DE69318911T2

DE69318911T2 - Bioerodierbare antikonzeptionelles Suppositorium

Info

Publication number: DE69318911T2
Application number: DE69318911T
Authority: DE
Inventors: Peter Britton; Patricia Flanagan; William P Hart; Deborah Linkin
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1992-09-10
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1998-10-22
Anticipated expiration: 2013-09-10
Also published as: US5863553A; ES2117696T3; BR9303747A; DE69318911D1; CA2105836A1; NO307202B1; AU2853697A; AU717631B2; CA2105836C; FI933978A0; NO933238D0; EP0587431B1; JPH06199655A; HK1003423A1; JP3682983B2; FI933978A; ATE166785T1; AU4627893A; EP0587431A1; DK0587431T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine bioerodierbare antikonzeptionelle Einheit und, genauer gesagt, ein intravaginal auflösbares antikonzeptionelles Suppositorium, das einen lyophilisierten Schaum und ein Antikonzeptionsmittel umfaßt, ein Verfahren zur Verwendung solcher Suppositorien und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Vaginale Antikonzeptionsmittel sind in der Technik gut bekannt, einschließlich zum Beispiel spermizide Cremes und Gels. Diese Produkte können allein oder in Verbindung mit entfernbaren antikonzeptionellen Einheiten, wie etwa intrauterinen Einheiten, verwendet werden. Obgleich viele dieser Produkte ohne weiteres ohne ein Rezept erhältlich sind, gibt es mehrere Nachteile, die mit ihrer Verwendung verbunden sind. Die Wirksamkeit dieser Produkte ist im allgemeinen auf ein oder zwei Stunden beschränkt. Zusätzlich neigen diese Cremes oder Gels dazu, sehr leicht zu schmelzen und werden somit leicht aus der Vagina ausgetragen, wodurch ihre Wirksamkeit weiterbeschränkt wird. Überdies macht die Neigung, schnell zu schmelzen, solche Produkte unangenehm und unsauber in der Verwendung.
Im Bereich der Schäume besitzen derartige Schäume, obgleich die Verwendung von Schäumen und gefriergetrockneten Schäumen, um verschiedene wirksame Inhaltsstoffe zuzuführen, gut bekannt ist, im allgemeinen nicht die erforderlichen Eigenschaften, die sie zur Verwendung als ein antikonzeptionelles Suppositorium geeignet machen würden. Zum Beispiel offenbart Davies, in U.S.-Patent Nr. 4,642,903, die Verwendung von gefriergetrockneten Schäumen zur Abgabe einer Vielzahl von wirksamen Inhaltsstoffen. Die Schäume von Davis sind jedoch so konzipiert, daß sie sehr schnelle Auflösungsgeschwindigkeiten (praktisch augenblicklich) besitzen, was seinen Schaum zur Verwendung als ein Antikonzeptionsmittel in hohem Maße unwirksam machen würde. Überdies ist es nicht möglich, den Mischungsgrad mit Luft beim Schäumungsverfahren von Davis zu steuern; demgemäß ist es bei Verwendung des Verfahrens von Davis nicht möglich, Dichten, Dosiszuführgeschwindigkeiten und Auflösungszeiten der Schäume zu steuern, was für die Herstellung eines antikonzeptionellen Suppositoriums kritisch ist.
In ähnlicher Weise offenbaren Pawelchak et al., in U.S. Patent Nr. 4,292,972, ein Schwammprodukt aus lyophilisiertem Schaum, das Natriumcarboxymethylcellulose, Pektin, Gelatine und eine pharmazeutische Substanz enthält, die primär zur Verwendung als ein Hämostatikum gedacht ist. Unglücklicherweise vermischen sich Pawelchaks Dispersionen nicht ohne weiteres mit Luft; daher besitzen die gefriergetrockneten Schäume von Pawelchak schlechte Strukturintegrität und lösen sich zu schnell auf.
Demgemäß besteht ein Bedürfnis nach einem bioerodierbaren Vaginalen antikonzeptionellen Suppositorium, das eine verlängerte und/oder gesteuerte Freisetzung eines Antikonzeptionsmittels bereitstellt, wirksamen Schutz gegen Schwangerschaft für wenigstens mehrere Stunden gibt und nicht leicht ausgestoßen wird. Zusätzlich besteht ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung solcher Suppositorien, durch das die Auflösungszeit und die Wirkstoffzuführgeschwindigkeit des Suppositorium im wesentlichen gesteuert und ohne weiteres reproduziert werden können.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist festgestellt worden, daß ein intravaginal auflösbares antikonzeptionelles Suppositorium hergestellt werden kann, das einen wasserlöslichen lyophilisierten Schaum und ein Antikonzeptionsmittel umfaßt. Das Suppositorium, das eine Dichte von etwa 0,001 bis etwa 0,1 g/cm³ und eine Auflösungszeit von wenigstens etwa 2 Stunden aufweist, kann die verlängerte und gesteuerte Freisetzung eines Antikonzeptionsmittels über wenigstens 2 Stunden bereitstellen. Die Suppositorien haben Auflösungszeiten von wenigstens etwa 2 Stunden bis etwa 24 Stunden und sind daher sehr langsam darin sich aufzulösen. Zusätzlich bilden die Suppositorien, bei Auflösung, viskose Gele, die intravaginal gute Strukturintegrität beibehalten. Daher erlebt die Benutzerin keinen unsauberen Austrag und kein vorzeitiges Ausstoßen der Einheit. Um die Rückhaltung weiter zu erleichtern und die Wirksamkeit zu fördern, enthalten die Suppositorien Schäume, die sie schleimanhaftend machen.
Demgemäß bestehen die Suppositorien der Erfindung aus Schäumen, die Eigenschaften besitzen, die sie ideal für die Einarbeitung in ein antikonzeptionelles Suppositorium machen. Im Gegensatz zu den Suppositorieneinheiten nach dem Stand der Technik, die nach ein paar Stunden unwirksam sind, stellen die Einheiten der Erfindung für einen verlängerten Zeitraum im Anschluß an den Geschlechtsverkehr wirksame intravaginale Antikonzeption für die Benutzerin zur Verfügung.
Zusätzlich werden die Nachteile, die mit früheren Verfahren zur Herstellung von aktive Inhaltsstoffe abgebenden Schäumen verbunden sind, bei der vorliegenden Erfindung überwunden. Es ist festgestellt worden, daß, durch Verwendung eines kontinuierlichen, verschlossenen Mischers, der in der Lage ist, unter Druck zu arbeiten, um eine flüssige Dispersion aufzuschäumen, es möglich ist, bestimmte Schäumungsparameter zu regulieren und dadurch die Flüssigkeitsdichte der geschäumten Dispersionen vor der Lyophilisation zu steuern. Die Erfinder haben festgestellt, daß, durch Steuerung der Flüssigkeitsdichte der geschäumten Dispersion, es möglich ist, eine hervorragende Steuerung der Auflösungszeit, der Dosierung des wirksamen Inhaltsstoffes sowie andere Eigenschaften der Suppositorien zu erreichen.
Demgemäß ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, eine intravaginale antikonzeptionelle Einheit in der Form eines Suppositoriums bereitzustellen, die über wenigstens 2 Stunden wirksam ist und die eine Auflösungszeit von wenigstens etwa 2 Stunden besitzt.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine antikonzeptionelle Einheit in der Form eines Suppositoriums bereitzustellen, die von der Benutzerin intravaginal eingeführt werden kann, die ihre Position in der Vagina über einen verlängerten Zeitraum beibehält, einschließlich während des Geschlechtsverkehrs, und die darin vollständig und auf natürliche Weise löslich ist, wodurch die Notwendigkeit der Entfernung vermieden wird.
Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der intravaginalen antikonzeptionellen Einheit, die hierin beschrieben ist, bereitzustellen, wobei das Verfahren die Herstellung von Suppositorien mit im wesentlichen äquivalenten Dichten, Auflösungszeiten, Dosierungen und Weichheits- und Flexibilitätseigenschaften bereitstellt.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und Ansprüche mitgeteilt werden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die antikonzeptionelle Einheit dieser Erfindung umfaßt ein intravaginal auflösbares Suppositorium, das einen wasserlöslichen lyophilisierten Schaum und ein Antikonzeptionsmittel umfaßt, wobei das Suppositorium eine Dichte von etwa 0,001 bis etwa 0,1 g/cm³ und eine Auflösungszeit von wenigstens etwa 2 Stunden besitzt. Die Suppositorien der Erfindung sorgen für die verlängerte und/oder gesteuerte Freisetzung eines Antikonzeptionsmittels, wobei das Antikonzeptionsmittel über wenigstens etwa 2 Stunden, und vorzugsweise über wenigstens etwa 4 Stunden, nach Einführung in die Vagina wirksam ist. Der Begriff "Verlängerte Freisetzung" bedeutet, daß die Konzentration des Antikonzeptionsmittels auf einem relativ konstanten Niveau in der Vagina gehalten wird. Der Begriff "Gesteuerte Freisetzung" bedeutet, daß das Antikonzeptionsmittel über einen bestimmten Zeitraum verabreicht wird.
Der Begriff Suppositorium, wie er hierin verwendet wird, bedeutet jede feste Substanz, mit jeder denkbaren Form, die dazu gedacht ist, in die Vagina eingeführt zu werden. Das Suppositorium der Erfindung ist dazu gedacht, von der Benutzerin eingeführt zu werden, und erfordert nicht das Anpassen durch einen Arzt, wie zum Beispiel im Falle einer intrauterinen Einheit. Es kann leicht mit den Fingern oder mit einem Applikator eingeführt werden. Überdies ist es in der Vagina vollständig und auf natürliche Weise löslich.
Das Suppositorium ist konzipiert, um vor dem Geschlechtsverkehr, vorzugsweise in der Nähe der Cervix, in die Vagina eingeführt zu werden und über wenigstens 2 Stunden im Anschluß an den Geschlechtsverkehr intravaginal gehalten zu werden. Bei Einführung und Kontakt mit der feuchten Schleimhautmembran (d.h. der Auskleidung) der Vagina fängt das Suppositorium auf natürliche Weise und langsam an, sich durch Flüssigkeitsabsorption aufzulösen. Wenn sich das Suppositorium auflöst, setzt es kontinuierlich eine wirksame Menge von Antikonzeptionsmittel (typischerweise einem Spermizid) in den Vaginalbereich frei, in einer ausreichenden Dosis, um die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft, die aus dem Geschlechtsverkehr resultiert, wesentlich zu verringern.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die insbesondere die intravaginale Rückhaltung erleichtert, ist das Suppositorium konzipiert, um an der Schleimhautmembran der Vaginalhöhle anzuhaften. Bei Kontakt mit Schleim, der von der Schleimhautmembran ausgeschieden wird, hydratisiert das schleimanhaftende Suppositorium, wodurch das Suppositorium an der Membran anhaftet. Dies ermöglicht es, daß die Einheit bequem getragen werden kann, und verhindert, daß sie vorzeitig ausgestoßen wird. Demgemäß wird die Zufuhr des Antikonzeptionsmittels nicht unterbrochen.
Bei Auflösung bildet der lyophilisierte Schaum zunächst ein Gel (d.h. eine kolloidale Lösung mit der Konsistenz eines Gelees) und löst sich anschließend zu einer Flüssigkeit auf. Das so gebildete Gel besitzt über einen verlängerten Zeitraum vor weiterer Auflösung zu einer Flüssigkeit gute Strukturintegrität. Zum Beispiel bleibt, bei Untersuchung mindestens 2 Stunden, nachdem die Suppositorien der Erfindung in wäßrige Lösung bei 37ºC gegeben worden sind, eine beträchtliche Menge Gel (wenigstens etwa 10 Vol.-%) noch für das nackte Auge sichtbar. Diese Gelierungseigenschaft verhindert unerwünschten vorzeitigen Austrag zusätzlich fördert sie intravaginale Rückhaltung und somit größere Wirksamkeit des Antikonzeptionsmittels.
Die Zeit, die erforderlich ist, damit die Suppositorien der Erfindung im wesentlichen vollständige in-vitro-Auflösung zu einer Flüssigkeit erreichen (d.h. kein Gel erkennbar ist), gemessen mit dem unten beschriebenen Verfahren, wird als "Auflösungszeit" bezeichnet. Durch Anwendung der Lehren dieser Erfindung können Auflösungszeiten von wenigstens etwa 2 Stunden erhalten werden, vorzugsweise wenigstens etwa 3,5 Stunden, bevorzugter wenigstens etwa 8 Stunden, noch bevorzugter wenigstens etwa 20 Stunden und am bevorzugtesten wenigstens etwa 24 Stunden. Überdies sind in-vivo-Auflösungszeiten wahrscheinlich noch größer.
Das in USP XXII, 711 DISSOLUTION, Apparatus 1, aus U.S. Pharmacopeia beschriebene Verfahren wurde befolgt, um die Auflösungszeit zu bestimmen. Dieses Verfahren verwendet einen Aufbau, der aus einem verschlossenen Glasgefäß (einer Glasglocke), einem Motor, einer Antriebswelle, einem Korb und einem Wasserbad mit konstanter Temperatur besteht. Die verwendete Geschwindigkeitsregulierungseinrichtung ermöglicht es, daß die Wellenrotation bei einer Geschwindigkeit von 35 UPM ausgewählt und gehalten werden kann. Der Korb wird an der Antriebswelle befestigt. Das Gefäß wird mit 200 ml 1%iger (gewichtsbezogen) physiologischer Kochsalzlösung gefüllt. Das Suppositorium wird zu Beginn jedes Tests in einen trockenen Korb gelegt und der Korb wird im Gefäß, das die physiologische Kochsalzlösung enthält, untergetaucht. Das Gefäß wird anschließend in einem Wasserbad mit konstanter Temperatur, eingestellt auf 37ºC, untergetaucht. Die Probe wird beobachtet, und wenn Auflösung stattfindet, wird die Zeit für die Gesamtgelierung aufgezeichnet. Man läßt den Test fortschreiten und die Zeit für die gesamte Auflösung des Gels wird ebenfalls aufgezeichnet.
Die Auflösungszeit, Dichte und anderen physikalischen Eigenschaften des Suppositoriums, wie Flexibilität und Weichheit, beruhen teilweise auf der Identität des besonderen wasserlöslichen Polymers und Antikonzeptionsmittel, die ausgewählt worden sind, ihren entsprechenden Mengen und dem hierin beschriebenen neuartigen Herstellungsverfahren.
Der erste Schritt bei der Herstellung des Suppositoriums aus lyophilisiertem Schaum der Erfindung umfaßt die Herstellung einer wäßrigen Dispersion, die wenigstens ein und vorzugsweise mehrere wasserlösliche Polymere und ein Antikonzeptionsmittel umfaßt. Der Begriff "Wäßrige Dispersion", wie er hierin verwendet wird, soll Dispersionen (einschließlich Lösungen) einschließen, in denen das Lösungsmittel Wasser ist, und fakultativ wassermischbare Flüssigkeiten.
Vorzugsweise wird das Polymer zu Anfang zum Lösungsmittel zugegeben und dispergiert, gefolgt von der Zugabe und Dispersion des Antikonzeptionsmittels. Falls erforderlich, kann der Mischung Wärme zugeführt werden, um die Dispersion zu erleichtern.
Cellulose, Celluloseether, Derivate derselben und Polymere des Typs, der in U.S.-Patent Nr. 4,615,697, erteilt für Robinson, offenbart und kommerziell unter dem allgemeinen Namen "Polycarbophil" erhältlich ist, sind für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet. Andere geeignete Polymere schließen polycarboxylierte Vinylpolymere, einschließlich Polyacrylsäurepolymere, Polyacrylsäurepolymere, die leicht mit einem Polyalkenylpolyether vernetzt sind, wie etwa diejenigen, die kommerziell erhältlich sind von B. Goodrich, Cincinnati, Ohio, unter den Marken Carbopol 434, 934P, 940 und 941, Polysaccharidgummis (wie etwa Exsudate natürlicher Pflanzen, einschließlich z.B. Karaya-Gummi, Ghatti- Gummi und dergleichen) und Samengummis (einschließlich z.B. Guar-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Psiglliumsamen-Gummi und dergleichen) ein. Vernetzte Alginat-Gummigele des Typs, der in U.S.-Patent Nr. 3,640,741 für Etes beschrieben ist, sind ebenfalls geeignet.
Vorzugsweise wird das Polymer ausgewählt aus der Gruppe, die aus Polyurethanen, Gelatinen, Cellulosen und Celluloseethern, einschließlich Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Carbopol, Polyvinylalkohol und Derivaten desselben, Dextran, Chitosan und seinen Derivaten, Stärke und ihren Derivaten, Polyacrylamiden, Polyacrylaten, Agar, Collagen, Fibronectin, Alginsäure, Pektin, Hyaluronsäure oder Mischungen derselben besteht.
Schäume, die Celluloseether umfassen, sind besonders bevorzugt. Insbesondere ist festgestellt worden, daß Suppositorien, die Hydroxypropylmethylcellulose, eine Mischung aus Gelatine und Hydroxypropylmethylcellulose oder eine Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose umfassen, hervorragende Qualitäten, einschließlich guter Hafteigenschaften besitzen.
Bestimmte Polymere, wie etwa Celluloseether im allgemeinen und Hydroxypropylmethylcellulose im besonderen, können eingesetzt werden, um flüssige Schäume mit guter Stabilität und Strukturintegrität und trockene Schäume mit wünschenswerter Weichheit zur Verfügung zu stellen. Andere Polymere, wie Gelatine, können in die antikonzeptionellen Einheiten der Erfindung eingearbeitet werden, um sie ausreichend steif zu machen, so daß die Einheit mit den Fingern oder mit einem Applikator, ohne kaputt zu gehen oder zu brechen, eingeführt werden kann. Ein Fachmann kann die polymeren Inhaltsstoffe und ihre Mengen ohne weiteres bestimmen, die zu einer Einheit mit der gewünschten Kombination von geeigneten Eigenschaften führen.
Typischerweise wird das Polymer der Dispersion in einer Konzentration von etwa 1% bis 20% (bezogen auf das Gewicht der gesamten Dispersion einschließlich Antikonzeptionsmittel) zugesetzt, vorzugsweise etwa 2 bis 16%, noch bevorzugter etwa 2 bis 7%. Bei niedrigeren Konzentrationen könnte unzureichend Polymer vorliegen, um einen stabilen Schaum herzustellen, wohingegen bei höheren Konzentrationen die Dispersion zu viskos sein könnte, um unter normalen Bedingungen aufzuschäumen.
Der Begriff Antikonzeptionsmittel soll jede Substanz einschließen, die dazu neigt oder dazu dient, Empfängnis oder Befruchtung bei irgendeinem Tier zu verhindern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen. Spermizide sind bevorzugt, insbesondere Nonoxynol-9. Zusätzliche Spermizide, die in die Suppositorien eingezogen werden können, sind beschrieben in U.S.-Patent Nr. 3,995,633 (Gougeon), das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird.
Das Antikonzeptionsmittel kann in der Dispersion in einer Konzentration von etwa 1% bis etwa 25% (bezogen auf das Gewicht der gesamten Dispersion) bereitgestellt werden, wobei etwa 5% bis etwa 15% bevorzugt sind. Das Antikonzeptionsmittel kann bei von etwa 20% bis etwa 95%, bezogen auf das Gewicht des (trockenen) Suppositoriums, vorliegen, wobei etwa 50 bis etwa 80 Gew.-% bevorzugt sind.
Die Menge an Antikonzeptionsmittel, die in das Suppositorium eingearbeitet wird, beeinflußt die in-vivo-Wirksamkeit des Suppositoriums, seine taktilen und strukturellen Eigenschaften und die Leichtigkeit, mit der es hergestellt werden kann. Zum Beispiel können Suppositorien, die relativ höhere Prozentanteile an Antikonzeptionsmittel enthalten, wirksamer und flexibler sein; solche Suppositorien können sich für die Benutzerin jedoch unangenehm fettig anfühlen und unangemessene Auflösungszeiten haben. Suppositorien mit niedrigeren Prozentanteilen an Antikonzeptionsmittel können zu brüchig sein; sie können jedoch wünschenswertere Auflösungszeiten besitzen. Demgemäß ist es erforderlich, die Menge an aktivem Inhaltsstoff empirisch zu bestimmen, die zu einer Einheit mit der bevorzugten Kombination von gewünschten Eigenschaften führt.
Bei der praktischen Umsetzung dieser Erfindung ist festgestellt worden, daß ein Suppositorium, das eine Mischung aus Gelatine und Hydroxypropylmethylcellulose in einem anfänglichen Verhältnis von 12:1 (gewichtsbezogen in der wäßrigen Dispersion) und 10-15% Nonoxynol-9 (gewichtsbezogen in der wäßrigen Dispersion) umfaßt, bevorzugt ist. Solch ein Suppositorium ist ausreichend weich, flexibel, stabil und schleimanhaftend.
Die Suppositorien der Erfindung können weiterhin zusätzliche Materialien enthalten, einschließlich Konservierungsstoffen, Füllstoffen, Trägerstoffen, Bindemitteln, Weichmachern, Tensiden, Benetzungsmitteln oder Penetrationsmitteln, aber nicht hierauf beschränkt. Methylparaben ist ein bevorzugtes Konservierungsmittel.
Alle in das Suppositorium eingearbeiteten Materialien sollten vor dem Aufschäumen zu einer homogenen Mischung vermischt werden.
Um sicherzustellen, daß die wäßrige Dispersion anschließend aufschäumen wird, sollte die Viskosität der Dispersion bei etwa 4.500 bis 7.000 cps gehalten werden, vorzugsweise etwa 5.000 bis 6.000 cps, am bevorzugtesten etwa 5.600 cps, gemessen auf einem Brookfield-Viskometer bei 32ºC unter Verwendung einer Spindel Nr. 4 bei 20 UPM. Dementsprechend könnte es erforderlich sein, die Dispersion unter Mischen abzukühlen, vorzugsweise auf etwa 32 bis 35ºC, um ihre Viskosität aufrechtzuerhalten.
Nachdem alle Materialien, die in das Suppositorium eingearbeitet werden sollen, in eine wäßrige Dispersion mit angemessener Viskosität zum Aufschäumen eingemischt worden sind, wird die Dispersion anschließend in einen kontinuierlichen, verschlossenen Mischer überführt, der als ein "Oakes"-Aufschäumer bekannt ist. Ein Oakes-Aufschäumer kann unter Druck arbeiten, um die Dispersion aufzuschäumen, und wird typischerweise verwendet, um cremige, glatte Lebensmittelprodukte, wie Eiskrem und Marshmallows, herzustellen. U.S.-Patente Nrn. 2,572,049, 2,600,569, 2,679,866 und 3,081,069 beschreiben verschiedene Oakes-Aufschäumer, die für die praktische Umsetzung des Verfahrens der Erfindung brauchbar sind, und die Offenbarungen dieser Patente werden hierin durch Bezugnahme miteinbezogen. Das Modell, das als Oakes 2" Mixer, Model No. # 2MT.5A bezeichnet wird, ist zur Verwendung bei der praktischen Umsetzung der Erfindung besonders bevorzugt.
Ein Oakes-Aufschäumer umfaßt ein elektrisches System, ein Luftsystem und einen Produktabschnitt. Im allgemeinen umfaßt er eine Pumpe; eine Mischkammer; einen Kopfaufbau mit einem Rotor; einen Gaseinlaß; einen Auslaß für die aufgeschäumte Dispersion; Mittel zum Messen von Pumpengeschwindigkeit, Rotorgeschwindigkeit, Durchflußgeschwindigkeit und Druck eines eintretenden Gases; und Mittel zum Messen des Rückdruckes der aufgeschäumten Dispersion.
Das elektrische System besteht aus einem Hauptstromschalter und zwei unabhängig variablen Geschwindigkeitssteuereinheiten und Motoren mit digitalen Tachometern, um die Rotor- und Pumpengeschwindigkeit zu messen.
Das Luftsystem besteht aus einem manuellen Ein/Aus-Kniehebelventil, einer Druckreguliereinrichtung und -meßeinrichtung, einem einstellbaren Durchflußventil und -messer und einem Einweg(rückschlag)-Ventil.
Der Produktabschnitt besteht aus einer Verdrängerpumpe; einem Geschwindigkeitsverringerer; Einlaßleitungen; einem Rückdruckmeßgerät, um den Rückdruck zu überwachen; und einer Mischkammer. Das Meßgerät ist vom Produkt durch einen Diaphragmadichtungsaufbau isoliert.
Eine flüssige Dispersion wird der Pumpe zugeführt, durch eine Leitung in die Mischkammer überführt, in der es mit Luft unter Druck vereinigt wird, und durch den Kopfaufbau mit Rotor vermischt. In der Mischkammer wird die Dispersion aufgeschäumt und die Luft und die Dispersion werden zu einer im wesentlichen gleichförmigen, homogenen Mischung vermischt. Aus der Mischkammer wird die aufgeschäumte Dispersion anschließend zu einem Auslaßrohr geleitet.
Es ist festgestellt worden, daß die Betriebsparameter des Mischers eine beträchtliche Auswirkung auf die Dichte des flüssigen Schaumes und folglich auf die Eigenschaften der hergestellten Suppositorien haben. Das Erhöhen des Drucks und/oder der Durchflußgeschwindigkeit der Luft in ein bestimmtes Volumen der Dispersion erzeugt zum Beispiel im allgemeinen ein flexibleres, sich schneller auflösendes Suppositorium. In ähnlicher Weise verändert die Veränderung der Pumpengeschwindigkeit oder der Rotorgeschwindigkeit auch die Flüssigkeitsdichte der aufgeschäumten flüssigen Dispersion. Die Verwendung eines verschlossenen Aufschäumers (wie eines Oakes-Aufschäumers) ermöglicht es, daß jede dieser Prozeßvariablen separat überwacht und unabhängig in einer kontrollierten Art und Weise verändert werden kann. So ist es möglich, die Einstellungen des Aufschäumers empirisch zu bestimmen, die eine aufgeschäumte Dispersion mit einer wünschenswerten Flüssigkeitsdichte und, nach anschließender Lyophilisation, ein Suppositorium mit geeigneten Qualitäten erzeugen werden. Überdies macht es die Verwendung eines solchen Aufschäumers möglich, die Einstellungen genau zu reproduzieren, so daß eine charge Suppositorien mit im wesentlichen identischen Eigenschaften, einschließlich Dosierungen und Auflösungszeiten, in jeder Herstellungssequenz hergestellt wird.
Es ist festgestellt worden, daß die Suppositorien der Erfindung eine (Trocken-)Dichte von etwa 0,001 bis etwa 0,1 g/cm³, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 0,06 g/cm³, bestimmt unter Verwendung von Techniken, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind, aufweisen sollten. Ein Suppositorium mit einer Dichte innerhalb dieser Bereiche besitzt eine gute Auflösungszeit. Zusätzlich sind solche Suppositorien ausreichend stabil, noch weich und flexibel, so daß die Einheiten für die Benutzerin angenehm sind und dennoch bei Einführung nicht ohne weiteres kaputtgehen oder brechen.
Typischerweise werden die Aufschäumerbedingungen, um Suppositorien mit guten physikalischen Eigenschaften, guten Auflösungszeiten, und die bei verlängerten Zeiträumen ausreichend wirksam sind, zu erreichen, wie folgt festgesetzt; Pumpengeschwindigkeit etwa 25-30 UPM, Luftdurchflußgeschwindigkeit etwa 100-220 cc/min. (bei 100 psig Eingangsdruck) und Rotorgeschwindigkeit etwa 1.000-2.000 UPM. Der Schaum, der daraus resultiert, erzeugt einen Rückdruck von etwa 10-40 psig während der Extrusion. Die Bedingungen sind natürlich nur angenähert, da Betriebsvariabilität in den Meßgeräten während des Betriebs des Aufschäumers auftritt. Zusätzlich hat die Dispersion aufgrund des Dispersionsformulierungsschritts wahrscheinlich etwas Luft in sich. Vorheriges Entgasen wird die Dichte der Lösung wahrscheinlich verändern und eine Veränderung im Flüssigkeits/Luft-Verhältnis im Aufschäumer erforderlich machen.
Jede dieser Prozeßvariablen kann verändert werden, wodurch die Flüssigkeitsdichte des Schaumes verändert wird. Um zu bestimmen, wie die Flüssigkeitsdichte des Schaumes sowie das aus jenem Schaum hergestellte Suppositorium beeinflußt werden, können Schäume unter Verwendung des Oakes-Aufschäumers hergestellt werden, bei denen nur eine Prozeßvariable variiert wird und alle anderen Parameter konstant bleiben.
Zum Beispiel kann eine Reihe von Schäumen mit varuerender Flüssigkeitsdichte durch Variieren der Durchflußgeschwindigkeit des eintretenden Gases hergestellt werden. Die Flüssigkeitsdichte des resultierenden Schaums wird unter Verwendung von Techniken bestimmt, die den Fachleuten gut bekannt sind. Eine Kurve kann anschließend erzeugt werden durch Auftragen der Dichte der aufgeschäumten flüssigen Dispersion gegen die Durchflußgeschwindigkeit.
Die aufgeschäumte Dispersion, die aus jedem Durchlauf hergestellt wird, wird anschließend lyophilisiert (d.h. unter Vakuum gefriergetrocknet). Nach Lyophilisation wird das Suppositorium (dessen aufgeschäumte Flüssigkeitsdichte bekannt ist) bewertet, um festzustellen, ob es bestimmte wünschenswerte Eigenschaften besitzt, einschließlich einer angemessenen Auflösungszeit. Auf diese Weise ist es möglich, die Flüssigkeitsdichte des Schaumes empirisch zu bestimmen, die, nach Lyophilisation, zu einem Suppositorium mit geeigneten Eigenschaften führt. Dementsprechend kann die Einstellung, die erforderlich ist, um die Dispersion zur gewünschten Flüssigkeitsdichte aufzuschäumen, ohne weiteres empirisch oder aus dem Diagramm bestimmt, und wichtiger, vom Bediener des Aufschäumers gesteuert werden, der die Gasdurchflußgeschwindigkeit (oder irgendeine andere Prozeßvariable) auf die geeignete Einstellung leicht neu einstellen kann.
Daher kann man durch Verwendung des Verfahrens der Erfindung die Flüssigkeitsdichte der aufgeschäumten Dispersion und letztendlich die physikalischen Eigenschaften, einschließlich Dosierungen, Zuführgeschwindigkeiten des Antikonzeptionsmittels und Auflösungszeiten der so hergestellten Suppositorien im wesentlichen steuern.
Das Aufschäumen kann fortgesetzt werden, bis der Rückdruck-Meßdruck einen Gleichgewichtswert erreicht. Alternativ kann ein Fachmann ohne weiteres bestimmen, wenn ausreichendes Aufschäumen aufgetreten ist, indem er die Viskosität der aufgeschäumten Dispersion, wie sie extrudiert wird, untersucht. Vorzugsweise sollte die Dichte der flüssigen aufgeschäumten Dispersion im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1,0 g/cm³ liegen. Flüssigschaumdichten von etwa 0,4 bis 0,6 g/cm³ sind noch bevorzugter.
Im nächsten Schritt wird die aufgeschäumte flüssige Dispersion in ein Aufnahmegefäß mit einem bekannten Volumen ("Einheitsdosis") eingebracht. Da die Flüssigkeitsdichte des Schaumes und das Volumen des Aufnahmegefäßes bekannt sind, ist es eine einfache Berechnung, um das Schaumgewicht und die Menge an Antikonzeptionsmittel, die in jede Einheitsdosis eingearbeitet ist, zu bestimmen.
Dementsprechend kann ein Fachmann ohne weiteres Chargen von Einheiten herstellen, die bekannte und im wesentlichen äquivalente Dosierungen von aktivem Inhaltsstoff enthalten.
Obgleich die Flüssigkeit zu Schichtform gegossen werden kann, wird sie vorzugsweise durch ein Tygonrohr in eine vorgeformte Form extrudiert. Verschiedene Aluminium-, Kunststoff- und mit Trennauskleidung beschichtete Formen können eingesetzt werden. Polyethylenformen sind bevorzugt, da sich die Suppositorien ohne Kohäsionsfehler leicht von diesen Formen trennen.
Es ist auch bevorzugt, den Schaum in unterteilte Schalen zu extrudieren, wobei das Volumen einer Unterteilungseinheit dem Volumen des resultierenden Suppositoriums entspricht. Dies verhindert kalten Fluß des Schaumes und somit die Herstellung von Suppositorien mit nicht-gleichförmigen Abmessungen und Dosierungen.
förmigen Abmessungen und Dosierungen.
In einer weiteren Ausführungsform, die die Wirksamkeit des Antikonzeptionsmittels und den Tragekomfort begünstigt, kann die Form in der Größe und Form eines Tampons konstruiert sein.
Die aufgeschäumte Dispersion wird anschließend in einem Gefriertrockner lyophilisiert, um ein Suppositorium aus einem offenzelligen Schaum zu erzeugen, das das Antikonzeptionsmittel enthält. Ein Virtis 800L-Freezemobile 12 ist bevorzugt. Die Gefriertrocknerböden werden auf unterhalb etwa -40ºC abgekühlt. Der Kondensator wird auf unterhalb etwa -50ºC abgekühlt. Die gefüllten Formen werden auf die Böden gelegt und auf Bodentemperatur gefroren. Der gefrorene Schaum wird anschließend dem vollen Vakuum (10-90 Millitorr) der Einheit ausgesetzt. Wenn dieses Vakuum erst einmal erreicht ist, wird die Bodentemperatur allmählich auf etwa Raumtemperatur erhöht und Sublimation über wenigstens etwa 15 Stunden fortgesetzt, oder bis die Probentemperatur etwa 20-25ºC erreicht.
Thermogravimetrische Analyse kann verwendet werden, um den Wassergehalt der Schäume zu bestimmen. Sie kann auch verwendet werden, um die thermische Stabilität der Suppositorien durch Bestimmung des degradativen Gewichtsverlustes zu bestimmen.
Der Gehalt der Suppositorien an Antikonzeptionsmittel kann durch Ultraviolett-Analyse einer Lösung des gelösten Schaumes bestimmt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, die nicht dazu gedacht sind, beschränkend zu sein, weiter veranschaulicht.

BEISPIELE

BEISPIEL 1 - Herstellung eines Suppositoriums, das 10% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Entionisiertes Wasser (833 g) wurde auf 200ºF vorgewärmt und 2 g Methylparaben wurden unter Rühren zugegeben. Die Lösung war nach etwa 5 Minuten klar und 5 g Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M) wurden zugegeben und dispergiert. Anschließend wurden 60 g 275-Bloom-Gelatine unter Rühren gelöst. Die Lösung wurden anschließend abgekühlt. Als die klare Lösung auf etwa 35-37ºC abgekühlt war, wurden 100 g Nonoxynol-9 bewirkte, daß die Lösung leicht trübe wurde.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Die Lösung von Stufe 1 wurde, bei etwa 31ºC, in die Zuführung eines Oakes-Aufschäumers (Model 2MT. 5A) zugegeben. Die Lösung wurde durch das System mit einer Geschwindigkeit von etwa 21 UPM gepumpt. Die anfänglichen 100-150 ml wurden durchgespült und verworfen. Der Rest wurde umgewälzt. Der Mischeraufbau wurde gestartet und der Rotor wurde bei 1.053 UPM betrieben, bis die Viskosität auf ein Niveau angestiegen war, das ausreichend war, um aufgeschäumt zu werden. Anschließend wurde der Dispersion bei einem Einlaßdruck von 100 psig und einer Durchflußgeschwindigkeit von 120 cc/min. Luft zugesetzt. Der Schaum wurde bei einem Rückdruck von 38 psig erzeugt und in Nalgene-Rohre mit einem Durchmesser von 1,25 cm und einer Länge von 6,0 cm extrudiert.

STUFE 3. Lyophilisationsverfahren

Die Flüssigschaumproben wurden anschließend auf die Böden eines Virtis-Gefriertrockners (Unitop 800L mit Freezemobile 12) gelegt. Diese Böden wurden auf -45ºC vorgekühlt. Die Kondensatortemperatur betrug -65ºC und die Probentemperatur betrug -58ºC. Der gefrorene Schaum wurde bei vollem Vakuum (90 Millitorr) bis zu einer Temperatur von 15ºC lyophilisiert. Die Trocknungszeit betrug etwa 48 Stunden. Die Proben wurden anschließend manuell aus den Röhren entfernt.

BEISPIEL 2 - Herstellung eines Suppositoriums, das 5% Non-oxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Die Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 50 g Nonoxynol-9 und 883 g entionisiertes Ausnahme, daß 50 g Nonoxynol-9 und 883 g entionisiertes Wasser zu einer Dispersion verarbeitet wurden.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Das Verfahren in Beispiel 1 wurde mit den folgenden Einstellungen wiederholt; Pumpengeschwindigkeit 20 UPM, Rotorgeschwindigkeit 1.082 UPM, Luftdurchflußgeschwindigkeit 70 cc/min. und Luftdruck 100 psig. Ein Rückdruck von 10-12 psig wurde beobachtet. Die Lösungstemperatur zum Zeitpunkt der Zugabe zum Aufschäumer betrug 34ºC.

STUFE 3. Lyophilisationsverfahren

Die in Beispiel 1 angegebenen Lyophilisationsbedingungen wurden wiederholt.

BEISPIEL 3 - Herstellung eines Suppositoriums mit niedrigerer Dichte, das 10% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Die Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel 1.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Die Lösung wurde in der in Beispiel 1 angege-benen Art und Weise bei 32ºC aufgeschäumt. Die folgenden Einstellungen wurden verwendet: Pumpengeschwindigkeit 20 UPM, Rotorgeschwindigkeit 1.075 UPM, Luftdruck 100 psig und Luftdurchflußgeschwindigkeit 170 cc/min.. Ein Rückdruck von 20-25 psig wurde beobachtet. Der flüssige Schaum besaß eine gemessene Dichte von 0,555 g/cc.

STUFE 3. Lyphilisationsverfahren

Der flüssige Schaum wurde unter den Bedingungen von Beispiel 1 lyophilisiert. Das volle Vakuum betrug 15 Millitorr. Die Trocknungszeit betrug etwa 40 Stunden.

BEISPIEL 4 - Herstellung eines Suppositoriums mit höherer Dichte, das 5% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Die Dispersion wurde unter denselben Bedingungen hergestellt, wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung der folgenden Mengen an Inhaltsstoffen: 15 g Gelatine, 1,25 g Methocel E4M, 0,5 g Methylparaben (0,2%), 12,5 g Non-oxynol-9 und 221 g entionisiertes Wasser.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Es wurde keine Aufschäumung eingesetzt

STUFE 3. Lyphilisationsverfahren

Die Bedingungen waren dieselben, wie in Beispiel dargestellt.

BEISPIEL 5 - Herstellung eines Suppositoriums mit höherer Dichte, das 10% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Die Dispersion wurde hergestellt, wie be-schrieben in Beispiel 4. Die Mengen und In-haltsstoffe waren ebenfalls dieselben, wie in Beispiel 4 angegeben, mit der Ausnahme, daß 25 g Nonoxynol-9 zu 208 g entionisiertem Wasser zugegeben wurden.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Es wurde keine Aufschäumung eingesetzt.

STUFE 3. Lyophilisationsverfahren

Die in Beispiel 4 angegebenen Lyophilisationsbedingungen wurden wiederholt.

BEISPIEL 6 - Herstellung eines Suppositoriums mit höherer Dichte, das 15% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht der flüssigen Formulierung) enthält.

STUFE 1. Herstellung der Dispersion

Die Dispersion wurde hergestellt wie in Beispiel 4. Die Mengen und Inhaltsstoffe waren dieselben wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, daß 37,5 g Nonoxynol-9 zu 196 g entionisiertem Wasser zugegeben wurden.

STUFE 2. Schäumungsverfahren

Es wurde keine Aufschäumung eingesetzt.

STUFE 3. Lyophilisationsverfahren

Die Lyophilisationsbedingungen waren dieselben wie in Beispiel 4.

Test für die antikonzeptionelle Einheit

Ein Suppositorium wurde in Wasser gelöst und durch UV/VIS- Spektroskopie analysiert. Eine 147,2 ug/ml-Lösung der Einheit zeigte UV- Absorbanzen bei 225 nm und 275 nm aufgrund von Nonoxynol-9 und eine weitere Absorbanz bei 255 nm aufgrund von Gelatine. Die Spektren des Placebo-Schaumes und von Non-oxynol-9 bestätigten die Wellenlängen.
Ein Kurvenanpassungsprogramm wurde verwendet, um die Konzentration des Antikonzeptionsmittels im Suppositorium zu bestimmen. So betrug die berechnete Dosis an Nonoxynol-9 in einem Suppositorium 69 Gew.-% (des trockenen Suppositoriums), während der experimentell bestimmte Wert 65% betrug.

Thermogravimetrische Analyse

Die Suppositorien wurden einer thermogravimetrischen Analyse (TGA) bei einer Heizrate von 10ºC/min. bis 400ºC unterzogen. Das Einsetzen von Gewichtsverlust aufgrund von Wasserverlust trat zwischen 50-100ºC auf und betrug etwa 3-5% des Probengewichts. Gewichtsverluste aufgrund thermischer Zersetzung eines Placebo-Suppositoriums trat bei 256ºC auf, während das Nonoxynol-9 enthaltende Suppositorium keinen Gewichtsverlust zeigte, bis die Temperatur 291ºC erreichte. Dies beruhte offensichtlich auf dem Vorhandensein des Nonoxynol-9, da seine Temperatur für das Einsetzen des Gewichtsverlustes 321ºC betrug.

Auswirkung der Dichte und des Gehaltes an Antikonzeptionsmittel des lyophilisierten Schaumes auf die Auflösungszeit

Die Auflösungszeit des Suppositoriums kann durch Veränderung von entweder der Dichte des lyophilisierten Schaumes oder des Gehaltes an Antikonzeptionsmittel verändert werden. Zum Beispiel kann die Auflösungszeit durch Verringerung der Dichte des Schaumes (d.h. Erhöhung des Luftgehaltes des Schaumes) oder durch Erhöhung des Gehaltes an Antikonzeptionsmittel gesenkt werden. Dies ist dargestellt in Tabelle I, wo Suppositorien, die 43% oder 60% Nonoxynol-9 (bezogen auf die Trockenmasse im trockenen Suppositorium) enthielten, unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens hergestellt wurden, mit der Ausnahme, daß einige Proben ohne Luft hergestellt wurden. TABELLE I
* Jede Probe hatte dasselbe konstante Volumen.
Jede der Proben gelierte schnell, wenn sie in Lösung gegeben wurde. Nach etwa 2 Stunden blieben etwa 35% des Geis der Proben 1, 2, 3 und 4 übrig, während etwa 25% des Gels der Proben 5 und 6 übrigblieben. Nach etwa 3,5 Stunden blieben etwa 25% des Gels der Proben 1, 2, 3 und 4 übrig, während etwa 15% des Gels der Proben 5 und 6 übrigblieben. Nach etwa 23 Stunden waren die Proben 3, 4, 5 und 6 vollständig aufgelöst, während etwa 5% des Gels aus den Proben 1 und 2 übrigblieben.
Dementsprechend besitzen die Suppositorien der Erfindung hervorragende in-vitro-Auflösungszeiten.

Auswirkung der Schaumdichte und des Spermizidgehaltes auf die Flexibilität des Suppositoriums

Die Flexibilität des Suppositoriums kann durch die Dichte und den Gehalt an Antikonzeptionsmittel der lyophilisierten Schäume beeinflußt werden. Zum Beispiel wurden tamponförmige Suppositorien in der horizontalen Position unter Verwendung einer Instron-Maschine getestet. Verfahren ASTM-D-780 wurde verwendet, mit der Ausnahme, daß die Kreuzkopfgeschwindigkeit 5 Inches pro Minute betrug und die Chartgeschwindigkeit 8 Inches pro Minute betrug. Das Testgerät wurde mit einem Aufzeichnungsgerät versehen, das so angepaßt war, daß es eine Belastungs/Dehnungs-Kurve lieferte. Die Kraft, die gemessen wurde, war die Kraft, die erforderlich war, um ein Versagen beim Biegen des Suppositoriums in der horizontalen Position unter Verwendung einer 3-Punkt-Belastungseinrichtung zu bewirken. Die zwei Stützzacken waren ungefähr ein Inch voneinander entfernt. Die zu testenden Proben wurden nicht konditioniert. Die Testproben besaßen einen Durchmesser von 1/2 Inch und eine Länge von 2,2 Inches. TABELLE II
Wie oben gezeigt, führte das Erhöhen der Menge an Antikonzeptionsmittel und/oder das Verringern der Dichte des Schaumes zu einem flexibleren Suppositorium.

IN-VIVO-WIRKSAMKEITSTUDIEN

Primatenpaarungsstudien wurden durchgeführt, um die in-vivo- Wirksamkeit der Suppositorien zu bestimmen. Suppositorien, die entweder etwa 60% oder 69% Nonoxynol-9 (bezogen auf das Gewicht im lyophilisierten Suppositorium) enthielten, wurden vor der Paarung in die Vagina eines Primaten eingeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III unten angegeben.
Die "% Motilität" bezieht sich auf den Prozentanteil Spermien, die überleben, und "Vorwärtsprogression" bezeichnet den Prozentanteil der überlebenden Spermien, die sich vorwärtsbewegen. Die Prozentanteile von Nonoxynol-9 geben den Prozentanteil an Spermizid (gewichtsbezogen) an, der der wäß-rigen Lösung vor dem Aufschäumen zugesetzt wurde. TABELLE III Primatenpaarungsstudien Schaum, der 10% Nonoxynol-9 enthält Schaum, der 15% Nonoxynol-9 enthält. Schaum, der 15% Nonoxynol-9 enthält.
Einzelpaarung Stunde Null bedeutet, daß den Primaten, nach Einführung des Suppositoriums, sofort erlaubt wurde, sich zu mischen und sich einmal zu paaren. Paarungszeiten von 4 oder 6 Stunden bedeutet, daß den Primaten, nach Einführung des Suppositoriums nicht erlaubt wurde, sich zu mischen, bis der angegebenen Zeitraum verstrichen war.
Wie oben angegeben, waren alle Suppositorien bei Einzelpaarung Stunde Null extrem wirksam. Zusätzlich blieben Suppositorien, die 69% Nonoxynol-9 enthielten, selbst bei verlängerten Paarungszeiten von 4 bis 8 Stunden effektiv, wohingegen das Suppositorium, das 60% des Antikonzeptionsmittels enthielt, einen Teil seiner Wirksamkeit verlor.
Die Wirksamkeitstests, die in Tabelle III beschrieben sind, zeigen, daß die Suppositorien, die aus einer Dispersion hergestellt worden waren, eine Flüssigkonzentration von etwa 15% Nonoxynol-9 enthielt, am effektivsten waren. Die resultierenden Suppositorien waren ausreichend flexibel, sie neigten jedoch dazu, sich fettig anzufassen und zu schnell aufzulösen. Suppositorien, die aus einer flüssigen Dispersion hergestellt wurden, die etwa 10% Nonoxynol-9 enthielt, waren ausreichend flexibel und wirksam bei Einzelpaarung Stunde Null; sie waren jedoch bei längeren Zeiten weniger effektiv. Suppositorien, die aus einer flüssigen Dispersion hergestellt wurden, die etwa 5% Nonoxynol-9 enthielt, wurden in-vivo nicht bewertet, es wurde aber festgestellt, daß sie spröde waren und sich sogar langsamer lösten als die anderen Proben.

Claims

1. Ein intravaginal auflösbares Suppositorium, das einen wasserlöslichen lyophilisierten Schaum und ein Antikonzeptionsmittel umfaßt, wobei besagtes Suppositorium eine Dichte von etwa 0,001 bis etwa 0,1 g/cm³ und eine Auflösungszeit von wenigstens etwa 2 Stunden besitzt.

2. Das Suppositorium nach Anspruch 1, wobei besagter Schaum wenigstens ein wasserlösliches Polymer umfaßt.

3. Das Suppositorium nach Anspruch 2, wobei besagtes Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyurethanen, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose oder Mischungen derselben besteht.

4. Das Suppositorium nach Anspruch 3, wobei besagter Schaum Gelatine und Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.

5. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei besagtes Antikonzeptionsmittel Nonoxynol-9 ist.

6. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei besagtes Antikonzeptionsmittel mit von etwa 20 % bis etwa 95 %, bezogen auf das Gewicht des Suppositoriums, vorliegt.

7. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einer Dichte von etwa 0,001 bis etwa 0,06 g/cm³.

8. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 7, mit einer Auflösungszeit von wenigstens etwa 3,5 Stunden, vorzugsweise wenigstens etwa 8 Stunden und am bevorzugtesten wenigstens etwa 20 Stunden.

9. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei besagtes Suppositorium eine im wesentlichen homogene Mischung aus Schaum und Antikonzeptionsmittel umfaßt.

10. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei besagtes Suppositorium muco-adhasiv ist und an der Schleimhaut der Vagina anhaftet.

11. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Suppositorium vor der Auflösung zu einer Flüssigkeit ein Gel bildet.

12. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Suppositorium im wesentlichen vollständig löslich ist.

13. Das Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Kontrazeptiv.

14. Ein Verfahren zur Herstellung eines Suppositoriums nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei besagtes Verfahren die Schritte umfaßt:

(a) Bilden einer wäßrigen Dispersion, die besagtes Antikonzeptionsmittel und wenigstens ein wasserlösliches Polymer umfaßt;

(b) Bereitstellen eines kontinuierlichen, abgeschlossenen Mischers, der unter Druck arbeiten kann, um die Dispersion aufzuschäumen, wobei besagter kontinuierliche Mischer eine Pumpe, eine Mischkammer, eine Mischerbaugruppe mit einem Rotor, einen Gaseinlaß, einen Auslaß für die aufgeschäumte Dispersion, Mittel zum Messen einer Pumpengeschwindigkeit, einer Rotorgeschwindigkeit, einer Durchflußgeschwindigkeit und des Druckes eines eintretenden Gases und Mittel zum Messen eines Rückdruckes der aufgeschäumten Dispersion umfaßt;

(c) Auswählen einer Zieldichte für die aufgeschäumte flüssige Dispersion und einer Zieldosis des Antikonzeptionsmittel für besagte Einheit;

(d) Einstellen einer Pumpengeschwindigkeit;

(e) Einstellen einer Rotorgeschwindigkeit;

(f) Einstellen eines Druckes und einer Durchflußgeschwindigkeit für ein eintretendes Gas;

(g) Erhöhen der Viskosität besagter Dispersion von Schritt (a), bis sie eine zum Aufschäumen ausreichende Viskosität besitzt;

(h) Überführen besagter Dispersion in besagten Mischer und anschließendes Aufschäumen besagter Dispersion, bis die Dichte der Dispersion im wesentlichen der Zieldichte entspricht;

(i) Messen des Rückdruckes der aufgeschäumten Dispersion;

(j) Einbringen besagter aufgeschäumten Dispersion in ein Gefäß mit bekanntem Volumen; und

(k) Lyophilisieren besagter Dispersion, um einen lyophilisierten Schaum herzustellen,

wobei die Dosis des Antikonzeptionsmittels in dem lyophilisierten Schaum im wesentlichen der Zieldosis entspricht.

Das Verfahren nach Anspruch 14, wobei Schritt (a) das Bereitstellen von Polymer in der Dispersion mit etwa 1 bis etwa

15 Gew.-%, vorzugsweise mit etwa 2 bis etwa 10 Gew.-% umfaßt.

16. Das Verfahren nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, wobei Schritt (a) das Bereitstellen von Antikonzeptionsmittel in der Dispersion mit etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% umfaßt.

17. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, wobei Schritt (j) das Extrudieren besagter Dispersion in eine unterteilte Schale umfaßt, die identische Einheiten mit bekanntem Volumen umfaßt, wobei die Dosis an Antikonzeptionsmittel in jeder Einheit im wesentlichen der Zieldosis entspricht.

18. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die Dispersion in einem Gefriertrockner bei vollem Vakuum für wenigstens etwa 15 Stunden lyophilisiert wird.