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Die Erfindung betrifft eine Ultraschallvorrichtung, die für
therapeutischen Gebrauch zum Heilen eines bösartigen Tumors
oder dergleichen, zur Litholyse unter Verwendung von
Medikamentenaktivierung durch eine Ultraschallwelle oder zum
Fördern einer chemischen Reaktion geeignet ist.
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Eine bekannte Technik zum Aktivieren eines Medikaments nur
in einem in Mitleidenschaft gezogenen Teil durch Einstrahlen
einer Ultraschallwelle und zum selektiven Heilen des in
Mitleidenschaft gezogenen Teils durch Begrenzen von
Nebeneffekten auf den gesamten Körper ist in einem Forschungsartikel
"Japanese Journal of Hyperthermic Oncology", Vol. 3[2]-
(1987), S. 175-182 beschrieben. Diese Literaturstelle aus
dem Stand der Technik beschreibt den Antikrebseffekt auf
Grund der synergetischen Wirkung einer Medikamentendosis und
einer nichtthermischen Wirkung einer Ultraschallwelle auf
Krebsgewebe, das künstlich transplantiert und nahe der
Körperoberfläche eines kleinen Versuchstiers vermehrt wurde.
Ein bisher bekanntes Antikrebsmedikament wie Adriamycin oder
Daunomycin wird als Antikrebsmedikament verwendet, und die
Einrichtung zum Einstrahlen einer Ultraschallwelle ist von
einem Typ, der eine ebene Welle mit einer Ausdehnung
erzeugen kann, die etwas größer als der Durchmesser des zu
behandelnden Tumors ist. Die Literaturstelle berichtet, dass die
Verkleinerung des Tumordurchmessers und die
Lebensverlängerung nach der Behandlung für die Gruppe, bei der nach der
Verabreichung des Antikrebsmedikaments eine Ultraschallwelle
eingestrahlt wurde, im Vergleich der Gruppe, bei der nur das
Antikrebsmedikament dosiert wurde, und der Gruppe, bei der
nur eine Ultraschallwelle eingestrahlt wurde, signifikant
waren.
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Bei der vorstehend beschriebenen bekannten Technik besteht
das Problem, dass sie zum Heilen eines tiefen Tumors nicht
wirkungsvoll ist, da sie eine ebene Welle verwendet. Darüber
hinaus können auch, da der Effekt der örtlichen Aktivierung
des Medikaments durch das Einstrahlen der Ultraschallwelle
nicht ausreichend ist, die Art und die Menge des verwendeten
Medikaments auch einen Nebeneffekt auf das normale Gewebe
ausüben.
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DE-A-31 19 295 offenbart eine
Ultraschall-Therapievorrichtung mit einem Array von durch einen Signalgenerator
angesteuerten Wandlerelementen, einer Steuerschaltung zum
elektrischen Ändern der Brennweite des Arrays, so dass dieses
dazu in der Lage ist, Ultraschallwellen mit überlappenden
Brennzonen abzustrahlen, einer Detektoreinrichtung zum
Erfassen der Echosignale vom behandelten Objekt und einer
Anzeigeeinrichtung zum Erzeugen eines Bilds des bestrahlten
Körperbereichs aus den Ausgangssignalen der
Detektoreinrichtung.
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EP-A-0 170 416 beschreibt eine
Ultraschall-Hyperthermievorrichtung, bei der ein Wärmeapplikator Ultraschall abstrahlt
und harmonische Komponenten desselben, wie an einem Tumor
reflektiert, durch eine Tomographiesonde erfasst werden, um
die Position des heißen Flecks genau zu lokalisieren.
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EP-A-0 194 896 betrifft ein Ultraschall-Therapiesystem zum
Ausführen einer Hyperthermiebehandlung und von Tomographie,
wobei ein Wandler zunächst durch einen Tomographieprozessor
angesteuert wird, um Ultraschallwellen zu senden und
Ultraschallechowellen zu empfangen, um ein Tomogramm zu
erstellen, und er dann durch eine Behandlungssteuerung angesteuert
wird, um Ultraschallwellen zu Behandlungszwecken zu senden.
Der Behandlungsvorgang wird während des Tomographievorgangs
nicht ausgeführt.
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EP-A-0 248 532 betrifft Hyperthermiebehandlung, bei der die
Energie von hochfrequentem Ultraschall dazu verwendet wird,
flache Körperbereiche zu behandeln, und die Energie von
niederfrequentem Ultraschall angewandt wird, tiefe Bereiche zu
behandeln. Um abrupte Ränder zwischen den behandelten und
den unbehandelten Bereichen zu vermeiden, kann Energie von
zufällig frequenzmoduliertem oder phasenmoduliertem
Ultraschall verwendet werden. Die Wandleranordnung beinhaltet
eine Anzahl von zentral angeordneten Bilderzeugungswandlern
und eine äußere Anordnung von Behandlungswandlern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine
Ultraschall-Therapievorrichtung zu schaffen, die dazu in der Lage ist, einen
Tumor, insbesondere einen tief sitzenden Tumor zu behandeln.
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Diese Aufgabe ist durch die im Anspruch 1 definierte
Vorrichtung gelöst. Die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet
einen Kavitationseffekt, genauer gesagt das Aufbrechen einer
Kavitation zum Aktivieren eines dem Patienten verabreichten
Medikaments. Sie ist beim Aktivieren des Medikaments im
Zielbereich von hoher Wirksamkeit, mit extrem geringem
Seiteneffekt auf das umgebende normale Gewebe. Außerdem kann
die erfindungsgemäße Vorrichtung dazu verwendet werden, es
zu ermöglichen, dass ein Medikament, das von sich aus keine
Antikrebswirkung oder eine extrem geringe Antikrebswirkung
zeigt, im menschlichen Körper eine örtliche Antikrebswirkung
entwickelt.
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Die Verwendung von Kavitation ist zum Aktivieren eines
Medikaments durch eine Ultraschallwelle von Wirkung, und eine
derartige Aktivierungswirkung kann insbesondere beim
Aufbre
chen einer Kavitation erzielt werden. Auf Grundlage dieses
Konzepts sorgt die erfindungsgemäße Ultraschallvorrichtung
wirkungsvoll für die Erzeugung und Aufbrechung einer
Kavitation in einem ausgewählten Bereichs des Körpers unter
Verwendung einer konvergenten Ultraschallwelle. Genauer gesagt,
ist durch die Erfindung eine Vorrichtung zum Einstrahlen
einer Ultraschallwelle geschaffen, um für die Erzeugung und
das Aufbrechen von Kavitation dadurch zu sorgen, dass eine
konvergente Ultraschallwelle unterbrochen mit einem
geeigneten Zeitintervall eingestrahlt wird oder eine
Ultraschallwelle eingestrahlt wird, während innerhalb einer kurzen
Periode mehrere Arten konvergenter Schallfelder mit einander
überlappenden Brennzonen umgeschaltet werden, wobei jedoch
die Brennpunkte oder die Formen der Schallwellenverteilung
verschieden sind.
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Wenn eine konvergente Ultraschallwelle mit hoher Intensität
und langem Wellenzug in einen lebenden Körper oder Wasser,
in dem abgesondertes Gas vorhanden ist, eingestrahlt wird,
tritt nahe dem Brennpunkt Kavitation auf. Wenn diese
Kavitation aufgebrochen wird, wird die Wirksamkeit des
Medikaments, das nahe der Kavitation eluiert vorliegt, aktiviert.
Jedoch werden die Erzeugung und das Aufbrechen der
Kavitation durch kontinuierliches Einstrahlen einer
Ultraschallwelle für eine lange Periode nicht wirkungsvoll ausgelöst,
und die Wirksamkeitsaktivierung kann wirkungsvoller dadurch
erfolgen, dass die Einstrahlung eines Wellenbündels mit
vorbestimmter Dauer wiederholt wird. Die genaue Position, an
der die Erzeugung von Kavitation unter den Positionen nahe
des Brennpunkts wahrscheinlicher ist, steht in
Übereinstimmung mit der Position des maximalen Schalldrucks, solange
ihre Größe sehr gering ist, wobei jedoch dann, wenn die
Kavitation auf eine Größe wie eine solche wächst, die durch
ein Ultraschallecho mit einer Frequenz, die im Wesentlichen
derjenigen der eingestrahlten Ultraschallwelle entspricht,
erfasst werden kann, sich die genaue Position nahe zur
Position des minimalen Schalldrucks bewegt. Demgemäß kann die
Wirksamkeit hinsichtlich der Erzeugung und des Aufbrechens
einer Kavitation dadurch weiter verbessert werden, dass
mehrere Arten konvergenter Ultraschallwellen sequenziell oder
abwechselnd eingestrahlt werden, die, obwohl sich ihre
Brennzonen einander überlappen, voneinander verschiedene
Schalldruckverteilungen aufweisen, oder die, genauer gesagt,
voneinander verschiedene Positionen des maximalen
Schalldrucks aufweisen, während sie innerhalb einer kurzen Periode
umgeschaltet werden.
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Die vorliegende Offenbarung schlägt auch ein
Verstärkungsmittel für einen therapeutischen Ultraschalleffekt vor, der,
als Hauptmittel, aus einer Verbindung, die selbst keine
Antikrebswirkung oder sehr geringe Wirkung aufweist, jedoch
beachtliche Antikrebswirkung zeigt, wenn sie durch die
Einstrahlung einer Ultraschallwelle aktiviert wird und deren
Derivaten besteht, wie Chelatbildungsverbindungen, wie durch
Porphyrinverbindungen und Alkylatbildungsmitteln
repräsentiert, und Ascorbinsäuresalzen. Derartige Medikamente zeigen
keinerlei Nebenwirk auf das normale, nicht mit der
Ultraschallwelle bestrahlte Gewebe, oder ihre Nebenwirkung kann,
wenn eine solche existiert, im Wesentlichen vernachlässigt
werden. Demgemäß sind sie zur Karzinomtherapie durch
Anwenden einer eingestrahlten Ultraschallwelle als Aufgabe der
Erfindung extrem geeignet.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Fig. 1A ist eine Blockansicht für den Gesamtaufbau einer
Ultraschallvorrichtung für therapeutischen Gebrauch mit
Unterstützungsfunktion betreffend Medikamentendosierung und
Einstrahlung einer Ultraschallwelle gemäß einem
Ausführungsbeispiel der Erfindung;
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Fig. 1B ist eine schematische Ansicht, die eine
Anzeigeoberfläche für Fig. 1A zeigt;
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Fig. 2A, 2B, 3 und 8(A) zeigen Strukturen eines
Ultraschallwellen-Applikators;
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Fig. 4 zeigt ein Beispiel eines
Medikamentendosierungsabschnitts;
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Fig. 5, 6, 10, 11, 13 und 14 sind Ansichten aus der
Vogelperspektive zur Verteilung der Feldintensität, wie sie am
geometrischen Brennpunkt durch den Applikator der Fig. 2A
und 2B gemäß dem Ausführungsbeispiel der Erfindung erzeugt
wird;
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Fig. 7 ist ein Diagramm, das das Ergebnis einer Messung der
Geschwindigkeit der durch eine Ultraschallwelle geförderten
chemischen Reaktion durch Ändern der Dauer eines
Wellenbündels zeigt;
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Fig. 8(B) ist eine Ansicht aus der Vogelperspektive zur
Intensitätsverteilung des durch einen Teilwandler erzeugten
konvergenten Felds und einer Transmissionswelle hieraus;
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Fig. 9 ist ein Flussdiagramm, das ein Beispiel zum
Algorithmus einer Reihe von Vorgängen wie des Einstellens einer
Brennbedingung zur Einstrahlung, der Erfassung stabiler
Kavitation, der Änderung des Brennpunkts zur Einstrahlung und
dergleichen zeigt;
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Fig. 2 ist ein zeitbezogenes Diagramm zum Erläutern der
Einstrahlung einer Ultraschallwelle und der Erfassung von
Kavitation; und
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Fig. 15 und 16 sind Diagramme zum Darstellen des
Tötungseffekts betreffend Tumorzellen durch Einstrahlung einer
Ultraschallwelle.
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Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsbeispiele der
Erfindung unter Bezugnahme auf die Fig. 1 bis 18 beschrieben.
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Der Gesamtaufbau einer Ultraschallvorrichtung für
therapeutischen Gebrauch gemäß einem Ausführungsbeispiel der
Erfindung, die die Funktion einer Unterstützung der
Zusammenwirkung zwischen der Dosierung eines Medikaments und der
Einstrahlung einer Ultraschallwelle zeigt, ist in Fig. 1A
dargestellt; ein Beispiel für die Anzeige dieser Vorrichtung
ist in Fig. 1B dargestellt; der Aufbau eines
Ultraschallwellen-Applikators ist in den Fig. 2 und 3 dargestellt; und der
Aufbau eines Medikamentendosierungs-Unterstützungsabschnitts
ist in Fig. 4 dargestellt.
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In Fig. 1A wird die Information zum Therapieplan betreffend
die Einstrahlung von Ultraschall über eine Tastatur 19 in
eine Hauptsteuerung 20 eingegeben, und von der
Hauptsteuerung 20 wird ein Einstrahlungsfokus-Codesignal, das die
Brennzonenposition und die Schalldruck-Verteilungsform des
Bestrahlungsfelds auf Grundlage der Information bestimmt, an
einen Ansteuerungsphasencontroller 21 gegeben. Der
Ansteuerungsphasencontroller 21 spezifiziert die Phase von
Ansteuerungssignalen, die von Ansteuerungssignalgeneratoren 6-1
bis 6-N (wobei N die Gesamtanzahl unabhängiger
Wandlerelemente ist) gemäß dem ihnen zugeführten Codesignal erzeugt
werden. Jedes so erzeugte Ansteuerungssignal wird durch
jeden Treiber 2-1 bis 2-N leistungsverstärkt und an jedes
Wandlerelement 1-1 bis 1-N gelegt, so dass eine auf einen
gewünschten Abschnitt konvergierte Ultraschallwelle
eingestrahlt wird. Ein unmittelbar von der Hauptsteuerung 20
geliefertes Signal steuert die Erzeugung und das Beenden des
Ansteuerungssignals jedes Treibers 2-1 bis 2-N, so dass die
Dauer der eingestrahlten Ultraschallwelle gesteuert werden
kann und die Intensität geändert werden kann, ohne den
Bestrahlungsfokus zu ändern, und es kann ein Nothalt der
Ultraschalleinstrahlung erfolgen, wenn eine Anormalität
auftritt.
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Jeder Wandler zur Bestrahlung arbeitet auch als
Empfangswandler zum Erfassen von Kavitation, wie sie im
Bestrahlungsobjekt auftritt. Nachdem die Komponenten eines
Bestrahlungssignalbands durch ein jeweiliges Bandpassfilter 3-1 bis
3-N aus dem von jedem Wandlerelement 1-1 bis 1-N empfangenen
Signal entfernt ist, wird das Signal an einen jeweiligen
Empfangsverstärker 5-1 bis 5-N geliefert und dort verstärkt.
Danach wird das Signal auf einen Empfangsstrahlformer 22
gegegeben. In den Ausgangsabschnitt jedes Treibers 2-1 bis 2-N
ist eine serielle Induktivität eingefügt, die mit der Summe
aus einer Elementkapazität und einer Kabelkapazität bei
einer Ansteuerfrequenz f&sub0; in Resonanz steht. Daher besteht
keine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die Ausgangsimpedanz des
Treibers als Nebenschluss wirkt und die
Empfangsempfindlichkeit merklich senkt. Jeder Empfangsverstärker 5-1 bis 5-N
verfügt über variable Verstärkung, und diese Verstärkung
wird durch das Signal gesteuert, das direkt von der
Hauptsteuerung 20 geliefert wird. Diese Verstärkung wird
abgesenkt, um eine Sättigung des Verstärkers in derjenigen
Zeitperiode zu vermeiden, in der große Mengen überflüssige
Signalkomponenten abweichend von der Mittenfrequenz der
eingestrahlten Ultraschallwelle auftreten, wie zum Zeitpunkt des
Umschaltens des Bestrahlungsfokus. Ein Empfangsstrahlformer
22 verfügt über mehrere Fokussierschaltungen, die auf
mehrere Brennpunkte konvergieren, die mit gegenseitigen
Zwischenräumen angeordnet sind, die der räumlichen Auflösung eines
Empfangssystems innerhalb der Bestrahlungs-Brennzone
entsprechen, er erfasst das Auftreten und die
Auftrittspositio
nen subharmonischer Komponenten wie f&sub0;/2 und f&sub0;/3, die durch
die Kavitation emittiert werden, sowie höherharmonischer
Komponenten, und er liefert das Erfassungssignal an die
Anzeige 19.
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Fig. 1B zeigt die Anzeigefläche in der Anzeigeeinrichtung,
und die auf die oben beschriebene Weise erfasste Position
des Auftretens von Kavitation wird auf der Anzeigefläche 27
so angezeigt, wie es durch die Bezugszahl 27-6 repräsentiert
ist. Die Information zur Position und Größe der Kavitation
wird an die Bestrahlungs-Hauptsteuerung 20 gegeben, und wenn
beurteilt wird, dass die Kavitation größer als ein
vorbestimmter Standard ist, wird der Bestrahlungsfokus
umgeschaltet und das Maximum des Schalldrucks wird an diese Position
bewegt. Die Herstellkosten für den Empfangsstrahlformer 22
können unter Verwendung einer kleineren Anzahl parallel
arbeitender Fokussierschaltungen gesenkt werden, wobei ihre
jeweiligen Brennpunkte in der Bestrahlungs-Brennzone
durchgerastert werden.
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In Fig. 1A repräsentiert die Bezugszahl 4 eine
Ultraschallsonde vom Arraytyp zur Bilderzeugung, und die Bezugszahl 23
entspricht einem Motor, der die Sonde um die Achse
rechtwinklig zur Sondenfläche dreht, und es werden mehrere
Ultraschallecho-Tomogramme 27-1 und 27-2 erhalten, die zum
Lokalisieren des Bestrahlungsziels erforderlich sind. Jedes
Element der Sonde 4 ist mit der Übertragungssteuerung 24 und
dem Empfangsstrahlformer 26 über den Sende- und
Empfangsverstärker 25 verbunden. Die so erhaltenen Echotomogramme
werden so angezeigt, wie es in Fig. 1B durch 27-1 und 27-2
repräsentiert ist. Anders gesagt, werden eine Bestrahlungs-
Brennzonenmarkierung 27-4, eine Schnittstelle 27-5 von
Schnittebenen mehrere Tomogramme und eine
Kavitationserfassungs-Positionsmarkierung 27-6 überlagert und mit
voneinander unterscheidbaren Farben unter Steuerung durch die
Anzei
ge 18 auf der Anzeigefläche 27 angezeigt. Um eine gute
Bildauflösung zu erzielen, beträgt das Frequenzband der
Ultraschallwelle der Sonde 4 mindestens 2f&sub0;. Die von der
Kavitation emittierten höherharmonischen Komponenten wie 2f&sub0;, 3f&sub0;
usw. können von der Sonde 4 erfasst werden.
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Wenn die Bewegung des Objektabschnitts wegen Atmung nicht
vernachlässigt werden kann und bei der Untersuchung des
Objektbereichs durch Echotomogramme 27-1 und 27-2 zu einem
Problem wird, wird der Bestrahlungsfokus so gesteuert, dass
er sich auf solche Weise bewegt, dass er der Bewegung des
Objektabschnitts folgt, was auf Grundlage des Signals
erfolgt, das vom Empfangsstrahlformer 26 an die Bestrahlungs-
Hauptsteuerung 20 geliefert wird. Wenn die Bewegung des
Objektabschnitts so groß ist, dass sie den Bereich
überschreitet, in dem ein Fokussieren der Bestrahlung möglich ist oder
wenn das Nachfahren schwierig wird, wird der
Einstrahlungszeitpunkt der Ultraschallwelle mit der Atmung auf Grundlage
des von einem Atmungsdetektor 29 an die Hauptsteuerung 20
gelieferten Signals synchronisiert, so dass die
Ultraschalleinstrahlung innerhalb eines vorbestimmten Bereichs der
Atmungszeitphase erfolgen kann.
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Die Bezugszahlen 15 bis 17 in Fig. 1A repräsentieren einen
Mechanismus zum Unterstützen der Zusammenwirkung zwischen
der Medikamentendosierung und der Einstrahlung der
Ultraschallwelle. Dieser Abschnitt ist in Fig. 4 deutlicher
dargestellt. In einen durchsichtigen Behälter 11 ist ein
Tropfmedikament 10 eingebracht, dessen Antitumorwirkung durch die
Einstrahlung der Ultraschallwelle aktiviert wird, und es
wird mittels einer Nadel 14 durch einen flexiblen Schlauch
zugeführt. In Zusammenhang mit der Strömungsrate des
Medikaments wird das Ausgangssignal eines optischen Tropfenzählers
12 in einen Strömungsratenanalysator 15 eingegeben, und die
Strömungsrate pro Einheitszeit wird in einen
Pharmakokine
tikanalysator 17 eingegeben. Information wie der Name des
Tropfmedikaments, das Dosierungsverfahren, der Name, das
Gewicht, die Größe, das Alter und die Blutproteinkonzentration
eines Patienten, der Name und der Abschnitt des zu heilenden
Objekts, die Tumorart und dergleichen werden über die
Tastatur 19 in den Pharmakokinetikanalysator 17 eingegeben.
Zusätzlich zur oben beschriebenen
Medikamenten-Dosisinformation wird die Dosierungszeit des Medikaments, das bevor dem
Start der Einflößung dosiert wurde, ebenfalls über die
Tastatur 19 über den Pharmakokinetikanalysator 17 eingegeben.
Auf Grundlage dieser gesamten eingegebenen Information
schätzt der Pharmakokinetik-Analysator 17 die
Medikamentenkonzentrationen im Objektbereich und diejenigen in den
Abschnitten in der Nähe für die Vergangenheit, die Gegenwart
und die Zukunft durch numerische Berechnung auf Grundlage
des Pharmakokinetikaspekts ab, und er liefert die
Abschätzwerte an die Anzeige 18, die das Ergebnis auf der
Anzeigefläche 27 anzeigt, wie als 27-3 in Fig. 1(B). Auf dem
angezeigten Bild wird auch eine Markierung 27-7 zur aktuellen
Zeit angezeigt. Aus sowohl der internen
Medikamentenkonzentration als auch der Dosierung der Ultraschallwelle wird für
jeden Abschnitt im Körper eine "pharmakokinetische
Ultraschalldosis" berechnet und ebenfalls auf der Anzeigefläche
27 angezeigt. Wenn durch automatische Beurteilung
festgestellt wird, dass die Differenz zwischen dem Schätzwert für
die interen Medikamentenkonzentration und dem Plan wertgemäß
dem Therapieplan eine Differenz besteht, die größer als ein
vorgegebener Wert ist, wird die druckabhängige Speisemenge
einer Medikamentenpumpe 13 durch eine Pumpensteuerung 16 so
gesteuert, dass der Wert näher an den Planwert gebracht
wird.
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Es wird erneut auf Fig. 1A Bezug genommen, gemäß der die
Tastatur 19 mit einer Aufzeichnungseinrichtung wie einer
magnetischen oder optischen Platte oder einer IC-Karte
ver
sehen ist, die die pharmakokinetische Ultraschalldosis
zusätzlich zu den verschiedenen Informationen zum Patienten
und zum Medikamentendosierungsverfahren aufzeichnet und sie
als aufgezeichnete Information zur zukünftigen Diagnose und
Heilung des Patienten verwendet.
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Wenn die Anzahl der Blutgefäße, die in das das
Bestrahlungsobjekt bildende Organ hinein und aus ihm heraus führen,
nicht sehr groß ist, werden die Brennpunkte der
Übertragungssteuerung 24 und des Empfangsstrahlformers 26 in
Übereinstimmung mit den Blutgefäßen gebracht, und das
Ausgangssignal des Empfangsstrahlformers 26 wird durch einen
Dopplersignal-Prozessor 28 verarbeitet, um die
Blutströmungsgeschwindigkeit und den Abschätzwert für die Flutströmungsrate
pro Einheitszeit für das Objektorgan aus dem Durchmesser des
Blutgefäßes und auch die zugehörige zeitliche Änderung zu
bestimmen. Diese Daten werden an den
Pharmakokinetik-Analysator 17 geliefert. Unter Verwendung dieser Daten korrigiert
der Pharmakokinetik-Analysator 17 den Schätzwert für die
Medikamentenkonzentration im Objektorgan. Wenn es schwierig
ist, die Blutströmungsrate des Objektorgans selbst zu
messen, wird die zeitliche Änderung der Blutströmungsrate eines
eher gesamten Körpers wie der Hauptarterie im Bauchbereich
erfasst, und das Ergebnis wird an den
Pharmakokinetik-Analysator 17 geliefert, um die abgeschätzte
Medikamentenkonzentration zu korrigieren.
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Als in Fig. 4 dargestelltes Tropfmedikament 10 wird häufig
Hämatoporphyrin verwendet, das tendenziell eine
fotochemische Reaktion hervorruft. Daher müssen die für den optischen
Tropfenzähler 12 verwendeten Lichtquellen die minimal
erforderliche Intensität aufweisen. Auf den durchsichtigen
Behälter 11 wird immer bei Bedarf eine Abschirmungsabdeckung
aufgesetzt, um eine zeitliche Änderung des Medikaments durch
Licht zu verhindern.
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Unter Bezugnahme auf die Fig. 2A und 2B wird der
Ultraschallapplikator dieses Ausführungsbeispiels detaillierter
erläutert. Fig. 2 zeigt ein Beispiel eines Applikators mit
16 Sektoren und zwei Spuren vom Arraytyp mit z. B. dem
geometrischen Brennpunkt F, wobei Fig. 2A die Draufsicht ist
und Fig. 2B eine Schnittansicht ist.
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Wie es aus Fig. 2A erkennbar ist, sind die durch
Bezugszahlen 1-1, 1-2 und dergleichen repräsentierten Wandlerelemente
für Ultraschalleinstrahlung in einem Doppelkreis angeordnet.
Als Elektro-Schall-Wandlermaterial dieses Elements ist eine
piezoelektrische Keramik vom Bleititantyp verwendet. Wie es
in Fig. 2B dargestellt ist, ist jedes Element unter
Verwendung eines speziellen Klebers vom Epoxidtyp mit kleinem
Wärmeexpansionskoeffizient als Polymer mit einer
Schallanpassungsschicht 5 aus einem Leichtmetall, das hauptsächlich aus
Magnesium besteht, verbunden. Es ist möglich, außer den oben
beschriebenen Materialien piezoelektrische Keramiken vom
Bleizirkonattyp, vom Bleititanattyp oder ein Leichtmetall
aus Aluminium zu verwenden. Da das Element eine
Schallanpassungsschicht aufweist, ist der Frequenzbereich für die
abstrahlbare Ultraschallwelle größer als dann, wenn keine
Schallanpassungsschicht vorhanden ist, und er beträgt von
0,5 bis 1 MHz. Obwohl die Empfindlichkeit etwas fällt, wird
ein Empfang von Ultraschallwellen in einem größeren
Frequenzbereich möglich. Die Anpassungsschicht 5 nimmt konkave
Form ein, die einen Teil der Kugelebene bildet, deren Mitte
der geometrische Brennpunkt F auf der Seite der
Abstrahlungsebene für Ultraschallwellen ist, und ihre Rückseite ist ein
poliertes Vieleck, mit dem das piezoelektrische
Keramikelement verbunden werden kann. Diese Schallanpassungsschicht
aus Leichtmetall verfügt über gute Wärmeleitfähigkeit, und
sie ist daher zum Kühlen des piezoelektrischen
Keramikelements beim Abstrahlen der Ultraschallwelle wirkungsvoll. Sie
arbeitet auch als Masseelektrode für jedes piezoelektrische
Element. Die Anpassungsschicht 5 bildet einen Teil des
Gehäuses des Applikators. Ein Kühlflüssigkeitskanal 6 ist so
angeordnet, dass er die beim Abstrahlen der Ultraschallwelle
erzeugte Wärme absorbiert, und ein entlüftetes Wasser
aufnehmender Wasserbeutel 7 ist so angebracht, dass er die
Schallkopplung zur Körperoberfläche erleichtert.
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Die Ultraschallsonde 4 vom Arraytyp zur Bilderzeugung ist im
runden Loch im Zentrum des Arrays untergebracht. Die
Sondenstruktur ist dieselbe wie diejenige, die bei einer
Ultraschall-Diagnosevorrichtung verwendet wird, und die bei
diesem Ausführungsbeispiel verwendete Frequenz der
Ultraschallwelle beträgt von 2 bis 4 MHz. Die Sonde 4 wird um die
Mittelachse des Applikators in Bezug auf das Applikatorgehäuse
5 so herumgedreht, dass durch eine einzelne unidirektionale
Arraysonde mehrere Tomogramme erhalten werden können, wobei
diese Drehung durch den Motor 23 hervorgerufen wird.
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Bei diesem Ausführungsbeispiel beträgt die geometrische
Brennweite des Applikators 12 cm, der Außendurchmesser 2r&sub2;
beträgt 12 cm, sein Innendurchmesser 2r&sub0; beträgt 4 cm und
der Durchmesser 2r&sub1; des diese zwei Spuren teilenden Kreises
beträgt 8 cm.
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Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Erzeugen
eines Schallfelds im Einzelnen dadurch beschrieben, dass
Polarkoordinaten (r, Θ) in die Arrayebene gelegt werden, die
Winkelkoordinaten im Zentrum des Elements n auf Θn gesetzt
werden und das Ansteuerungssignal für das Element n in der
Spur i auf Ai(ΘOn) gesetzt wird.
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Wenn jedes Element durch ein Ansteuerungssignal angesteuert
wird, dessen Phase sich M Mal um den Umfang des Arrays
dreht, wird in der geometrischen Brennebene ein Schallfeld
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A&sub1;(Θ) =
A&sub0; exp j(MΘ - ωt) (1)
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erzeugt, das unter Verwendung einer Besselfunktion M-ter
Ordnung angenähert ist. Wenn beispielsweise die Frequenz der
Ultraschallwelle 0,5 MHz beträgt und M = 1 gilt, ist die
Intensitätsverteilung des in der geometrischen Brennebene
erzeugten Schallfelds dergestalt, wie es in Fig. 5(A)
dargestellt ist. Wenn die Ultraschallwelle unter Verwendung des
in Fig. 5(A) dargestellten Felds eine Zeit lang in Wasser,
in dem ein Gas eluiert ist, oder in einen lebenden Körper
gestrahlt wird, entsteht eine Kavitation, die nahe dem
Schalldruck-Minimalpunkt, der vom
Schalldruck-Maximalabschnitt umgeben ist, wächst und stabil wird. Zu diesem
Zeitpunkt wird die Einstrahlung der Ultraschallwelle
umgeschaltet, und es wird innerhalb einer kurzen Periode dafür
gesorgt, dass das Schallfeld an der Position des Schalldruck-
Minimalpunkts einen Schalldruck-Maximalpunkt aufweist, wie
es in Fig. 5(B) dargestellt ist, wodurch die stabile
Kavitation aufgebrochen wird und statt dessen eine große Anzahl
feiner Kavitationen eine Zeit lang wiederholt auftritt,
deren Erzeugung und Aufbrechen zur Aktivierung des Medikaments
nahe dem Schalldruck-Maximalpunkt von Nutzen ist. In Fig.
5(B) ist ein Ansteuerungssignal mit derselben Phase für alle
Elemente, das heißt ein Signal mit M = 0 in der Formel (1),
angelegt, um alle Elemente so anzusteuern, dass sich der
Brennpunkt des Bestrahlungsfelds an der Position des
geometrischen Brennpunkts F ausbildet.
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Das Schallfeld, in dem die Leistungsverteilung der
Ultraschallwelle durch eine Besselfunktion derselben Ordnung M
angenähert ist, liegt zweifach vor: eines mit positivem M
und ein anderes mit negativem M. Die Drehrichtungen ihrer
Wellenebenen sind voneinander verschieden, wie es in den
Fig. 6(A) und 6(B) dargestellt ist. Dieses Schallfeld wird
nachfolgend als "konjugiertes Schallfeld" bezeichnet. Dieses
konjugierte Schallfeld verfügt über verschiedenen Positionen
von Punkten, an denen Kavitation stabil wird, da die
Steigungen der Wellenebenen in einem heterogenen Medium wie
einem lebenden Körper verschieden sind, obwohl die
Ultraschall-Leistungsverteilung gleich ist. Daher können die
Erzeugung und das Aufbrechen durch das Einstrahlen einer
Ultraschallwelle unter abwechselndem Verwenden der
konjugierten Schallfelder extrem wirkungsvoll ausgeführt werden.
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Ein anderer wichtiger Faktor zum wirkungsvollen Ausführen
einer akustochemischen Reaktion unter Ausnutzung der
Erzeugung und des Aufbrechens von Kavitation ist ein
Zeitintervall, in dem mehrere Schallfelder umgeschaltet werden. Um
diesen Faktor zu untersuchen, wird die Reaktionsrate aus der
Änderung des Absorptionsvermögen unter Verwendung einer
Farbänderung einer wässrigen Lösung nach violett wegen des
Ausfallens von Jod durch die chemische Reaktion bestimmt,
die durch die Einstrahlung einer Ultraschallwelle in einem
System hervorgerufen wird, das dadurch hergestellt wird,
dass Stärke und Kohlenstofftetrachlorid einer wässrigen
Lösung von Kaliumiodid zugesetzt werden. Der Einfachheit wird
das in Fig. 5(B) dargestellte Schallfeld mit einfachem
Brennpunkt in unterbrochener Weise verwendet. Wenn eine Art
eines Schallfelds in unterbrochener Weise eingestrahlt wird,
kann eine Reaktionsrate erzielt werden, die viel höher als
die bei kontinuierlicher Einstrahlung ist, wobei sie jedoch
niedriger als dann sein kann, wenn mehrere Arten von
Schallfeldern, die höchst optimal ausgewählt sind, umgeschaltet
werden. Der optimale Wert der Unterbrechungsperiode
entspricht im Wesentlichen dem optimalen Wert der
Umschaltperiode mehrere Arten von Schallfeldern. Fig. 7 zeigt das
Versuchsergebnis, wenn ein Versuch dadurch ausgeführt wird,
dass die Dauer und die Ruhezeit bei der unterbrochenen
Einstrahlung auf Basis 1 : 1 eingestellt werden. Die Abszisse
re
präsentiert mit logarithmischem Maßstab die Dauer eines
Wellenbündels. Um eine wirkungsvolle Reaktion zu
bewerkstelligen, muss die Dauer des Wellenbündels von 0,01 ms bis 10 ms,
vorzugsweise von 0,05 ms bis 2 ms, betragen.
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Wenn die Dauer des Signalbündels unter einer bestimmten
Länge T&sub0; liegt, fällt die Reaktionsgeschwindigkeit drastisch,
und die räumliche Selektivität der Reaktion kann unter
Verwendung dieses Abfalls verbessert werden. Anders gesagt,
wird der Wandler in mehrere Segmente unterteilt, und eine
Ultraschallwelle wird von den verschiedenen Abschnitten des
Wandlers abgestrahlt, um konvergente Schallfelder zu
erzeugen, deren Brennpunkte und Schalldruckverteilungen in der
Brennzone im Wesentlichen gleich sind. Dann wird die Dauer
der Abstrahlung einer Ultraschallwelle von einem Segment des
Wandlers so geschaltet, dass sie kürzer als der oben
beschriebene Wert T&sub0; und im Brennpunkt ausreichend größer als
T&sub0;, jedoch an anderen Positionen kürzer als T&sub0; ist. Auf
diese Weise können Faktoren der räumlichen Selektivität der
Reaktion neben dem Dichteunterschied der Leistung der
Ultraschallwelle erzielt werden.
-
Unter Verwendung des in Fig. 2 dargestellten Wandlers wird
unter Bezugnahme auf Fig. 8 ein bestimmtes
Ausführungsbeispiel erläutert. Zunächste wird der Arraywandler in Segmente
30-1, 30-2, 30-3, die in der Zeichnung (A) durch dicke
Linien umschlossen sind, und die restlichen Abschnitte
unterteilt, und wenn nur die durch die Dickenlinien umschlossenen
Segmente angesteuert werden und eine Ultraschallwelle
abgestrahlt wird, wird in der Brennebene ein konvergentes
Schallfeld erzeugt, dessen Konzentrationsverteilung in (B)
dargestellt ist. Die Segmente 30-1, 30-2, 30-3 werden so
ausgewählt, dass sie komplementär zum Teilwandler sind, der
punktsymmetrisch in Bezug auf das Zentrum des Wandlers
liegt. Demgemäß kann ein Zusammenbrechen des Strahls im
Brennpunkt durch den Sendevorgang des Teilwandlers
wirkungsvoll begrenzt werden. Als Nächstes werden die für den
Sendevorgang verwendeten Teilwandler 30-1, 30-2, 30-3 innerhalb
eines Zeitintervalls unter ungefähr T&sub0;, wie oben
beschrieben, um das Zentrum des Wandlers gedreht, oder sie werden
abwechselnd mit dem komplementären Teilwandler so verwendet,
dass die Bestrahlungsdauer unmittelbar unter dem Wandler
kürzer als T&sub0; wird. In diesem Fall ändert sich der Strahl im
Brennpunkt in der Mitte der Zeichnung (B) nicht wesentlich,
und der Ablauf einer chemischen Reaktion wird nur in diesem
Abschnitt zugelassen.
-
Das Innere eines lebenden Körpers ist akustisch nicht völlig
homogen. Daher befindet sich die Position stationärer
Kavitation, wie sie durch die Einstrahlung einer
Ultraschallwelle mit einem derartigen Schallfeld auftritt, nicht immer
genau an der Position des Schalldruck-Minimalpunkts, sondern,
in einigen Fällen, an einer abweichenden Position. Im Fall
des in Fig. 2 dargestellten
Ultraschallwellen-Bestrahlungsarrays kann der Brennpunkt so verstellt werden, wie es in
den Fig. 5(C) und 5(D) dargestellt ist, ohne dass ein
überflüssiges Schallfeld erzeugt wird, wie eine gitterförmige
Keule von ungefähr ±8 mm um die geometrische Brennebene F
herum. Daher kann selbst dann, wenn die stabile Kavitation
etwas vom Zentrum in der Zeichnung abweicht, der
Schalldruck-Maximalpunkt an der Kavitationsposition selbst erzeugt
werden, wenn diese Position durch die bereits beschriebenen
Maßnahmen erfasst werden kann.
-
Die Fig. 5(B), (C) und (D) können als räumliche
Ansprechfunktion angesehen werden, wenn der Wandler zur Abstrahlung
als Empfangswandler zum Erfassen von Kavitation verwendet
wird. Wenn jedoch die handzuhabende
Ultraschallwellen-Frequenz 0,5/n MHz beträgt, ist der Abstandsmaßstab als das n-
Fache zu lesen, und wenn sie 0,5 · n MHz beträgt, muss der
Maßstab als das 1/n-Fache gelesen werden. Daher kann, wenn
Kavitation durch teilharmonische Komponenten erfasst wird,
keine hohe Ortsgenauigkeit erwartet werden, sondern das
Abrastern muss über einen größeren Bereich erfolgen.
Andererseits kann, wenn die Erfassung durch eine höherharmonische
Komponente erfolgt, hohe Ortsgenauigkeit erzielt werden,
obwohl der durchrasterbare Bereich nicht so groß ist.
-
Fig. 9 zeigt ein Flussdiagramm für ein Beispiel des
Algorithmus für eine Reihe von Vorgängen wie des Einstellens des
Bestrahlungsfokus, des Erfassens stabiler Kavitation und
einer Änderung des Bestrahlungsfokus. Bei diesem Beispiel
wird, wenn stabile Kavitation selbst dann nicht auftritt,
wenn die Zeit dauernder Bestrahlung mit derselben
Fokussierbedingungen einen bestimmten vorgegebenen Bezugswert
überschreitet, die Gaseluierungsmenge nahe dem
Schalldruck-Maximalpunkt und -Minimalpunkt unzureichend beurteilt, und die
Bedingung für den Bestrahlungsfokus wird automatisch
geändert, um die Positionen des Schalldruckmaximums und
-minimums zu verstellen. Beim in Fig. 5 dargestellten Beispiel
werden die Schallfelder A und B unter Verwendung derselben
Frequenz der Ultraschallwelle erzeugt, jedoch kann die
Frequenz von A so abgesenkt werden, dass sie relativ niedriger
als die von B ist. Dies ist darauf gerichtet, Kavitation
durch eine Ultraschallwelle mit niedrigerer Frequenz zu
erzeugen, die für die Erzeugung von Kavitation wirkungsvoller
ist, und die Kavitation durch die Ultraschallwelle mit
höherer Frequenz aufzubrechen, bei der es wahrscheinlicher ist,
dass die räumliche Energie konzentriert ist.
-
Wenn jedes Element durch ein Signal mit einer
Amplitudenverteilung entsprechend einer stehenden Welle im Array
angesteuert wird, wie
-
Ai(Θ) = A&sub0; cosMΘ exp(-jωt) (2)
-
oder
-
Ai(Θ) = A&sub0; sinMΘ exp(-jωt) (3)
-
wird in der geometrischen Brennebene ein Schallfeld erzeugt,
dessen Intensitätsverteilung dergestalt ist, wie es in Fig.
10(A), 10(B) dargestellt ist. Diese Zeichnungen zeigen den
Fall mit M = 2, wobei die Zeichnung A das durch das
Ansteuerfeld gemäß der Formel (2) erzeugte Schallfeld
repräsentiert, während die Zeichnung B das durch das Ansteuersignal
der Formel (3) erzeugte Schallfeld repräsentiert. In beiden
Fällen wird jedoch jedes Element durch ein Ansteuersignal
angesteuert, das dadurch erhalten wird, dass die
Cosinusfunktion und die Sinusfunktion in den Formeln durch eine
Rechteckfunktion angenähert wird. Der
Schalldruck-Maximalpunkt des Schallfelds B liegt an der Position des
Schalldruck-Minimalpunkts zwischen den Schalldruck-Maximalpunkten
des Schallfelds A, während im Gegensatz hierzu der
Schalldruck-Maximalpunkt des Schallfelds A an der Position des
Schalldruck-Minimalpunkts zwischen den
Schalldruck-Maximalpunkten des Schallfelds B liegt. Wenn die Ultraschallwelle
eingestrahlt wird, während das Schallfeld von A auf B und
umgekehrt mit einem geeigneten Zeitintervall umgeschaltet
wird, wird die durch das Schallfeld A erzeugte stabile
Kavitation durch das Schallfeld B aufgebrochen, während die
durch das Schallfeld B erzeugte stabile Kavitation im
Gegensatz hierzu durch das Schallfeld A aufgebrochen wird, so
dass die Erzeugung und das Aufbrechen der Kavitation, wie
für die Medikamentenaktivierung von Wirkung, wirkungsvoll
ausgeführt werden können. In ähnlicher Weise zeigen die Fig.
11A und 11B die Intensitätsverteilung der bei M = 4
erzeugten Schallfelder. Im Vergleich mit dem Fall von M = 2
existiert ein Paar von Schallfeldern, das zur
Medikamentenaktivierung durch Einstrahlung einer Ultraschallwelle über einen
weiteren Bereich geeigneter ist.
-
Fig. 12 zeigt das Zeitdiagramm für die Einstrahlung der
Ultraschallwelle und die Erfassung von Kavitation bei diesem
Ausführungsbeispiel. Symbole A und B repräsentieren das
zeitliche Diagramm der Amplitude der Ansteuerungssignale zum
Erzeugen der zwei Bestrahlungs-Schallfelder mit der oben
beschriebenen Beziehung. Das Einstrahlen erfolgt für die
Perioden T&sub1; bzw. T&sub2; auf kontinuierliche Weise, und das
Umschalten zwischen ihnen erfolgt durch elektronische Steuerung auf
schnelle Weise. Das Symbol C repräsentiert das zeitliche
Diagramm der Verstärkung jedes der Empfangsverstärker 5-1
bis 5-N zum Erfassen von Kavitation. Die Verstärkung wird
während der Periode von vor dem Umschalten des
Bestrahlungsfokus T&sub3; bis zum Zeitpunkt T&sub4; nach dem Umschalten abgesenkt,
um eine Sättigung des Verstärkers zu vermeiden. Symbole D
und E repräsentieren die Amplitude des
Sende-Ansteuerungssignals der Sonde 4 zur Bilderzeugung bzw. die Verstärkung
jedes Empfangsverstärkers. Auf dieselbe Weise wie bei einer
normalen Ultraschall-Analysevorrichtung wird das
Zeitintervall T&sub5; für den Sendeimpuls länger als die Zeit eingestellt,
die die Ultraschallwelle dazu benötigt, zwischen der Sonde
und dem Objektbereich hin und her zu laufen, und die
Verstärkung des Empfangsverstärkers wird als Funktion der Zeit
entsprechend dem Abstand der Echoquelle gesteuert.
Andererseits wird, wenn die Sonde 4 als passive
Kavitationserfassungseinrichtung zum Empfangen höherer, von der Kavitation
emittierter Komponenten verwendet wird, die
Verstärkungssteuerung auf dieselbe Weise wie bei C ausgeführt. Wenn der
Mechanismus zum Erfassen der Erzeugung stabiler Kavitation
weggelassen wird, kann die Medikamentenaktivierung dadurch
wirkungsvoll ausgeführt werden, dass die
Umschalt-Zeitintervalle T&sub1; und T&sub2; der Bestrahlungsschallfelder innerhalb des
Bereichs von 0,01 ms bis 10 ms, wie bereits beschrieben,
geeignet ausgewählt werden.
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Obwohl es in Fig. 12 nicht dargestellt ist, wird für einen
Patienten mit einem Problem der Herzfunktion ein durch die
Bezugszahl 29 in Fig. 1 repräsentierter Elektrokardiograph
verwendet, und das Umschalten der Schallfelder von der
ersten Bestrahlungseinrichtung auf die zweite
Bestrahlungseinrichtung wird auf solche Weise ausgeführt, dass ein
Zeitpunkt unmittelbar vor der Kontraktionsperiode vermieden
wird. Wenn der Patient über andere Herzprobleme verfügt,
wird die Einstrahlung der therapeutischen Ultraschallwelle
für die kurze Periode von unmittelbar vor bis unmittelbar
nach der Kontraktionsperiode angehalten.
-
Fig. 3 zeigt einen Arrayapplikator zum Einstrahlen einer
Ultraschallwelle unter Verwendung eines Rechteckarrays gemäß
einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung. In der
Zeichnung sind gleiche Bezugszahlen dazu verwendet,
diejenigen Komponenten oder Abschnitte zu kennzeichnen, die
dieselben Funktionen und dieselben Namen wie in den Fig. 1 und 2
aufweisen. Das Rechteckarray mit Hauptseiten von 16 cm und
Nebenseiten von 4 cm ist in 3 · N&sub1; Elemente unterteilt, und
die Elemente an den beiden Enden jeder der drei Teilgruppen
sind elektrisch miteinander verbunden. Beide
Bestrahlungsseiten der Schallanpassungsschicht 5 aus einer
Aluminiumlegierung bilden einen Teil einer Zylinderfläche, und in die
Aussparung ist ein Schalldichtungsmaterial 8 als
Polymermaterial mit einer Schallgeschwindigkeit, die der von Wasser
entspricht, oder niedriger ist, eingesetzt. Die Oberfläche
ist eben oder konvex geformt, so dass der Applikator einen
geometrischen Brennpunkt bildet, der insgesamt auf eine
Linie F'-F" konvergiert. Die Hauptseite ist durch N&sub1;
unterteilt, während die Nebenseite dreigeteilt ist. Daher wird
eine Bewegung des Brennpunkts in der Tiefenrichtung selbst
für den Fokus auf der Nebenseite möglich.
-
Das Folgende veranschaulicht ein Beispiel für ein
Schallfeld, bei dem eine Breite von 12 cm der Hauptseite von 16 cm
als Apertur verwendet wird und eine Ultraschallwelle so
abgestrahlt wird, dass sie auf eine Position mit einem Abstand
von 12 cm vor der Apertur konvergiert wird. Fig. 13B zeigt
die Intensitätsverteilung des Schallfelds, wie es durch ein
normales Konvergierverfahren erzeugt wird, das jedes Element
durch ein Signal mit einer Phasendifferenz entsprechend der
Ausbreitungszeit der Schallwelle von jedem Element bis zum
Brennpunkt in der Brennebene ansteuert. Im Gegensatz hierzu
wird ein Schallfeld mit einer Intensitätsverteilung, wie sie
in Fig. 13(A) dargestellt ist, erzeugt, wenn die 12 cm
breite Apertur mittels 6 cm in zwei Segmente unterteilt ist und
jedes Element durch ein Signal angesteuert wird, dessen
Phase in Bezug auf die Teilphasen invertiert ist. Auf dieselbe
Weise wie beim in Fig. 5 dargestellten Ausführungsbeispiel
liegt der Schalldruck-Maximalpunkt des Schallfelds. B am
Schalldruck-Minimalpunkt, der durch die
Schalldruck-Maximalpunkte des Schallfelds A umgeben ist, und die Kombination
der Schallfelder ist dahingehend geeignet, dass durch das
Schallfeld B die stabile Kavitation aufgebrochen wird, die
nahe dem Schalldruck-Minimalpunkt erzeugt wird, der durch
die Ultraschallwellen-Einstrahlung unter Verwendung des
Schallfelds A erzeugt wird. Auf dieselbe Weise wie bei den
in den Fig. 5(C) und (D) dargestellten Ausführungsbeispielen
wird eine Bewegung des Brennflecks wie beim Schallfeld B in
der Richtung der Hauptseite dadurch einfach, dass für
Konvergenz in der Richtung der Hauptseite gesorgt wird oder die
Apertur bewegt wird.
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Fig. 14 zeigt ein Beispiel für den Fall, dass das durch
dasselbe Konvergierverfahren wie beim Schallfeld A in Fig.
13(A) erzeugte Schallfeld in der Richtung der Hauptseite
bewegt wird. Zwischen A und B, zwischen B und C, zwischen C
und D und zwischen D und E existiert in Fig. 14 eine solche
Beziehung, dass der Schalldruck-Maximalpunkt einer derselben
am Schalldruck-Minimalpunkt des anderen liegt, während
andererseits der Schalldruck-Minimalpunkt eines derselben am
Schalldruck-Maximalpunkt des anderen liegt, auf dieselbe
Weise wie bei der Beziehung zwischen den Schallfeldern A und
B in den Fig. 10 und 11. Daher kann die
Medikamentenaktivierung in einem weiteren Bereich erzielt werden, wenn die
Ultraschallwelle dadurch eingestrahlt wird, dass die
Schallfelder mit geeignetem Zeitintervall umgeschaltet werden, wie
A → B → C → D → E → D → C → B → A, ...
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Das Medikament kann dadurch aktiviert werden, dass die
Ultraschallwelle eingestrahlt wird, während mehrere Arten
konvergenter Schallfelder mit den oben beschriebenen geeigneten
Zeitintervallen mit überlagerten Brennzonen, wie der
Kombination der Schallfelder B und D in der Zeichnung,
umgeschaltet werden, wobei jedoch der Schalldruck-Maximalpunkt eines
der Felder nicht immer auf dem Nullpunkt eines derselben
liegt.
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Fig. 15 zeigt das Ergebnis einer Untersuchung des
Zellentötungseffekts für Tumorzellen in einer Suspension, die in
einer in entgastes Wasser eingebrachten Polyethylen-Teströhre
untergebracht war, durch Einstrahlung der oben beschriebenen
Ultraschallwelle. Die verwendeten Zellen sind Sarkomzellen
180, und die Anzahl überlebender Zellen wird dadurch
bestimmt, dass die Anzahl innerhalb einer vorbestimmten
Probenmenge durch ein Mikroskop gezählt wird. Die
überlebensanteile von Tumorzellen einer Gruppe, bei der Hämatoporphyrin
mit einer Konzentration von bis zu 5 Gew.-% zugesetzt wurde,
einer Gruppe, für die nur die Einstrahlung einer
Ultraschallwelle erfolgte, und eine Gruppe, bei der die
Einstrahlung einer Ultraschallwelle nach dem Zusetzen von
Hämatoporphyrin erfolgte, sind als Funktion der Zeit durch die Zahlen
31, 32 bzw. 33 repräsentiert. Hämatoporphyrin alleine zeigt
keinerlei Zellentötungsfunktion, und der Effekt ist auch
dann nicht groß, wenn alleine eine Ultraschallwelle
eingestrahlt wird. Wenn sie jedoch kombiniert werden, fällt die
Anzahl überlebender Zellen innerhalb 60 Sekunden auf
ungefähr 1/3, und es kann ein großer Zellentötungseffekt
beobachtet werden. Das Auftreten eines ähnlichen
Zellentötungseffekts durch Einstrahlen einer Ultraschallwelle wird auch
im Fall von Protoporphyrin beobachtet. Ein ähnlicher Effekt
kann in Methylenblau beobachtet werden, das einem
Chelatbildungsmittel ähnlich ist, jedoch keine Verbindung vom
Porphyrintyp ist.
-
Ferner kann ein Ergebnis, wie es in Fig. 16 dargestellt ist,
dann erhalten werden, wenn derselbe Versuch unter Verwendung
von Adriamycin ausgeführt wird, das ein
Alkylatbildungsmittel mit ähnlicher Chelatbildungsfunktion ist. Diese
Verbindung sorgt für eine beachtliche Wirkung des
Zellentötungseffekts des Medikaments bei Einstrahlung einer
Ultraschallwelle, wobei dieser jedoch etwas geringer als bei
Hämatoporphyrin ist. Adriamycin ist als Verbindung bekannt, die von sich
aus Tumorzellen-Tötungswirkung zeigt, jedoch kann bei diesem
Versuch eine derartige Wirkung nicht innerhalb einer kurzen
Periode von 1 Minute erkannt werden. Daraus kann geschlossen
werden, dass das Auftreten des Zellentötungseffekts von
Adriamycin durch Einstrahlung einer Ultraschallwelle
unabhängig von der Tumorzellen-Tötungswirkung des Medikaments
alleine ist. Dies gilt auch für andere Alkylatbildungsmittel
wie Daunomycin.
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Ferner kann das Auftreten derselben Wirkung für
Ascorbinsäuresalze, die als Vitamin C bekannt sind, beobachtet werden,
wobei diese eine ganz andere chemische Struktur als die oben
beschriebenen Verbindungen aufweisen, und es wird auch davon
ausgegangen, dass bei ihnen der Tötungsmechanismus für
Tumorzellen anders ist.
-
Das Berechnungsverfahren für die Medikamentenkonzentration
im Körper im System zum Unterstützen der Zusammenwirkung
zwischen der Medikamentendosis und der Einstrahlung einer
Ultraschallwelle bei der Erfindung wird nun für den Fall
erläutert, dass das Medikament vorab zu einer vorbestimmten
Zeit vor der oben beschriebenen Einstrahlung einer
Ultraschallwelle dosiert wird.
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Hier sei angenommen, dass die
Medikamenten-Wanderungskonstante vom Dosierungsabschnitt in das Blut kA ist, die
Beseitungsratenkonstante für das Medikament aus dem Blut kE ist,
die Medikamentendosis D ist und das
Medikamentenverteilungsvolumen V ist. Wenn der Dosierungszeitpunkt t = 0 ist, ist
die Blutkonzentration B(t) wie folgt gegeben:
-
B(t) = (D/v) · [kA/(kA-kE)](e-kEt -e-kAt) (4)
-
Hierbei ist die Blutkonzentration zum Dosierungszeitpunkt
auf B(0) = 0 gesetzt. Gemäß der vorstehend beschriebenen
Formel ist das Medikamentenverteilungsvolumen V im
Wesentlichen proportional zum Patientenvolumen, wird jedoch auch
durch die Protein-Kombinationsfähigkeit des Medikaments
beeinflusst. Das Medikamentenverteilungsvolumen V wird relativ
kleiner, wenn ein Patient größer als ein anderer ist, obwohl
sie dasselbe Volumen aufweisen, da der durch die
Skelettstruktur im Gewicht und dem Volumen belegte Anteil im
Ersteren im Allgemeinen größer als im Letzteren ist. Im Fall von
Patienten mit einer kleinen Menge von Proteinen im Blut oder
in Fall junger Patienten wird dagegen das
Medikamentenverteilungsvolumen V größer. Daher wird das
Medikamentenverteilungsvolumen V dadurch bestimmt, dass der Volumenwert auf
Grundlage von Information zum Patienten und des
Medikamentennamens korrigiert wird, und es erfolgt die Berechnung
gemäß der Formel (4). Wenn die zeitliche Änderung der
Blut
strömungsrate im Gesamtkörper, wie die Blutströmung in der
Hauptarterie im Bauchbereich gemessen wird, werden die Werte
kA und kE unter Verwendung der Messwerte korrigiert, um die
Berechnung gemäß der Formel (4) auszuführen.
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Die Medikamentenkonzentration C(t) im Tumor ist durch die
folgende Formel gegeben, wenn die freien Anteile im Blut und
im Tumor FB bzw. FT sind und die Tumor-Blutströmungsrate pro
Zeiteinheit und Volumeneinheit k&sub1; ist:
-
C(t) = B(t-u)k1e - k1uFT/FB du (5)
-
Hierbei ist die Medikamentenkonzentration C(0) im Tumor zum
Dosierungszeitpunkt auf 0 gesetzt. Die Mengen der freien
Anteile FB und FT sind hauptsächlich durch das verwendete
Medikament bestimmt, jedoch werden sie auch durch die
Proteinkonzentration im Blut des Patienten, das Organ und des
Abschnitt des Organs, in dem der Tumor vorhanden ist sowie
dadurch beeinflusst, ob der Tumor primär oder metastatisch
ist. Daher werden die Werte auf Grundlage der über die
Tastatur eingegebenen Information korrigiert und verwendet.
Wenn die Anzahl der Blutgefäße, die in den das
Therapieobjekt bildenden Tumor hinein und aus ihm heraus führen, nicht
sehr groß ist und die Blutströmungsrate durch eine
Dopplersignal-Verarbeitung des Ultraschall-Echosignals oder
dergleichen gemessen werden kann, kann k&sub1; genauer bestimmt
werden. Wenn die Änderung der Strömungsrate des eher gesamten
Körpers an Stelle der Strömungsrate gemessen werden kann,
die für die Strömung in und aus dem Tumor gilt, ist eine
derartige Verarbeitung als Information zum Korrigieren von
k&sub1; wirkungsvoll. Wenn die Formel (5) hergeleitet wird,
werden der Effekt, dass die Medikamentenkonzentration dann
fällt, wenn sich das dosierte Medikament wegen der
Einstrahlung der Ultraschallwelle in andere Substanzen umwandelt,
und eine Änderung der Blutgefäßsysteme des Tumors auf Grund
der Wirkungen der Einstrahlung der Ultraschallwelle und des
dosierten Medikaments vernachlässigt.
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Die Medikamentenkonzentration in anderen Geweben als im
Tumor kann unter Verwendung einer der Formel (5) ähnlichen
Formel berechnet werden. Daher wird die
Medikamentenkonzentration für die Abschnitte um den Tumor, der der
Einstrahlung der Ultraschallwelle unterzogen wird, als Funktion der
Zeit berechnet und angezeigt, um dazu beizutragen, dass die
Therapie höhere Sicherheit aufweist.
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Die "pharmakokinetische Ultraschalldosis" Du(t), die unter
Verwendung der Ultraschallwellen-Bestrahlungsintensität I(t)
und der Medikamentenkonzentration C(t) im Tumor, wie durch
die Formel (5) bestimmt, definiert ist, wird zu jedem
Zeitpunkt berechnet und angezeigt, und ihr endgültiger Wert wird
für die zukünftige Diagnose und Therapie des Patienten
aufgezeichnet:
-
Du(t) = G(I(t)) · H(C(t))dt (6)
-
Hierbei sind die Symbole G und H diejenigen Funktionen, die
die Ultraschallwellen-Bestrahlungsintensität und die
Medikamentenkonzentration im Tumor in die wirksame Intensität
bzw. die wirksame Konzentration umsetzen. Die Wirkungen
sowohl der Ultraschallwellen-Bestrahlungsintensität als auch
der Medikamentenkonzentration im Tumor erscheinen dann, wenn
sie bestimmte jeweilige Schwellenwerte überschreiten, und
ihre Wirkungen gehen in Sättigung, wenn sie jeweilige
bestimmte größere Schwellenwerte überschreiten. Daher kann ein
quantitativer Maßstab durch Korrigieren und Umsetzen dieser
Werte erhalten werden.
-
Wie oben beschrieben, kann die Antikrebsaktivierung des
Medikaments lokal im Objektbereich erzielt werden und die
Krebstherapie kann mit verringerter Nebenwirkung
bewerkstelligt werden, wenn die Medikamentendosierung für den
Patienten und das Schallfeld zum selektiven und wirkungsvollen
Erzeugen und Aufbrechen der Kavitation im Objektbereich unter
Verwendung der erfindungsgemäßen
Ultraschall-Bestrahlungsvorrichtung in guter Zusammenwirkung unter Verwendung des
beschriebenen Therapieplan-Unterstützungssystems verwendet
werden.
-
Bei der Beschreibung der vorstehenden Ausführungsbeispiele
sind Ausführungsbeispiele unter Verwendung zweier Arten von
Ultraschallwellen-Applikatoren vom Arraytyp mit besonderen
Einzelheiten beschrieben, jedoch ist die Erfindung nicht
hierauf beschränkt. Zum Beispiel erläutert zwar die
vorstehende Beschreibung eines Ultraschallwellen-Applikators den
Fall, dass mehrere Arten konvergenter Schallfelder zum
Erzeugen und Aufbrechen einer Kavitation vom selben Wandler
erzeugt werden und die Brennpunkte der konvergenten
Schallfelder elektronisch durchgefahren werden, jedoch umfasst der
Anwendungsbereich der Erfindung den Fall, dass unabhängige
elektroakustische Wandler zum Erzeugen mehrerer Arten
konvergenter Schallfelder verwendet werden, sowie den Fall,
dass die Brennpunkte der konvergenten Schallfelder
mechanisch durchgefahren werden.
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Obwohl die vorstehende Beschreibung die Anwendung von
Medikamentenaktivierung durch Einstrahlung einer
Ultraschallwelle zur Krebstherapie detailliert erläutert, ist der
Anwendungsbereich der Erfindung nicht hierauf beschränkt, sondern
er beinhaltet auch Litholysetherapie durch Anwendung einer
Medikamentenaktivierung durch Einstrahlung einer
Ultraschallwelle sowie Anwendungen in der synthetischen
chemichen Industrie und in der Biochemieindustrie.