DE68916069T2

DE68916069T2 - Automatische Synthesevorrichtung.

Info

Publication number: DE68916069T2
Application number: DE68916069T
Authority: DE
Inventors: Nobuyoshi Hayashi; Tohru Sugawara
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1994-10-13
Anticipated expiration: 2009-03-11
Also published as: US5164159A; JPH022870A; DE68916069D1; EP0332452A1; IE890766L; US5316728A; EP0332452B1; IE64511B1; JP2755350B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein eine automatische Synthesevorrichtung und insbesondere eine rechnergestützte automatische Synthesevorrichtung zur automatischen Synthese einer Vielzahl von Derivaten mit bestimmter chemischer Zusammensetzung, wie beispielsweise die Synthese von substituierten N-(Carboxyalkyl)aminosäuren und ihren Derivaten.

Beschreibung des Standes der Technik

Beispiele für den Stand der Technik sind die EP-A-0 156 588 (automatische Polypeptid-Synthesevorrichtung) und GB-A-2 161 815 (Polynucleotide Synthesizing Apparatus).
In der pharmazeutischen Forschung ist es oft erforderlich, viele Derivate einer bestimmten aktiven Verbindung zu synthetisieren, um den Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur und der biologischen Aktivität herauszufinden.
Obwohl zu Beginn der Forschungsarbeiten eine Automatisierung unter Verwendung von automatischen batchartigen Reaktionsvorrichtungen entwickelt wurde, war das allgemeine Ziel eine Automatisierung von Reaktionen im Labormaßstab, um vor der Arbeit im Maßstab einer Pilotanlage die besten Synthesewege oder die optimalen Reaktionsbedingungen zu bestimmen.
Die herkömmlichen Geräte sind jedoch selten mit automatischen Systemen zum Reinigen und zum Isolieren der Produkte ausgerüstet, und weiterhin verwendet die Reaktionsoptimierung oft analytische Techniken, die relativ zeitaufwendige Maßnahmen erfordern, wie beispielsweise die HPLC. Deswegen sind herkömmliche Geräte für Synthesen mit schnellen und/oder über viele Schritte verlaufenden Reaktionen - insbesondere solche mit instabilen oder nicht nachweisbaren Zwischenprodukten - nicht in zufriedenstellender Weise automatisiert worden. Es war also zur Durchführung dieser für die pharmazeutische Forschung sehr wichtigen Tätigkeiten in der Vergangenheit ein relativ hoher Personalaufwand erforderlich.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Entwicklung der vorliegenden Erfindung erfolgte ausgehend von dem vorstehend erwähnten Stand der Technik; die wesentliche Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die in der Lage ist, einen relativ großen Bereich an Verbindungen automatisch zu synthetisieren, und die auch zum Isolieren und Reinigen der Verbindungen eingesetzt werden kann.
Zur Lösung dieser Aufgabe stellt die Erfindung eine automatische Synthesevorrichtung zur Verfügung mit einer Versorgungseinheit (6: 6) zum Zuführen von Ausgangsstoffen, Reagenzien und Lösemitteln; einer Reaktionseinheit (7; 7); einer Heiz- und Kühlmittel-Versorgungseinheit (10); einer Einrichtung zur Druckverminderung und Druckerhöhung; unterschiedlichen Detektoreinrichtungen; Strömungsleitungen mit darauf angeordneten Ventilen und einer einen Rechner einschließenden Steuereinheit (1 bis 5),
wobei die Versorgungseinheit aufweist:
mehrere Vorratsbehälter zur Aufnahme der Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel, volumetrische Einrichtungen und Sensoren mit gas/flüssig-Phasengrenze, die alle auf den Strömungsleitungen angeordnet sind, um der Reaktionseinheit eine abgemessene Flüssigkeitsmenge zuzuführen, und einen Kolben zur pH-Einstellung; und
die Reaktionseinheit aufweist:
mehrere Reaktionsgefäße (RF1, RF2, RF11, RF12), Kolben zur pH-Einstellung (FR3, FR13), eine Extraktions- und Trockungseinheit (100), eine Reaktionsverfolgungseinheit (101), eine Reinigungseinheit (8A, 8B: 102, 103) und eine Gefriertrocknungseinheit (9);
wobei jedes der Reaktionsgefäße einen Behälter, dessen äußerer Umfang von einem Mantel für den Durchfluß von Heiz- oder Kühlmedium umgeben ist, einen im Inneren des jeweiligen Behälters untergebrachten Rührer und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihm und anderen Einheiten transportiert werden kann;
wobei jeder der Kolben zur pH-Einstellung einen Behälter, dessen äußerer Umfang von einem Mantel für den Durchfluß von Heiz- oder Kühlmedium umgeben ist, eine im Inneren des jeweiligen Behälters untergebrachte pH-Meßelektrode und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihm und anderen Einheiten transportiert werden kann;
wobei die Extraktions- und Trocknungseinheit einen Flüssigkeitstrenn-Behälter und/oder ein Trockenrohr, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihr und anderen Einheiten transportiert werden kann;
wobei die Reaktionsverfolgungseinheit eine HPLC-Einheit, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen einfließt, mit denen das flüssige Medium zwischen ihr und der Reaktionseinheit transportiert werden kann;
wobei die Reinigungseinheit eine HPLC-Einheit und/oder eine CPU-Einheit und/oder einen Fraktionssammler, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihr und der Reaktionseinheit transportiert werden kann; und
wobei die Gefriertrocknungseinheit einen Kondensationsbehälter, der zur Aufnahme eines gereinigten Produkts mit der Reinigungseinheit über eine Strömungsleitung verbunden ist, und eine Gefriertrocknungseinrichtung umfaßt, die zum Empfangen eines kondensierten Produkts mit dem Kondensationsbehälter über eine Strömungsleitung verbunden ist;
wobei der Rechner mit den Ventileinrichtungen auf den Strömungsleitungen, den Detektoreinrichtungen und Betätigungsschaltern für die unterschiedlichen Einheiten mit einer Verkabelung über ein Interface so verbunden ist, daß als Antwort auf vom Rechner ausgegebene Steuerbefehle die unterschiedlichen Einheiten und ihre Komponententeile automatisch betätigt werden können, um unterschiedliche Synthetisierungsschritte zu bewerkstelligen.
Die Versorgungseinheit für Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel umfaßt mehrere Vorratsbehälter zur Aufnahme von Ausgangsstoffen, Reagenzien und Lösemitteln; volumetrische Rohre, die mit einer gas/flüssig-Phasengrenze zum Quantifizieren der Ausgangsstoffe, der Reagenzien und der Lösemittel aus dem Vorratsbehälter ausgerüstet sind; Strömungsleitungen, damit Ausgangsstoffe, Reagenz- und Lösemittel aus den Vorratsbehältern nachfolgenden Verfahrensschritten zugeführt werden können; und auf den jeweiligen Strömungsleitungen angeordnete Magnetventileinrichtungen zum selektiven Schließen und Öffnen der jeweiligen Strömungsleitungen.
Die Reaktionseinheit umfaßt eine Reaktionsgefäßeinrichtung, die so eingerichtet ist, daß ihr Ausgangsstoffe aus der Versorgungseinheit für die Ausgangsstoffe, die Reagenzien und die Lösemittel zugeführt werden können; einen Scheidetrichter zum Extrahieren und Waschen eines Produkts, welches aus der Reaktionsgefäßeinrichtung zugeführt wird; einen Kolben zur pH-Einstellung zum Einstellen der Azidität oder Basizität der Reaktionsflüssigkeit im Scheidetrichter; mehrere Vorratsbehälter für Reagenzien, die so angeordnet sind, daß sie der Reaktionsgefäßeinrichtung, den volumetrischen Rohren und den Sensoren mit der gas/flüssig-Phasengrenze eine vorbestimmte Reagenzmenge zuführen können.
Erfindungsgemäß sind alle vorstehend erwähnten Einheiten, Sensoren und Magnetventileinrichtungen so mit einem Rechner verbunden, daß ihr Arbeitsablauf durch den Rechner gesteuert werden kann.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die automatische Synthesevorrichtung eine Versorgungseinheit mit mehreren Vorratsbehältern, die Ausgangsstoffe, Reagenzien, Lösemittel, pH-einstellende Flüssigkeit etc. enthalten, einer Einrichtung zum automatischen Zuführen dieser Flüssigkeiten aus Herkunftstanks zu den Vorratsbehältern, volumetrischen Rohren und Sensoren zum Quantifizieren der Flüssigkeiten aus den Vorratsbehältern, Strömungsleitungen, die die Vorratsbehälter mit nachfolgenden Verfahrensschritten verbinden, und Magnetventilen, die auf den Strömungsleitungen zum selektiven Öffnen und Schließen von Teilen davon angeordnet sind; eine Reaktionseinheit mit mehreren Reaktionsgefäßen und pH-einstellenden Gefäßen, Strömungsleitungen, mit denen die Flüssigkeiten aus ausgewählten Vorratsbehältern der Versorgungseinheit zugeführt werden können, Strömungsleitungen, die das Rezirkulieren unter den Reaktionsgefäßen und zwischen den Reaktionsgefäßen und den pH-einstellenden Gefäßen erlauben, einem Extraktions/Separations-Trichter und einem Trockenrohr, welches zirkulatorisch über Strömungsleitungen zwischen den Gefäßen angeordnet ist, einem überwachenden HPLC zur Analyse einer Reaktionsflüssigkeit, der über Strömungsleitungen mit den Reaktionsgefäßen verbunden ist, und Magnetventilen, von denen eines auf jeder der Strömungsleitungen angeordnet ist; eine Reinigungseinheit, die mit einem Reinigungs-HPLC und/oder -CPC versehen ist, der über Strömungsleitungen mit den Reaktionsgefäßen und den pH-einstellenden Gefäßen der Reaktionseinheit verbunden ist; und einen mit der Reinigungseinheit verbundenen Fraktionssammler zum Sammeln gereinigter Produkte und zum Zuführen eines beliebigen Teils der gereinigten Produkte zu den Reaktionsgefäßen der Reaktionseinheit über Strömungsleitungen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Vorrichtung eine Serviceeinheit mit einer Einheit zum Zirkulieren von Heiz/Kühl-Medium zum Zuführen eines Heizmediums oder eines Kühlmittels zum Heizen oder Kühlen der in der vorstehend beschriebenen Einheit angeordneten Reaktionsgefäße, eine Einheit zum Zuführen von Waschmittel/Lösmittel zum Waschen unterschiedlicher Komponenten der vorstehend beschriebenen Einheiten und der Strömungsleitungen und eine Auslaß/Abführ-Einheit zum Abführen des vorerwähnten Waschmittels-Lösemittels und anderer Abfallstoffe.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Reaktionsgefäßeinrichtung ausgerüstet mit einem an einem äußeren Umfang davon vorgesehenen Mantel zu ihrer Beheizung oder Kühlung und weist zwischen den Kolben und dem Mantel zur Zirkulation des Heizmediums odes des Kühlmittels einen Spalt auf. Das Gefäß bzw. der Kolben ist mit Rührblättern zum Rühren der Reaktionsflüssigkeit im Kolben ausgerüstet und weist im oberen Bereich eine Öffnung auf, um eine Verbindung mit einer Druckverminderungseinrichtung herzustellen. An dem Kolben ist ein Gefäß angebracht, welches als Konzentrationssensor wirkt und eine Öffnung aufweist, durch die ein Thermoelement eingeführt wird. Durch Beheizen des Kolbens und Vermindern seines Innendrucks kann die Reaktionsflüssigkeit konzentriert werden, und der Endpunkt der Konzentrierung wird mit dem Thermoelement bestimmt.
Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung können die Reaktionsgefäße Kühlrohre aufweisen, die darüber angebaut sind und damit in Verbindung stehen, so daß der Dampf aus den Reaktionsgefäßen kondensiert werden kann, wobei die entstehende Flüssigkeit in die Gefäße tropfen kann. Es kann in die Reaktionsgefäße auch Luft eingeführt werden, um die Flüssigkeit zum Zweck des Rührens hindurchzusprudeln, und/oder jedes der Reaktionsgefäße kann von einem Ölbad umgeben sein, welches mit einer Heizeinrichtung wie beispielweise einem Heizer ausgerüstet ist.
Es ist auch bevorzugt, daß in der Nähe der Trockenrohre und der Ventile und/oder an Teilen der Strömungsleitungen, von denen Flüssigkeit oder Luft abgezogen wird, ein Filter vorgesehen ist. Auch hier ist bevorzugt eine Extraktionseinrichtung vorgesehen mit einer Flasche zum vorübergehenden Lagern, weil die Extraktion wiederholt durchgeführt wird.
Für die Reinigungseinheit kann bei der Durchführung der Erfindung anstelle eines HPLC und CPC auch eine Elektrophoreseeinrichtung, eine Einrichtung zur Zentrifugal-Chromatographie oder eine Umkristallisationseinrichtung oder eine Kombination davon eingesetzt werden. Die Anordnung kann beispielsweise so sein, daß, wenn zwei Reinigungseinrichtungen wie beispielsweise HPLC und CPC vorgesehen sind, die Reaktionsflüssigkeit dem HPLC und CPC selektiv oder kontinuierlich zugeführt wird.
Erfindungsgemäß umfaßt die automatische Synthesevorrichtung eine Serie von Einheiten unter Einschluß der Einheit für Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel, der Reaktionseinheit, der Reinigungseinheit und der Gefriertrocknungseinheit und der Serviceinheit, die alle automatisch von einem Rechner gesteuert werden, um eine Vielzahl von Derivaten einer bestimmten Verbindungsstruktur effizient herzustellen, ohne daß ein Eingriff von Hand erforderlich ist.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Diese und andere Aufgaben und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform deutlich, wobei auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen wird; es zeigen:
Fig. 1: ein Blockschaltbild einer erfindungsgemäßen automatischen Synthesevorrichtung;
Fig. 2: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau der Einheiten für die Ausgangsstoffe, die Reagenzien und die Lösemittel zeigt;
Fig. 3: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer Reaktionseinheit zeigt;
Fig. 4: einen Längsschnitt durch eine Reaktionsgefäßeinrichtung;
Fig. 5: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau eines Konzentrationssensors zeigt, der an das Reaktionsgefäß anzubringen ist;
Fig. 6: eine Vorderansicht eines Scheidetrichters;
Fig. 7: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer HPLC-Einrichtung zeigt;
Fig. 8: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer CPC-Einrichtung zeigt;
Fig. 9: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer Gefriertrocknungseinheit zeigt;
Fig. 10: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer Einheit zum Zuführen von Heizmedium/Kühlmedium zeigt;
Fig. 11: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer Waschmittel- Lösemittel-Versorgungseinheit zeigt;
Fig. 12: ein schematisches Diagramm, welches den Aufbau einer Auslaß/Abführ- Einheit zeigt;
Fig. 13: ein Flußdiagramm, welches den Steuerungsablauf zeigt, der von einem Rechner der automatischen Synthesevorrichtung durchgeführt wird;
Fig. 14: ein Diagramm, welches das gesamte System der automatischen Synthesevorrichtung gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zeigt;
Fig. 15: ein Diagramm, welches eine in der Vorrichtung gemäß Fig. 14 verwendete Versorgungseinheit zeigt;
Fig. 16: ein Diagramm, welches mehrere Reaktionsgefäße einer Reaktionseinheit zeigt, die bei der Vorrichtung gemäß Fig. 14 eingesetzt wird;
Fig. 17: ein Diagramm, welches ein pH-Einstellungsgefäß der Reaktiongseinheit zeigt, die bei der Vorrichtung gemäß Fig. 14 verwendet wird;
Fig. 18: ein Diagramm, welches eine Extraktions/Trocknungs-Einrichtung zeigt, um die die bei der Vorrichtung gemäß Fig. 14 eingesetzte Reaktiongseinheit erweitert wurde;
Fig. 19: ein Diagramm, welches eine Überwachungs-HPLC-Einrichtung zeigt, um die die bei der Vorrichtung gemäß Fig. 14 eingesetzte Reaktionseinheit erweitert wurde;
Fig. 20: ein Diagramm, welches eine bei der Vorrichtung gemäß Fig. 14 eingesetzte Reinigungseinheit zeigt;
Fig. 21: ein Diagramm, welches allgemein die Auslegung der Vorrichtung gemäß Fig. 14 zeigt; und
Fig. 22: ein Flußdiagramm, welches die von der Vorrichtung gemäß Fig. 14 durchgeführte Verfahrensabfolge zeigt.

Detaillierte Beschreibung der Ausführungsform

Vor der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird angemerkt, daß überall in den beigefügten Zeichnungen gleiche Teile mit gleichen Bezugszeichen bezeichnet werden. Es wird auch angemerkt, daß überall in den beigefügten Zeichnungen, insbesondere in solchen, die Fluidschaltbilder beschreiben, das Symbol O ein Magnetventil und das Symbol X einen Sensor mit gas/flüssig- Phasengrenze oder mit flüssig/flüssig-Phasengrenze bezeichnen.

(Erste bevorzugte Ausführungsform)

Eine automatische Synthesevorrichtung gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält allgemein ein Rechnersystem und ein Synthesesystem. Das Rechnersystem umfaßt (wie am besten Fig. 1 zu entnehmen ist) einen Rechner bzw. Computer 1 und ein Interface 2, wobei der Rechner 1 mit einem CRT-Monitor 3 und einem Drucker 4 verbunden ist, während das Interface 2 mit einer elektrischen Spannungsversorgung 5 verbunden ist.
Das oben beschriebene Rechnersystem wird auch für eine - später zu beschreibende - zweite bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eingesetzt und wird zum Steuern der einzelnen Funktionen verwendet.
Gemäß der ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die in Fig. 1 gezeigte automatische Synthesevorrichtung (siehe Fig. 2) eine Versorgungseinheit 6 für Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel, eine Reaktionseinheit 7, eine Reinigungseinheit 8, eine Gefriertrocknungseinheit 9, eine Einheit 10 zum Zirkulieren von Heizmedium/Kühlmedium, eine Einheit 11 zum Zuführen von Waschmittel-Lösemittel und eine Auslaß/Abführ-Einheit 12.
Bei der ersten Ausführungsform der Erfindung betrifft das durch die automatische Synthesevorrichtung entstehende Endprodukt hauptsächlich ein wasserlösliches Produkt, und die Vorrichtung ist so gebaut, daß nacheinander in einer Richtung in der Reihenfolge der Versorgungseinheit 6, der Reaktionseinheit 7, der Reinigungseinheit 8 und der Gefriertrocknungseinheit 9 eine Reihe von Verfahrensschritten ablaufen, wobei ein Endprodukt entsteht, welches ein pulverförmiges synthetisiertes Material darstellt.
Alle der oben beschriebenen Hardwareeinheiten 6 bis 12 sind über das Interface 2 mit dem Rechner 1 verbunden, der eine Steuereinheit darstellt, so daß alle Einheiten gemäß einem Programm, welches in einer Diskette des Rechners 1 gespeichert ist, gesteuert und betrieben werden können. Jede Serviceeinheit wie beispielsweise die Einheit 10 zum Zirkulieren von Heizmedium/Kühlmedium, die Versorgungseinheit 11 für Waschmittel-Lösemittel und die Auslaß/Abführ- Einheit 12, die Reaktionseinheit 7 und die Reinigungseinheit 8 können so gesteuert werden, daß die Reaktion erfolgt und ein Produkt 15 über die Gefriertrocknungseinheit 9 gereinigt und isoliert wird.
Die Einzelheiten der unterschiedlichen Einheiten werden nachfolgend im einzelnen beschrieben.
Gemäß Fig. 2 umfaßt die Versorgungseinheit 6 für Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel zwei getrennte Versorgungseinrichtungen 20A und 20B, durch die unterschiedliche Ausgangsstoffe in unterschiedlichen vorbestimmten Volumina zugeführt werden. Die Versorgungseinrichtung 20A umfaßt einen oder mehrere (beispielsweise sieben) Vorratsbehälter RA1 bis RA7 zur Aufnahme eines Ausgangsstoffs A, beispielsweise Aminosäurederivate. Die Versorgungseinrichtung 20B umfaßt zwei Vorratsbehälter RK1 und RK2 zur Aufnahme eines Ausgangsstoffs B, beispielsweise Ketosäuren. Der Ausgangsstoff A wird beispielsweise mit 5 ml und der Ausgangsstoff B beispielsweise mit 10 ml abgemessen, und diese vorbestimmten Mengen der Ausgangsstoffe A und B werden einem ersten Reaktionsgefäß RF1 zugeführt, welches einen Teil der nachfolgenden Reaktionseinheit 7 bildet. Es kann das gleiche Volumen dieser Lösung wiederholt abgemessen werden.
Bei der Versorgungseinrichtung 20A sind die Vorratsbehälter RA1 bis RA7 über jeweilige Versorgungsleitungen L1-&sub1; mit einer gemeinsamen Versorgungsleitung L1-&sub2; verbunden, wobei die gemeinsame Versorgungsleitung L1-&sub2; mit dem ersten Reaktionsgefäß bzw. Reaktionskolben RF1 verbunden ist. Die Versorgungsleitungen L1-&sub1; haben jeweils darauf angeordnete Magnetventileinrichtungen SOL1-&sub1; zum selektiven Öffnen und Schließen dieser Versorgungsleitungen, und die gemeinsame Versorgungsleitung L1-&sub2; hat eine darauf angeordnete Dreiwege-Magnetventileinrichtung SOL1-&sub2;. Die Dreiwege-Magnetventileinrichtung SOL1-&sub2; ist mit einer Leitung L1-&sub3; verbunden, die sowohl ein volumetrisches Rohr mit 5 ml MT1 als auch einen Sensor PS1 mit gas/flüssig-Phasengrenze in Form eines Photosensors aufweist, der darauf angeordnet ist und so betrieben werden kann, daß er den Ausgangsstoff A, der von den Vorratsbehältern RA1 bis RA7 zugeführt wird, der Leitung L1-&sub3; zuführen kann. Wenn jedoch der Sensor PS1 mit gas/flüssig-Phasengrenze feststellt, daß 5 ml des Ausgangsstoffs durch die Leitung L1-&sub3; dem volumetrischen Rohr MT1 zugeführt worden sind, wird die Magnetventileinrichtung SOL1-&sub2; betätigt, damit der abgemessene Ausgangsstoff A dem ersten Reaktionsgefäß RF1 der Reaktionseinheit 7 zugeführt wird.
Die Versorgungseinrichtung 20B ist im wesentlichen ähnlich der Versorgungseinrichtung 20A. Bei der Versorgungseinrichtung 20B sind Versorgungsleitungen L1-&sub4;, die jeweils mit den Vorratsbehältern RK1 und RK2 verbunden sind, mit dem ersten Reaktionsgefäß RF1 über eine gemeinsame Versorgungsleitung L1-&sub5; verbunden. Magnetventileinrichtungen SOL1-&sub3; und SOL1-&sub5; sind jeweils auf den Versorgungsleitungen L1-&sub4; und auf der gemeinsamen Versorgungsleitung L1-&sub5; angeordnet. Die Magentventileinrichtung SOL1-&sub4; ist mit einer Leitung L1-&sub6; verbunden, die sowohl ein volumetrisches Rohr mit 10 ml MT2 als auch einen Sensor PS2 mit gas/flüssig-Phasengrenze darauf angeordnet enthält, so daß der Ausgangsstoff B zu 10 ml abgemessen und dem ersten Reaktionsgefäß RF1 zugeführt werden kann.
Die Vorratsbehälter RA1 bis RA7, RK1 und RK2 und die volumetrischen Rohre MT1 und MT2 sind alle so eingerichtet, daß sie mit Wasser und Methanol gewaschen werden können, die abwechselnd zugeführt werden. Zu diesem Zweck sind die Leitungen L1-&sub1; bis L1-&sub6; mit den Leitungen L1-&sub7; bis L1-&sub9;, die mit der Versorgungseinheit 11 für Waschmittel-Lösemittel verbunden sind, über eine Magnetventileinrichtung SOL1-&sub5; und eine Versorgungsleitung L1-&sub1;&sub0; für Waschmittel-Lösemittel verbunden. Damit die Waschflüssigkeit zur Auslaß/Abführ- Einheit 12 ausgelassen werden kann, sind die oben erwähnten Leitungen außerdem über eine Magentventileinrichtung SOL1-&sub6; mit Auslaßleitungen L1-&sub1;&sub1; und L1-&sub1;&sub2; verbunden. Festzuhalten ist, daß alle vorstehend beschriebenen Leitungen einen Teil eines geschlossenen Systems bilden.
Es ist darauf hinzuweisen, daß 29 Magnetventileinrichtungen SOL-&sub1; bis SOL1-&sub6; und die zwei Sensoren PS1 und PS2, die vorstehend erwähnt wurden, vom Rechner 1 gesteuert werden, und es versteht sich, daß dies auch auf die anderen Magentventileinrichtungen wie auch auf die anderen Sensoren anwendbar ist, die in der nachfolgenden Beschreibung erwähnt werden.
Die Einzelheiten der Reaktionseinheit 7 sind am besten Fig. 3 zu entnehmen. Wie darin gezeigt wird, umfaßt die Reaktionseinheit 7 zwei Reihen Reaktionssysteme und ein System zur pH-Einstellung. Im einzelnen umfaßt die Reaktionseinheit 7 sechs Reagenzversorgungseinrichtungen 21A bis 21F, zwei Reaktionsgefäßeinrichtungen 22A und 22B, eine Scheidetrichtereinrichtung 23, die mit einem Sensor LS mit flüssig/flüssig-Phasengrenze ausgerüstet ist und eine Gefäßeinrichtung 24 zur pH-Einstellung, die eine pH-Elektrode aufweist.
Die erste und zweite Reaktionsgefäßeinrichtung 22A und 22B sind von im wesentlichen gleicher Konstruktion und umfassen erste und zweite Gefäße RF1 und RF2 mit 100 ml Volumen, die außen jeweils mit Zirkulationsmänteln 25A und 25B umgeben sind, die mit der Einheit 10 zum Zirkulieren von Heizmedium/Kühlmedium verbunden sind, damit das Heizmedium oder das Kühlmittel hindurch zirkuliert werden kann, um das Innere der Gefäße jeweils bei einer gewünschten Temperatur zu halten. Das Heizmedium oder das Kühlmittel kann beispielsweise 50-prozentiges wäßriges Polyethylenglycol sein. Diese Mäntel 25A und 25B, die die zugehörigen Gefäße halten, sind jeweils auf Rührer 26A und 26B gesetzt, so daß die Reaktionsflüssigkeit, die den Gefäßen RF1 und RF2 der Reaktionsgefäßeinrichtung 22A und 22B zugeführt wird, gerührt und dabei bei vorbestimmter Temperatur gehalten werden kann.
Die Einzelheiten der Reaktionsgefäßeinrichtungen 22A und 22B sind am besten Fig. 4 zu entnehmen. Wie gezeigt ist umfaßt jede Gefäßeinrichtung 22A oder 22B ein Gefäß bzw. Kolben 30 mit der dargestellten Gestalt, dessen Boden 30a leicht abwärts in einer Richtung geneigt ist und in einer mit 30b bezeichneten Mulde endet, wobei die Mulde 30b einen Rückstand bzw. Rest aufnehmen kann. Das Gefäß 30 hat auch eine obere Öffnung 30c, durch die sowohl ein Entnahmerohr 31 zum Entfernen eines in der Mulde 30b gesammelten Restes als auch eine flexible Rührwelle 32 in das Innere des Gefäßes 30 eingesetzt werden, wobei sich die Rührwelle 32 im wesentlichen koaxial mit der Längsachse des Gefäßes 30 erstreckt. Ein unteres Ende der Rührwelle 30 ist innerhalb des Gefäßes 30 mit Magnetrührblättern 33 versehen. Der Körper des Gefäßes 30, der den Boden 30a einschließt, ist von einem Mantel 35 umgeben, wobei dazwischen ein Ringspalt 34 entsteht, womit das Gefäß insgesamt einen im wesentlichen doppelwandigen Aufbau erhält. Der Mantel 35 weist auf einen unteren Bereich mit einer darin vorgesehenen Einlaßöffnung 36a zum Zuführen des Heiz- oder Kühlmediums und einen oberen Bereich mit einer darin vorgesehenen Auslaßöffnung 36b zum Austragen des Heiz- oder Kühlmediums.
Unterhalb des Bodens des Mantels 35 ist ein Permanentmagnet mit einem Motor 37 angeordnet, der bei Versorgung mit eletrischem Strom die Rührerblätter 33 unter dem Einfluß des Magneten zum Rotieren bringt und das Rühren bewirkt.
Eine Mündung des Gefäßes 30 in der Nähe der oberen Öffnung 30c ist als schraubenförmige Rille 30d ausgeführt, auf die ein kappenartiges Teil 40 entfernbar aufgebracht werden kann. Das kappenartige Teil 40 umfaßt einen Konzentrationssensor 43 und ist in Fig. 5 gezeigt.
Es wird auf Fig. 5 Bezug genommen. Das kappenartige Teil 40 umfaßt den Konzentrationssensor 43 und eine Schraubkappe 41, die ein Innengewinde 41a zum Eingriff in die schraubenförmige Rille 30d im Gefäß 30 und außerdem ein daran angebrachtes Gefäß 42 aufweist. Das Gefäß 42 hat ein Führungsrohr 42a, welches sich von seinem Unterteil aus erstreckt, und welches sich durch die Sensorkappe 41 zum Einführen in das Gefäß 30 erstreckt. Das Gefäß 42 weist auch ein Paar Führungsrohre 42b und 42c auf, die sich von einem oberen Bereich davon aufwärts erstrecken. Ein mit einer Druckverminderungseinrichtung (nicht gezeigt) verbundenes Vakuumrohr 44 ist in das Gefäß 42 durch das Führungsrohr 42b eingeführt, um das Reaktionsgemisch zu konzentrieren und auch um Dampf nach außerhalb des Innenraums des Gefäßes 30 abzuziehen. Der Konzentrationssensor 43 zum Erfassen der Anwesenheit oder der Abwesenheit des Dampfes zur Bestimmung, ob die Konzentrierung beendet ist, ist in das Gefäß 42 durch das Führungsrohr 42c eingeführt. Weil die Temperatur außerhalb der Gefäße bei Ende der Konzentrierung abrupt zunimmt, wird der Konzentrationssensor 42 bevorzugt in Gestalt eines Thermoelements eingesetzt.
Bei der Reaktionseinheit 7 werden dem Gefäß RF1 der ersten Reaktionsgefäßeinrichtung 22A sowohl 5 ml des Ausgangsstoffs A als auch 10 ml des Ausgangsstoffs B zugeführt, die in der Versorgungseinheit 6 für Ausgangsstoffe abgemessen wurden.
Die Reagenzversorgungseinrichtungen 21A bis 21F der Reaktionseinheit 7 haben einen im wesentlichen ähnlichen Aufbau und weisen Reagenzien enthaltende Vorratsbehälter RR1 bis RR6 auf, die mit den jeweiligen Gefäßen über Versorgungsleitungen L2-&sub1; verbunden sind, die jeweils Dreiwege-Magnetventilanordnungen L2-&sub1; aufweisen, die darauf angebracht sind, wobei die Anordnungen L2-&sub1; ihrerseits mit jeweiligen Leitungen L2-&sub2; verbunden sind. Die Leitungen L2-&sub2; haben sowohl volumetrische Rohre MT3 bis MT8 als auch Sensoren mit gas/flüssig-Phasengrenze PS3 bis PS8, die darauf angeordnet sind, so daß durch Betätigung sowohl der Sensoren mit gas/flüssig-Phasengrenze als auch der volumetrischen Rohre die dazugehörigen Reagenzien zugeführt werden können, und zwar aus den Vorratsbehältern RR1 und RR2 zum ersten Gefäß RF1, aus den Vorratsbehältern RR3 bis RR5 zum zweiten Gefäß RF2 und aus dem Vorratsbehälter RR6 zu einem Gefäß RF3 zur pH-Einstellung.
Die Zufuhr von Reagenz zum ersten Gefäß RF1 findet hauptsächlich vom Vorratsbehälter RR1 aus statt. Der Vorratsbehälter RR2 hat einen ähnlichen Aufbau wie der Vorratsbehälter RR1 und wird dann verwendet, wenn andere Reagenzien benötigt werden. Während der Zufuhr des Reagenzes vom Vorratsbehälter RR1 zum ersten Gefäß RF1 wird ein Nadelventil NV1, welches auf einer Versorgungsleitung strömungsabwärts von der Magnetventilanordnung SOL2-&sub1; angeordnet ist, so eingestellt, daß ein vorbestimmtes Volumen des Reagenzes tropfenweise (mit einer maximalen Geschwindigkeit von 0,41 ml/s) eine vorbestimmte Zeit lang zugeführt wird, um einen ersten Reaktionsschritt zu steuern, der in dem ersten Reaktionsgefäß RF1 stattfindet.
Nachdem die Ausgangsstoffe A und B durch die Versorgungseinheit 6 für Ausgangsstoffe zugeführt und das von den Vorratsbehältern RR1 oder RR2 zugeführte Reagenz vermischt wurden und im ersten Gefäß RF1 miteinander reagiert haben, wird die Druckverminderungseinrichtung (nicht gezeigt) betätigt, damit die Reaktionsflüssigkeit im ersten Kolben RF1 bei vermindertem Druck zum zweiten Behälter RF2 über die Überführungsleitung L2-&sub3; überführt werden kann. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Magnetventilanordnung SOL2-&sub3;, die auf der Überführungsleitung L2-&sub3; angeordnet ist, betätigt, um die Überführungsleitung L2-&sub3; zu öffnen.
Durch Zufuhr der jeweiligen Reagenzien aus den Vorratsbehältern RR3 bis RR5 zum Rest (konzentrierte Reaktionsflüssigkeit), der in dem unter Vakuum gehaltenen zweiten Gefäß RF2 erhalten wurde, wird eine zweite Reaktion, wie beispielsweise die Zufuhr von Reagenz, das Konzentrieren der Reaktionsflüssigkeit und der Zusatz von Reagenz im zweiten Gefäß RF2 durchgeführt.
Das zweite Reaktionsgefäß RF2 ist mit dem Scheidetrichter 28 über eine Übertragungsleitung L2-&sub4; über eine Magnetventilanordnung SOL2-&sub4; verbunden, so daß ein in dem zweiten Reaktionsgefäß RF2 entstandenes Flüssigkeitsgemisch mit einer Druckverminderungspumpe (nicht gezeigt) zum Transport zum Scheidetrichter 28 angesaugt werden kann, wo das Flüssigkeitsgemisch mit der folgenden Einrichtung vollständig in zwei Phasen getrennt werden kann. Entweder die obere Phase oder die untere Phase kann mit Hilfe eines Sensors LS mit flüssig/flüssig-Phasengrenze abgezogen werden, der strömungsabwärts vom Scheidetrichter 28 angeordnet ist.
Die Einzelheiten des Scheidetrichters bzw. Trenntrichter 28 sind in Fig. 6 gezeigt. Der Scheidetrichter 28 hat die Form eines im wesentlichen länglichen Gefäßes mit einem Durchmesser von 21 mm und einer Länge von 110 mm. Er weist ein oberes Ende 28a auf, welches mit dem zweiten Reaktionsgefäß RF2 über die Leitung L2-&sub4; verbunden ist, so daß das Flüssigkeitsgemisch dem Scheidetrichter 28 durch dessen offenes Ende 28a zugeführt werden kann. Der Scheidetrichter 28 weist auch ein weiteres oberes offenes Ende 28b auf, welches mit einem Rohr zum Entfernen der oberen Fiüssigkeitsschicht verbunden ist, und ein weiteres oberes offenes Ende 28c, welches mit einer Druckverminderungseinrichtung verbunden ist, um das Flüssigkeitsgemisch aus der Leitung L2-&sub4; in das Innere des Scheidetrichters 28 zu ziehen. Ein unteres offenes Ende 28d des Scheidetrichters 28 ist mit einer Leitung L2-&sub5; verbunden, um die untere Flüssigkeitsschicht daraus zu entfernen. Das untere offene Ende 28d des Scheidetrichters 28 ist mit einem Sensor LS mit flüssig/flüssig-Phasengrenze versehen, der mit Stromimpulsen aktiviert werden kann, um die flüssig/flüssig-Phasengrenze über den unterschiedlichen elektrischen Widerstand der Flüssigkeit zu erfassen. Ein vom Sensor LS mit flüssig/flüssig-Phasengrenze ausgegebenes elektrisches Signal wird dazu verwendet, das selektive Öffnen und Schließen der Magnetventilanordnungen SOL2-&sub5; oder SOL2-&sub6; zu steuern, so daß eine Lösungsschicht, die die obere Flüssigkeitsschicht bildet, oder eine Schicht aus organischem Lösemittel, die die untere Flüssigkeitsschicht bildet, durch verminderten Druck zu dem pH-Gefäß RF3 durch die dazugehörigen Überführungsleitungen L2-&sub5; oder L2-&sub6; transportiert werden kann. In das Gefäß RF3 zur pH-Einstellung ist eine pH-Elektrode 29 eingesetzt, und es ist auch ein innerer Rührer damit verbunden und auf einen äußeren Magnetrührer 26C gesetzt. Eine vorbestimmte Menge von Säure oder Alkali, die in dem Vorratsbehälter RR6 aufbewahrt wird, wird dem Gefäß RF3 tropfenweise über ein Nadelventil NV2 zugeführt, um den pH-Wert im Gefäß RF3 einzustellen. Es wird auch Luft in das Gefäß RF3 durch ein Nadelventil NV3 geblasen, so daß, nach Entfernen einer kleinen Menge an organischem Lösemittel, welches im Gefäß RF3 verbleibt, es der nachfolgenden Reinigungseinheit 8 (Fig. 7 und 8) zugeführt werden kann.
Es ist festzuhalten, daß selbst in der Reaktionseinheit 7 wie auch in der Versorgungseinheit für Ausgangsstoffe die Leitungen L2-&sub9; und 2-&sub1;&sub0; mit der Waschmittel-Lösemittel-Einheit 11 verbunden sind, und die Leitung L2-&sub8; ist zum Waschen dieser Leitungen mit der Auslaß/Abühr-Einheit 12 verbunden.
Die Reinigungseinheit 8 weist eine HPLC-Einrichtung (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) auf, die in Fig. 7 gezeigt ist, und eine CPC-Einrichtung (Zentrifugal-Verteilungschromatographie), die in Fig. 8 gezeigt ist, die entweder wahlweise oder hintereinander eingesetzt werden.
Wie in Fig. 7 gezeigt ist, weist die HPLC-Einrichtung chromatographische Säulen SC1 bis SC3 auf (Säulen SC1 und SC2 zum Trennen und eine Säule SC3 für die Analyse), eine HPLC-Pumpe 50, einen Wasserversorgungsbereich SR1, einen Bereich SR2 zur Versorgung mit 50-prozentigem Methanol, Überführungspumpen TP1 und TP2, ein Magnetventilsystem unter Einschluß von Sechswege-Drehventilanordnungen RV2 und RV4 und Vierwege-Drehventilanordnungen RV1 und RV3, einen Refraktionsindexdetektor DE1, einen UV-Absorptionsdetektor DE2 etc.
Bei dieser HPLC-Einrichtung ist es zum Vermeiden von Lufteintritt in die HPLC-Säulen SC1 bis SC3 erforderlich, Luft aus dem dritten Gefäß RF3 der Reaktionseinheit 7 und auch aus den Strömungsleitungen L3-&sub1; zu entfernen, die sich zwischen den Behältern und den Säulen erstrecken. Zu diesem Zweck werden die Überführungspumpen TP1 und TP2 dazu eingesetzt, die Luft zu entfernen, die in den Strömungsleitungen L3-&sub1; verbleibt. Anschließend, nachdem das Lösemittel von SR1 und SR2 in die Strömungsleitung eingefüllt worden ist, werden die Überführungspumpen TP1, TP2 umgekehrt, damit - wenn beispielsweise die Trennsäulen verwendet werden - eine Probe im Gefäß RF3 in eine Probenschleife eingezogen werden kann, die auf dem Sechswege-Drehventil RV2 angebracht ist, so daß die Probe von der Probenschleife in die HPLC-Säule SC1 oder SC2 eingespritzt werden kann. Das Eluat aus der Säule SC1 oder SC2 wird dem Detektor DE1 oder DE2 zugeführt und wird nach Bestimmung des Refraktionsindex oder der UV-Absorption über eine Leitung L3-&sub3; der CPC-Einrichtung von Fig. 8 oder der Gefriertrockungseinheit 9 zugeführt, die in Fig. 9 gezeigt ist. Ein bei der oben beschriebenen Chromatrographie entstehendes Chromatogramm kann auf dem CRT-Monitor 3 angezeigt und mit Hilfe des Druckes 4 ausgedruckt werden. Auch bei der HPLC-Einrichtung werden alle Strömungsleitungen mit Wasser und Methanol gewaschen und dann entweder mit Druckluft oder einem Inertgas wie Stickstoff, Argon etc. getrocknet, wenn dies erforderlich ist.
Die CPC-Einrichtung hat den in Fig. 8 gezeigten Aufbau und umfaßt eine CPC 59 zum Bewirken einer flüssig/flüssig-Trennung mit Hilfe eines Zentrifugalseparators, ein Sechswege-Drehventil RV5, welches mit einem Sensor PS15 mit gas/flüssig-Phasengrenze ausgerüstet ist, ein Vierwege-Drehventil RV6, einen UV-Detektor DE3, eine Überführungspumpe TP3, ein Gefäß RF4 zur Konzentrationsbehandlung, zwei Filter FL1 und FL2, zwei Versorungseinrichtungen für Lösemittel 60A und 60B, einen Kondensator 65 etc.
Bei dieser CPC-Einrichtung wird das Eluat aus der HPLC-Einrichtung über Strömungsleitungen L4-&sub1; über die Drehventile RV5 und RV6 in den CPC eingespritzt. SR3 und SR4 stellen Lösemittelvorratstanks dar und sind mit dem CPC 59 über eine Pumpe 50 verbunden. Die Lösemittel werden dem CPC 59 aus den Vorratstanks SR3 und SR4 zugeführt. Nach Messung der UV-Absorption mit Hilfe des Detektors DE3 wird das gereinigte Produkt der Gefriertrocknungseinheit 9 zum Entfernen des isolierten Produkts, einem Fraktionssammler oder über die Leitung L4-&sub2; erneut dem Behälter RF4 zur Konzentrationsbehandlung zugeführt. Vor der Einführung in den Behälter RF4 ist auf der Leitung L4-&sub2; ein volumetrisches Rohr MT11 angeordnet, und deshalb wird nach dem Abmessen eines vorbestimmten Volumens des Eluats durch das volumetrische Rohr MT11 ein Magnetventil SOL4-&sub1; geöffnet, damit es zum Behälter RF4 transportiert werden kann. Der Behälter RF4 hat im wesentlichen den gleichen Aufbau wie der erste oder zweite Reaktionsbehälter RF1 und RF2 der Reaktionseinheit 7 (gezeigt in Fig. 4 und 5), und es werden deshalb um der Kürze willen für gleiche Teile des Behälters RF2 die in den Fig. 4 und 5 eingesetzten Bezugszeichen verwendet.
Die in den Vorratsbehältern RR7 und RR9 enthaltenen Lösemittel werden von den dazugehörigen volumetrischen Rohren MT9 und MT10 abgemessen und in den Behälter RF4 eingespritzt. Ein Gemisch im Behälter RF4 wird durch Erwärmen mit einem Heizer 62 konzentriert, wobei der Zeitpunkt, zu dem der Prozeß abzubrechen ist, durch das Erfassen der Anwesenheit oder der Abwesenheit von Dampf mit Hilfe des Sensors 43 bestimmt wird, wie es bereits beschrieben wurde. Das Konzentrat in dem Gefäß wird mit den Filtern FL1 und FL2 behandelt und wird dann in einer Falle 63 gelagert, bevor es anschließend mit Hilfe einer Leitung L4-&sub1; über das Drehventil RV5 in den CPC zirkuliert wird.
Das Gefäß RF4 ist über einen Kondensator 65 mit einem Abfallagertank 66 verbunden, damit aus dem Kondensator 65 austretender Abfall dort gelagert werden kann.
Auch bei der CPC-Einrichtung sind alle Strömungsleitungen mit der Versorgungseinheit 11 für Waschmittel-Lösemittel und auch mit der Auslaß/Abführ- Einheit 12 verbunden, so daß sie mit Wasser und Methanol gewaschen und dann getrocknet werden können.
Das fraktionierte Produkt, das von der HPLC-Einrichtung entweder direkt oder indirekt über die CPC-Einrichtung gereinigt wurde, wird in die in Fig. 9 gezeigte Gefriertrocknungseinheit 9 überführt und dann gefriergetrocknet, nachdem es über eine Leitung L5-&sub1; in Verdampfungsgefäße FK1 bis FK6 eingebracht wurde. Jedes der Gefäße FK1 bis FK6 hat einen darunter angebrachten Rührer ST1 bis ST6 und ist mit einem Gefriertrockner 70 verbunden.
Die Einheit 10 zum Zirkulieren von Heizmedium/Kühlmedium hat den in Fig. 10 gezeigten Aufbau und weist auf einen Heizmediumbevorratungstank 71 zur Aufnahme des Heizmediums, einen Kühlmittelbevorratungstank 72 zur Aufnahme des Kühlmediums oder des Kühlmittels, Thermostate 73A und 73B zum Steuern der Temperatur der dazugehörigen Medien in den Tanks 71 und 72, eine Pumpe 74 zum Pumpen von Heiz- oder Kühlmedium von den dazugehörigen Tanks 71 oder 72 zu den Gefäßen RF1 bis RF4.
Die Versorgungseinheit 11 für Waschmittel-Lösemittel ist am deutlichsten in Fig. 11 gezeigt und weist auf einen Wassertank 80, einen Methanoltank 81 und eine Diaphragmapumpe 82 zum Zuführen von Wasser oder Methanol aus den dazugehörigen Tanks 80 oder 81 in die unterschiedlichen Strömungsleitungen, die zu den einzelnen Einheiten führen.
Die Auslaß/Abführ-Einheit 12 ist am deutlichsten in Fig. 12 gezeigt und weist eine Diaphragmapumpe 90 auf, die so betrieben werden kann, daß sie flüssiges Medium wie beispielsweise die Waschflüssigkeit und/oder Abfallgase aus den Strömungsleitungen, die mit den einzelnen Einheiten verbunden sind, abzieht und den Abfall in einen Abfallsammeltank 91 entläßt.
Die Abfolge (Sequenz) der Betriebsschritte, mit denen man Ausgangsstoff, Reagenz und Lösemittel zuführt, die Synthesereaktion auslöst und das entstandene Produkt reinigt und isoliert, ist im Flußdiagramm von Fig. 13 dargestellt und wird nach Maßgabe eines im Rechner gespeicherten Programms durchgeführt. Nachfolgend werden die einzelnen, im Flußdiagramm von Fig. 13 gezeigten Blöcke der Abfolge erläutert.

Dateneingabeblock (1)

Die physikalischen Parameter unter Einschluß der Konzentration von Ausgangsstoff und Reagenzien, die Reaktionskonstanten und die Substituentenkonstanten werden in den Rechner eingegeben. Die eingegebenen physikalischen Parameter werden automatisch von einer Diskette (Floppy) abgerufen.

Befehl, Block zur Sequenzeingabe (2)

Die Anzahl der Vorratsbehälter, die Ausgangsstoff, Reagenzien und Lösemittel enthalten, werden eingegeben und stellen die Ausgangsstoffe, die Reagenzien und die Lösemittel dar. Eine Kombination an umzusetzenden Ausgangsstoffen und die Sequenz werden spezifiziert. Die Konzentration, Lösemittelextraktion, die Verwendung oder Nichtverwendung des Schritts zur pH-Einstellung, das Reinigungsverfahren (HPLC und/oder CPC) und die Lösemittel werden ausgewählt.

Speicherblock (3) (Speicher des Rechners und Diskette)

Die einzelnen eingegebenen Parameter der Blöcke (1) und (2) werden alle im Speicher des Rechners gespeichert und können bei Bedarf abgerufen werden.

Block zur Sequenzsteuerung (4)

Die Arbeitsbefehle werden gemäß einem Sequenzprogramm generiert.
Wenn die Anzahl der die Ausgangsstoffe, die Reagenzien und die Lösemittel enthaltenden Vorratsbehälter beim Befehl zur Eingabe des Sequenzblocks (2) nicht eingegeben werden, wird die zugehörige Zuführungs-Sequenz übersprungen, damit der nächstfolgende Schritt stattfinden kann. Die Kombination und Reihenfolge der Reaktionsstoffe wird vom Eingabebereich in eine Sequenzsteuertabelle aufgeladen (uploading). Wenn keine Konzentrationseingabe erfolgt, wird der zugehörige Schritt in der Sequenztabelle übersprungen. Wenn die Lösemittelextraktion und die pH-Einstellung benötigt werden, wird ein Flüssigkeitsübertragungsschritt ausgeführt. Die Auswahl von HPLC, CPC und des Lösemittels wird dadurch erreicht, daß die dazugehörigen Ventile nach Maßgabe einer Befehlseingabe geschaltet werden.

Block zur volumetrischen Abmessung und Zuführung (5)

In Antwort auf Signale von der Sequenzsteuerung wird das selektive Öffnen und Schließen der Magnetventilanordnungen gesteuert, die zur Versorgungseinheit 6 für Ausgangsstoff, Reagenz und Lösemittel und zur Reaktionseinheit 7 gehören, und es wird die in die Reaktionsgefäße einzuführende Menge an Ausgangsstoff gemäß dem Eingangssignal vom Sensor mit gas/flüssig-Phasengrenze abgemessen.

Block zur Reaktion, Konzentrierung und Extraktion (6)

Die Schritte in Zusammenhang mit der Reaktion, der Konzentrierung und der Extraktion in jeder der Reaktionseinheiten 7 und der Reinigungseinheit 8 werden alle von Signalen der Sequenzsteuerung und der Reaktionssteuerung getrieben.

Berechnung der optimalen Reaktionsbedingungen (7)

Die folgende allgemeine Reaktionsgleichung entspricht einer Vielzahl von Substituentenkonstanten.
Wenn die Geschwindigkeitskonstante (k&sub1;) der Reaktion zum Produkt M und die Gleichgewichtskonstante (k&sub1;/k&submin;&sub1;) eingegeben werden, kann die Reaktionskonstante berechnet und im Speicher abgespeichert werden. Aus den im Speicher abgespeicherten physikalischen Konstanten können k&sub1; und K für die Substituentenkonstanten berechnet werden.
Die Konzentration des Reaktionsreagenzes (R) und die Anfangskonzentration und das Volumen des Gemisches des Ausgangsstoffs, die durch einen Befehl, Eingabebereich spezifiziert worden sind, können abgerufen bzw. zurückgerufen werden, so daß in Kombination mit k&sub1; und K die Retentionszeit, während der das Reagenz (R) während der Reaktion zugegeben wird, wie auch dessen Menge berechnet werden können.
M + R T P

Block zur Reaktionssteuerung (8)

Die Geschwindigkeit, mit der das Reagenz gemäß den Vorgaben von Block (7) zugegeben wird, wird in ein Pulssignal umgewandelt, welches seinerseits zur Steuerung der Magnetventilanordnung verwendet wird. Die Konzentrierung und die Extraktion werden als Antwort auf einen Befehl durchgeführt, der als Ergebnis einer Abfrage zwischen dem Konzentrationssensor (dem Thermoelement 43) bzw. dem Sensor mit flüssig/flüssig-Phasengrenze generiert wird. Wenn es den Befehl nicht gibt, springt die Steuerung zum nächstfolgenden Block.

Block für Heizung, Kühlung und Druckverminderung (9)

Das Heizen oder das Kühlen des Gefäßes erfolgt durch Zirkulieren des Heizmediums oder des Kühlmediums durch den Mantel sowohl des ersten als auch des zweiten Reaktionsgefäßes. In Antwort auf ein Signal, welches die Konzentrierung oder die Bewegung der Lösung anzeigt, werden die zugehörige Magnetventilanordnung angesteuert und die Pumpe zur Druckverminderung angetrieben.

Block zur Reinigung (10)

Die Reinigungseinheit umfaßt die HPLC-Einrichtung, die CPC-Einrichtung und ein System zur Konzentrierung und zur Einstellung mit sauerer oder basischer Lösung, wobei HPLC und CPC entweder alleine oder hintereinander verwendet werden können.

Block zur Beurteilung von Material und Produkt (11)

Der Komponentenpeak des mit HPLC oder CPC eluierten Eluats wird erfaßt, und der Peak mit gleicher Retentionszeit wie der Ausgangsstoff wird dem Abfallsammelbereich zugeführt. Der Peak des gereinigten Produkts wird zur Berechnung von Produktreinheit und Produktausbeute verwendet, indem die Beziehung zwischen der Intensität des Peaks, wenn ein benachbarter Peak auftritt, und der Retentionszeit bestimmt wird.
Wenn sowohl Reinheit als auch Ausbeute einen gewünschten Wert übersteigen, wird die entstandene Fraktion dem Isolations- und Gefriertrocknungsbereich zugeführt. Wenn die Reinheit geringer ist, als es dem gewünschten Wert entspricht, wird ein Signal zur Raffinierung im Reinigungsbereich generiert.
Wenn die Ausbeute geringer ist, als es einem erwarteten Wert entspricht, wird die entstandene Fraktion dem Isolationsbereich zugeführt und gleichzeitig ein Signal für die Endlagerung und für den Neustart des Syntheseprozesses generiert.

Abfallblock (12)

Die Fraktion des Ausgangsstoffs (gemäß Bestimmung mit Block (11)) und das Waschmittel-Lösemittel zum Waschen der Strömungsleitungen werden alle dem Abfallsammelbereich zugeführt.

Block für die Isolation und die Gefriertrocknung (13)

Die entstandene Fraktion wird in die Verdampfungsgefäße eingeführt und getrocknet.
Wie vorstehend beschrieben wurde, werden in den dargestellten Vorrichtungsteilen jeweils Signale aus den einzelnen, in die dazugehörigen Einheiten eingebauten Sensoren in den Rechner eingegeben, so daß der Rechner die Sequenz der Schritte gemäß einem Programm steuern kann, welches in den Rechner geladen ist (uploading).
Weil für die erfindungsgemäße Vorrichtung 15 Vorratsbehälter zur Aufnahme von Ausgangsstoff, Reagenzien und Reaktionslösemitteln eingesetzt werden, erlaubt es die Kombination der ersten und zweiten Gefäße RF1 und RF2, einen Syntheseprozeß mit einer maximalen Anzahl von sechs Schritten durchzuführen.
Anders ausgedrückt sind für die Synthese folgende Reaktionsschritte gegeben. erster Schritt zweiter Schritt dritter Schritt
Die Lösungsreaktion, die durch die obigen allgemeinen Gleichungen angegeben wird, der Ausgangsstoff A und B oder ein Zwischenprodukt X, welches gebildet wurde durch Zusatz von D zur Reaktion mit mehreren Komponenten A, B und C (erster Reaktionsschritt), wird weiter behandelt, damit F und G entstehen (zweiter Schritt). Das entstandene Y wird mit H und J zusammengegeben, um damit zu reagieren, wodurch sich P bildet (dritter Schritt). D, F, G und J können in beliebiger Weise ein Reagenz, ein Katalysator oder ein Lösemittel sein. Das bei jedem Schritt erhaltene Produkt wird bei Atmosphärendruck oder vermindertem Druck konzentriert und kann umgesetzt werden, wenn dem im Gefäß zurückbleibenden Zwischenprodukt ein Reagenz zugesetzt wird.
Das gereinigte Endprodukt der Reaktion kann mit einer Kombination von Lösemittelextraktion, HPLC und CPC raffiniert werden. Wie in Fig. 14 gezeigt ist - Fig. 14 zeigt ein HPLC-Ablaufdiagramm für das Reaktionsgemisch nach dem Raffinieren -, kann das Endprodukt (Pulver) erhalten werden durch Detektieren des Peaks des Reaktionsprodukts ohne das Ausgangsstoff-System, Trennen der Fraktion und Überführen zu einer Gefriertrocknungseinheit.

Versuch 1

Synthese von N-Carboxymethyl-L- phenylalanin-dinatriumsalz

Eine Lösung von L-Phenylalanin-tert-butylesteracetat in Methanol, die im Vorratsbehälter RA1 der Versorgungseinheit 6 bevorratet wurde, wurde durch Einsatz des volumetrischen Rohrs MT1 und des Sensors PS1 mit einem vorbestimmten Volumen abgemessen (5 ml, 1,125 g, 4 mMol) und dann über die Magnetventilanordnung SOL1-&sub2; in das erste Reaktionsgefäß RF1 der Reaktionseinheit 7 eingeführt. In ähnlicher Weise wurde eine Lösung aus Glyoxalsäure in 50 % Methanol, die in dem Vorratsbehälter RK1 bevorratet wurde, mit einem vorbestimmten Volumen abgemessen (10 ml, 0,368 g, 4 mMol) und wurde dann in das erste Reaktionsgefäß RK1 eingeführt.
Das Reaktionsgemisch wurde im ersten Reaktionsgefäß RK1 bei Zimmertemperatur gerührt, und es wurde anschließend eine Lösung aus Natriumcyanborhydrid in Methanol zugegeben, die sich im Vorratsbehälter RR1 der Reaktionseinheiten befand und dann mit vorbestimmtem Volumen abgemessen wurde (20 ml, 0,168 g, 2,68 mMol). Die Zugabe erfolgte tropfenweise über eine Stunde und wurde durch den Rechner und das Nadelventil NV1 gesteuert. Nachdem das Reaktionsgemisch nach der tropfenweise Zugabe zehn Minuten lang gerührt worden war, wird die Reaktionsflüssigkeit von der Diaphragmapumpe in das zweite Reaktionsgefäß RF2 geleitet. Zu dem Rückstand, der durch Entfernen des Lösemittels bei 50 ºC bei vermindertem Druck und anschließendes Kühlen erhalten wurde, wurde 95-prozentige Trifluoressigsäure gegeben, die in dem Vorratsbehälter RR3 bevorratet und anschließend unter Verwendung des volumetrischen Rohrs MT5 mit einem vorbestimmten Volumen (10 ml) abgemessen worden war. Nach Anpassung der Temperatur des zweiten Reaktionsgefäßes RF2 an die Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang gerührt. In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben wurde nach Verdampfen des Lösemittels der Rückstand auf 0 ºC abgekühlt und Ethylacetat (20 ml) und eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (3 M, 10 ml) zugegeben, die im Vorratsbehälter RR4 bzw. RR5 aufbewahrt und anschließend mit den volumetrischen Rohren MT6 bzw. MT7 abgemessen worden war. Nachdem die Zweischichten-Lösung im zweiten Reaktionsgefäß RF2 drei Minuten lang gerührt worden war, wurde sie unter Einsatz einer Diaphragmapumpe dem Scheidetrichter 28 zugeführt. Nachdem die Zweiphasen-Flüssigkeit einige Minuten lang im Scheidetrichter 28 gestanden war und nur die wäßrige Lösungsschicht aufwies wurde überführt zum dritten Gefäß RF3 (zur pH-Einstellung) durch Verwendung des Sensors LS mit flüssig/flüssig-Phasengrenze. Nachdem der pH-Wert auf pH = 10 eingestellt und eine kleine Menge an damit vermischtem Ethylacetat entfernt worden war, indem einige Minuten lang Luft eingeführt wurde, wurde die Lösung einer initialisierten Säule zur Verteilungschromatographie zugeführt. Bei dem hier untersuchten Derivat wurde Amberlite XAD-2 (25 x 500 mm) eingesetzt und mit Wasser eluiert. Nachdem Peaks gesammelt und gefriergetrocknet worden waren, die sich vom Ausgangsstoff unterschieden, wurden 0,838 g (73,5 %) N-Carboxymethyl-L-phenylalanin- dinatriumsalz (Hydrat) in Form eines Pulvers erhalten.
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;NNa&sub2;O&sub4; x H&sub2;O)
berechnet: C;46.32, H;4.60, N;4.91 %
gefunden: C;46.51, H;4.52, N;4.88 %
NMR: 3.03(2H,d,J=7 Hz), 3.25(2H,S), 3.53(1H,d,J=7 Hz), 7.38(5H,br,s)
Nach Lösen in einer kleinen Menge Wasser und Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure (3 M) unter Kühlen ergibt das Dinatriumsalz als farblose Nadeln N- Carboxymethyl-L-phenylalanin.
Elementaranalyse (für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub4;)
berechnet: C;59.19, H;5.87, N;6.27 %
gefunden: C;59.13, H;5.81, N;6.33 %
[α]²&sup4;D + 16.1 º (C = 0.97, 1M Chlorid)
(Literatur + 15.67 º)

Versuch 2

Synthese von N-(1-Sodioxycarbonyl-n- pentyl)-L-isoleucin-tert-butylester

Eine Lösung von L-Isoleucin-tert-butylesteracetat in Methanol, eine Lösung von Natrium-2-ketocaproat in Methanol, eine Lösung von Natriumcyanborhydrid in Methanol und eine wäßrige Natriumhydroxidlösung (0,8 M) befanden sich in den jeweiligen Vorratsbehältern. Unter Steuerung durch den Rechner wurden die Ausgangsstoffe mit dem volumetrischen Rohr in vorbestimmter Menge abgemessen und dann in das erste Reaktionsgefäß RF1 eingebracht. Natriumcyanborhydridlösung, die mit dem volumetrischen Rohr in vorbestimmtem Volumen (20 ml, 2,67 mMol) abgemessen worden war, wurde dem Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur unter Steuerung durch den Rechner tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach vollständiger Zugabe des Natriumcyanborhydrids wird das Lösemittel bei vermindertem Druck verdampft. Die Natriumhydroxidlösung mit 0,8 M, die mit dem volumetrischen Rohr in vorbestimmten Volumen (10 ml) abgemessen worden war, wurde dem Rückstand zugesetzt. Die entstandene wäßrige Lösung wurde dann in die Amberlite-XAD-2-Säule (25 x 500 mm) eingespritzt und mit 50-prozentigem Methanol eluiert, und es ergaben sich die Diastereoisomeren von N-(1-Sodioxycarbonyl-n-pentyl)-L-isoleucin-tert-butylester. Durch Gefriertrocknung der zwei Fraktionen wurden davon 1,09 g in Form eines Pulvers erhalten (vereinigte Ausbeute der zwei Diastereoisomeren 84 %).

Erste Fraktion

Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;NNaO&sub4; x O x 5 H&sub2;O)
berechnet: C;57.81, H;9.40, N;4.21 %
gefunden: C;58.01, H;9.30, N;4.18 %
IR(KRr): 3420, 2955, 2930, 1720, 1600, 1580, 1155
[α]²&sup4;D -19.9 º (C = 1.14, H&sub2;O)
NMR (ppm in D&sub2;O)δ: 0.88(3H,t,J=6.85 Hz), 0.90(3H,t,J=7.26 Hz), 0.91(3H,d,J=6.42 Hz), 1.20-1.40(6H,m), 1.40-1.65(2H,m, überlappend), 1.50(9H,s), 1.68-1.80(1H,m), 2.93-2.96(1H,dd,J=6.02 und 7.51 Hz)

Zweite Fraktion

Elementaranalyse (für C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;NNaO&sub4;)
berechnet: C;59.42, H;9.35, N;4.33 %
gefunden: C;59.08, H;9.07, N;4.29 %
IR/KRr): 3420, 3320, 2960, 2930, 1720, 1580, 1145
[α]²&sup4;D -6.2 º (C = 095, H&sub2;O)
NMR (ppm in D&sub2;O)δ: 0.89(3H,t,J=6.76 Hz), 0.92(3H,t,J=7.26 Hz), 0.91(3H,d,J=6.76 Hz), 1.20-1.40(6H,m), 1.40-1.65(2H,m,überlappend), 1.48(9H,s), 1.65-1.80(1H,m), 2.99(1H,t,J=6.35 Hz), 3.16(1H,d,J=5.11 Hz),

(Zweite bevorzugte Ausführungsform)

Die zweite bevorzugte Ausführungsform unterscheidet sich von der ersten bevorzugten Ausführungsform in den folgenden Punkten.
1) Die Reaktionseinheit wird um die Extraktions/Trocknungs-Einrichtung und auch um eine überwachende HPLC-Einrichtung erweitert, die so betrieben werden kann, daß in jedem der Reaktionsgefäße zu jeder gewünschten Zeit die Reaktionsbedingungen analysiert werden können.
2) In der Reaktionseinheit ist zwischen den Reaktionsgefäßen gegenseitige Rezirkulation (kein Fluß in einer Richtung) erreichbar, so daß in einem ausgewählten Reaktionsgefäß Verfahrensschritte wie das Heizen, das Kühlen und das Konzentrieren wiederholt ausgeführt werden können. In ähnlicher Weise ist gegenseitige Rezirkulation erreichbar zwischen jedem Reaktionsgefäß und dem Gefäß zur pH-Einstellung, so daß die Reaktionsflüssigkeit nach pH-Einstellung zum Reaktionsgefäß zurückgeführt werden kann, um die Reaktionsschritte zu wiederholen. Gegenseitige Rezirkulation ist auch erreichbar zwischen jedem Reaktionsgefäß und der Extraktions/Trocknungs-Einrichtung, so daß Extraktionsschritte wiederholt werden können.
3) Jedes Reaktionsgefäß der Reaktionseinheit ist mit einem Kühlrohr (einem Kondensator) versehen, und eines der Reaktionsgefäße ist mit einem Ölbad mit einstellbarer Temperatur ausgerüstet. Zusätzlich ist die Vorrichtung unter Einschluß der Reaktionseinheit mit Filtern ausgerüstet, die an geeigneten Stellen angebracht sind, wo Luft und/oder Flüssigkeit zugeführt werden.
4) Eine Reihe von Ausgangsstoffen wie beispielsweise Reagenzien, Lösemittel, Flüssigkeiten zur pH-Einstellung etc. sind alleine in der Versorgungseinheit untergebracht, und es wurden Vorkehrungen getroffen, daß die Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel direkt beliebig ausgewählten Gefäßen zugeleitet werden können, die in der Reaktionseinheit eingebaut sind. Alle Ausgangsstoffe, Reagenzien oder Lösemittel können auch automatisch aus ihren Lagertanks jedem Vorratsbehälter der Versorgungseinheit zugeführt werden.
5) Weil bei der zweiten bevorzugten Ausführungsform das Endprodukt in einem organischen Lösemittel löslich ist, ist in der Reinigungseinheit zur Reinigung nur der HPLC vorgesehen. Es ist jedoch festzuhalten, daß in Abhängigkeit von der Art des Endprodukts die CPC-Einrichtung anstelle von HPLC oder sowohl CPC als auch HPLC eingesetzt werden können. Es wurden auch Vorkehrungen getroffen, daß die Versorgung direkt zu den Reaktionsgefäßen der Reaktionseinheit erfolgt, ohne über das Gefäß zur pH-Einstellung zu verlaufen.
6) Weil das Endprodukt nicht wasserlöslich ist, wird auf den Einsatz der Gefriertrocknungseinheit verzichtet, und statt dessen ist die Reinigungseinheit mit einer Fraktionssammlereinheit ausgestattet, um eine das Endprodukt enthaltende Lösung unmittelbar vom HPLC (der die Reinigung besorgt) zuzuführen und diese Lösung zu lagern. Die das gereinigte Produkt enthaltende Lösung kann auch je nach Notwendigkeit wieder einem beliebigen Reaktionsgefäß der Reaktionseinheit zugeführt werden.
Nachfolgend wird die zweite Ausführungsform der Erfindung beschrieben, wobei besonders auf die Figuren 14 bis 22 Bezug genommen wird. Aus Gründen der Kürze werden jedoch nur Merkmale beschrieben, in denen sich die zweite Ausführungsform von der bereits erörterten ersten Ausführungsform unterscheidet.
Fig. 14 zeigt das Gesamtsystem der Synthesevorrichtung (dabei sind jedoch die Heiß/Kalt-Zirkulationseinheit, die Versorgungseinheit für Waschmittel-Lösemittel und die Auslaß/Abführ-Einheit nicht gezeigt); Fig. 15 zeigt eine Versorgungseinheit 6'; Fig. 16 zeigt mehrere Reaktionsgefäße RF10 bis RF12 einer Reaktionseinheit 7'; Fig. 17 zeigt das Gefäß RF13 zur pH-Einstellung der Reaktionseinheit 7'; Fig. 18 zeigt eine Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100, die gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung bei der Reaktionseinheit 7' neu hinzukommt; Fig. 19 zeigt eine Überwachungs-HPLC-Einrichtung 101, die bei der zweiten Ausführungsform bei der Reaktionseinheit 7' neu hinzukommt; und Fig. 20 zeigt eine Reinigungseinheit 102, die nur einen Reinigungs-HPLC 102 und eine mit der Reinigungseinheit 102 verbundene Fraktionssammlereinheit 103 aufweist.
Wie bereits beschrieben bedeutet in diesen Zeichnungen das Symbol O ein Magnetventil und das Symbol X einen gas/flüssig- oder flüssig/flüssig-Sensor. Die an den freien Enden der einzelnen Leitungen verwendeten Zeichen V und O bedeuten das Anlegen eines negativen bzw. positiven Drucks.
Wie auch bei der Versorgungseinheit 6 der ersten Ausführungsform ist die Versorgungseinheit 6' mit mehreren Vorratsbehältern RR11 bis RR26 ausgestattet, denen Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel automatisch von Lagertanks (nicht gezeigt) für Ausgangsstoffe, Reagenzien oder Lösemittel zugeführt werden können. Alle Vorratsbehälter sind über eine Versorgungsleitung L1-&sub2;&sub0; mit dem dazugehörigen Herkunftstank für Ausgangsstoffe, Reagenzien oder Lösemittel verbunden. Eine Verzweigungsleitung L1-&sub2;&sub2;, die mit einem Magnetventil SOL1-&sub2;&sub0; mit einer gemeinsamen Saugleitung L1-&sub2;&sub1; verbunden ist, ist mit dem jeweiligen Vorratsbehälter verbunden. Die Leitung L1-&sub2;&sub1; ist mit einer Diaphragmapumpe 111 verbunden. Durch Betreiben der Pumpe 111 und auch durch Betätigen des Magnetventils SOL1-&sub2;&sub0;, welches einem der Vorratsbehälter RR11 bis RR26 entspricht, denen die Ausgangsstoffe zugeführt werden sollen, wird an einen solchen Vorratsbehälter ein negativer Druck angelegt, und es können die Ausgangsstoffe, die Reagenzien oder Lösemittel automatisch von den dazugehörigen Herkunftstanks für Ausgangsstoffe, Reagenzien oder Lösemittel den jeweiligen Vorratsbehältern zugeführt werden.
Eine Leitung L1-&sub2;&sub3; zur Flüssigkeitsentnahme ist mit einem unteren Ende eines jeden Vorratsbehälters verbunden. Diese Entnahmeleitungen L1-&sub2;&sub3; sind zu zwei oder drei Gruppen gebündelt, die ihrerseits über jeweilige Magnetventile SOL- &sub2;&sub1; mit volumetrischen Meßleitungen L1-&sub2;&sub4; verbunden sind, die auf sich volumetrische Rohre MT20 und Sensoren PS20 mit gas/flüssig-Phasengrenze angeordnet haben, so daß Ausgangsstoffe, Reagenzien oder Lösemittel, die von den dazugehörigen Vorratsbehältern den Leitungen L1-&sub2;&sub3; zugeführt werden, den volumetrischen Meßleitungen L1-&sub2;&sub4; über die Magnetventile SOL1-&sub2;&sub1; und nach der volumetrischen Messung beliebig ausgewählten Gefäßen der Reaktionseinheit 7' durch die in den Leitungen entwickelte Saugwirkung zugeführt werden können. Während die erste Ausführungsform der Erfindung so beschrieben wurde, daß auf jeder der volumetrischen Meßleitungen L1-H24Y ein volumetrisches Rohr MT und ein Sensor PS mit gas/flüssig-Phasengrenze eingebaut war, werden für die Messung und die Erfassung der einzelnen Mengen zwei Sätze eines Paares volumetrischer Meßrohre MT20-&sub1; und MT20-&sub2; und zwei gas/flüssig-Sensoren PS20-&sub1; und PS20-&sub2; eingesetzt. Durch diesen Einsatz von mehreren Sätzen volumetrischer Meßrohre und Sensoren können zur schnellen Zuführung der Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel unterschiedliche volumetrische Messungen erreicht werden.
Die in der Versorungseinheit 6' eingebauten Vorratsbehälter sind mit Leitungen L1-&sub2;&sub7; verbunden, so daß Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel einem der in die Reaktionseinheit 7' einzubauenden Gefäße zugeführt werden können; dies wird an späterer Stelle beschrieben. In anderen Worten gesagt sind alle in Fig. 15 gezeigten Leitungen L1-&sub2;&sub7; mit Leitungen L2-&sub2;&sub0; verbunden, die wiederum mit Reaktionsgefäßen und Gefäßen zur pH-Einstellung der in den Fig. 16 und 17 gezeigten Reaktionseinheit 7' verbunden sind, und zwar gemäß a, b, -m, n. Die Magnetventile SOL1-&sub2;&sub4; und SOL1-&sub2;&sub0; sind auf den Leitungen L1-&sub2;&sub7; und L2-&sub2;&sub0; angebracht, so daß durch Betätigen dieser Magnetventile beliebig ausgewählte Vorratsbehälter mit beliebig ausgewählten Gefäßen in Verbindung gebracht werden und durch Anlegen eines negativen Drucks durch die mit den Behältern über Leitungen verbundenen Diaphragmapumpe 111 erforderliche Ausgangsstoffe, Reagenzien, Lösemittel etc. den jeweiligen Behältern in beliebig ausgewählter Menge zugeführt werden können. Bei der dargestellten Ausführungsform kann dies - obwohl keine Konstruktion erstellt wurde, daß alle Vorratsbehälter nicht mit den Reaktionsgefäßen verbunden werden können - durch Verändern der Magnetventile und/oder durch Zusatz weiterer Leitungen bewerkstelligt werden.
Festzuhalten ist, daß bei der zweiten Ausführungsform der Erfindung die Vorratsbehälter RR11 bis RR15 zur Lagerung von Lösemitteln, die Vorratsbehälter RR16 bis RR24 zur Lagerung von Reagenzien oder Ausgangsstoffen und die Vorratsbehälter RR25 und RR26 zur Lagerung von Flüssigkeiten zur pH- Einstellung verwendet werden. Demgemäß können die Vorratsbehälter RR25 und RR26 die Flüssigkeiten zur pH-Einstellung nur den Gefäßen zur pH-Einstellung der in Fig. 17 gezeigten Reaktionseinheit 7' zuführen; dies wird später beschrieben.
Obwohl von den Vorratsbehältern hin zu den Gefäßen der Reaktionseinheit ein Ansaugen bei vermindertem Druck bewirkt wird, kann auch von einem Kompressor 110 Gebrauch gemacht werden, um die Zufuhr durch Spülen zu bewirken, wie es in den Fig. 14 und 15 gezeigt ist. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß der gezeigte Kompressor 111 zur Zufuhr von Luft etc. zu den Leitungen während des Waschschrittes verwendet wird.
Die Reaktionseinheit 7' unterscheidet sich von der ersten Ausführungsform darin, daß drei Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 eingesetzt werden, denen die Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel direkt aus den beliebigen Vorratsbehältern RR11 bis RR24 der Versorgungseinheit 6' über die Leitungen L1-&sub2;&sub7; und L1-&sub2;&sub0; zugeführt werden können, und dadurch, daß unter diesen drei Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 Zirkulation bewirkt werden kann, um den Transport einer Reaktionsflüssigkeit zu bewirken, wie es an späterer Stelle beschrieben wird.
Das erste Reaktionsgefäß RF10 und das zweite Reaktionsgefäß RF11 haben zueinander einen ähnlichen Aufbau und auch einen ähnlichen Aufbau wie das in der Reaktionseinheit 7 der ersten Ausführungsform vorgesehene Reaktionsgefäß RF und ist mit Zirkulationsmänteln 25D und 25E zum Zirkulieren eines Heizmediums oder eines Kühlmediums und mit Rührern 26D und 26E versehen, wobei beide Mäntel und Rührer darunter untergebracht sind. Auch ist das Reaktionsgefäß RF10 und RF11 der zweiten Ausführungsform mit Kühlrohren (Kondensatoren) 112A und 112B versehen, die jeweils mit dessen Innenraum in Verbindung stehen. Das dritte Reaktionsgefäß RF12 wird eingesetzt, wenn auf eine Temperatur erwärmt werden soll, die höher ist als entweder die Temperatur des ersten oder des zweiten Reaktionsgefäßes, oder wenn die Temperatur beliebig eingestellt werden soll, und ist mit einem Ölbad 113 umgeben, welches einen darin eingebauten Heizer 114 aufweist, um die Temperatur falls gewünscht bis auf 200 ºC zu steuern. Das Reaktionsgefäß RF12 ist auch mit einem Kühlrohr 112C und mit einem Rührer 26F versehen. Wenn deshalb die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur bewirkt werden soll oder wenn keine beliebige Temperaturänderung erforderlich ist, verwendet man die Reaktionsgefäße RF10 und RF11. Wenn jedoch die Reaktion bei relativ hoher Temperatur durchgeführt oder die Temperatur beliebig verändert werden soll, wird das Reaktionsgefäß RF12 eingesetzt. Zur Verbesserung der Rührwirkung sind die Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 außerdem über die Leitungen L2-&sub2;&sub1; mit einem Kompressor 110 und über die Leitungen L2-&sub2;&sub2; außerdem mit der Diaphragmapumpe 111 verbunden, so daß zu geeigneten Zeitpunkten Luft oder ein Inertgas wie Stickstoff, Argon, Helium etc. eingeblasen werden kann, um im Innenraum der Reaktionsgefäße Blasen zu erzeugen. Die Leitungen L2-&sub2;&sub1; und L2-&sub2;&sub2; sind mit Magnetventilen SOL2-&sub2;&sub1; und SOL2-&sub2;&sub2; ausgestattet, die den Reaktionsgefäßen entsprechen, so daß eine Rührwirkung durch Blasenbildung nur in gewünschten Gefäßen stattfinden kann. Festzuhalten ist, daß das Rühren durch Blasenbildung dann eingesetzt wird, wenn das Gemisch im Reaktionsgefäß mit den Rührern 26D bis 26F nicht zufriedenstellend gerührt werden kann.
Wie in Fig. 17 gezeigt ist, ist das in der Reaktionseinheit 7' parallel zu den Reaktionsgefäßen RF10 bis RF12 liegende Gefäß RF13 zur pH-Einstellung ebenfalls mit einem Mantel 25F zum Zirkulieren von Heiz- oder Kühlmedium, einem Rührer 26G und einer Leitung L2-&sub2;&sub2; verbunden. Die Gefäße RF13 zur pH- Einstellung und die Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 sind untereinander mit Versorgungsleitungen L2-&sub3;&sub3; verbunden, die sich von den Reaktionsgefäßen zu den Gefäßen zur pH-Einstellung erstrecken, sowie mit Auslaßleitungen L2-&sub2;&sub4;, die sich von den Gefäßen zur pH-Einstellung zu den Reaktionsgefäßen erstrekken, so daß nach der pH-Einstellung die Reaktionsflüssigkeit in irgendein gewünschtes Reaktionsgefäß überführt werden kann. Deswegen sind die Leitungen L2-&sub2;&sub3; und L2-&sub2;&sub4; an einer Seite in der Nähe des Gefäßes RF13 zur pH-Einstellung mit Magnetventilen SOL2-&sub2;&sub3; und SOL2-&sub2;&sub4; versehen, die den jeweiligen Reaktionsgefäßen entsprechen, so daß durch Schalten dieser Magnetventile SOL2-&sub2;&sub3; und SOL2-&sub2;&sub4; das Flüssigkeitsgemisch in den gewünschten Reaktionsgefäßen in die Gefäße zur pH-Einstellung eingeführt werden kann. Es ist auch möglich, das Flüssigkeitsgemisch unter den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 zu übertragen, ohne daß es durch das Gefäß RF13 zur pH-Einstellung geleitet wird. Zusätzlich sind auf der Seite der Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 Leitungen L2-&sub2;&sub5; zur Entnahme von Flüssigkeitsgemisch und die Versorgungsleitungen L2-&sub2;&sub3; über Magnetventile SOL2-&sub2;&sub5; miteinander verbunden. Gleichzeitig ist eine Rückversorgungsleitung L2-&sub2;&sub6; mit den Auslaßleitungen L2-&sub2;&sub4; über Magnetventile SOL2-&sub2;&sub6; verbunden, so daß das Entfernen des Flüssigkeitsgemisches aus einer der Reaktionsgefäße und die Rückführung in eines der Reaktionsgefäße durchgeführt werden kann.
Fig. 18 zeigt eine Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100, um die die Reaktionseinheit 7' erweitert wurde, und umfaßt einen Extraktions/Separations- Trichter 115 und mehrere parallele Trockenrohre 116. Der Extraktions/Separations-Trichter 115 ist selektiv mit den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 über Versorgungsleitungen L2-&sub3;&sub0; und Magnetventile SOL2-&sub3;&sub0; und SOL2-&sub4; verbunden, die den jeweiligen Reaktionsgefäßen entsprechen, so daß das Flüssigkeitsgemisch in vorbestimmten Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 in den Extraktions/Separations-Trichter 115 überführt werden kann. Ein Ausgang am unteren Ende des Extraktions/Separations-Trichters 115 ist mit den Trockenrohren 116 verbunden, und zwar über Leitungen L2-31, auf denen jeweils Sensoren LS-&sub2;&sub1; darauf angeordnet sind, so daß eine im Trichter 115 abgetrennte organische Schicht den Trockenrohren 116 zugeführt werden kann. Um innerhalb des Trichters 115 eine Rührwirkung durch Blasenbildung zu bewirken, ist eine mit der Diaphragmapumpe 111 verbundene Leitung L2-&sub3;&sub6; mit dem Trichter 115 verbunden, und durch Öffnen eines auf der Leitung L2-&sub3;&sub1; angebrachten Magnetventils SOL2-&sub3;&sub1; kann der Druck im Trichter 115 vermindert werden. Wenn außerdem eine im Trichter 115 abgetrennte Wasserschicht unterhalb der organischen Schicht liegt, ist mit der Leitung L2-&sub3;&sub1; über eine Leitung L2-&sub3;&sub3; eine Lagerflasche SF20 verbunden, um die Wasserschicht zwischenzulagern.
Es ist darauf hinzuweisen, daß dann, wenn die abgetrennte Wasserschicht auf der organischen Schicht liegt, die organische Schicht nach unten in die Trockenrohre 116 gezogen wird, wordurch die Wasserschicht im Trichter 115 belassen wird. Wie bereits ausgeführt wurde, sind die Trockenrohre 116 zueinander parallel geschaltet und können selektiv mit der Leitung L2-&sub3;&sub1; auf der Einlaßseite und mit der Rückführungsleitung L2-&sub3;&sub4; in Verbindung gebracht werden, die mit den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 auf der Auslaßseite verbunden sind. In jedes Trockenrohr 116 ist ein Trockenmittel wie beispielsweise wasserfreies Natriumsulfat eingefüllt, um die organische Schicht beim Durchfließen zu entwässern. Jedes Trockenrohr 116 ist auch mit einem Glasfilter 117 zum Entfernen unlöslicher Stoffe versehen. Auf den Leitungen L2-&sub3;&sub4; sind Magnetventile SOL2-&sub3;&sub3; und SOL2-&sub3;&sub4; angebracht, die eine Verbindung zwischen den Trockenrohren 116 und den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 herstellen, so daß das Reaktionsgefäß nach dem Trocknen zu beliebigen Reaktionsgefäßen zurückgeführt werden kann. Weil deshalb die Reaktionsgefäße und die Extraktions/Trocknungs-Einrichtung zirkulatorisch miteinander verbunden sind, kann der Extraktionsschritt so oft wiederholt werden wie es erforderlich ist.
Fig. 19 zeigt eine Überwachungs-HPLC-Einrichtung 101, um die die Reaktionseinheit 7' ergänzt wurde, wobei die Einrichtung 101 so betrieben werden kann, daß eine kleine Menge des flüssigen Reaktionsgemisches in beliebiger Weise von den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 zugeführt wird, um die Bedingungen und den Fortschritt der Reaktion zu analysieren und zu überwachen. Dementsprechend sind die Hauptleitungen L6-&sub1; der Einrichtung 101 mit jeweiligen Magnetventilen SOL6&sub1; mit Leitungen L6-&sub2; verbunden, die mit den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 verbunden sind. Die Leitung L6-&sub2; ist über Magnetventile SOL2-&sub4;&sub1; mit den Leitungen L2-&sub2;&sub5; verbunden, um die Flüssigkeiten aus den Reaktionsgefäßen zu entfernen, und entsprechend kann flüssiges Reaktionsgemisch aus beliebigen Reaktionsgefäßen der Überwachungs-HPLC-Einrichtung zur Analyse der Reaktionsbedingungen zugeführt werden. Dieser Überwachungs-HPLC ist in bezug auf Aufbau und Funktionsweise im wesentlichen ähnlich dem präparativen HPLC der Reinigungseinheit 8, der in Zusammenhang mit der ersten Ausführungsform der Erfindung verwendet und beschrieben wurde. Dies bedeutet, daß das flüssige Reaktionsgemisch des Reaktionsgefäßes zwischengelagert und auf beliebige Konzentration verdünnt wird, und ist ausgestattet mit einer Flasche SF21 zur Zwischenlagerung der verdünnten Flüssigkeit, einer Säule SC20, einer HPLC-Pumpe HP20, Bereichen SR20 und SR21 zum Zuführen von Verdünnungslösung bzw. Lösemittel, einer Übertragungspumpe TP20 zum Einführen einer vorbestimmten Probenmenge aus der Zwischenlagerungsflasche SF21 in eine Probenschleife, einem Sechswege-Drehventil RV20, einem UV-Absorptionsdetektor DE20 und mit Sensoren PS22 und PS23.
Fig. 20 zeigt einen präparativen HPLC 102 für die Reinigung. Bei der zweiten Ausführungsform der Erfindung wird die Reinigung nur durch Einsatz des HPLC 102 durchgeführt, und das entstandene gereinigte Produkt wird dem damit verbundenen Fraktionssammler 103 zugeführt.
Die Versorgungsleitungen L2-&sub4;&sub2; der Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 sind über Magnetventile SOL7-&sub1; mit Hauptleitungen L7-&sub1; des Reinigungs-HPLC 102 verbunden, so daß durch Schalten der Magnetventile die Reaktionsflüssigkeiten von jedem der Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 durch die zu den Reaktionsgefäßen führenden Rückführungsleitungen direkt dem Reinigungs-HPLC 102 zugeführt werden können. Der Reinigungs-HPLC 102 hat im wesentlichen einen ähnlichen Aufbau wie der Überwachungs-HPLC 101 und umfaßt einen Vorratsbehälter SF22 zum Zwischenlagern der Flüssigkeit aus den Reaktionsgefäßen, Säulen SC21 und SC22, Tanks SR22 und SR23 zum Zuführen von Verdünnungsflüssigkeit bzw. Lösemittel, eine HPLC-Pumpe HP21, eine Überführungspumpe TP21 zum Einführen einer vorbestimmten Menge der Reaktionsflüssigkeit in eine Probenschleife, ein Sechswege-Drehventil RV21, Vierwege-Drehventile RV22 und RV23, einen Sensor PS25 und eine UV-Absorptionsdetektor ED21. Der Abfluß aus den Säulen SC21 oder SC22 wird nach Messung der UV-Absorption durch den Detektor ED21 über die Versorgungsleitungen L8-&sub1; dem Fraktionssammler 103 und dann mehreren im Fraktionssammler 103 angeordneten Gefäßen 120 zugeführt, um das Endprodukt zu sammeln.
Es sind auch Vorkehrungen getroffen, daß dem Fraktionssammler 103 ein benötigtes Produkt entnommen werden kann, um es beliebigen Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 zuzuführen. Dazu sind Leitungen L8-&sub2;, die mit den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12 über Magnetventile SOL8-&sub1; verbunden sind, mit den vorerwähnten Leitungen L8-&sub1; verbunden. Dementsprechend ist die Zuführung des Reaktionsprodukts von einem beliebigen der Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12 und den Gefäßen zur pH-Einstellung zum Reinigungs-HPLC 102 möglich. Möglich ist auch die Zuführung der entstandenen, im Fraktionssammler 103 gesammelten Flüssigkeit nach der Reinigung im HPLC vom Fraktionssammler 103 zu einem beliebigen der Reaktionsgefäße RF10, RF11 und RF12.
Die Verknüpfung unter den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF12, den Gefäßen 13 zur pH-Einstellung, der Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100, dem Überwachungs-HPLC 101, dem Reinigungs-HPLC 102 und dem Fraktionssammler 103 sind in den Zeichnungen mit A, B bis T und U angegeben.
In diesen Leitungen sind in der Nähe von Auslässen aus den Reaktionsgefäßen, von Teilen, bei denen Flüssigkeit oder Luft zugeführt oder ausgelassen wird, und auch in der Nähe der einzelnen Ventile Leitungefilter 130 angeordnet.
Wie vorstehend beschrieben wurde, ist die zweite Ausführungsform der Erfindung so gestaltet, daß die Leitungen mit Magnetventilen zum selektiven Öffnen und Schließen der dazugehörigen Leitungen eingebaut sind, so daß die Ausgangsstoffe, die Reagenzien und die Lösemittel von der Versorgungseinheit 6' aus einem beliebigen der Reaktionsbehälter der Reaktionseinheit zugeführt werden können, und daß Zirkulation möglich ist von den Reaktionsgefäßen RF10, RF11 und RF11 zu den Gefäßen RF13 zur pH-Einstellung, der Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100, dem Überwachungs-HPLC 101, dem Reinigungs-HPLC 102 und dem Fraktionssammler 103 und vice versa. Dementsprechend können die erforderlichen Betriebsschritte so oft wiederholt werden, wie es erforderlich ist, und es werden auch unnötige Schritte übersprungen, und die interessierende Reaktion kann leicht vonstatten gehen.
Weil daneben die Reaktionseinheit mit dem Ölbad 113 ausgerüstet ist, welches die Kühlrohre (Kondensatoren) 112A bis 112C und die Heizer 114 zum Erwärmen auf eine relativ hohe Temperatur aufweist - anstelle der Arbeitstechnik, daß das Heizmedium oder das Kühlmedium zirkuliert wird -, und weil Luft oder dergleichen eingeblasen wird, um das Rühren zu bewerkstelligen, kann die Geschwindigkeit der in den Reaktionsgefäßen ablaufenden Reaktion beschleunigt werden.
Nachfolgend werden Ergebnisse von Versuchen wiedergegeben, die unter Verwendung der Vorrichtung gemäß der zweiten bervorzugten Ausführungsform der Erfindung durchgeführt wurden.

Versuch 3

Dieser Versuch betrifft die Synthese eines Endprodukts F unter Verwendung von Ausgangsstoffen (Reagenzien) A und B gemäß dem in Fig. 22 gezeigten Flußdiagramm. Es erübrigt sich jedoch darauf hinzuweisen, daß durch Kombinieren der Schritte auf gewünschte Art viele Schritte vorliegen können.
Eine Etherlösung, die den Ausgangsstoff A (15 mMol) darstellt und in dem Vorratsbehälter RR16 der Versorgungseinheit 6' vorliegt, wurde mit Hilfe der volumetrischen Rohre MT20-&sub1; und MT20-&sub2; und der Sensoren PS20-&sub1;, PS20-&sub2; mit 15 ml abgemessen und dann in das Reaktionsgefäß RF10 eingeführt. Danach wurde die Lösung drei Minuten lang bei 0 ºC gerührt. Auf ähnliche Weise wurde eine Etherlösung, die den Ausgangsstoff B darstellt und in dem Vorratsbehälter RR18 vorliegt, mit Hilfe der volumetrischen Rohre und der Sensoren PS20 mit 15 ml (30 mMol) abgemessen und tropfenweise dem Reaktionsgefäß RF10 zugeführt (Geschwindigkeit 100 mal 10 s). Das entstehende Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 ºC gerührt, und es wurde anschließend Wasser (30 ml) zugegeben, welches mit Hilfe des volumetrischen Rohrs und des Sensors volumenmäßig abgemessen worden war (3 mal 10 ml). Nach 3-minütigem Rühren wurde das entstehende Zweiphasengemisch mit Hilfe der Diaphragmapumpe 111 in den Extraktions/Separations-Trichter 115 der Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100 überführt. Nachdem das Gemisch drei Minuten lang zum Auftrennen des Zweiphasengemisches in eine obere und eine untere Schicht gestanden war, wurde die abgetrennte obere organische Schicht durch eines der mit Trockenmittel (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;, 65 g) gefüllten Trockenrohre 116 in das Reaktionsgefäß RF12 eingeführt. Im Vorratsbehälter RR13 aufbewahrtes Ethylacetat wurde in das Reaktionsgefäß RF10 eingeführt, nachdem es mit dem volumetrischen Rohr MT20 und dem Sensor PS20 auf 30 ml (3 mal 10 ml) abgemessen worden war. Die Ethylacetatlösung (30 ml) in dem Reaktionsgefäß RF10 wurde in den Extraktions/Separations-Trichter 115 der Extraktions/Trocknungs-Einrichtung 100 überführt, und es wurde zur Unterstützung der Reextraktion Luft durch den Trichter 115 geblasen und dann die abgetrennte organische Schicht durch das Trockenrohr 116 geleitet, bevor das Sammeln im Reaktionsgefäß RF12 erfolgte. Die gesammelte organische Lösung im Reaktionsgefäß RF12 wurde 15 Minuten lang bei vermindertem Druck bei 50 ºC konzentriert, und es wurde Methanol aus dem Vorratsbehälter RR14 eingeleitet, nachdem dieses mit dem volumetrischen Rohr MT20-&sub2; und dem Sensor PS20-&sub1; auf 10 ml abgemessen worden war, um den konzentrierten Rückstand zu lösen. Eine Ethanollösung (20 ml, 15 mMol), die das Reagenz C darstellt und in dem Vorratsbehälter RR23 vorliegt, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 eingeführt, nachdem sie mit den volumetrischen Rohren und den Sensoren abgemessen worden war. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang unter Rühren auf 70 ºC erwärmt und dann ein Reagenz D (2 mal 10 ml, 15 mMol) zugesetzt, welches im Vorratsbehälter RR15 vorlag und vorher mit den volumetrischen Rohren MT10-&sub1;, MT20-&sub2; und den Sensoren PS20, PS20-&sub2; abgemessen worden war. Dann wurde dem Reaktionsgefäß RF12 ein Reagenz E (4 mal 5 ml, 15 mMol) zugesetzt, welches im Vorratsbehälter RR24 vorlag, nachdem es mit den volumetrischen Rohren und den Sensoren abgemessen worden war. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei 100 ºC am Rückfluß gehalten und dann bei 50 ºC unter vermindertem Druck konzentriert. Wasser (30 ml) aus dem Vorratsbehälter RR11 wurde dem Rückstand zugesetzt, und es wurde Ethylacetat aus dem Vorratsbehälter RR13 zugegeben, nachdem dieses mit dem volumetrischen Rohr und dem Sensor PS20 mit einem vorbestimmten Volumen (3 mal 10 ml) abgemessen worden war. Nach Durchblasen von Luft zum genügenden Rühren des flüssigen Gemisches wurde das Reaktionsgemisch in den Extraktions/Separations-Trichter 115 eingeführt. Der vorher eingesetzte Extraktions/Separations-Trichter 115 war vorher gewaschen worden. Nachdem das Reaktionsgemisch zum Auftrennen in zwei Schichten drei Minuten lang gestanden war, wurde die abgetrennte obere organische Schicht durch eine der mit Trockenmittel (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) gefüllten Trockenrohr 116 geleitet, wogegen die untere Wasserschicht mit 30 ml Ethylacetat in ähnlicher Weise extrahiert wurde. Die entwässerte organische Schicht wurde dann im Reaktionsgefäß RF11 gesammelt und bei 50 ºC unter vermindertem Druck konzentriert. Ein Lösemittel (Chloroform) aus dem Vorratsbehälter RR21 wurde nach Abmessen mit den volumetrischen Rohren und den Sensoren in einem vorbestimmten Volumen (15 ml) in das Reaktionsgefäß RF11 eingeführt. Das Gemisch wurde dann zum Lösen des Rückstands mit Luft durchblasen und gerührt. Die entstehende Chloroformlösung wurde zum Vorratsbehälter SF22 der Reinigungs-HPLC- Einrichtung 102 überführt und dann auf die Säule SC21 aus Lichroprop SI-60 (Merck, 25-40 um, 20 x 500 mm) aufgebracht und zuerst mit Chloroform und dann mit einem Gemisch aus Chloroform : Methanol (45:1) eluiert und ergab das Zielprodukt F.

Versuch 4

Das vorstehend beschriebene und in Versuch 3 erhaltene konzentrierte Produkt wird in das Reaktionsgefäß RF11 überführt. Durch ein Gefäß des Reaktionsgefäßes RF11 wird auf 70 ºC erwärmtes, heißes flüssiges Medium zirkuliert, um die Konzentrierung bei vermindertem Druck zu bewirken (15 Minuten). MeOH aus dem Vorratsbehälter RR14 wurde nach Abmessung auf 10 ml mit dem volumetrischen Rohr und dem Sensor zum Lösen des Rückstands in das Reaktionsgefäß RF11 überführt. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR21 wurde dann nach Abmessen auf 5 ml mit dem Sensor und dem volumetrischen Rohr in das Reaktionsgefäß RF11 überführt. Diese Schritte wurden viermal wiederholt, so daß insgesamt 20 ml zugesetzt werden konnten. Heißes flüssiges Medium mit 70 ºC wurde eine Stunde lang zum Erwärmen des Reaktionsgemisches zirkuliert. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR26, welches mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 10 ml abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF11 überführt.
Dieser Schritt wird zweimal wiederholt, so daß insgesamt 20 ml zugesetzt werden konnten. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR22, welches mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 5 ml abgemessen worden war, wurde dann in das Reaktionsgefäß RF11 überführt. Dieser Schritt wird viermal wiederholt, so daß insgesamt 20 ml zugesetzt werden konnten. Heißes flüssiges Medium mit 70 ºC wurde 90 Minuten lang zum Erwärmen des Reaktionsgemisches zirkuliert. Nachdem die Konzentrierung bei vermindertem Druck und unter Zirkulieren des heißen flüssigen Mediums erfolgt war, wurden 30 ml aus dem Vorratsbehälter RR11 in ähnlicher Weise zugesetzt. Ethylacetat aus dem Vorratsbehälter RR13, welches nachfolgend mit dem Sensor PS20 des volumetrischen Rohrs MT20 auf 10 ml abgemessen worden war, wurde dann in das Gefäß RF11 überführt. Dies wurde dreimal wiederholt, so daß insgesamt 30 ml zugesetzt werden konnten. Nachdem zum Rühren eingeblasen und dann die Extraktion durchgeführt worden war, wurde das Gemisch in den gewaschenen Extraktions/Separations-Trichter 115 überführt. Die organische Schicht wurde in ähnlicher Weise wie bereits beschrieben abgetrennt und nach Leiten durch das Trockenrohr 116 in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Die Wasserschicht wurde mehrmals extrahiert und mit 30 ml Ethylacetat getrocknet. Während das Ölbad des Reaktionsgefäßes RF12 auf 50 ºC erwärmt wurde, wurde die Konzentrierung bei vermindertem Druck durchgeführt. CHCl&sub3; (15 ml) aus dem Vorratsbehälter RR23, welches anschließend mit den Sensoren der volumetrischen Rohre abgemessen worden war, wurde dem Reaktionsgefäß RF12 zugesetzt, und der Rückstand wurde zum Lösen durchblasen, um Rührwirkung zu erreichen.
Danach wurden die Schritte von Versuch 3 im wesentlichen identisch wiederholt.

Versuch 5

Weil bei der dargestellten Ausführungsform alle Reservoire RR11 bis RR24 der Versorgungseinheit nicht mit den Reaktionsgefäßen RF10 bis RF12 verbunden sind, wurde vorher eine Änderung in der Verlegung der Leitungen dergestalt durchgeführt, daß die Reagenzien und die Lösemittel von den Vorratsbehältern den Reaktionsgefäßen zugeführt werden können, wie es nachfolgend beschrieben ist.
Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR16, welches nachfolgend mit dem PS-Sensor des volumetrischen Rohrs auf 15 ml abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Ein Reagenz aus dem Reaktions-Vorratsbehälter 18, welches nachfolgend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Während dieses gerührt wurde, wurde 60 Minuten lang durch Zirkulieren erwärmt (110 ºC). Wasser aus dem Vorratsbehälter RR11, welches nachfolgend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 10 ml abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Dies wurde dreimal wiederholt, und es wurden 30 ml Wasser zugesetzt, um drei Minuten lang zu rühren und die Extraktion zu bewirken. Nachdem das Reaktionsgemisch in den Extraktions/Separations-Trichter 115 überführt worden und nachfolgend drei Minuten lang gestanden war, wird die entstehende obere organische Schicht entfernt und mit dem LS-Sensor abgetrennt. Die abgetrennte obere Schicht wurde dann durch das Trockenrohr 116 mit eingefülltem Trockenmittel (wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;, 6,5 g) geleitet und anschließend in Einheiten einer begrenzten Menge in das Reaktionsgefäß RF10 überführt. Danach wurde Ethylacetat aus dem Vorratsbehälter RR12, welches nachfolgend mit dem Sensor PS20 des volumetrischen Rohrs MT20 auf 10 ml abgemessen worden war, in das Reaktionsgefäß RF12 eingeführt. Dies wurde dreimal wiederholt, so daß insgesamt 30 ml in den Extraktions/Separations- Trichter 115 überführt werden konnten. Die abgetrennte organische Schicht wurde in gleicher Weise wie beim vorangegangenen Zyklus getrocknet und dann in das Reaktionsgefäß RF10 überführt.
Nach dem Waschen des Reaktionsgefäßes RF12 und des Extraktions/Separations- Trichters 115 mit Methanol wurde der Extrakt in dem Reaktionsgefäß RF10 in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Die Temperatur des Ölbads wurde auf 50 ºC eingestellt und die Konzentrierung bei vermindertem Druck durchgeführt (15 Minuten lang). MeOH aus dem Vorratsbehälter RR14, welches anschließend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt, um den Rückstand zu lösen. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR19, welches anschließend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 5 ml abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Dies wurde viermal wiederholt und ergab in der Summe insgesamt 20 ml. Während das Ölbad 113 auf 70 ºC erwärmt wurde, wurde Kühlwasser durch das Kühlrohr (Kondensator) 112C zirkuliert und 60 Minuten lang gerührt. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR15, welches anschließend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 10 ml abgemessen worden war, wurde in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Dies wurde zweimal wiederholt und ergab in der Summe insgesamt 20 ml. Ein Reagenz aus dem Vorratsbehälter RR20, welches anschließend mit dem Sensor des volumetrischen Rohrs auf 5 ml abgemessen worden war, wurde dann in das Reaktionsgefäß RF12 überführt. Dies wurde viermal wiederholt und ergab in der Summe insgesamt 20 ml. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei einer Temperatur von 100 ºC im Ölbad 113 am Rückfluß gehalten.
Die nachfolgenden Schritte waren im wesentlichen identisch mit denen des vorstehenden Versuchs 3.
Aus der vorangegangenen Beschreibung wird deutlich, daß die erfindungsgemäße automatische Synthesevorrichtung auf automatische Weise eine Vielzahl an Produkten mit einer vielgestaltigen Substituentenkombination herstellen kann. Dies bedeutet, daß beim Vergleich mit dem Stand der Technik - bei dem die Massenproduktion eines Derivats durch die Wiederholung bestimmter Reaktionsbedingungen bewerkstelligt wird, wenn die existierende Anlage automatisiert wird - die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Massenproduktion einer Vielzahl von Derivaten aus einer kleinen Menge Ausgangsstoff bei unterschiedlichen Reaktionsbedingungen bewerkstelligt und deshalb voraussichtlich die automatisierte Entwicklung neuer pharmazeutischer Produkte erreichen kann. Weil beispielsweise bei der ersten bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäße Vorrichtung vollständig automatisiert ist, kann sie 24 Stunden am Tag laufen, und die mittlere Geschwindigkeit der Synthese von N-(Carbosyalkyl)aminosäuren kann drei Verbindungen pro Tag betragen.
Außerdem kann der Umstand, daß die Synthese automatisch und ohne Notwendigkeit eines manuellen Eingriffs bewerkstelligt werden kann, in großem Umfang zur Synthese vieler Derivate einer bestimmten chemischen Verbindung beitragen. Selbst wenn die chemischen Ausbeuten unter optimalen Bedingungen niedrig sind, ist es immer noch möglich, eine ausreichende Menge des gewünschten Produkts durch Wiederholen der Reaktion zu erhalten.

Claims

1. Automatische Synthesevorrichtung mit einer Versorgungseinheit (6: 6) zum Zuführen von Ausgangsstoffen, Reagenzien und Lösemitteln; einer Reaktionseinheit (7; 7); einer Heiz- und Kühlmittel-Versorgungseinheit (10); einer Einrichtung zur Druckverminderung und Druckerhöhung; unterschiedlichen Detektoreinrichtungen; Strömungsleitungen mit darauf angeordneten Ventilen und einer einen Rechner einschließenden Steuereinheit (1 bis 5),

wobei die Versorgungseinheit aufweist:

mehrere Vorratsbehälter zur Aufnahme der Ausgangsstoffe, Reagenzien und Lösemittel, volumetrische Einrichtungen und Sensoren mit gas/flüssig- Phasengrenze, die alle auf den Strömungsleitungen angeordnet sind, um der Reaktionseinheit eine abgemessene Flüssigkeitsmenge zuzuführen, und einen Kolben zur pH-Einstellung; und

die Reaktionseinheit aufweist:

mehrere Reaktionsgefäße (RF1, RF2, RF11, RF12), Kolben zur pH-Einstellung (FR3, FR13), eine Extraktions- und Trockungseinheit (100), eine Reaktionsverfolgungseinheit (101), eine Reinigungseinheit (8A, 8B: 102, 103) und eine Gefriertrocknungseinheit (9);

wobei jedes der Reaktionsgefäße einen Behälter, dessen äußerer Umfang von einem Mantel für den Durchfluß von Heiz- oder Kühlmedium umgeben ist, einen im Inneren des jeweiligen Behälters untergebrachten Rührer und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihm und anderen Einheiten transportiert werden kann;

wobei jeder der Kolben zur pH-Einstellung einen Behälter, dessen äußerer Umfang von einem Mantel für den Durchfluß von Heiz- oder Kühlmedium umgeben ist, eine im Inneren des jeweiligen Behälters untergebrachte pH- Meßelektrode und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihm und anderen Einheiten transportiert werden kann;

wobei die Extraktions- und Trocknungseinheit einen Flüssigkeitstrenn- Behälter und/oder ein Trockenrohr, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihr und anderen Einheiten transportiert werden kann;

wobei die Reaktionsverfolgungseinheit eine HPLC-Einheit, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen einfließt, mit denen das flüssige Medium zwischen ihr und der Reaktionseinheit transportiert werden kann;

wobei die Reinigungseinheit eine HPLC-Einheit und/oder eine CPU-Einheit und/oder einen Fraktionssammler, einen Vorratsbehälter für Flüssigkeit und Strömungsleitungen aufweist, durch die das flüssige Medium zwischen ihr und der Reaktionseinheit transportiert werden kann; und

wobei die Gefriertrocknungseinheit einen Kondensationsbehälter, der zur Aufnahme eines gereinigten Produkts mit der Reinigungseinheit über eine Strömungsleitung verbunden ist, und eine Gefriertrocknungseinrichtung umfaßt, die zum Empfangen eines kondensierten Produkts mit dem Kondensationsbehälter über eine Strömungsleitung verbunden ist;

wobei der Rechner mit den Ventileinrichtungen auf den Strömungsleitungen, den Detektoreinrichtungen und Betätigungsschaltern für die unterschiedlichen Einheiten mit einer Verkabelung über ein Interface so verbunden ist, daß als Antwort auf vom Rechner ausgegebene Steuerbefehle die unterschiedlichen Einheiten und ihre Komponententeile automatisch betätigt werden können, um unterschiedliche Synthetisierungsschritte zu bewerkstelligen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Versorgungseinheit weiter eine Einrichtung umfaßt zum Einführen des flüssigen Mediums aus Quellen für die Ausgangsstoffe, das Reagenz und das Lösemittel.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei jedes der Reaktionsgefäße in der Reaktionseinheit ein Kühlrohr (112A, 112B, 112C) zum Kühlen von Dampf einschließt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die aus jedem Reaktionsgefäß der Reaktionseinheit herausführenden Strömungsleitung ein Leitungsfilter zum Ablassen einer Reaktionsflüssigkeit daraus einschließt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei jedes Reaktionsgefäß in der Reaktionseinheit eine Einrichtung zur Erfassung von Kondensation einschließt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei jedes Reaktionsgefäß der Reaktionseinheit einen Kolben einschließt, wobei die Kolben aller Reaktionsgefäße miteinander durch Strömungsleitungen für den Transport von flüssigem Medium von einem Reaktionsgefäß zum anderen verbunden sind.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei jeder Mantel eines jeden Reaktionsgefäßes außen mit einer Heizeinrichtung versehen ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Steuereinheit einen Rechner umfaßt, der willkürlich gegebene, spezielle Syntheseschritte und Bedingungen für jeden dieser Schritte speichert.