-Phenoxyphenyl ist;
- R&sub8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, OR&sub9; oder NHCOR&sub1;&sub0; ist, wobei R&sub9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aroyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Amino, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
- die R&sub8;-N-CO-R&sub7;-Gruppe cis oder trans zu der R&sub5;-Gruppe steht;
- und X Sauerstoff oder NR&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
- Alle C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl enthaltenen Reste in Formel I werden bevorzugt ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n- und iso-propyl, n-, iso-, sec- und tert-butyl.
- Geeignete C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylreste enthalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
- Geeignete Halogensubstituenten enthalten Fluor, Chlor und Brom.
- Aryl enthält, wann immer hierbei erwähnt, aber ist nicht beschränkt auf Phenyl und Naphtyl.
- Heteroaryl enthält, wann immer hierbei erwähnt; einen 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus oder 9- oder 10-gliedrigen Bicyclus. Zusätzlich enthält 5- oder 6-gliedriges monocyclisches oder 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl bevorzugt eine, zwei oder drei Heteroatome welche aus der Klasse von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden und welche, für den Fall dass mehr als ein Heteroatom vorliegt, gleich oder verschieden sind. Beispiele für 5- oder 6-gliedriges monocyclisches Heteroatyl, welches ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, welche aus der Klasse von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt werden, enthalten Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl und Triazolyl. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen enthalten Furanyl, Thienyl, Pyrryl und Pyridyl. Insbesondere 2- und 3- Furyl, 2- und 3-Pyrryl, 2- und 3-Thienyl und 2-, 3- und 4-Pyridyl. Beispiele von 9- oder 10- gliedrigem bicyclischem Heteroaryl, welches eins, zwei oder drei Heteroatome enthält, welche aus der Klasse von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgewählt werden, enthalten Benzoxadiazol, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indolyl und Indazolyl, Quinolyl und Isoquinolyl, und Quinazolyl. Bevorzugte Beispiele solcher Gruppen enthalten 2- und 3- Benzofuryl, 2- und 3-Benzothienyl, 2- und 3-Indolyl, Benzoxadiazol und 2- und 3-Quinolyl.
- Geeignete Beispiele von Resten oder Atomen für die optionale Substitution insbesondere von Aryl und Heteroaryl enthalten einen, zwei oder drei Substituenten, welche unabhängig voneinander ausgewählt werden aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom), Hydroxy, Nitroamino gegebenenfalls mit einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert, Cyano und SOnH, wobei n 0 bis 2 ist.
- R&sub1; ist bevorzugt Cyano, Acetyl, Nitro und Ethyl. R&sub1; ist bevorzugt Acetyl oder Ethyl.
- R&sub2; ist bevorzugt Wasserstoff.
- R&sub3; und R&sub4; sind bevorzugt beide Methyl.
- R&sub5; ist bevorzugt Hydroxy und R&sub6; und R&sub9; sind Wasserstoff.
- R&sub8; ist bevorzugt Wasserstoff.
- X ist bevorzugt Sauerstoff.
- Es sollte bedacht werden, dass die Verbindung der Formel (I) ein chirales Kohlenstoffatom an 2, 3 und 4-Position haben können und deshalb als Enantiomere vorliegen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich über jedes Enantiomer und über Mischungen davon, einschließlich Racematen. Es sollte ferner bedacht werden, dass bestimmte enantiomere Formen für verschiedene Zwecke bevorzugt werden, für andere Zwecke als subarachnoide Blutungen oder neuronalem Schock werden demnach das 3R,4S- und 3S,4S- Isomer bevorzugt. Für subarachnoide Blutungen oder neuronalem Schock wird jedoch das 3S,4R-Enantiomer bevorzugt.
- Es sollte ferner bedacht werden, dass bestimmte Substituenten ebenfalls chirale Zentren enthalten können, und daher als Enantiomere vorliegen können. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich über jedes Enantiomer und über Mischungen davon, einschließlich Racematen.
- Es sollte bedacht werden, dass die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ferner Solvate dieser Verbindungen einschließt, wie zum Beispiel das Hydrat.
- Die vorliegende Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie oben definiert, welches hauptsächlich in der 3R,4S- oder 35,4S-isomeren Form vorliegt.
- Wenn die Verbindungen der Formel (I) in der trans-form vorliegen, sollte bedacht werden, dass der Ausdruck "liegt hauptsächlich in der 3R,4S isomeren Form vor" bedeutet, dass mehr als 50% des 3R,4S-Enantiomers, wenn es in der trans-form dieses Enantiomers vorliegt, vorhanden ist, verglichen mit dem 35,4R-Enantiomer.
- Stärker bevorzugt sind mehr als 60% des 3R,4S-Enantiomers vorhanden, noch stärker bevorzugt sind, mehr als 70% des 3R,4S-Enantiomers, noch stärker bevorzugt mehr als 80% des 3R,4S-Enantiomers und sogar noch stärker bevorzugt mehr als 90% des 3R,4S- Enantiomers vorhanden. Am stärksten bevorzugt sind mehr als 95% der 3R,4S- enantiomeren Verbindung im Vergleich zu dem 3S,4R-Entiomer vorhanden.
- Dasselbe gilt für das 3S,4S-Enantiomer im Bezug auf das 3R,4R-Enantiomer wenn die Verbindungen der Formel (I) in der cis-Form vorliegen.
- Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind: trans-6-Acetyl-4S-(4-carboxybenzo-2,1,3- oxadiazolamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol,
- trans-6-Acetyl-4-(2-benzoylphenylcarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-3-ol und
- trans-(±)-5-Acetyl-3-(4-fluorbenzoylammo)-2,3-dihydro-1,1-dimethylindan-2-ol.
- Diese Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon gelten als neu und bilden einen bevorzugten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung.
- Die Verabreichung an einen Säuger kann durch orale oder parenterale Verabreichung erfolgen.
- Eine wirksame Menge zur Behandlung der Störungen wie oben beschrieben hängt von den üblichen Faktoren wie der Natur und Stärke der zu behandelnden Störung und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Dosierungseinheit wird jedoch normalerweise 1 bis 1000 mg enthalten, geeigneterweise 1 bis 500 mg, wie zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg an Wirkstoff. Die Dosierungseinheit wird normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag verabreicht, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 mal am Tag, gebräuchlicher 1 bis 4 mal am Tag, so dass die Gesamttagesdosis normalerweise für einen 70 kg schweren Erwachsenen in dem Bereich von 1 bis 1000 mg, wie zum Beispiel 1 bis 500 mg liegt, das liegt im Bereich von ungefähr 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, noch gebräuchlicher 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, wie zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
- Es wird stark bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (I) in der Form einer Zubereitung der Dosierungseinheit verabreicht wird, wie etwa einer oralen einschließlich sublingualer Dosierungseinheit, rektaler, topischer oder parenteraler (insbesondere intravenöser) Zubereitungen.
- Solche Zubereitungen werden durch Beimengung hergestellt und sind auf geeignete Weise für die orale oder parenterale Verabreichung angepasst, wie zum Beispiel in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Körnern, Pastillen, Trockensäften, Injektions- oder Infusionslösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen. Orale Verabreichungsformen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zubereitungen, da sie für den allgemeinen Gebrauch geeigneter sind.
- Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung werden normalerweise in einer Dosierungseinheit vorgelegt und enthalten konventionelle Exzipienten, wie etwa Bindemittel, Füllstoffe, Verdünner, Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß bekannter Verfahren beschichtet werden. Geeignete Füllstoffe für den Gebrauch enthalten Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Auflösungshilfsmittel sind Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie etwa Natriumstärkeglycolat. Geeignete Schmiermittel sind zum Beispiel Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel enthalten Natriumlaurylsulfat.
- Diese festen oralen Zubereitungen können durch konventionelle Misch-, Fülll, Tabiettier- oder ähnliche Verfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischoperationen können verwendet werden, um den Wirkstoff in solchen Zubereitungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen enthalten. Solche Arbeitsschritte sind selbstverständlich im Stand der Technik verbreitet.
- Orale flüssige Zubereitungen können die Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Säften oder Elixieren haben oder können als trockenes Produkt zur Wiederherstellung vor dem Gebrauch mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können konventionelle Zusatzstoffe enthalten, wie etwa Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette. Emulgiermittel wie zum Beispiel Lezithin, Sorbitan-Monooleat, oder Akaziengummi; nicht-wässrige Vehikel (welche essbare Öle enthalten können) zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie etwa Ester aus Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel wie zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und wenn gewünscht übliche Geschmacks- oder Färbemittel.
- Orale Formulierungen schließen auch konventionelle Formulierungen mit verzögerter Freisetzung ein wie etwa Tabletten oder Körner mit einer enterischen Beschichtung.
- Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten hergestellt, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, abhängig vom Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Lösen der Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisation vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Versiegelung hergestellt. Vorteilhafterweise werden Hilfsstoffe wie etwa Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zubereitung nach dem Einfüllen in die Phiole eingefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
- Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, anstatt gelöst zu werden und durch Kontakt mit Ethylenoxid sterilisiert wird, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives oder ein Netzmittel in der Zubereitung enthalten, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung dieser Erfindung zu ermöglichen.
- Es ist üblich, dass die Zubereitungen normalerweise von geschriebenen oder gedruckten Anleitungen für den Gebrauch in der entsprechenden medizinischen Behandlung begleitet werden. Die vorliegende Erfindung bietet ferner ein Arzneimittel zum Gebrauch in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depressionen, Störungen die mit subarachnoieden Blutungen oder neuronalem Schock zusammenhängen. Auswirkungen, die mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen zusammenhängen, Störungen, die durch krampflösende Mittel behandelbar oder verhütbar wären, wie Epilepsie, Parkinson'sche Krankheit, Psychosen, Migräne, cerebrale Ischämie, Alzheimer'sche Krankheit, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörung (ODC) oder Aggressionen welches eine Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
- Einen weiteren Aspekt der Erfindung bietet der Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depressionen, Störungen die mit subarachnoiden Blutungen oder neuronalem Schock zusammenhängen, Auswirkungen, die mit dem Entzug von Suchmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen zusammenhängen, Störungen, die durch krampflösende Mittel behandelbar oder verhütbar wären, wie Epilepsie, Parkinson'sche Krankheit, Psychosen, Migräne, cerebrale Ischemie, Alzheimer'sche Krankheit, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörung (ODC) oder Aggressionen.
- Derartige Zubereitungen können auf die Art und Weise wie oben beschrieben hergestellt werden.
- Generell können die Verbindungen der Formel (I) aus den entsprechenden trans- Verbindungen hergestellt werden für welches in EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-0 205 292, EP-0 250 077, EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 075, WO 89/05808, EP-0 350 805, EP-0 277 611, EP-0 277 612, EP-0 337 179, EP-0 339 562, EP-0 355 565, EP-A-0 415 065 (E. Merck), EP-A-0 450 415 (Squibb) EP-0 466 131, EP-A-0 482 934, EP-A-0 296 975, JP-2004-791 und WO 89/07103 generelle Verfahren zur Herstellung beschrieben sind.
- Die cis-Verbindung kann durch Verfahren hergestellt werden, die in EP-A-0 139 992 generell beschrieben sind oder in Analogie zu diesen.
- Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls gemäß der Vorschriften, die durch G. Burell et al., Tet. Letters, 31, 3649-3652 (1990) beschrieben worden sind oder durch Vorschriften, die durch U. Quast und E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 (1993) beschrieben wurden.
- Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der cis-Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches die Behandlung der entsprechenden trans-Verbindung, in welcher R&sub5; Hydroxy und R&sub8; Wasserstoff ist, mit Trifluoromethansulfonsäureanhydrid in einem geeignetem Lösungsmittel wie etwa Pyridin umfasst um die cis-Oxazolinverbindung der Formel (II)
- zu erhalten, wobei (II) alle Variablen wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind, gefolgt von
- (i) der Behandlung mit Säure unter Verwendung von, zum Beispiel verdünnter Schwefelsäure und (ii) der Behandlung mit Base, zum Beispiel unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat-Lösung, um die cis-Verbindung der Formel (I) zu erhalten und danach, falls erwünscht, in geeigneter Reihenfolge Abtrennung jeglicher Enantiomere, Umwandeln der Hydroxylgruppe als R&sub5; in andere Arten von R&sub5;, und/oder des Wasserstoffs als R&sub8; in andere Arten von R&sub8; und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- Es sollte bedacht werden, dass die cis-Oxazolinverbindungen der Formel (II) neu sind, und daher einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bilden.
- Umwandlungen von R&sub5; Hydroxy bzw. R&sub8; können unter Verwendung von üblichen Vorschriften durchgeführt werden, insbesondere unter Verwendung der Vorschriften die in den zuvor erwähnten Patenten skizziert wurden.
- Es sollte bedacht werden, dass Racemate der Formel (I) getrennt werden können oder dass enantiomerenreine Verbindungen der Formel (I) durch übliche Verfahren hergestellt werden können, insbesondere unter Verwendung der Vorschriften skizziert in EP-0 430 631 und EP- 0 355 584.
- Es sollte weiter bedacht werden, dass es bevorzugt ist, dass die Verbindung der Formel (I) in der benötigten enantiomeren Form hergestellt wird, durch Bildung eines enantiomerenreinen Epoxids unter Verwendung von Katalysatoren und Bedingungen generell skizziert in WO 91/14694 oder WO 93/17026 und nachfolgender Umwandlung des Epoxids in die benötigte Verbindung der Formel (I), unter der Verwendung von Vorschriften die darin skizziert sind.
- Die trans-Verbindung der Formel (I) kann gemäß der Vorschriften skizziert in PCT/GB 92/01045 hergestellt werden, welche hierin durch Bezugnahme enthalten sind oder die trans-Verbindung der Formel (I) kann gemäß der n analog zu jenen beschrieben in einen der erwähnten Patente hergestellt werden.
- Die trans-Verbindung der Formel (I) in welcher R&sub5; Hydroxy ist, R&sub6; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist und R&sub9; Wasserstoff ist kann gemäß, der Vorschriften, die in R. Gericke et al. J. Med. Chem. Vol. 34, p 3074 (1991) skizziert sind, hergestellt werden.
- Die folgenden Verbindungen wurden durch Verfahren analog zu jenen, die in den oben erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben sind, hergestellt.
- Die folgenden Beschreibungen, Beispiele und pharmakologischen Testergebnisse verdeutlichen die vorliegende Erfindung:
- Zu einer Lösung von 4-Carboxybenzo-2,1,3-oxadiazol (254 mg, hergestellt gemäß Ann. Chim. (Rom) 60, 801 (1970)), Hydroxybenzotriazol (237 mg) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (306 mg) in Dimethylformamid (30 ml) für eine halbe Stunde gerührt, wurde trans-6-Acetyl-4S-amino-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol D-(-) Mandelsäuresalz (600 mg) und Triethylamid (0.216 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 16 Stunden vor dem Abdampfen gerührt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, Wasser und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung vor dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat zugegeben. Filtrieren, Eindampfen und dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergab die besagte Verbindung (160 mg) als Kristalle mit dem Schmp. 115ºC.
- Schmp. 200-203ºC
- Schmp. 208ºC
- Schmp. 182-183ºC.
- Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können auf therapeutische Nützlichkeit unter Verwendung der folgendermaßen skizzierten Vorschriften getestet werden:
- Mögliche angstlösende Wirkungen wurden unter Verwendung der sozialen Interaktionsvorschrift für Ratten, basierend auf der ursprünglich beschrieben bei File (1980, J. Neurosci. Methods; 2, 219-238), ermittelt. In diesem Modell erhöhen angstlösende Mittel selektiv die soziale Interaktion, unabhängig von irgendeinem Effekt auf die Bewegungsaktivität.
- Männliche Sprague-Dawley Ratten (Charles River, U. K., 250-300 g) werden drei Tage lang vor dem Test einzeln gehalten. Am Testtag werden die Tiere dann zufälligerweise Gruppen von 8-16 zugeordnet und erhalten oral eine Dosiseinheit des Volumens von 1 ml/kg mit verschiedenen Dosen an Verbindung (1-300 mg/kg) oder Vehikel. 60 min. nach der Verabreichung wurden die Ratten zusammen mit einem nach dem Gewicht und der Behandlung passenden Männchen (die sich zum ersten Mal begegneten) in der sozialen Interaktionsbox unter hell erleuchteten, Unvertrauten Bedingungen platziert. Die Box ist aus weißem Plexiglas hergestellt (45 · 37 · 26 cm) mit einer transparenten Plexiglasfrontseite. Der Boden ist in 24 gleiche Quadrate aufgeteilt und ist hell erleuchtet (115 lux). Die Zeitdauer (Sekunden) der aktiven sozialen Interaktion (schnüffeln, putzen, folgen, aufstellen, darüber oder darunter klettern, boxen, beißen) wird durch Fernüberwachung der Zahl der überquerten Quadrate (als ein Hinweis auf Fortbewegung) "blind" gezählt.
- Die durchschnittliche Zeit und die Standardabweichung, die in sozialer Interaktion verbracht wurde und die Zahl der überquerten Quadrate wird dann für jede bestimmte Behandlungsgruppe und jedes Arzneimittel berechnet. Induzierte Änderungen werden als prozentualer Anstieg oder Abfall ausgehend von Kontrollwerten ausgedrückt. Statistische Vergleiche wurden zwischen Vehikel und Arzneimittel behandelten Gruppen angestellt unter Verwendung der Dunnett's Mehrfachsvergleichs Verfahren in Anlehnung an eine im wesentlichen Einweganalyse der Varianz.
- Die Arzneimittel wurden in 1%iger Methylcellulose suspendiert.
- Der Maximalelektroschockanfall(MES)-Schwellen Test in Nagetieren ist besonders sensitiv zur Bestimmung von potentiellen krampflösenden Eigenschaften¹. In diesem Modell erhöhen krampflösende Mittel die Schwelle für elektrizitätsinduzierte Anfälle, während verkrampfende die Schwelle für Anfälle erniedrigen.
- Mäuse, (männlich, Charles River, U. K. CD-1 Stamm, 25-30 g) werden zufälligerweise Gruppen von 10-20 zugeordnet und oral oder intraperitoneal mit einer Dosierungseinheit von 10 ml/kg mit verschiedenen Dosen an Verbindung (0,3-300 mg/kg) oder Vehikel behandelt. Die Mäuse weiden dann 30 oder 60 Minuten nach der Verabreichung einem einzelnen Elektroschock (0,1 Sek., 50 Hz, Sinuskurvenform), verabreicht über corneale Elektroden, ausgesetzt. Die mittlere Stromstärke und Standardabweichung, die benötigt wird, um in 50% (CC&sub5;&sub0;) der Mäuse einer bestimmten Behandlungsgruppe einen tonischen Anfall zu induzieren wird durch das "up and down Verfahren" von Dixon und Mood (1948)2 bestimmt. Statistische Vergleiche zwischen der vehikel- und der arzneimittelbehandelten Gruppe werden unter Verwendung des Verfahrens von Litchfield und Wilcoxon (1949)3 angestellt.
- In Kontrolltieren ist die CC&sub5;&sub0; normalerweise 14-18 mA. Daher wird das erste Tier der Kontrollgruppe einer Stromstärke von 16 mA ausgesetzt. Wenn sich kein tonischer Anfall ergibt, wird die Stromstärke für eine nachfolgende Maus erhöht. Wenn sich ein tonischer Krampf ereignet, wird die Stromstärke erniedrigt und so weiter, bis alle Tiere in der Gruppe getestet wurden.
- Der prozentuale Anstieg oder Abfall des CC&sub5;&sub0; Wertes für jede Gruppe im Vergleich zu der Kontrolle wird berechnet.
- Die Studien werden unter Verwendung eines Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generators mit einer gesamten variablen Kontrolle des Schocklevels von 0 bis 300 mA durchgeführt, wobei normalerweise Schritte von 2 mA verwendet werden.
- Die Arzneimittel wurden in 1%iger Methylcellulose suspendiert.
- 1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181
- 2. Dixon, W. J. and Mood, A. M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,109-126
- 3. Litchfield, J. T. and Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113
- Die Verbindung aus Beispiel 1 erhöhte die Anfallschwelle um 94% bei 10 mg/kg p. o.
- Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können durch eine folgendermaßen skizzierte Vorschritt auf ihren therapeutischen Nutzen getestet werden:
- Der Irrgartentest auf Angstzustände (Handley und Mithani, 1984) ermittelt die erforschende Antwort von ahnungslosen Ratten in einer Umgebung, welche sowohl angsterzeugende (offenarmige) und relativ wenig angsterzeugende (geschlossenarmige) Bereiche bietet. Ein selektiver Anstieg in der Erforschung der offenen Arme nach einer Arzneimittelbehandlung ist demnach die Voraussetzung um einen angstlösenden Effekt anzuzeigen.
- Der Irrgarten wurde 70 cm über dem Boden errichtet und bestand aus zwei geschlossenen Armen, 45 cm (lang) · 15 cm (breit) · 10 cm (hoch) und zwei offenen Armen 45 · 10 · 1 cm, derartig angeordnet, dass sich die beiden Arme jedes Typs einander gegenüber lagen. Beide Armtypen sind in zwei gleiche Bereiche eingeteilt. Ratten werden in der Mitte des Irrgartens platziert und für die Dauer von 10 Minuten beobachtet, währenddessen die folgenden Parameter beobachtet werden: 1) Die Zahl der Aufenthalte auf und die Zeit verbracht auf (a) den offenen Armen, (b) den geschlossen Armen, (c) dem Ende der offenen Arme und (d) dem Ende der geschlossenen Arme. 2) Die Zahl der überquerten Bereiche. Der Angstdruck der in den offenen Armen hervorgerufen wird ist größer als in den geschlossenen Armen und die Ratten zeigen typischerweise eine klare Vorliebe für die geschlossenen Arme. Angstlösende Arzneimittel erhöhen die Zahl der Aufenthalte auf und die Zeit verbracht auf der äußeren Hälfte der offenen Arme und ebenfalls die Prozentzahl der Aufenthalte auf und die Zeit verbracht auf den gesamten offenen Armen. Diese vier Messungen von Angstzuständen und ebenso die Gesamtzahl der überquerten Bereich wurde für jedes Tier berechnet. Arzneimittel wurden intraperitoneal oder oral an Gruppen von 6 bis 12 Ratten 30 bis 60 Minuten vor dem Test verabreicht. Statistische Vergleiche zwischen vehikel- und arzneimittelbehandelten Gruppen wurden mit Hilfe des Mann-Whitney "U" Tests (zweiseitiger Test) durchgeführt.
- S. L. Handley und S. Mithani. Arch. Pharmacol., 1984 327 1-5
- Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können auf ihren therapeutischen Nutzen mit Hilfe des folgendermaßen skizzierten Verfahrens getestet werden:
- Fünfundzwanzig männliche, 9-12 kg schwere Mischlingshunde werden in diesen Studien verwendet. Die Tiere werden in Übereinstimmung mit den Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Labortieren [DHEW (DHHS) Veröffentlichungsnummer (NIH) 85-23, überarbeitet 1985], gehalten und gepflegt. Alle Verfahren, die Labortiere verwenden, wurden vom institutionellen Komitee für die Pflege und Verwendung von Tieren bei SmithKline Beecham Pharmaceutical gebilligt. Jedes Tier wird mit Pentobarbital (35 mg/kg, i. v.) betäubt, und auf einem geheiztem Operationstisch in Rückenlage platziert. Alle Tiere erhalten dann einen Luftröhrenschnitt, werden paralysiert (Tubocurarin; 0,1 mg/kg, i. v.) und mit Raumluft künstlich beatmet. Die Veränderung an CO&sub2; (et CO&sub2;) wird ständig beobachtet und eine Analyse des arteriellen Blutgases wurde regelmäßig durchgeführt, um eine stabile und ausreichende Beatmung während des Experiments sicherzustellen. Polyethylenkanülen wurden in der linken äußeren Halsvene und der rechten Oberschenkelarterie und -vene zur Arzneimittelverabreichung, arteriellen Blutdruckbeobachtung bzw. zur Blutprobenentnahme angebracht. Transfemorale Katheterisierung der linken vertebralen Arterie wurde dann über die linke Oberschenkelarterie mit Hilfe eines 5 french Lehmann Dacron-Katheters (Bard, Tewksbury MA) durchgeführt. Die Betäubung wurde wenn notwendig mit Pentobarbital (5 mg/kg, i. v.) vor der experimentellen Periode vervollständigt.
- Der Effekt dieser Verbindungen auf akuten cerebralen Gefäßkrampf wurde bei allen 15 Hunden ermittelt. Bei allen Tieren wurde zur Kontrolle ein digitales Subtraktionsangiogramm der vorderen Rückgratsarterie und der Basalarterie nach einer intravertebalen Injektion von Radiokontrastmaterial (Omnipaque 300) erhalten. Bei jedem Hund wurden dann 4 ml von Cerebrospinalflüssigkeit aus der Dorsalzisteme durch eine Nadelpunktierung der Atlasmembran entfernt und 4 ml von autologem venösem Blut wurde injiziert. Bei jedem Hund wurde dann 30 Minuten nach der intrazisternalen Verabreichung von Blut ein Angiogramm wiederholt und ein akuter Gefäßkrampf der Basilar- und vorderen Rückgradsarterie wurde identifiziert und quantifiziert. Die Infusion von Vehikel (10%iges Polyethylenglykol 200) über 30 Minuten hat keinen Effekt auf den akuten Gefäßkrampf. Der Effekt einer 30-minütigen Infusion der Testsubstanz auf das Aufheben des akuten Gefäßkrampf wird in der Basilar- und vorderen Rückgratarterie beobachtet.
- Die Auswirkungen der Verbindung dieser Erfindung auf verzögerten cerebralen Gefäßkrampf (zwei Blutungsmodell von cerebralen Gefäßkrampf) werden ebenso mit dem chronischen Caninmodell untersucht. In diesem Modell wird ein vertebrales Kontrollangiogramm erhalten und autologes Blut wird an Tag 1 intrazisternal verabreicht (wie oben). An Tag 3 wird die interzisternale Verabreichung von Blut wiederholt und die Stärke des verzögerten Gefäßkrampf wird an Tag 7 in allen Tieren angiographisch quantifiziert. Eine 60-minülige Infusion von Vehikel (10%iges Polyethylenglycol 200) zeigt keinen Effekt auf den verzögerten Gefäßkrampf in der Basilar- und vorderen Rückgradsartherie (n = 5). Der Effekt einer Infusion der Testsubstanz auf das Aufheben von signifikantem, verzögertem cerebralen Gefäßkrampf zeigt, dass die Verbindung wirksam ist.
- 5. Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können auf ihren therapeutischen Nutzen unter Verwendung der folgendermaßen skizzierten Vorschriften getestet werden:
- Obiger Test wie von Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367; 49-68, und/oder Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol Scand. 367. 69-93 beschrieben, kann verwendet werden, um die antiparkinson Aktivität der Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zu ermitteln.
- Obiger Test, wie von Kokkindis L, und Anisman, M, 1980, Psychological Bulletin; 88, 551-579, kann zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität von Verbindungen der Formel (I) oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon verwendet werden.
- Obiger Test, wie von Wahl et al., 1987, Brain Research, 411, 72-80 beschrieben, kann zur Bestimmung der antimigräne Aktivität von Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon verwendet werden.
- Die in vivo Experimente werden an erwachsenen mongolischen Wüstenmäusen (Tumblebrook Farm, MA), vom Gewicht von 60-80 g durchgeführt. Vorübergehende Vorderhirnischämie wird durch beidseitiges Abbinden der Halsschlagader unter Betäubung mit 2,5% Isofluoran in 100% O&sub2; erreicht. Die Tiere befinden sich dabei auf einer Heizunterlage um eine Körpertemperatur von 37ºC beizubehalten. Die gemeinsamen Halsschlagadern werden freigelegt und Anarismaklemmen werden an beiden Arterien über bestimmte Zeiträume, welche in der Legende der Zeichnung aufgeführt sind, befestigt. In Salzlösung gelöstes PBN wurde intraperitoneal als ein Bolus 30 Minuten vor dem Verschluss (Vorbehandlungen) oder unmittelbar nach und erneut nach 6 Stunden gefolgt von der gleichen Dosis b. i. d. für zwei Tage (Nachbehandlungen) per Fusion verabreicht. Für die Quantifizierung der CA1 Neuronen wurden die Tiere 7 Tage nach der Ischämie getötet und mit gepuffertem Formalm perfusiert. Die Gehirne wurden entfernt, für 3 Tage in Formalin gelagert, in Paraffin eingebettet, in 7 um dicke koronale Bereiche geschnitten (1,5-1,9 mm nach dem Scheitel¹&sup5;) und mit Thionin befleckt. Die Zahl der intakten Neuronen über eine Länge von 750 um der CA1-Schicht auf beiden hippocampalen Seiten von 3 Bereichen wird für jedes Tier gezählt.
- Drei Stämme von reifen männlichen Ratten (SHR) wurden in einem Alter von 18 Wochen (250-300 g an Gewicht) von gewerblichen Händlern (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; bzw. Charles River) erhalten und wurden für 2 bis 4 Wochen vor der Verwendung in diesen Studien gehalten. Um sicherzustellen, dass die untersuchten Tierstämme tatsächlich einen erhöhten oder normalen Blutdruck haben, wurden Gruppen von Tieren eines jeden Stamms mit Isofluoran (Anaquest, Madison, W1) betäubt und unter aseptischen Bedingungen für die Aufzeichnung des Blutdrucks chronisch präpariert. Die Oberschenkelarterie wurde mit einer Polyethylenkanüle (PE60; Clay Adams. Parsippany, NJ), welche gerade in die absteigende Aorta hinabreicht, ausgestattet. Die Leitung führt subdermal von der Arterie weg, tritt zwischen den Schulterblättern knapp unterhalb des Nackens aus und wird mit steriler isotonischer Salzlösung gereinigt/gefüllt. Die Einschnitte werden mit einer 2-0 Seidennaht geschlossen und mit 5%iger Lidocainsalbe (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M. A.) behandelt. Die Tiere erholen sich von der Operation/Betäubung innerhalb von 5 Minuten. Der mittlere arterielle Blutdruck wird 4 bis 5 Stunden nach der Operation über 5 Minuten pro Ratte durch Verbinden der ausgetretenen Leitung bei jeder Ratte mit einem Statham Drucksignalgeber (P2.3 Db; Statham Medical Instruments. Los Angeles, CA) und Ausgabe auf einem Polygraphen (Model R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
- MCAO oder Scheinoperationen werden an den SHR, SD Ratten unter Natriumpentobarbitalbetäubung (65 mg/kg, i. p. und vervollständigt wenn benötigt) durchgeführt. Allen Tieren wurde der freie Zugang zu Futter und Wasser vor und nach der Operation gewährt. Die Körpertemperatur wurde mit Hilfe einer Heizunterlage während der Operation bei 37ºC gehalten. Die Operation wurde ebenso wie oben beschrieben (2.4) durchgeführt. Die rechte dorsale Oberfläche zum Kopf wurde rasiert und mit Providoniodid vorbereitet und die Ratten wurden in einen stereotaktischen Apparat (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) platziert, mit der (rechten) Operationsseite des darüber liegenden Kopfes. Ein 1-2 cm Einschnitt wurde zwischen der Augenhöhle und dem äußeren Hörkanal angebracht. Der Schläfenmuskel wird vom Schädel gelöst und ohne Zerstörung der Verbindung zum Jochbein oder des Mandibularis-Nervs zurückgezogen. Unter einem Operationsmikroskop mit Salzspülung wurde eine schnabelförmige Schädelöffnung von 2-3 mm in der schuppigen Jochbeinschädelstruktur angebracht. Die harte Hirnhaut wird über die Arterie, mit Hilfe einer modifizierten Spitze einer 30-Gauge Nadel, geöffnet. Für permanentes richtiges MCAO, unter Verwendung von Elektrocoangulation (Force 2 Elektrochirurgischer Generator, Valley Lab Inc., Boulder, CO), wurde die Arterie gleichzeitig verschlossen und dorsal zum seitlichen Geruchstrakt auf der Höhe der inneren cerebralen Vene zerschnitten. Ein kleines Stück von sterilem, mit Salzlösung getränktem Gelschaum (Upjohn, Kalamazoo, M1) wird dann über der Schädelöffnung platziert und der Schläfenmuskel und die Haut werden in zwei Schichten geschlossen. Man lässt die Tiere sich von der Narkose unter einer Heizlampe erholen und bringt sie dann zurück in ihre Käfige. Die Tiere werden 24 Stunden nach der MCAO getötet und die Gehirne werden durch reaktive histologische Untersuchung präpariert.
- Nach der neurologischen Untersuchung (24 Stunden nach der Operation) wurden die Ratten mit einer Überdosis von Natriumpentobarbital eingeschläfert. Innerhalb von 2-3 Minuten wurden die Gehirne entfernt und sechs koronale Vorderhirnschnitte (2 mm dick) wurden von der Höhe des Riechkolbens bis zu der kortikalen/cerebralen Verbindung mit Hilfe eines Rattengehirnschneiders [(56); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA] durchgeführt. Diese Vorderhirnschnitte wurden dann sofort in eine 1%ige Lösung von Triphenyltetrazoliumchlord (TTC) in Phosphatpuffer bei 37ºC für 20-30 Minuten (6,79) getaucht. Gespanntes Gewebe wird dann durch Filtration in 10%-igem phosphatgepuffertem Formalm fixiert. Beide Seiten jeder TTC-gespannten Sektion werden in Farbe mit einer Polaroidkamera fotografiert. Diese Fotografien werden für die Quantifizierung des ischämischen Schadens mit einem Bildanalysesystem (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.) analysiert. Morphologische Veränderungen nach der Operation werden im gesamten Vorderhirn (Gesamtzahl von 11 planaren Oberflächen) für jedes Tier ermittelt. Die 11 planaren Bilder sind für jedes Tier planare Oberflächen. Die 11 planaren Bilder wurden von jeder Seite der sechs 2 mm dicken Sektionen erhalten und entsprechen in etwa 1 mm Oberflächensektionen von +5 mm bis -5 mm vom Scheitel (97) und enthalten das komplette Vorderhirn. Diese planaren Bildoberflächen (von den Fotografien) wurden digitalisiert und in dem Bildanalysesystem für die planimetrische Ermittlung der Infarktgröße und Schwellung verwendet. Zwei Parameter des durch die MCAO verursachten ischemischen Schadens wurden für jeden Schnitt wie oben beschrieben (2,4,98,122) ermittelt. Eine "halbkugelförmige Schwellung" wird als prozentualer Anstieg in der Größe der gleichseitigen (d. h. Operationsseite) Halbkugel über der gegenüberliegenden (normalen) Halbkugel ausgedrückt und wird berechnet als:
- Die "Infarktgröße", welche als prozentualer Anteil des infarktgeschädigten Gewebes im Bezug auf die gegenüberliegende (normale) Halbkugel ausgedrückt wurde, wird folgendermaßen berechnet:
- Prozent halbkugelförmige Infarktgröße = Infarktgebiet/Gegenüberliegende halbkugelförmige Region) · 100
- Die Schwellung und Infarktgröße werden in Bezug auf die gegenüberliegende Halbkugel ausgedrückt (d. h. gleichseitiger ischämischer Schaden wird auf die normal gegenüberliegende Halbkugel normalisiert). Diese Parameter werden für jeden Schnitt bestimmt, um das Schadensprofil über das Vorderhirn (d. h. "Vorderhirnprofil") oder "gesamt" Vorderhirnveränderungen unter Verwendung der Summe aller einzelnen Schnittdaten in diesen Formeln, zu ermitteln. Das Auftreten von Gehirnödemen verbunden mit halbkugelförmigen Schwellungen nach einer MCAO wurde durch Vergleich des Nass/Trockengewichts wie oben beschrieben (45,118) ermittelt. Die Ratten wurden 24 Stunden nach der Schein- oder MCAO Operation durch eine Überdosis an Natriumpentobarbital getötet. Die Gehirne wurden schnell entfernt, das Vorderhirn an der cerebralen/kortikalen Verbindung isoliert und in zwei Halbkugeln geschnitten und jede Vorderhirnhalbkugel wurde auf einer Mettler Typ H5 chemischen Waage (Mettler Instruments Corp, Hightstown, NJ) innerhalb von 2 Minuten nach der Heraustrennung gemessen. Das Trockengewicht wurde auf der gleichen Skala, nach dem Trocknen der Halbkugel in einem Ofen bei 80ºC für 48 bis 72 Stunden, gemessen. Der Wassergehalt jeder Halbkugel wurde als Differenz zwischen dem Nass- und dem Trockengewicht als prozentuales Verhältnis zum Nassgewicht berechnet:
Claims (14)
1. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei:
P ein Ringsystem ist, das aus den Folgenden ausgewählt ist:
a)
wobei
und die anderen Variablen wie nachstehend definiert sind:
b)
wobei entweder a und b gemeinsam für eine Bindung oder eine CH&sub2;-Gruppe stehen oder
a und b gemeinsam für eine Carbonylgmppe, eine C = NORF-Gruppe, eine CHORF-
Gruppe oder für
stehen, wobei RF Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist; oder
c)
wobei entweder J Stickstoff und Ja ein freies Elektronenpaar ist, M Kohlenstoff ist und
Ma R&sub5; ist; oder
J Kohlenstoff ist und M Stickstoff ist und Ja und Ma Wasserstoff sind; oder
d)
wobei Z Sauerstoff oder CH&sub2; ist;
und
e)
wobei:
entweder Y Stickstoff und R&sub2; Wasserstoff sind oder Y C-R&sub1; ist
und wobei:
entweder R&sub1; oder R&sub2; Wasserstoff ist und der Andere ausgewählt wird aus Wasserstoff,
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch Sauerstoff oder mit
Hydroxy substituiert, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen,
Trifluormethyl, CF&sub3;S, oder einer CF&sub3;-A-Gruppe, wobei A -CF&sub2;-, -CO-, -CH&sub2;-,
CH(OH), SO&sub2;, SO, CH&sub2;-O, oder CONH ist, oder einer CF&sub2;H-A' -Gruppe, wobei A'
Sauerstoff, Schwefel, SO, SO&sub2;, CF&sub2;, oder CFH ist; Trifluormethoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl,
Perfluor-C&sub2;&submin;&sub6;-alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxysulfonyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Phosphono,
Arylcarbonyloxy, Heteroarylcarbonyloxy, Arylsulfinyl, Heteroarylsulfinyl,
Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylamino,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyl. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxythiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiocarbonyloxy,
1-Mercapto-C&sub2;&submin;&sub7;-alkyl, Formyl, oder Aminosulfinyl, Aminosulfonyl oder
Aminocarbonyl, wobei jede Aminoeinheit gegebenenfalls mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppen substituiert ist, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfinylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysulfonylamino, oder endständig mit C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylcarbonyl, Nitro oder Cyano substituiertes Ethylenyl, oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NOH
oder -C(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NNH&sub2;, oder eines aus R&sub1; und R&sub2; Nitro, Cyano, oder C&sub1;&submin;&sub3;-
Alkylcarbonyl und das Andere Methoxy oder Amino ist, welches gegebenenfalls mit
einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder mit C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoyl substituiert ist; oder R&sub1; und R&sub2;
zusammen
-(CH&sub2;)&sub4;- oder -CH=CH-CH=CH- sind, oder einen Triazol- oder Oxadiazolring
bilden;
eines aus R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und das Andere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CF&sub3;,
oder CH&sub2;Xa ist, wobei Xa Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy. C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylcarbonyloxy, -S-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Nitro, Amino, gegebenenfalls mit einer oder zwei
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert, Cyano oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ist oder R&sub3; und R&sub4;
zusammen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylen, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert, sind;
R&sub5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, ONO&sub2;, Benzyloxy, Phenyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy
ist und R&sub6; und R&sub9; Wasserstoff sind oder R&sub5; Hydroxy ist und R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub2;-
Alkyl ist und R&sub9; Wasserstoff ist;
R&sub7; Benzo-2,1,3-oxadiazol, Benzoylphenyl oder 2-Phenoxyphenyl ist;
R&sub8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, OR&sub9; oder NHCOR&sub1;&sub0; ist, wobei R&sub9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Aroyl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist und R&sub1;&sub0; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Amino, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl,
Aryl oder Heteroaryl ist;
die R&sub8;-N-CO-R&sub7;-Gruppe eis oder trans zu der R&sub5;-Gruppe steht;
und X Sauerstoff oder NR&sub1;&sub1; ist, wobei R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; Cyano, Acetyl, Nitro oder Ethyl ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub2; Wasserstoff ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R&sub3; und R&sub4; beide Methyl sind.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub5; Hydroxy ist und R&sub6; und R&sub9;
Wasserstoff sind.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub8; Wasserstoff ist.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Sauerstoff ist.
8. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon, welches hauptsächlich in der Form des 3R,4S-, oder 35,4S-
Isomeren vorliegt.
9. trans-6-Acetyl-4S-(4-carboxybenzo-2,1,3-oxadiazolamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
2H-1-benzopyran-3R-ol.
10.
trans-6-Acetyl-4-(2-benzoylphenylcarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1benzopyran-3-ol.
11. trans-(±)-5-Acetyl-3-(4-nuorbenzoylamino)-2,3-dihydro-1,1-dimethyl-indan-2-ol.
12. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von
Angstzuständen, Manie, Depressionen, Störungen, die mit subarachnoiden Blutungen
oder neuronalem Schock zusammenhängen, Auswirkungen, die mit dem Entzug von
Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen zusammenhängen,
Störungen, die durch krampflösende Mittel behandelbar oder verhütbar wären, wie
Epilepsie; Parkinson'sche Krankheit, Psychosen, Migräne, zerebrale Ischämie,
Alzheimer'sche Krankheit, Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörung (OCD)
oder Aggressionen, das eine Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder
ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger umfasst.
13. Verwendung der Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depressionen,
Störungen, die mit subarachnoiden Blutungen oder neuronalem Schock
zusammenhängen, Auswirkungen, die mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain,
Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen zusammenhängen, Störungen, die durch
krampflösende Mittel behandelbar oder verhütbar wären, wie Epilepsie; Parkinson'sche
Krankheit, Psychosen, Migräne, zerebrale Ischämie, Alzheimer'sche Krankheit,
Schizophrenie, zwanghafte Persönlichkeitsstörung (OCD) oder Aggressionen.
14. Verfahren zur Herstellung der cis-Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, umfassend die Behandlung
der entsprechenden trans-Verbindung, wobei R&sub5; Hydroxy und R&sub8; Wasserstoff ist, mit
Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, um die cis-
Oxazolin-Verbindung der Formel (II)
zu erhalten, wobei alle Variablen wie in Bezug auf Formel (I) wie in Anspruch 1
definiert sind, gefolgt von (i) der Behandlung mit Säure unter Verwendung von zum
Beispiel verdünnter Schwefelsäure und (ii) der Behandlung mit Base, zum Beispiel
unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat-Lösung, um die cis-Verbindung der
Formel (I) zu erhalten und danach, falls erwünscht, in geeigneter Reihenfolge
Abtrennung jeglicher Enantiomere, Umwandeln der Hydroxygruppe als R&sub5; in andere
Arten von R&sub5; und/oder des Wasserstoffs als R&sub8; in andere Arten von R&sub8; und/oder Bilden
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
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