DE69026476T2

DE69026476T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorbenzoesäuren und deren Zwischenprodukten

Info

Publication number: DE69026476T2
Application number: DE69026476T
Authority: DE
Inventors: Seisaku Kumai; Masao Ohashi; Katsuhiko Takeda; Yutaka Yaginuma
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Seimi Chemical Co Ltd
Current assignee: Seimi Chemical Co Ltd; AGC Inc
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1990-11-16
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2010-11-17
Also published as: EP0431373B1; US5332851A; KR0177802B1; DE69026476D1; EP0431373A2; EP0431373A3; KR910009628A; ES2088402T3; IE72169B1; US5241111A; IE904085A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zum sicheren und einfachen Herstellen von 5-Fluorbenzoesäuren in einem industriellen Maßstab, wobei diese Benzoesäuren als Zwischenprodukte für Medikamente brauchbar sind, und sie bezieht sich auf deren Zwischenprodukte.
Bisher wurde eine Trifluormethylgruppe als eine Vorstufe für eine Carboxylgruppe angesehen. Durch die Umsetzung von Kohlenstofftetrachlorid mit, z.B., p-Fluorbenzol (J. Yurmi et al., Yiyao Gongye, 16 (8), 370 (1985); CA, 104,50593 g) oder o-Difluorbenzol (JP-OS 188643/1988) ist ein Bisphenyldichlormethan in guter Ausbeute erhältlich, und es ist keine beträchtliche Menge von Benzotrichlorid erhältlich.
2,4-Dichlor-5-fluorbenzotrichlorid ist jedoch durch Chlorieren von 2,4-Dichlor-5-fluortoluol unter Bestrahlung mit UV-Strahlen (JP-OS 74638/1983) erhältlich.
Andererseits ist es zur Herstellung von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure bekannt, ein Verfahren des Hydrolysierens von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzotrichlorid (JP-OS 74638/1983), ein Verfahren des Acetylierens von 1,3-Dichlor-4-fluorbenzol, gefolgt von der Haloformylierung bzw. Haloform-Reaktion (EP 1760261 (1986); DE 34 35 392 (1986); JP-OS 85350/1986) oder ein Verfahren des Umsetzens von 1-Brom-2,5-fluorbenzol mit Magnesium zu einem Grignard-Reagenz, das dann mit Kohlendioxid umgesetzt wird (JP-OS 237069/1985), anzuwenden.
Es ist bekannt, für die Herstellung von 2-Chlor-4,5-Difluorbenzoesäure ein Verfahren des Hydrolysierens von 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrifluorid (JP-OS 108839/1987) oder ein Verfahren des Acetylierens von 1-Chlor-3,4-difluorbenzol, gefolgt von der Haloformylierung (JP-OS 45322/1989), anzuwenden.
2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure wird erhalten durch Hydrolysieren von 2-Brom-4,5- difluorbenzonitril (I. Cervena et al., Collect. Czech. chem. Commun., 42, 2001, 1977); CA. 87, 201469e).
Es ist bekannt, für die Herstellung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure die Balz-Schiemann- Reaktion anzuwenden, wobei sie in geringer Ausbeute erhalten wird, oder die Balz-Schieman- Reaktion und die Hydrolyse von 2-Amino-4,5-difluorbenzoesäure (G.C. Finger et al., Illinois State Geol. Survey Circ., 199, 15 (1955) oder ihres Ethylesters (J.I. deGraw et al., J. Chem. Eng. Data, 13, (4), 587 (1968)], ein Verfahren des Umsetzens eines Grignard-Reagenz von 1-Brom- 2,4,5-trifluorbenzol mit Kohlendioxid (JP-OSn 160543/1983 und 188839/1983), ein Verfahren des Cyanierens von 1-Brom-2,4,5-trifluorbenzol, gefolgt von der Hydrolyse [JP-OS 72885/1985; EP 191 185 (1986)], ein Verfahren des Hydrolysierens eines 2,4,5-Trifluorbenzoesäurehalogenids, ein Verfahren des Hydrolysierens von 2,4,5-Trifluorbenzotrifluorid (JP-OS 108839/1987) und ein Verfahren des Decarboxylierens von 3,4,6-Trifluorphthalsäure (JP-OS 52737/1889) anzuwenden.
Es ist weiter bekannt, für die Herstellung von 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure ein Verfahren des Nitrierens von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure anzuwenden, um 2,4-Dichlor-5- fluor-3-nitrobenzoesäure zu erhalten, gefolgt von einer Reduktion und einer Sandmeyer- Reaktion (JP-OS 88157/1988).
Wie oben erwähnt, sind die konventionellen Verfahren, die eine Bestrahlung mit UV- Strahlen und die Haloformylierungs-Reaktion, Grignard-Reaktion und Sandmeyer-Reaktion mit geringer Ansatzwirksamkeit und den Einsatz eines Diazoniumsalzes oder einer Hydrocyansäure-Verbindung, die für Menschen schädlich ist, einschließen ebenso wie durch Probleme bezüglich der Qualität des Materials, nicht industriell vorteilhaft.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die oben erwähnten Nachteile des Standes der Technik zu lösen.
Die vorliegende Erfindung schafft ein sicheres und einfaches Verfahren zum Herstellen einer 5-Fluorbenzoesäure der Formel (V), die als ein Zwischenprodukt für Medikamente brauchbar ist, und ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II), als ein Zwischenprodukt davon, und ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) in einem industriellen Maßstab:
worin jedes von X&sub1;, X&sub3;, Y&sub1; und Y&sub3; ein Halogenatom und jedes von X&sub2; und 2 Wasserstoff oder ein Halogenatom ist.
Die 5-Fluorbenzoesäure der Formel (V) kann hergestellt werden durch ein Verfahren umfassend das Trichlormethylieren eines Fluorbenzols der Formel (I), um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten, Umsetzen desselben mit wässerigem Ammoniak, um ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) zu erhalten, Umsetzen desselben mit einem Fluorierungsmittel, um ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (IV) zuerhalten und Hydrolysieren desselben oder durch ein Verfahren des Umsetzens eines Fluorbenzols der Formel (I) mit Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten und Hydrolysieren desselben:
worin jedes von X&sub1; und X&sub3; ein Halogenatom und X&sub2; Wasserstoff oder ein Halogenatom ist.
Andererseits kann das 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) erhalten werden durch Umsetzen eines Fluorbenzols der Formel (I) mit Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators.
Das 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) kann hergestellt werden durch Trichlormethylieren eines Fluorbenzols der Formel (I), um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten und dann Umsetzen desselben mit wässerigem Ammoniak.
Die Trichlormethylierung in der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ausgeführt durch vorzugsweise tropfenweises Zugeben des Fluorbenzols der Formel (I) zu einer Überschußmenge von Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators. In der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung des Fluorbenzols mit Kohlenstofftetrachlorid vorzugsweise unter solchen Bedingungen ausgeführt, daß ein Komplex aus 5-Fluorbenzotrichlorid und Lewissäure kaum gebildet wird, verglichen mit einem Komplex aus Kohlenstofftetrachlorid und Lewissäure, wodurch Nebenreaktionen zur Bildung von Bis-(2,4-dihalogen-5-fluorphenyl)dichlormethan oder Bis(2,3,4-trihalogen-5-fluorphenyl)dichlormethan unterdrückt und das erwünschte 5-Fluorbenzotrichlorid in guter Ausbeute erhalten werden kann.
Das Kohlenstofftetrachlorid wird üblicherweise in einer Menge von 2 bis 20 Molen, vorzugsweise von 4 bis 10 Molen; mit Bezug auf 1 Mol des Fluorbenzols, wie 1,3-Dihalogen-4- fluorbenzol oder 1,2,3-Trihalogen-4-fluorbenzol, eingesetzt. Es wird als ein Reaktant und als ein Lösungsmittel benutzt.
Als Lewissaure-Katalysator können Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder ein Komplex aus 1:1 Aluminiumchlorid-Natriumchlorid erwähnt werden. Vom industriellen Gesichtspunkt aus ist Aluminiumchlorid bevorzugt. Es wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 3 Molen, vorzugsweise von 1,5 bis 2 Molen, pro Mol des Chlorbenzols eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise von 10 bis 80ºC, vorzugsweise von 60 bis 80ºC. Die Reaktionszeit beträgt üblicherweise von 10 bis 60 Minuten.
Nach Abschluß der Umsetzung werden die übliche Nachbehandlung und Destillation ausgeführt, um leicht das erwünschte 5-Fluorbenzotrichlorid, wie 2,4-Dihalogen-5-fluorbenzotrichlorid oder 2,3,4-Trihalogen-5-fluorbenzotrichlorid, zu erhalten. Ein 5-Fluorbenzonitril kann erhalten werden durch Umsetzen des erhaltenen 5-Fluorbenzotrichlorid mit wässerigem Ammoniak.
Die Konzentration des wässerigen Ammoniaks beträgt vorzugsweise von 25 bis 40%. Es wird üblicherweise in einer Menge von 10 bis 40 Molen, vorzugsweise von 20 bis 30 Molen, pro Mol des 5-Fluorbenzotrichlorids eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise von 90 bis 120ºC, und die Reaktionszeit ist vorzugsweise von 5 bis 20 Stunden. Nach Abschluß der Umsetzung wird das Ammoniak gewonnen und die Mischung dann filtriert. Das Filtrat wird destilliert, um das erwünschte 5-Fluorbenzonitril zu erhalten.
In der vorliegenden Erfindung wird die Fluorierung des 5-Fluorbenzonitrils vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel mittels eines Alkalimetallfluorids, wie KF, RbF oder CsF, ausgeführt. Besonders bevorzugt ist KF.
Ein bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung ist ein aprotisches, polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon. Die Fluorierung kann in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators ausgeführt werden. Bevorzugte Phasentransfer-Katalysatoren schließen Ammoniumsalz oder Phosphoniumsalze, wie Tetramethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbromid und Tetraphenylphosphoniumbromid, ein.
Bei dem 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) wird jedes von X&sub1; bis X&sub3;, wenn es Cl, Br oder I ist, durch Fluor ersetzt und jedes von Y&sub1; bis Y&sub3; in der entsprechenden Formel (IV) wird F sein. In diesem Falle ist die Reaktivität von, X&sub1; bis Y&sub3; für die Fluorsubstitution X&sub3; > X&sub1; > X&sub2;. die Reaktivität von X&sub2; für die Fluorsubstitution ist höher in dem Fall, wo X&sub3; = X&sub1; = anderes Halogenatom als F, als in dem Fall, wo X&sub3; = X&sub1; = F. Durch die Fluorsubstitutions-Reaktion von X&sub1; bis X&sub3; wird eine Mischung erhalten, die eine Verbindung umfaßt, bei der alle von Y&sub1; bis Y&sub3; F sind und eine Verbindung, bei der ein Teil von Y&sub1; bis Y&sub3; F ist.
Als das Alkalimetallfluorid ist KF bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Material in Form feiner Teilchen. KF wird üblicherweise in einer Menge des 1- bis 4-molaren Überschusses, vorzugsweise im 1,2- bis 2,5-molaren Überschuß, mit Bezug auf die für die Umsetzung für eine Mono-, Di- oder Tri-Substitution erforderliche, theoretische Menge eingesetzt.
Das Lösungsmittel für die Umsetzung wird üblicherweise in einer Menge vom 1- bis 10- fachen, vorzugsweise vom 2- bis 6-fachen des Gewichtes der Verbindung der Formel (III) eingesetzt. In einem Falle, bei dem ein Phasentransfer-Katalysator benutzt wird, liegt die ausgewählte Menge üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 30 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Mol-%, mit Bezug auf das zu fluorierende Material.
Die optimalen Bedingungen für die Umsetzung, Temperatur, Zeit und Druck, können geeigneterweise als die Bedingungen für die Mono-, Di- oder Tri-Fluorierung der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden. Eine solche Fluorierung wird jedoch üblicherweise innerhalb eines Temperaturbereiches von 100 bis 220ºC für 1 bis 20 Stunden unter einem Druck von 0 bis 1,0 kg/cm² ausgeführt. Die Verbindung der Formel (IV), wie 2-Chlor-4,5-difluorbenzonitril oder 2,4,5-Trifluorbenzonitril, die durch die Fluorierung der Verbindung der Formel (III), wie 2,4-Dichlor-5-fluorbenzonitril, erhalten wird, kann durch ein übliches Verfahren zur Abtrennung, wie Filtration, Destillation usw., isoliert werden.
Die Hydrolyse des Benzonitrils der Formel (IV) wird üblicherweise in einer wasserhaltigen Schwefelsäure ausgeführt. Die optimalen Bedingungen können geeigneterweise als die Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden, wie die Schwefelsäure-Konzentration, das Gewichtsverhältnis zum Benzonitril, die Reaktions-Temperatur und -Zeit. Die Hydrolyse kann jedoch üblicherweise bei einer Konzentration von 50 bis 70%, einem Gewichtsverhältnis von 2 bis 10, bei einer Temperatur von 100 bis 160ºC, für eine Reaktionszeit von 1 bis 12 Stunden ausgeführt werden.
Die durch die Hydrolyse des Benzonitrils, wie 2-Chlor-4,5-difluor- oder 2,4,5-Trifluorbenzonitrils, erhaltene 2-Chlor-4,5-difluor- oder 2,4,5-Trifluorbenzoesäure, kann in üblicher Weise durch übliche Nachbehandlung in einer hohen reinheit erhalten werden.
Die Hydrolyse des Trichlormethyl-Produktes der Formel (II) wird in einer wasserhaltigen Schwefelsäure ausgeführt. Die optimalen Bedingungen können geeigneterweise als die Reaktionsbedingungen für die Hydrolysereaktion der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden, wie die Schwefelsäure-Konzentration, das Gewichtsverhältnis zum Trichlormethyl-Produkt, die Reaktions-Temperatur oder -Zeit. Die Hydrolyse kann jedoch üblicherweise bei einer Konzentration von 85 bis 95%, einem Gewichtsverhualtnis von 1 bis 4, bei einer Temperatur von 30 bis 100ºC, für eine Reaktionseit von 1 bis 5 Stunden ausgeführt werden.
Die durch die Hydrolyse des 2,4-Dihalogen-5-fluorbenzotrichlorids der Formel (II) erhaltene 2,4-Dihalogen-5-fluorbenzoesäure oder die durch die Hydrolyse des 2,3,4-Trihalogen-5- fluorbenzotrichlorids der Formel (II) erhaltene 2,3,4-Trihalogen-5-fluorbenzoesäure kann in hoher Reinheit und guter Ausbeute durch übliche Nachbehandlung und Filtration erhalten werden.
2,4-Dichlor-5-fluorbenzonitril und 2-Chlor-4,5-difluorbenzonitril in den Verbindungen der Formel (III) und 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrichlorid und 2,4,5-Trifluorbenzotrichlorid in den Verbindungen der Formel (II) sind neue Substanzen, die durch die vorliegende Erfindung zum ersten Mal identifiziert wurden.
Die vorliegende Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben. Es sollte jedoch klar sein, daß die vorliegende Erfindung in einer Weise durch solche spezifischen Beispiele eingeschränkt ist.

Beispiel 1

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgrerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 ml (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 33,3g (0,25 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 16,5g (0,1 mol) von 1,3-Dichlor-4-fluorbenzol wruden tropfenweise bei 75ºC hinzugegeben. Danach ließ man die Mischung 10 Minuten lang reagieren. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen und die organische Schicht mit einer wässerigen, 5%-igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die dabei erhaltene, organische Schicht wurde gaschromatographisch analysiert und dabei festgestellt, daß sie eine Kohlenstofftetrachlorid-Lösung, umfassend ein Trichlormethyl-Produkt (70%) und Bis(2,4-dichlor-5-fluorphenyl)dichlormethan, (30%) war.
Nach dem Abdestillieren von Kohlenstofftetrachlorid wurde der rest gekühlt, wobei teilweise Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtration entfernt, und man erhielt 21,3g eines rohen Öls. Dieses rohe Öl und 146g (3 mol) von 35%-igem, wässerigem Ammoniak wurden in einen 500 ml fassenden Druckreaktor gefüllt und 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 103 bis 106ºC umgesetzt.
Nach Abschluß der Umsetzung wurde Ammoniak abdestilliert und das kristalline Produkt durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Chloroform-Waschlösung wurden der Flüssigkeits-Trennung unterworfen, und die wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit der abgetrennten, organischen Schicht vereinigt, gefolgt vom Waschen mit Wasser und Trocknen. Nach dem Abdestillieren von Chloroform wurde der Rest unter verringertem Druck destilliert, wobei 10,6 g (Ausbeute 55,8%) von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzonitril erhalten wurden. Siedepunkt: 93-95ºC/1 mmHg; Schmelzpunkt: 43-44ºC.
Dieses Produkt wurde durch die folgenden Analyse-Verfahren analysiert, um die Struktur zu identifizieren.
IR-Analyse (KBr) (cm&supmin;¹)
3070, 2210, 1570, 1465
NMR-Analyse
< ¹Hnmr> δppm von TMS in CDCl&sub3;
δ 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz)
δ 7,61 (1H, d, J = 6,7 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 37,3%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;Cl&sub2;FN: Cl 37,32%

Beispiel 2

Eine Mischung, umfassend 5,70 g (0,03 mol) von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzonitril, 3,48 g (0,06 mol) von sprühgetrocknetem KF und 30 ml von Dimethylsulfoxid, wurde bei einer Temperatur von 140 bis 150ºC für dreieinhalb Stunden in einem Glasreaktor umgesetzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurde die Mischung in Eiswasser (50 me) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde fünfmal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Chloroform wurde dann abdestilliert. Der Rest wurde unter verringertem Druck destilliert, und man erhlelt 3,57 g (Ausbeute: 68,6%) von 2-Chlor-4,5-difluorbenzonitril. Siedepunkt: 105- 107ºC/37 mmHg; Schmelzpunkt: 35-37ºC.
Dieses Produkt wurde durch die folgenden Analyse-Verfahren analysiert, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (KBr) (cm&supmin;¹)
3050, 2220, 1590, 1500
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> δppm von TMS in CFCl&sub3; in (CD&sub2;)&sub2;CO
δ-125,7 ppm (d,d,d,JF-F = 20,6 Hz, JF-H = 9,9 Hz, JF-H = 7,9 Hz)
δ-136,8 ppm (d,d,d, JF-F = 20,6 Hz, JF-H = 9,8 Hz, JF-H = 7,0 Hz)
< ¹Hnmr> δppm von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ7,78 ppm (1H,d,d, JF-H = 9,9 Hz, JF-H = 7,9 Hz)
δ8,00 ppm (1H,d,d, JF-H = 9,8 Hz, JF-H = 7,9 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 20,4%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;ClF&sub2;N:Cl 20,43%
2,10 g des wie oben erhaltenen 2-Chlor-4,5-difluorbenzonitrils und und 12 ml 60%-ige Schwefelsäure wurden am Rückfluß 10 Stunden lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 20 m Wasser verdünnt und dann mit Chloroform (zweimal 10 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 2,20 g (Ausbeute 94,8%) von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure erhalten wurden. Schmelzpunkt: 103-105ºC

Beispiel 3

Eine Mischung, umfassend 9,50 g (0,05 mol) von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzonitril, 14,5 g (0,25 mol) von sprühgetrocknetem KF und 35 ml von Dimethylsulfoxid, wurden bei einer Temperatur von 160 bis 165ºC fünf Stunden in einem Glasreaktor umgesetzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurden anorganische Substanzen durch Filtration gesammelt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann destillierte man Chloroform ab. Der Rest wurde unter verringertem Druck destilliert, und ergab 3,36 g (Ausbeute: 42,8%) von 2,4,5-Trifluorbenzonitril. Siedepunkt: 94-95ºC/50 mmHg, n²&sup0;D = 1,473.
1,57 g des wie oben erhaltenen 2,4-Trifluorrbenzonitrils und 10 ml 60%-ige Schwefelsäure wurden 9 Stunden lang am Rückfluß erhltzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reasktionsmischung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. die Extraktlösung wurde mit Wasser geqwaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und man erhielt 1,58 g (Ausbeute 90%) von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure. Schmelzpunkt: 93-95ºC.

Beispiel 4

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 ml (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 26,7 g (0,2 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 14,9 g (0,1 mol) von 1-Chlor- 3,4-difluorbenzol wurden tropfenweise bei über eine Dauer von 1,5 Stunden am Rückfluß hinzugegeben, so daß Chlorwasserstoffgas nur langsam erzeugt wurde. Das erzeugte Chlorwasserstoffgas wurde durch eine wässerige Natriumhydroxid-Lösung absorbiert.
Nach Abschluß der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung 10 Minuten umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Wasser, dann mit 100 ml einer 5%-igen, wässerigen, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und weiter mit 100 me Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren von Kohlenstofftetrachorid wurde der Rest unter verringertem Druck destilliert, und man erhielt 17,4 g (Ausbeute: 65,4%) von 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrichlorid. Siedepunkt: 104-106ºC/8 mmhg, n²&sup0;D = 1,540, Reinheit: 98,2%.
Dieses Produkt wurde durch die folgenden Analyse-Verfahren analysiert, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (rein) (cm&supmin;¹)
3060, 1601, 1485, 765 (CCl&sub3;)
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> δppm von TMS in CFCl&sub3; in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ -132,5 ppm (d,d,d, JF-F = 20,6 Hz, JF-H = 11,9 Hz, JF-H = 20,6 Hz)
δ -137,5 ppm (d,d,d, JF-F = 20,6 Hz, JF-H = 11,9 Hz, JF-H = 7,3 Hz)
< ¹Hnmr> δppm von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ 7,70 ppm (1H,d,d, JF-H = 9,9 Hz, JF-H = 7,3 Hz)
δ 8,21 ppm (1H,d,d, JF-H = 11,9 Hz, JFH = 8,1 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 53,4%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;Cl&sub4;F&sub2;: Cl 53,33%
Dann wurden in einen 100 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, 47 g 95%-ige Schwefelsäure gefüllt und 17,4 g von 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrichlorid tropfenweise bei einer Temperatur von 40 bis 45ºC hinzugegeben. Erzeugtes Chlorwasserstoffgas wurde durch eine wässerige Natriumhydroxid-Lösung absorbiert. Nach dem Umsetzen der Mischung für 1 Stunde wurde sie in 300 ml Eiswasser gegossen, und ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit einer geringen Menge kalten Wassers gewaschen und getrocknet, und man erhielt 12,1 g (Ausbeute 96%) von 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure. Schmelzpunkt 103-105ºC.

Beispiel 5

Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ausgeführt, ausgenommen, daß statt 26,7 g Aluminiumchlorid 38,3 g eines pulverisierten Produktes einer geschmolzenen Mischung von Aluminiumchlorid/Natriumchlorid (1:1) eingesetzt wurden, wobei man 14,1 g (ausbeute 53%) von 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrichlorid erhielt.

Beispiel 6

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 m (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 26,7 g (0,2 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 16,5 g (0,1 mol) von 1,3-Dichlor-4-fluorbenzol wurden tropfenweise unter Rückfluß hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 20 Minuten umgesetzt. Die Nachbehandlung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ausgeführt, und man erhielt 17,7 g (Ausbeute 62,6%) von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzotrichlorid.
Siedepunkt: 94-95ºC/1 mmHg; n²&sup0;D = 1,577; Reinheit: 98,1%.
Dieses Produkt wurde anhand der folgenden Analyse-Verfahren untersucht, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (rein) (cm&supmin;¹)
3070, 1570, 1455, 767 (CCl&sub3;)
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> δppm CFCl&sub3; in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ -115,5 ppm (d,d, JF-H = 10,3 Hz, JF-H = 6,8 Hz)
< ¹Hnmr> δppm von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ 7,58 ppm (1H,d, J = 6,8 Hz)
δ 7,99 ppm (1H,d, H = 10,3 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 62,7%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;Cl&sub5;F: Cl 62,78%
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 wurden dann 17,7 g von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzotrichlorid tropfenweise zu 40 g 95%iger Schwefelsäure bei 40ºC hinzugegeben, um die Hydrolyse auszuführen, und die Behandlung wurde in der gleichen Weise ausgeführt, wobei man 12,7 g (Ausbeute 97%) von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure erhielt. Schmelzpunkt: 141-142ºC

Beispiel 7

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 ml (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 26,7 g (0,2 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 13,2 g (0,1 mol) von 1,3,4- Trifluorbenzol wurden tropfenweise unter Rückfluß hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 20 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, und es wurden 7,49 g (Ausbeute 30%) von 2,4,5-Trifluorbenzotrichlorid erhalten.
Siedepunkt: 93-95ºC/1 mmHg; n²&sup0;D = 1,506; Reinheit: 98,3%.
Dieses Produkt wurde anhand der folgenden Analyse-Verfahren untersucht, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (rein) (cm&supmin;¹)
3060, 1620, 1505, 767 (CCl&sub3;)
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> δppm CFCl&sub3; in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ -115,5 ppm (d,d,d, JF-H = 10,8 Hz, JF-H = 6,7 Hz)
δ -129,5 ppm (d,d,d,d, JF-F = 20,6 Hz, JF-F = 10,8 Hz, JF-H = 10,8 z, JF-H = 7,9 Hz)
δ -141,7 ppm (d,d,d, JF-F = 20,6 Hz, JF-H = 10,8 Hz, JF-H = 7,9 Hz)
< ¹Hnmr> δppm von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ 7,49 ppm (1H, d,d,d, JH-F = 10,5 Hz, JH-F = 10,5 Hz, JH-F = 6,7 Hz)
δ 7,99 ppm (1H, d,d,d, JH-F = 10,8 Hz, JH-F = 7,9 Hz, JH-F = 7,9 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 42,4%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;Cl&sub3;F&sub3;: Cl 42,64%
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 wurden dann 7,46 g von 2,4,5-Trifluorrbenzotrichlorid tropfenweise zu 30 g 95%-iger Schwefelsäure bei 40ºC hinzugegeben, um die Hydrolyse auszuführen, und die Behandlung wurde in der gleichen Weise ausgeführt, wobei 5,0 g (Ausbeute: 94,6%) von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure erhalten wurden. Schmelzpunkt: 95-96ºC

Beispiel 8

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 ml (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 26,7 g (0,2 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 19,3 g (0,1 mol) von 1-Brom- 3,4-difluorbenzol wurden tropfenweise unter Rückfluß hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 30 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, und es wurden 21,1 g (Ausbeute 68,1%) von 2-Brom-4,5-difluorbenzotrichlorid erhalten.
Siedepunkt: 96-98ºC/1 mmHg; n²&sup0;D = 1,563; Reinheit: 98,6%.
Dieses Produkt wurde anhand der folgenden Analyse-Verfahren untersucht, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (rein) (cm&supmin;¹)
3050, 1600, 1480, 760 (CCl&sub3;)
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> pm CFCl&sub3; in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ -133,0 ppm (d,d,d, JF-F = 21,2 Hz, JF-H = 9,1 Hz, JF-H = 7,4 Hz)
δ -136,9 ppm (d,d,d, JF-F = 21,6 Hz, JF-H = 11,4 Hz, JH-F = 7,1 Hz)
< ¹Hnmr> δppm> von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ 7,90 ppm (1H, d,d, H-F = 11,4 Hz, JH-F = 7,4 Hz)
δ 8,27 ppm (1H, d,d, H-F= 9,1 Hz, JH-F = 7,1 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 34,3%
Errechneter Wert als C&sub7;H&sub2;BrCl&sub3;F&sub2;: Cl 34,27%
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 wurden dann 17,5 g von 2-Brom-4,5-difluorbenzotrichlorid tropfenweise zu 50 g 95%-iger Schwefelsäure bei 40ºC hinzugegeben, um die Hydrolyse auszuführen, und die Behandlung wurde in der gleichen Weise ausgeführt, wobei 12,6 g (Ausbeute: 94%) von 2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure erhalten wurden. Schmelzpunkt: 110,5- 111,5ºC

Beispiel 9

In einen 200 ml fassenden Vierhalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einem Tropftrichter, wurden 97 ml (1 mol) von Kohlenstofftetrachlorid und 26,7 g (0,2 mol) von Aluminiumchlorid gefüllt, und 20,0 g (0,1 mol) von 1,2,3- Trichlor-4-fluorbenzol wurden tropfenweise unter Rückfluß hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 30 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, und man erhielt 19,9 g (Ausbeute 62,8%) von 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzotrichlorid.
Schmelzpunkt: 72-73ºC; Reinheit: 98,7%.
Dieses Produkt wurde anhand der folgenden Analyse-Verfahren untersucht, um seine Struktur zu bestätigen.
IR-Analyse (rein) (cm&supmin;¹)
3060, 1590, 1470, 765 (CCl&sub3;)
NMR-Analyse
< ¹&sup9;Fnmr> δppm CFCl&sub3; in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ -115,0 ppm (d, JF-H = 8,8 Hz)
< ¹Hnmr> δppm von TMS in (CD&sub3;)&sub2;CO
δ 7,77 ppm (d, JH-F = 8,8 Hz)
Elementaranalyse
Gefundener Wert: Cl 67,2%
Errechneter Wert als C&sub7;HCl&sub6;F: Cl 67,19%
In der gleichen Weise wie in Beispiel 4 wurden dann 19,9 g von 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzotrichlorid tropfenweise zu 50 g 95%-iger Schwefelsäure bei 40ºC hinzugegeben, um die Hydrolyse auszuführen, und die Behandlung wurde in der gleichen Weise ausgeführt, wobei man 14,5 g (Ausbeute: 95%) von 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure erhielt. Schmelzpunkt: 150- 151ºC
Wie im vorstehenden beschrieben, können gemäß der Erfindung Fluorbenzonitrile, Fluorbenzotrichloride und Fluorbenzoesäuren, die als Zwischenprodukte für Medikamente brauchbar sind, sicher und einfach in einem industriellen Maßstab aus Fluorbenzolen hergestellt werden.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer 5-Fluorbenzoesäure der Formel (V), umfassend Trichlormethylieren eines Fluorbenzols der Formel (I), um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten, Umsetzen desselben mit wässerigem Ammoniak, um ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) zu erhalten, Umsetzen desselben mit einem Fluorierungsmittel, um ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (IV) zuerhalten und Hydrolysieren desselben:

worin jedes von X&sub1;, X&sub3;, Y&sub1; und Y&sub3; ein Halogenaton und jedes von X&sub2; und 2 Wasserstoff oder ein Halogenatom ist.

2. Verfahren zum Herstellen eines 5-Fluorbenzonitrils, umfassend Trichlormethylieren eines Fluorbenzols der Formel (I), um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten, dann Umsetzen desselben mit wässerigem Ammoniak, um ein 5-Fluorbenzonitril der Formel (III) zu erhalten:

worin jedes von X&sub1; und X&sub3; ein Halogenatom und X&sub2; Wasserstoff oder ein Halogenatom ist.

3. 2-Chlor-4,5-difluorbenzonitril der Formel:

4. Verfahren zum Herstellen einer 5-Fluorbenzoesaure der Formel (VI), umfassend das Umsetzen eines Fluorbenzols der Formel (I) mit einer Überschußmenge von Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten und Hydrolysieren desselben:

5. Verfahren zum Herstellen eines Fluorbenzotrichlorids, umfassend das Umsetzen eines Fluorbenzols der Formel (I) mit einer Überschußmenge von Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart eines Lewissäure-Katalysators, um ein 5-Fluorbenzotrichlorid der Formel (II) zu erhalten:

6. 2-Chlor-4,5-difluorbenzotrichlorid der Formel:

7. 2,4,5-Trifluorbenzotrichlorid der Formel:

8. 2-Brom-4,5-difluorbenzotrichlorid der Formel:

9. 2,3,4-Trichlo-5-fluorbenzotrichlorid der Formel: