DE60113509T2

DE60113509T2 - Herstellungsverfahren für wirkstoffträgerteilchen

Info

Publication number: DE60113509T2
Application number: DE60113509T
Authority: DE
Inventors: Eva Lynenskjold; Norgaard Lone JORGENSEN
Original assignee: Alpharma ApS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2021-02-20
Also published as: ATE468843T1; US7338668B2; EP1579852A3; US20090017125A1; DK1257256T3; CA2396376A1; AU784105B2; AU3390001A; EP1257256A1; EP1579852A2; WO2001060338A1; US20030211168A1; ATE304843T1; DK1579852T3; EP1579852B1; EP1257256B1; DE60142259D1; DE60113509D1; GB0003782D0; CA2396376C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Pellets bzw. Teilchen zur Verwendung als Wirkstoffträger durch Sprühtrocknen und beschichtete sprühgetrocknete Pellets bzw. Teilchen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Pellets bzw. Teilchen enthalten.
Die Verwendung von Pellets bzw. Teilchen als Wirkstoffträger ist gut etabliert. Derartige Pellets bzw. Teilchen, die gegebenenfalls mit einem die Freisetzung verzögernden Überzug versehen sind, können in vielen verschiedenen Verabreichungsformen formuliert werden, beispielsweise flüssigen Suspensionen oder Dispersionen, Kapseln, Tabletten, Pulvern, etc.
Eine derartige Verwendung ist beispielsweise in WO95/34291 (Dumex) und EP-B-608850 (Recordati) beschrieben.
Die Pellets bzw. Teilchen (Anm. des Übersetzers: im nachfolgenden wird nur noch der Begriff Pellets verwendet) können die Wirkstoffsubstanz enthalten oder können alternativ dazu mit der Wirkstoffsubstanz beschichtet oder imprägniert sein und können, wie oben erwähnt, mit einem die Freisetzung verzögernden Überzug versehen sein.
Während Beschichten von Tabletten mit Millimetergröße oder darüber unter Verwendung von traditionellen Trommelbeschichtungstechniken erreicht werden kann, ist es bei kleinen Pellets (z. B. mit 50 bis 500 μm Durchmesser) im Allgemeinen notwendig, Wirbelschichtbeschichtungstechniken zu verwenden. Wirbelschichtbeschichtung setzt die Pellets relativ starken Scherkräften aus, und wenn die Pellets nicht ausreichend robust sind, neigen sie dazu, zu brechen und als Ergebnis davon ist es schwierig, das gewünschte Wirkstoff-Freisetzungsprofil zu erhalten oder tatsächlich die Menge an benötigtem Beschichtungsmaterial zu berechnen.
Aus diesem Grund wurde Sprühtrocknung, die eine einfache und wirtschaftliche Technik zum Herstellen von Pellets ist, im Allgemeinen als ungeeignet erachtet für das Herstellen von Pellets für eine Beschichtung durch Wirbelschichttechniken, da sprühgetrocknete Pellets normalerweise hohl und relativ zerbrechlich sind.
In WO95/34291 wurde beschrieben, wie Pellets hergestellt werden können, die unter Verwendung einer Wirbelschichttechnik beschichtet werden können, wenn die sprühzutrocknende Mischung ein Bindemittel und ein inertes teilchenförmiges Trägermaterial enthält, beispielsweise ein Calciumsalz wie beispielsweise Calciumcarbonat oder ein Calciumphosphat. Die in WO95/34291 beschriebenen sprühgetrockneten Pellets sind jedoch noch relativ zerbrechlich und es gibt immer noch einen Bedarf nach sprühgetrockneten Pellets, die robuster sind.
In EP-A-1004296 wurde ein Verfahren zur Herstellung eines fließfähigen Pulvers beschrieben, das einen fettlöslichen Wirkstoff, Gelatine und/oder Kasein, ein Adsorptionsmittel und ein wasserlösliches Polymer enthält. Es wird eine Suspension sprühgetrocknet, um das fließfähige Pulver zu erhalten. Das Interesse dieser Veröffentlichung galt jedoch der Erhöhung des Gehalts des fettlöslichen Wirkstoffs in dem fließfähigen Pulver und nicht der Herstellung von Material, das für eine Beschichtung in einer Wirbelschicht geeignet ist.
In EP-A-0439373 wurde ein Verfahren zur Herstellung eines teilchenförmigen Materials niedriger Dichte beschrieben, das im Wesentlichen wasserunlöslich ist, umfassend die Schritte des Sprühtrocknens einer Aufschlämmung, die Calciumcarbonat und ein Bindemittel enthält, Erwärmen auf 200–800°C und Zerkleinern, um Teilchen zu erhalten. Das Interesse dieser Veröffentlichung galt jedoch dem Problem des Bereitstellens eines Füllmittels für Kosmetika und Pharmazeutika und nicht dem Problem des Herstellens von Material, das für eine Beschichtung in einer Wirbelschicht geeignet ist.
Wir haben nun überraschenderweise herausgefunden, dass die Robustheit eines sprühgetrockneten Pellets verbessert werden kann, wenn ein Cellulosebindemittel in der Flüssigkeit verwendet wird, die sprühgetrocknet wird.
Somit stellt die Erfindung gemäß einem Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffträgerpellets bzw. -teilchen zur Verfügung, umfassend Sprühtrocknen einer Lösung eines physiologisch tolerierbaren Cellulosebindemittels, die einen physiologisch tolerierbaren, inerten, teilchenförmigen Träger mit einer Teilchengröße D(v, 0,5) von weniger als 50 μm enthält, und ein Füllmittel, das ausgewählt ist aus Lactose, Lactosemonohydrat, Saccharose, Fructose, Fructo-Oligosacchariden, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Inositol, Isomalt und Maltodextrin.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung sprühgetrocknete Pellets zur Verfügung, die ein physiologisch tolerierbares Cellulosebindemittel, einen physiologisch tolerierbaren, inerten, teilchenförmigen Träger mit einer Teilchengröße D(v, 0,5) von weniger als 50 μm und ein Füllmittel enthalten, das ausgewählt ist aus Lactose, Lactosemonohydrat, Saccharose, Fructose, Fructo-Oligosacchariden, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Inositol, Isomalt und Maltodextrin.
Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die sprühgetrocknete erfindungsgemäße Pellets enthält, die imprägniert oder beschichtet sind mit einer aktiven Wirkstoffsubstanz, wobei die Zusammensetzung optional weiter wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Arzneimittelträger enthält.
D(v, x) ist ein Wert der Partikelgröße, der bedeutet, dass 100x% der Teilchen pro Volumen eine Größe unterhalb des spezifizierten Werts aufweisen. Somit bedeutet ein D(v, 0,5)-Wert von 50 μm, dass die volumendurchschnittliche Teilchengröße 50 μm ist. D(v, x)-Werte können bestimmt werden bei einem Druck von 0,25 bis 2,5 bar unter Verwendung eines Malvern Mastersizer von Malvern Instrument Ltd., Großbritannien. Sofern nicht anders angegeben, werden die hier angegebenen D(v, x)-Werte bei Atmosphärendruck (1 bar) ermittelt.
D(v, x)-Werte können auch dazu verwendet werden, eine Angabe der Dispersität (Variation bei der Teilchengröße) eines aus Teilchen bestehenden Materials (orig.: "particulate") bereitzustellen. Eine derartige Angabe wird als die "Spanne" bezeichnet und wird berechnet als (D(v, 0,9) – D(v, 0,1))/D(v, 0,5).
Die Teilchengröße des inerten teilchenförmigen Trägers ist wünschenswerter Weise so klein wie möglich, da auf diese Weise die Kugelform der resultierenden sprühge trockneten Pellets verbessert wird. Das inerte Teilchen hat deshalb wünschenswerter Weise eine (volumen)durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 40 μm, bevorzugter Weise weniger als 20 μm und noch stärker bevorzugt weniger als 10 μm. Trägerteilchen im Nanogrößenbereich, z. B. mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 5 nm, können verwendet werden, aber im Allgemeinen hat das Teilchen eine durchschnittliche Teilchengröße von wenigstens 100 nm, noch allgemeiner von wenigstens 500 nm und noch mehr bevorzugt von wenigstens 1 μm. Die Spanne des erfindungsgemäß verwendeten inerten teilchenförmigen Trägermaterials ist wünschenswerter Weise so klein wie möglich, um die Gleichmäßigkeit der Packung der Teilchen innerhalb der sprühgetrockneten Pellets zu optimieren. Die Spanne eines teilchenförmigen Materials kann durch Siebung reduziert werden, um zu große oder zu kleine Teilchen zu entfernen, oder die Teilchen können alternativ durch ein Verfahren hergestellt werden, das inhärent einen niedrigen Spannen-Wert liefert, z. B. ein Verfahren, wie es in US-A-4336173 oder US-A-4459378 beschrieben ist.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten sprühgetrockneten Pellets haben wünschenswerter Weise ein D(v, 0,5) von 25 bis 500 μm. Kleinere Pellets sind schwierig unter Verwendung von Wirbelschichttechniken zu beschichten und größere Pellets sind durch Sprühtrocknen schwierig herzustellen. Vorzugsweise haben die Pellets ein D(v, 0,5) von 60 bis 400 μm, noch bevorzugter 80 bis 300 μm. Besonders bevorzugt weisen wenigstens 80 Vol.-% der sprühgetrockneten Pellets eine Größe zwischen 50 und 500 μm auf.
Obwohl Sprühtrocknen im Allgemeinen Pellets mit einer relativ engen Größenverteilung erzeugt, ist es oft wünschenswert, die sprühgetrockneten Pellets zu sieben, um zu kleine und/oder zu große Pellets zu entfernen, d. h. den "Spannen"-Wert zu reduzieren. Normalerweise müssen nicht mehr als etwa 5 Gew.-% der Pellets entfernt werden, um einen wünschenswerten Spannen-Wert zu erzeugen. Im Allgemeinen wird der Spannen-Wert für die zu beschichtenden Pellets wünschenswerter Weise nicht größer sein als 2,5, bevorzugt nicht größer als 1,5, noch bevorzugter nicht größer als 1, besonders bevorzugt nicht größer als 0,8 (gemessen bei 0,5 bar). Ein niedriger Spannen-Wert ist wünschenswert, da es dann möglich ist, genauer die benötigte Menge an Beschichtungsmaterial zu berechnen, um den Pellets die gewünschte Beladung an Wirkstoffmaterial und/oder das gewünschte Wirkstoff-Freisetzungsprofil zu geben.
Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete inerte teilchenförmige Träger kann irgendein physiologisch tolerierbares organisches oder anorganisches Material sein und kann wasserunlöslich oder wasserlöslich sein, beispielsweise ein Polymer, Kohlenstoff (z. B. Aktivkohle), ein Ton bzw. eine Tonerde (z. B. Kaolin) oder ein anorganisches Carbonat, Silicat, Sulfat, Phosphat oder Oxid, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumsilicat, Calciummagnesiumsilicat, Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumglycerinphosphat, Calciumphosphate, Calciumhydrogenphosphat (z. B. in dreibasischen, zweibasischen oder einbasischen Formen, d. h. Ca₃(PO₄)₂, CaHPO₄·2H₂O und Ca(HPO₄)₂·H₂O, Calciumglucuronat, Calciumaspartat, Calciumglucoheptonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Magnesiumcarbonat, Bariumcarbonat, Bariumsulfat oder Hydroxyapatite. Besonders bevorzugt sind anorganische Materialien, und insbesondere Calciumcarbonat und speziell Calciumhydrogenphosphat (z. B. seine verschiedenen Hydrate und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat) sind besonders bevorzugt. Im Fall von Calciumcarbonat ist es bevorzugt, dass dieses die Calcitform aufweist.
Wenn die sprühgetrockneten Pellets weiter mit einem wässrigen Medium verarbeitet werden sollen, z. B. wenn sie. unter Verwendung einer wässrigen Beschichtungszusammensetzung beschichtet werden sollen, ist das inerte Trägermaterial vorzugsweise wasserunlöslich oder wenigstens sehr schlecht wasserlöslich. Wenn die weitere Verarbeitung der sprühgetrockneten Pellets jedoch keinen Kontakt mit einem wässrigen Medium mit sich bringt, können wasserlösliche inerte Trägermaterialen akzeptabel sein. Im Allgemeinen werden jedoch wasserunlösliche oder sehr schlecht wasserlösliche inerte Trägermaterialien bevorzugt, z. B. mit einer Löslichkeit in Wasser bei pH 7 und 21°C von weniger als 0,1 g/ml.
Der inerte teilchenförmige Träger hat vorzugsweise eine wirkliche Dichte von 1,5 bis 5 g/ml, insbesondere 2 bis 3 g/ml. Dies kann jedoch einer scheinbaren (d. h. Schütt-) Dichte von 0,1 bis 1,4 g/ml entsprechen, beispielsweise 0,7 bis 1,4 g/ml, speziell 0,2 bis 1,0 g/ml, beispielsweise 0,7 bis 1,0 g/ml, noch spezieller 0,2 bis 0,9 g/ml, beispielsweise 0,7 bis 0,9 g/ml. Die Stampfdichte liegt wünschenswerter Weise im Bereich von 0,8 bis 1,6 g/ml, speziell von 0,9 bis 1,55 g/ml und noch spezieller von 0,91 bis 1,5 g/ml. Beispiele von geeigneten teilchenförmigen inerten Trägern schließen ein Calciumcarbonat Microstevns (erhältlich von Faxe & Kalk, Dänemark), Calciumcarbonat (erhältlich von Nomeco, Dänemark), Merck 2064 (erhältlich von Merck, Deutschland), Scoralite 1A und 1B (erhältlich von Scora Watrigent SA, Frankreich) und Pharmacarb LL (erhältlich von Crompton & Knowles, USA) und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat Di-Cafos (erhältich von Budenheim, Deutschland).
Die Dichte und relative Menge an verwendetem inertem teilchenförmigem Träger wird vorzugsweise so ausgewählt, dass die sprühgetrockneten Pellets eine wirkliche Dichte von mindestens 1,7 g/ml haben, bevorzugter wenigstens 1,8 g/ml, noch bevorzugter wenigstens 1,9 g/ml, speziell wenigstens 2,0 g/ml, noch spezieller wenigstens 2,1 g/ml, insbesondere wenigstens 2,2 g/ml, z. B. bis zu 2,7 g/ml. Anders ausgedrückt haben die sprühgetrockneten Pellets vorzugsweise eine Teilchendichte von wenigstens 1,3 g/ml, noch bevorzugter wenigstens 1,45 g/ml, speziell wenigstens 1,5 g/ml, noch spezieller wenigstens 1,55 g/ml, im Besonderen wenigstens 1,6 g/ml, noch mehr im Besonderen wenigstens 1,7 g/ml, z. B. bis zu 1,9 g/ml.
Der hier in Relation zu einem Teilchen bzw. einem aus Teilchen bestehenden Material verwendete Begriff "wirkliche Dichte" bedeutet das Verhältnis zwischen der Masse der Teilchen und ihrem tatsächlichen Volumen. Der Ausdruck Teilchendichte, wie er hier verwendet wird, hat seine übliche Bedeutung und kann durch Quecksilberverdrängung gemessen werden. Beide Begriffe sind definiert in "Physical Characterization of Pharmaceutical Solids", Band 70, Seiten 272–273, Britain (Hrsg.), Marcel Dekker Inc [1995].
Das inerte teilchenförmige Trägermaterial besteht vorzugsweise aus 2 bis 99,5 Gew.-% der sprühgetrockneten Pellets, beispielsweise 2 bis 99%, alternativ dazu von 15 bis 99,5%, beispielsweise 15 bis 99%, noch bevorzugter 30 bis 98 Gew.-%, speziell 40 bis 97 Gew.-%, noch spezieller 50 bis 97 Gew.-%, im Besonderen 60 bis 97 Gew.-%, mehr im Besonderen 80 bis 97 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 89 bis 96,5 Gew.-%.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Cellulosebindemittel kann irgendeine Cellulose oder irgendein Cellulosederivat sein, z. B. Ester oder Ether, die/das in dem für die Sprühtrocknung verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem wenigstens teilweise löslich ist, die/das physiologisch tolerierbar ist und als Bindemittel wirken kann. Beispiele schließen ein Alkylcellulosen (z. B. C_1-3-Alkylcellulosen wie beispielsweise Methylcellulose und Ethlycellulose), Hydroxyalkylalkylcellulosen (z. B. Hydroxy-C_1-5-alkyl-C_1-5-alkylcellulosen, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylmethylcellulose), Hydroxyalkylcellulosen (z. B. Hydroxypropylcellulose) und Carboxyalkylcellulosen (z. B. Carboxy-C_1-5-alkylcellulosen wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose). Derartige Cellulosebindemittel sind kommerziell erhältlich, z. B. als pulverisierte Cellulose (erhältlich von Edward Mendell Co., Inc.), Celluloseacetatphthalat (erhältlich von FMC als Aquasteric^®), Methocels (von Colorcon), Avicels (von Edward Mendell Co., Inc.), Pharmacoats (von Shin Etsu, Japan), Benecels (erhältlich von Dow Chemical), Culminals (erhältlich von Dow Chemical) und Walocels. (Vgl. auch "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. Ausgabe, the Pharmaceutical Press, 1994).
Die Cellulosebindemittel sind bevorzugt Hydroxyalkylalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulosen, z. B. Pharmacoat 603 von Shin Etsu oder Methocel K100, erhältlich von Colorcon und Dow Chemical.
Die Cellulosebindemittel haben vorzugsweise ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 10 bis 100 kD, speziell 15 bis 80 kD und Viskositäten von 2 bis 6 mPa·s in 2 Gew.-%-iger wässriger Lösung bei 21°C.
Das Cellulosebindemittel macht bevorzugt von 0,5 bis 15 Gew.-% (auf Basis der Trockensubstanz) der sprühgetrockneten Pellets aus, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Gew.-%, speziell 3 bis 5 Gew.-%, im Besonderen 3 bis 4,5 Gew.-%. Wenn der Bindemittelgehalt zu groß ist, neigen die Pellets dazu, zu agglomerieren.
Besonders bevorzugte Füllmittel schließen Lactose (z. B. Lactosemonohydrat) und Maltodextrin ein. Derartige Füllmittel machen besonders bevorzugt nicht mehr als 25 Gew.-% (auf Basis der Trockensubstanz) der sprühgetrockneten Pellets aus, speziell 2 bis 10 Gew.-%, noch spezieller 3 bis 8 Gew.-%.
Die erfindungsgemäß hergestellten sprühgetrockneten Pellets können sofern erwünscht neben dem inerten teilchenförmigen Träger, dem Cellulosebindemittel und dem Füllmittel weitere Komponenten enthalten, beispielsweise aktive Wirkstoffsubstanzen, Verdünnungsmittel, Antischaummittel, Süßungsmittel, Antioxidationsmittel, Puffer, Suspensionsmittel, antimikrobielle Konservierungsmittel, Zerfallhilfsmittel, Färbemittel, Weichmacher, Trockenmittel, Säuerungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Benetzungsmittel, Feuchthaltemittel und Emulgatoren. Derartige zusätzliche Komponenten machen vorzugsweise 0,1 bis 80 Gew.-% (auf Basis der Trockensubstanz) der sprühgetrockneten Pellets aus, noch bevorzugter 0,5 bis 25 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%, speziell 2 bis 10 Gew.-%, noch spezieller 2 bis 8 Gew.-%, im Besonderen 3 bis 6 Gew.-%.
Beispiele von physiologisch tolerierbaren Verdünnungsmitteln und Süßungsmitteln schließen ein Zuckeralkohole, Mono-, Di- und Oligosaccharide und Derivate davon und künstliche Süßungsmittel (z. B. Acesulfam und Aspartam).
Antischaummittel werden bevorzugt in dem Sprühtrocknungsverfahren verwendet, und wenn dies gemacht wird, sind als ein Ergebnis davon kleine Mengen in den sprühgetrockneten Pellets vorhanden, z. B. bis zu 1 Gew.-% (auf Basis der Trockensubstanz). Beispiele von physiologisch tolerierbaren Antischaummitteln schließen Silikonöl (z. B. SE2 von Bie & Berntsen, Dänemark) und Antifoam M10 (von Dow Corning, USA) ein.
Wenn eine aktive Wirkstoffsubstanz in die sprühgetrockneten Pellets inkorporiert ist, kann dies eine wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirkstoffsubstanz sein. Im letzteren Fall liegt die Wirkstoffsubstanz vorzugsweise in mikrokristalliner oder amorpher Form vor, mit einer Teilchengröße, die vergleichbar oder kleiner ist als die Teilchengröße des inerten teilchenförmigen Trägermaterials. Wenn die Wirkstoffsubstanz in der sprühzutrocknenden Flüssigkeit vorhanden ist, kann sie einen größeren oder eher bevorzugt einen kleineren Anteil der sprühgetrockneten Pellets (auf Basis der Trockensubstanz (DSB)) ausmachen. So kann beispielsweise die Wirkstoffsub stanz bis zu 80 Gew.-% DSB ausmachen, üblicherweise bis zu 50 Gew.-% DSB, bevorzugt bis zu 25 Gew.-% DSB, z. B. 0,5 bis 20 Gew.-% DSB, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.-% DSB der sprühgetrockneten Tabletten. Eine weitere Wirkstoffsubstanz kann durch Beschichten der sprühgetrockneten Pellets hinzugefügt werden.
Im Allgemeinen wird die sprühzutrocknende Flüssigkeit hergestellt durch Lösen des Cellulosebindemittels in erwärmtem Lösungsmittel (z. B. Wasser), Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Hinzufügen der weiteren Komponenten. Die Gesamtdispersion kann in die Sprühtrocknungsapparatur bei Umgebungstemperatur oder sofern erwünscht erhöhter Temperatur eingebracht werden.
Die Sprühtrocknung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auf eine konventionelle Weise unter Verwendung von konventioneller Gerätschaft bewirkt werden, z. B. wie sie von NIRO A/S, Dänemark, erhältlich ist. Eine Dispersion der Komponenten der sprühgetrockneten Pellets in einem physiologisch tolerierbaren Lösungsmittel oder einer physiologisch tolerierbaren Lösungsmittelmischung (z. B. Wasser, Wasser/Alkanol, Wasser/Ether etc.) kann unter Druck und vorzugsweise nach oben in eine Trocknungskammer gesprüht werden. Die Dispersion enthält im Allgemeinen etwa 30 bis 70 Gew.-% Lösungsmittel, bevorzugt 40 bis 50 Gew.-% Lösungsmittel und bevorzugt auch 0,03 bis 1 Gew.-% Antischaummittel, im Besonderen 0,08 bis 0,2 Gew.-%. Die Eintrittstemperatur beträgt bevorzugt mindestens 100°C, speziell wenigstens 200°C, z. B. bis zu 350°C. Die Pellets werden bevorzugt auf einen Restfeuchtegehalt von nicht mehr als 1 Gew.-% getrocknet, noch bevorzugter auf nicht mehr als 0,7 Gew.-% (bestimmt als Gewichtsverlust bei Trocknung für 10 Minuten bei 105°C).
Die Robustheit der sprühgetrockneten Pellets, in anderen Worten ihre Eignung für eine nachfolgende Wirbelschichtbeschichtung, kann durch einen sogenannten "Malvern-Robustheitstest" gemessen werden. In diesem wird D(v, 0,5) einer Probe von unbeschichteten sprühgetrockneten Pellets bei 0,5 und 1,5 bar bestimmt, d. h., unterhalb und oberhalb des Atmosphärendrucks, und ein Robustheitswert Rv wird bestimmt als
In der getesteten Probe sollte D(v, 0,5)_0,5bar nicht größer sein als 250 μm und D(v, 0,1)_0,5bar sollte nicht kleiner sein als 20 μm. Bevorzugt sollte D(v, 0,5)_0,5bar nicht größer sein als 225 μm, noch bevorzugter nicht mehr als 200 μm, speziell nicht mehr als 180 μm. Besonders bevorzugt ist D(v, 0,5)_0,5bar im Bereich von 90 bis 225 μm, noch bevorzugter 100 bis 200 μm.
Der Rv beträgt bevorzugt nicht mehr als 40, noch bevorzugter nicht mehr als 35, speziell nicht mehr als 30, noch spezieller nicht mehr als 25, im Besonderen nicht mehr als 20, noch mehr im Besonderen nicht mehr als 15, ganz im Besonderen nicht mehr als 10.

Der Malvern-Robustheitstest kann dazu verwendet werden, die Eignung einer speziellen sprühgetrockneten Pelletzusammensetzung zu ermitteln oder die Geeignetheit einer speziellen Komponente oder Komponentenkombination zu ermitteln. Im letzteren Fall ist die Testzusammensetzung bevorzugt:

wenigstens 75 Gew.-% (vorzugsweise 90 bis 97 Gew.-% inertes Trägermaterial	= Calciumcarbonat (z. B. Mikrostevns) oder mehr bevorzugt Calciumhydrogenphosphat (z. B. Di Cafos 92.05) oder das zu testende Material
3,5 bis 6 Gew.-% (bevorzugt 3,8 Gew.-%) Bindemittel	= Hydroxypropylmethylcellulose (z. B. Pharmacoat 603 von Shin-Etsu) oder zu testendes Material
0 bis 11 Gew.-% (bevorzugt 0 bis 5 Gew.-%) inertes Füllmaterial oder Verdünnungsmittel	= Lactosemonohydrat oder Maltodextrin 01982 (von Cerestar, Frankreich) oder das zu testende Material
0 bis 0,2 Gew.-% Antischaummittel	= Silikonöl (z. B. SE2 von Bie & Berntsen, Dänemark) oder das zu testende Material
0 bis 50 Gew.-% (bevorzugt 20 Gew.-%)	= aktive Wirkstoffsubstanz, sofern diese getestet wird
0 bis 10 Gew.-%	= irgendeine weitere Komponente, sofern sie getestet wird

Die auf diese Weise zu testenden sprühgetrockneten Pellets können vor dem Testen gesiebt werden, um sicherzustellen, dass die D(v, 0,5)_0,5bar und D(v, 0,1)_0,5bar-Werte innerhalb der spezifizierten Grenzen liegen.
Während der Malvern-Robustheitstest in erster Linie als ein Mittel zum Testen betrachtet werden kann, ob spezielle Komponenten oder Kombinationen von Komponenten zufriedenstellend sind, weisen die erfindungsgemäß verwendeten hergestellten sprühgetrockneten Pellets vorzugsweise auch Rv-Werte unterhalb der oben angegebenen Grenzen auf.
Die erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pellets sind insbesondere geeignet zur Verwendung als Wirkstoffträger, da ihre Robustheit sie für eine Beschichtung mit Wirkstoffsubstanzen geeignet macht und ihre relativ glatte, nicht poröse und kugelförmige Gestalt und gleichmäßige Größe es leichter macht, sie mit der gewünschten Wirkstoffdosierung zu beladen und so das gewünschte Wirkstoff-Freisetzungsprofil zur Verfügung zu stellen.
Auch wenn die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten sprühgetrockneten Pellets verwendet werden können wie sie sind, z. B. als ein Pulver, durch Füllen in Kapseln, Komprimieren zu Tabletten oder als Dispersion in einer Matrix, zum Beispiel einem Gel, ist es insbesondere bevorzugt, dass sie erst mit einer oder mehreren Beschichtungen beschichtet werden und/oder mit einer aktiven Wirkstoffsubstanz imprägniert werden. Hierzu können konventionelle Pelletbeschichtungstechniken verwendet werden; jedoch werden die Pellets besonders bevorzugt unter Verwendung einer Wirbelschichtbeschichtungstechnik beschichtet oder imprägniert. Diesbezüglich kann eine konventionelle Wirbelschichtbeschichtungsapparatur, wie beispielsweise jene, die von der Glatt GmbH, Deutschland, erhältlich ist, und insbesondere eine Wirbelschicht mit einem Wurster-Einsatz verwendet werden. (Der Wurster bringt die Verwendung einer Sprühdüse an der Basis der Schicht mit sich, was die Teilchen dazu veranlasst, in der Wirbelschicht zu zirkulieren).
Bevor die erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pellets beschichtet oder imprägniert werden, ist es jedoch bevorzugt, dass sie zuerst gesiebt werden, um Feinanteile und möglicherweise auch zu große Pellets zu entfernen.
Die sprühgetrockneten Pellets werden bevorzugt zuerst mit einer Beschichtungsflüssigkeit beschichtet oder imprägniert, die in Dispersion oder noch bevorzugter in Lösung wenigstens eine aktive Wirkstoffsubstanz enthält. Sofern erwünscht, können die Pellets danach weiter beschichtet werden, zum Beispiel mit einer oder mehreren Beschichtungen wie beispielsweise Zuckerbeschichtungen, bioadhäsiven Beschichtungen, Filmbeschichtungen oder die Freisetzung modifizierenden Beschichtungen (z. B. die Freisetzung verzögernden oder magensaftresistenten Beschichtungen).
Das Beschichten der sprühgetrockneten Pellets mit einer aktiven Wirkstoffsubstanz kann selbstverständlich gleichzeitig mit einem Beschichten mit anderen Materialien bewirkt werden, z. B. Bindemitteln, Zuckerbeschichtungen, die Freisetzung modifizierenden Beschichtungen, bioadhäsiven Beschichtungen, Filmbeschichtungen etc. Wenn eine Zuckerbeschichtung, eine die Freisetzung modifizierende Beschichtung, eine bioadhäsive Beschichtung etc. gewünscht wird, wird diese im Allgemeinen jedoch aufgebracht, nachdem die sprühgetrockneten Pellets mit einer aktiven Wirkstoffsubstanz beschichtet oder imprägniert worden sind.
Somit kann zum Beispiel eine wasserlösliche Wirkstoffsubstanz auf die sprühgetrockneten Pellets unter Verwendung einer GPCG I Glatt-Wirbelschichtanlage mit Wurster beschichtet werden unter Verwendung einer Eintrittstemperatur von etwa 60°C, einer Produkttemperatur von etwa 34°C und einer Sprühleistung von etwa 10 g/min. Ebenso kann eine wasserunlösliche Wirkstoffsubstanz auf die Pellets in der gleichen Apparatur beschichtet werden unter Verwendung einer Eintrittstemperatur von etwa 55°C, einer Produkttemperatur von etwa 28–29°C und einer Sprühleistung von etwa 12,5 g/min. Auf ähnliche Weise kann ein Polymerfilm (z. B. aus Surelease E-7-7050) auf den Pellets unter Verwendung der gleichen Apparatur bereitgestellt werden unter Verwendung einer Eintrittstemperatur von etwa 60°C, einer Produkttemperatur von etwa 30–31°C und einer Sprühleistung von etwa 9 g/min.
Die aktive Wirkstoffsubstanz, die beschichtet auf oder imprägniert in die sprühgetrockneten Pellets ist oder während ihrer Herstellung in die Pellets inkorporiert wird, kann irgendeine aktive Wirkstoffsubstanz sein, die tauglich ist für eine Zufuhr in Pellet-gehalterter Form. Beispiele von derartigen Wirkstoffsubstanzen sind in WO95/34291 aufgelistet und schließen ein Peptide, Proteine, Impfstoffe, Nukleinsäuren (z. B. DNS), Analgetika (z. B. Buprenorphin), entzündungshemmende Mittel (z. B. Ibuprofen), Beruhigungsmittel (z. B. Diazepam), Herzglykoside (z. B. Digoxin), Narkotikumantagonisten (z. B. Naloxon), Anti-Parkinson-Mittel (z. B. Bromocriptin), Antidepressiva (z. B. Imipramin), Antineoplastica und Immunosuppressiva (z. B. Bleomycin), Antivirusmittel (z. B. Acyclovir), Antibiotika (z. B. Erythromycin), Antipilzmittel (z. B. Ketoconazol), antimikrobielle Mittel (z. B. Tetrazykline), Appetitzügler (z. B. Fenfluramin), Antiemetika (z. B. Metoclopramid), Antihistaminika (z. B. Chlorpheniramin), Antimigränemittel (z. B. Dihydroergotamin), vasodilatorische Mittel (z. B. Nifedipin), Mittel gegen Angina pectoris (z. B. Glyzerinnitrat), Calciumkanalblocker (z. B. Verapamil), Hormonmittel (z. B. Estradiol), Verhütungsmittel (z. B. Norgestrel), Antithrombotika (z. B. Warfarin), Diuretika (z. B. Flunarizin), Antihypertensiva (z. B. Propanolol), Anästhetika (z. B. Lidocain), Medikamente zur Behandlung von Drogenabhängigkeit (z. B. Methadon), Corticosteroide (z. B. Betamethason), Vitamine, Dermatologika (z. B. Nitrofurantoin), Ophthalmika (z. B. Pilocarpin), Steroide (z. B. Progesteron), Azole (z. B. Imidazole), Nitroverbindungen (z. B. Nitroglyzerin), Amine (z. B. Benzocain), Oxicame (z. B. Piroxicam), Mukopolysaccharide (z. B. Thiomucase), Opioide (z. B. Morphin), Prostaglandine (z. B. PGA, PGB, PGE oder PGF, zum Beispiel Enaprostil), Benzamide (z. B. Metoclopramid), Peptide (z. B. Wachstumsfaktoren, Interferone, Insulin, SOD, Urokinase, EPO, etc.), Xanthine (z. B. Theophyllin), Katecholamine (z. B. Salbutamol), Dihydropyridine, Kontrastmittel, Thiazide (z. B. Hydrochlorothiazid), Sydnonimine (z. B. Molsidomin), Oligosaccharide und Polysaccharide, z. B. Glykosaminoglykane, z. B. sulfatierte Polysaccharide (z. B. Heparin und Heparinoide).
Der Ausdruck aktive Wirkstoffsubstanz wird verwendet, um irgendeine Substanz zu bezeichnen, die eine erwünschte Wirkung (z. B. eine therapeutische, diagnostische, prophylaktische, unterstützende oder terminate Wirkung) auf den Endanwender hat, und somit biologisch oder pharmazeutisch aktive Substanzen, Antigene, etc., wie auch andere Substanzen einschließt, die Brauchbarkeit bei der Behandlung oder Prävention von Krankheiten, Beschwerden oder Zuständen des menschlichen oder tierischen Körpers oder bei der Regulierung eines physiologischen Zustands aufweisen, oder die Wirkungen auf Viren, lebende Zellen oder Organismen haben.
Die aktive Wirkstoffsubstanz ist besonders zweckdienlich eine, die in relativ genauen oder relativ kleinen Dosierungen verabreicht werden soll, oder eine, die wünschenswerter Weise ein relativ genaues Freisetzungsprofil im Zeitablauf haben soll. Für derartige Wirkstoffe ist Verabreichung auf einem teilchenförmigen Träger, gegebenenfalls versehen mit einer die Freisetzung modifizierenden Beschichtung, besonders wirksam.
Die Menge an aktiver Wirkstoffsubstanz, die pro Dosierungseinheit verwendet wird, hängt selbstverständlich von Art, Geschlecht, Alter, Zustand und Größe des zu behandelnden Patienten ab, der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustands, der Potenz oder Wirksamkeit der Wirkstoffsubstanz, und der beabsichtigten Verabreichungsweise. Für jede Wirkstoffsubstanz kann die verwendete Dosierung somit eine konventionelle Dosierung oder eine Dosierung sein, die auf eine konventionelle Weise bestimmt wird. Im Allgemeinen wird die Dosierung pro sprühgetrocknetem Pellet im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-% in Bezug auf das Gewicht des unbeschichteten Pellets liegen (ausgeschlossen eine Wirkstoffsubstanz in dem unbeschichteten Pellet), bevorzugt 1 bis 80 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, insbesondere 10 bis 55 Gew.-%.
Die aktive Wirkstoffsubstanz wird im Allgemeinen dem sprühgetrockneten Pellet in Form einer Lösung oder Dispersion in einem/einer physiologisch tolerierbaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung aufgebracht, das/die gegebenenfalls weitere Komponenten inkorporiert, wie beispielsweise Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), Süßungsmittel, pH-Wert-Modifizierungsmittel, Antioxidationsmittel, etc.
Eine weitere Beschichtung dient im Allgemeinen dazu, das gewünschte Freisetzungsprofil für die aktive Wirkstoffsubstanz zur Verfügung zu stellen, den Geschmack der aktiven Wirkstoffsubstanz zu maskieren (z. B. wenn Noscapin oder Theophyllin verwendet wird), oder die gewünschte Bioadhäsion zur Verfügung zu stellen. In einigen Fällen können zwei oder mehr solcher Beschichtungen aufgebracht werden, z. B. eine die Freisetzung modifizierende Beschichtung, gefolgt von einer bioadhäsiven Beschichtung. Die gesamte Beschichtung oder der Satz an Beschichtungen kann somit so geplant werden, dass sie/er die aktive Wirkstoffsubstanz sofort nach der Verabreichung freisetzt oder alternativ dazu, bei oder über eine gewünschte Zeitdauer nach der Verabreichung oder an einer gewünschten Stelle innerhalb des Körpers des Patienten (vgl. beispielsweise WO95/34291).
Geeignete Beschichtungen schließen beispielsweise ein:
Filmbeschichtungen von Cellulosederivaten (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose), Acryl- oder Methacrylpolymere (z. B. Eudragit, erhältlich von Röhm GmbH, Deutschland), Polyvinylpyrrolidon und Polyethylenglykol;
Zucker- (oder Zuckerersatzstoff-) Beschichtungen; bioadhäsive Beschichtungen (z. B. Fettsäureester, wie beispielsweise Glyzerinmonooleat); und
die Freisetzung modifizierende Beschichtungen, wie beispielsweise Methacrylpolymere, Celluloseacetatphthalat, Bienenwachsschellack, etc.).
Derartige Beschichtungen können weitere Komponenten einschließen, wie beispielsweise Weichmacher, Antihaftmittel, Farben, etc., und können als eine Lösung oder Suspension in einem/einer physiologisch tolerierbaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung aufgebracht werden.
Für ein Beschichten oder Imprägnieren der sprühgetrockneten Pellets wird die Verwendung von wässrigen Lösungen oder Dispersionen bevorzugt, aber es können auch organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkanole (z. B. Ethanol, Methanol, Propanol und Isopropanol), Ketone (wie beispielsweise Aceton oder Toluol), und Ester (wie beispielsweise Ethylacetat) verwendet werden. Es können chlorierte Koh lenwasserstoffe (wie beispielsweise Methylenchlorid) verwendet werden, sind im Allgemeinen jedoch nicht bevorzugt.
Für nachfolgende Beschichtungen, können sofern erwünscht insbesondere Beschichtungstechniken ohne Wirbelschicht (z. B. Trommelbeschichtung, Sprühtrocknen, elektrostatische Beschichtung, etc.) verwendet werden. Jedoch ist Wirbelschichtbeschichtung noch bevorzugt.
Die Menge einer auf die sprühgetrockneten Pellets aufgebrachten Beschichtung hängt von der Größe der Pellets und der gewünschten Wirkung der Beschichtung ab, z. B. dem gewünschten Freisetzungsmuster.
Wie oben erwähnt, können die sprühgetrockneten Pellets (insbesondere wenn sie eine aktive Wirkstoffsubstanz inkorporieren) verwendet werden, ohne dass irgendeine Beschichtung stattfindet. Die beschichteten oder unbeschichteten Pellets können als Pulver verwendet werden oder zu anderen pharmazeutischen Dosierungsformen unter Verwendung von konventionellen pharmazeutischen Materialien und Additiven formuliert werden, z.B. Dispersionsmittel, Bindemittel, pH-Wert-Modifizierungsmittel, Kapselhülsen, Süßungsmittel, Antioxidationsmittel, Gummis, Gleitmittel. Beispiele geeigneter Verabreichungsformen schließen ein Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Dispersionen, Suspensionen, Sirupe, Suppositorien, Sprays, Pflaster, Gele, Cremes, Salben, Pasten, etc. Diese können mit konventionellen Mitteln hergestellt werden.
Tabletten, beschichtete Tabletten und Kapseln sind bevorzugte Verabreichungsformen für die sprühgetrockneten, gegebenenfalls beschichteten, Pellets.
Alle Patente, Patentanmeldungen oder andere Publikationen, die hier erwähnt werden, werden durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Erfindung wird nun weiter unter Bezug auf die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele beschrieben:
Materialien
Die in den Beispielen verwendeten Materialen werden nachfolgend angegeben. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Ph. Eur.: Amtliches europäisches Arzneibuch

USP: Amtliches US-amerikanisches Arzneibuch
Inertes Trägermaterial
Wasserfreies zweibasisches Calciumhydrogenphosphat (wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, CaHPO₄) wurde bezogen von Budenheim, Deutschland (Di-Cafos, wasserfrei, feines Pulver, C52-05/C92-05).

Calciumcarbonat (CaCO₃) wurde bezogen von Faxe Kalk, Dänemark (Faxe Kalk Mikrostevns). CaHPO₄:

Rohdichte/Stampfdichte:	0,74/1,47 g/ml
Sedimentationsvolumen:	118 und 120 mm (Durchschnitt: 119 mm) vor dem Absetzen, 49 und 61 mm (Durchschnitt: 55 mm) nach dem Absetzen
Teilchenform:	kubisch, nicht porös, agglomeriert
Gesamtoberfläche (BET):	1,17–3,06 m²/g
Durchschnittlicher Volumendurchmesser gemessen bei 0,5 bar (D(v, 0,5)_0,5bar)	8,92 μm

CaCO₃:

Herstellerangaben:	Durchmesser 2,3 μm 100% Calcitkristalle Porosität 40–50% Gesamtoberfläche (BET) 2,2 m²/g Dichte 2,7 g/cm³
Rohdichte/Stampfdichte:	0,40/0,91 g/ml
Sedimentationsvolumen:	117 mm vor dem Absetzen, 112 mm nach dem Absetzen
Teilchenform:	rund, kubisch, nicht porös
Gesamtoberfläche (BET):	2,1 m²/g
Durchschnittlicher Volumendurchmesser gemessen bei 0,5 bar (D(v, 0,5)_0,5bar):	2,7 μm

Aktive Wirkstoffsubstanzen Diltiazem-Hydrochlorid:

Löslichkeit:

> 100 mg/ml Wasser

Arzneibuchqualität, geliefert von Profarmaco S.r.I., Italien Furosemid:

Löslichkeit:	< 0,1 mg/ml Wasser
Teilchengröße:	< 10 μm

Arzneibuchqualität, geliefert von FIS, Italien

Füllmittel
Lactosemonohydrat, geliefert von Meggle, Deutschland Maltodextrin 01982, geliefert von Cerestar, Frankreich
Bindemittel
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) von Shin Etsu, Japan (Pharmacoat 603) Polyvinylpyrrolidon PVP 29–32, wie beispielsweise PVP K30, geliefert von Unikem, Dänemark
Antischaummittel
Antifoam M10, geliefert von Dow Corning, USA Siliconöl Antifoam SE 2, bezogen von Bie & Berntsen, Dänemark
Beschichtungsmaterial
Surelease^® E 7-7050, bezogen von Colorcon Ltd., Großbritannien. Surelease^® ist eine wässrige polymere Dispersion mit folgender Zusammensetzung:

Polymer: Ethylcellulose

Weichmacher: DBS (Dibutylsebacat)

Stabilisator: Ölsäure

Antihaftmittel: Kieselpuder

Wässrige Base: Ammoniumhydroxidlösung

Gesamtfeststoffgehalt: 25 Gew.-%
Lösungsmittel/Trägermaterial
Wasser wurde in Form von destilliertem oder auf andere Weise gereinigtem Wasser verwendet.
Apparatur und Verfahren
Sprühtrockner
Es wurden zwei Sprühtrockner (mit unterschiedlicher Größe) verwendet:
NIRO SD-6 Sprühtrockner: Der Sprühtrockner hatte einen Durchmesser von 2,0 m, eine Zylinderhöhe von 2,0 m und einen 60° Konus. Eine Monopumpe für den Druckdüsen-Zerstäuber war auf dem Boden der Kammer platziert, mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet.
NIRO S 12,5 Sprühtrockner: Der Sprühtrockner hatte einen Durchmesser von 2,55 m, eine Zylinderhöhe von 2,95 m und einen 60° Konus. Eine Monopumpe für den Druckdüsen-Zerstäuber war auf dem Boden der Kammer platziert, mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet.
Beschichtungsapparatur
Es wurde ein Wirbelschichtanlage GPCG I/6'' Wurster, geliefert von Glatt GmbH, verwendet.
Sedimentationsvolumen
Eine 10g-Probe wurde in 20 ml Wasser (aqua purificata) in einem Glasrohr (Gesamtvolumen: 35 ml; Durchmesser: 18 mm) suspendiert. Die Probe wurde manuell geschüttelt und dann für 20 Min. in einen Rotamixer platziert, der sich mit 20 U/min dreht. Dann ließ man die Probe für 60 Min. sedimentieren, danach wurde die Höhe des Sediments gemessen.
Teilchenform
Die Form der Teilchen wurde mittels Mikroskopie beobachtet. Visuelle Prüfung wurde auch verwendet für die Bewertung der Erscheinung der Oberfläche der Teilchen und einer Agglomeration der Teilchen. Visuelle Prüfung kann auch verwendet werden, um einen Ballon-Effekt zu beobachten, d. h. ob die Körnchen (orig.: cores) luftgefüllte Hohlräume enthalten.
Rasterelektronenmikroskopie (SEM)
Für diesen Zweck wurde ein Rasterelektronenmikroskop vom Typ LEO 440 verwendet. Ein Sekundärelektronendetektor wurde für die Bestimmung der dreidimensionalen Topographie der Pellets verwendet. Proben wurden durch Teilen der Pellets mit einem Skalpell entlang ihres Querschnitts (orig.: prepared by cross-section) hergestellt, um eine gleichförmige Bruchzone zu erhalten. Die Proben wurden mit Kohlenstoffkleber auf eine Aluminiumplattform geklebt und mit etwa 20 nm Kohlenstoff und Gold besprüht. Es wurden digitale Aufnahmen gemacht und die Gleichförmigkeit und Erscheinung der beschichteten Lage und der Oberfläche der Pellets bestimmt.
Messung des mittleren Volumendurchmessers – der "Malvern Größentest"
Es wurde ein Malvern Mastersizer von Malvern Instruments Ltd, Großbritannien, verwendet. Es wurden sowohl Messungen des mittleren Volumendurchmessers, D(v, 0,5), als auch der Teilchengrößenverteilung durch Einführen der Pellets durch eine Düse (bei einem Druck von 0,5 bar) durchgeführt, die senkrecht zu dem Laserstrahl der Apparatur war. Die Messungen wurden mit einer 300 mm Linse und einer Strahllänge von 10 mm durchgeführt. Um den mittleren Volumendurchmesser, D(v, 0,5) zu berechnen, wurde ein polydisperses Analysemodell verwendet. Die verwendete Analysentechnik passt eine einzige Kurve der Teilchengrößenverteilung an und kann so Feinanteile und übergroße Teilchen ausschließen. Im Allgemeinen werden weniger als 5 Vol.-% der Teilchen auf diese Weise ausgeschlossen.
Messung der Robustheit der Pellets – der "Malvern Robustheitstest"
Es wurden Messungen des mittleren Volumendurchmessers, D(v, 0,5), bei Drücken von 0,5 bar und 1,5 bar wie oben beschrieben in Verbindung mit dem "Malvern Größentest" durchgeführt. Die Robustheit der Pellet wurde wie oben diskutiert als ein Robustheitswert (Rv) ausgedrückt.
Ein niedriger "Robustheitswert" zeigt an, dass die Pellets wirklich robust sind, wohingegen ein hoher "Robustheitswert" anzeigt, dass die Pellets zerbrechlich sind und zum Brechen neigen, wenn der Druck erhöht wird.
Gesamtoberfläche, gemessen mit dem BET-Verfahren (nur Ausgangsmaterialien)
Die Messungen wurden auf einem Coulter SA 3100 durchgeführt, der das sogenannte BET-Modell verwendet. Vor der Messung der Gesamtoberfläche wird eine Probe von etwa 1 g bei 60°C für 4 Stunden entgast.
Rohdichte und Stampfdichte (orig.: tapped density)
Roh- und Stampfdichten wurden durch eine von J. Engelsmann AG, Apparatebau, Ludwigshafen a. Rhein, Deutschland, bezogene Apparatur gemäß Ph. Eur., 3. Auflage, 2.9.15 gemessen.
Wirkliche Dichte
Die wirkliche Dichte wurde unter Verwendung einer Micromeritics Accupyc 1350 Apparatur gemessen, die als Inertgas Helium mit Reinheitsgrad reinst (orig: research grade) verwendet. Eine Probe wurde in einen Kammereinsatz von 10 ml eingewogen. Man ließ eine bekannte Menge Gas von dem Refernzvolumen in den Kammereinsatz strömen, der die Probe enthält. Durch Anwendung des idealen Gasgesetzes wurde das Probenvolumen gemessen. Die wirkliche Dichte drückt das Verhältnis zwischen der Masse der festen Teilchen und deren tatsächlichem Volumen aus.
Teilchendichte, gemessen mit dem Quecksilberverdrängungs-Verfahren
Es wurde ein Pascal 140 Quecksilberporosimeter verwendet. Die Masse der Pellets (gemessen auf einer Analysenwaage) betrug 0,4–1,0 g von einer Siebfraktion mit einer Teilchengröße von 125–180 μm. Die Probe wurde in ein Dilatometer gegeben, Typ CD 3, und entgast. Wenn das Mindestvakuum (orig.: minimum vacuum) erreicht war, wurde der Vorgang des Einfüllens des Quecksilbers gestartet. Das Volumen von in die Poren eindringendem Quecksilber wurde direkt als eine Funktion des angelegten Drucks gemessen; wenn der Druck erhöht wird, dringt Quecksilber in die kleineren Poren ein. Das Volumen des in die Poren eingedrungenen Quecksilbers wurde durch die Veränderung bei dem elektrischen Kapazitätswert eines zylindrischen koaxialen Kondensators gemessen, der durch den Dilatometerschaft ausgebildet war. Das Volumen an Quecksilber, das bei einem Druck von 1 bar in die Poren eindrang, wurde zum Berechnen der Teilchendichte verwendet.
Fließgeschwindigkeit
Die Fließeigenschaften der Pellets werden als die Fließgeschwindigkeit angegeben, die unter Verwendung eines Glaskonus gemessen wurde. Die Fließgeschwindigkeit wurde mit 3 unterschiedlichen Größen des Lochs im Boden des Konus (2,5 mm, 5,0 mm und 8,0 mm) gemessen. Der Konus wurde bis zum Rand mit Pellets gefüllt, während das Loch in dem Boden des Konus verschlossen war. Das Loch wurde dann geöffnet und es wurde die Zeit gemessen, die für die Leerung des Glases benötigt wurde.
Restwassergehalt
Der Restwassergehalt wurde entweder als der Trocknungsverlust bestimmt, wie nachfolgend beschrieben wird, oder unter Verwendung eines Karl Fischer Titrationsverfahrens gemäß Ph. Eur., 3. Auflage, 2.5.1.
Trocknungsverlust
Der Trocknungsverlust wurde unter Verwendung einer mit einem Heizelement ausgestatteten Mettler-Waage bestimmt. Der Trocknungsverlust wurde nach 10 Minuten bei einer Temperatur von 105°C bestimmt. Das Gewicht der Probe (nach Trocknung auf ein konstantes Gewicht) beim Start wurde als 100% bestimmt und das Gewicht der Probe nach 10 Minuten bei 105°C und Äquilibrierung auf Raumtemperatur wurde als 100-X% bestimmt, wobei der Trocknungsverlust X% war.
Untersuchung

Für die quantitative Bestimmung von Furosemid und Diltiazem·HCl in den Pellets wurde das folgende HPLC-Verfahren verwendet:

Säule:	Stahl, 12 cm × 4,6 mm; stationäre Phase: Nucleosil C-1, 8,5 μm
Mobile Phase:	Methanol:Wasser:Phosphatpufter, pH 3,5 (50:45:5)
Fließgeschwindigkeit:	1,0 ml/min
Temperatur:	Raumtemperatur
Bestimmung:	UV

Auflösung:

Apparatur:	Rührverfahren; USP-Apparatur 2, betrieben bei 100 U/min
Medium:
Diltiazem·HCl:	900 ml 0,05 M Phosphatpufferlösung, pH 6,8 (USP) Temperatur: 37 ± 0,5°C Das Auflösungsmedium wurde vor der Verwendung nicht entgast.
Furosemid:	900 ml 0,05 M Phosphatpufferlösung, pH 5,8 (USP) Temperatur: 37 ± 0,5°C Das Auflösungsmedium wurde vor der Verwendung nicht entgast.
Probennahme:	Proben wurden nach 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360 Min. und nach 24 Stunden entnommen. Das Probenvolumen wurde durch frisches Medium ersetzt.
Analyse:	UV-Bestimmung beim Absorptionsmaximum: Diltiazem: λ = 236 nm, A_1% = 543 Furosemid: λ = 277 nm, A_1% = 638

Beispiel 1
Herstellung von inerten Calciumhydrogenphosphat-Körnchen mit Maltodextrin als Füllmaterial
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials zum Sprühtrockner:
Pharmacoat 603 wird bei 90°C in Wasser dispergiert. Die Lösung wird auf 40°C abgekühlt und es wird das Maltodextrin gelöst. Dann wird das Siliconöl zugegeben. Wenn der Schaum von der Lösung verschwunden ist, wird das Calciumhydrogenphosphat zugegeben. Sofern notwendig, wird mehr Antischaummittel zugegeben.
Sprühtrocknungsparameter:

Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO S 12.5 Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur:	etwa 270–290°C
Austrittstemperatur:	etwa 122°C
Wirbelschicht-Luftdurchsatz:	1260 kg/Stunde
Durchsatz des Zufuhrmaterials:	88–95 l/Stunde
Düsendruck:	etwa 20 bar

Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:
Es wurden sechs Ansätze wie oben beschrieben hergestellt und die mittleren Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt. Die Untersuchung der Pellets mittels SEM zeigte, dass diese im Wesentlichen perfekt kugelförmige Pellets mit einer glatten Oberfläche ohne Poren sind.
Tabelle 1
Es wurde eine Mischung der produzierten Ansätze hergestellt und es wurde ermittelt, dass sie folgende Eigenschaften aufwies:

Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,88/1,04

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,712 wirkliche Dichte (g/cm³): 2,686
Rv = 0

Beispiel 2 Herstellung von Calciumhydrogenphosphat-Pellets mit Lactose als Füllmaterial
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO S 12.5 Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 280°C

Austrittstemperatur: etwa 122°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: 83 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung
SEM zeigte perfekt kugelförmige Pellets mit einer glatten Oberfläche, vergleichbar mit den Pellets von Beispiel 1.

Trocknungsverlust (%): 0,59
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,89/0,96

wirkliche Dichte (g/cm³): 2,652
Rv = 10,8

Beispiel 3 – Vergleich Herstellung von Calciumcarbonatpellets
Herstellung der Suspension:
PVP, das in diesem Fall die Funktion eines Bindemittels aufweist, wird in warmen Wasser bei einer Temperatur von etwa 50°C gelöst, so dass die PVP-Konzentration 10 Gew.-% entspricht. Die restliche Menge Wasser wird dann unter Rühren zugegeben. Dann wird Calciumcarbonat der Mischung unter Rühren zugegeben und die resultierende Mischung, die eine Suspension aus Calciumcarbonat in Wasser enthält, wird durch ein 177 Mikrometer-Sieb unmittelbar vor der Verwendung gesiebt. Die resultierende Suspension, d. h. das Zufuhrmaterial, wird in regelmäßigen Abständen manuell gerührt, um ein homogenes Zufuhrmaterial sicherzustellen.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO SD-6.3N Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 280°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 670 kg/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung
Untersuchung der Pellets mit SEM zeigte perfekt kugelförmige Pellets mit einer porösen Oberfläche. Die Pellets sahen jedoch poröser aus als die Pellets der Beispiele 1 und 2.

Trocknungsverlust (%): 0,0
Karl Fischer (%): 0,5

wirkliche Dichte (g/cm³): 2,635
Rv = 55,7

Beispiel 4 Herstellung von Calciumcarbonatpellets mit Lactose als Füllmaterial
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO S 12.5 Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 290°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: 95 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung
Sichtbarmachung durch SEM ergab, dass die Pellets kugelförmig sind und sehr ähnlich jenen der Beispiele 1 und 2.

Trocknungsverlust (%): 0,51
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,72/0,79

wirkliche Dichte (g/cm³): 2,367
Rv = 12,5

Beispiel 5
Beschichten von inerten Calciumhydrogenphosphat-Pellets von Beispiel 1 mit Diltiazem-Hydrochlorid
1000 g gesiebter (90 Mikrometer) in Beispiel 1 hergestellter Pellets wurden mit einer Lösung von Diltiazem-Hydrochlorid in Wasser beschichtet. Pharmacoat 603 wurde als Bindemittel verwendet. Die Zusammensetzung wird nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt. Die Menge an aufgebrachtem Diltiazem entspricht 50 Gew.-% der sprühgetrockneten Pellets.
Tabelle 2
Herstellung der Beschichtungslösung:

Pharmacoat 603 wurde bei 90°C in Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen wurde Diltiazem-Hydrochlorid in der Lösung aufgelöst. Beschichtungsparameter:

Apparatur:	Wirbelschichtanlage GPCG 1/6'' Wurster, Glatt GmbH, Deutschland
Düsenposition:	Boden (um eine lange Trocknungszeit zu erhalten und dadurch Agglomeration zu vermeiden)
Düsendurchmesser:	1,0 mm
Eintrittsluft-Temperatur:	etwa 60–65°C
Produkttemperatur:	36–37°C
Düsendruck:	2,5 bar
Sprühleistung:	etwa 10 g/min
Wirbelschicht-Luftdurchsatz:	etwa 50–53 m³/Stunde

Das Beschichtungsverfahren wird gestartet, unmittelbar nachdem die Pellets in die Apparatur eingebracht worden sind.
Charakterisierung
Sichtbarmachung mit SEM zeigt, dass die Oberfläche der beschichteten Pellets nicht so einheitlich ist wie vor dem Beschichten, aber immer noch zufriedenstellend.

Karl Fischer (%): 2,5
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,79/0,93

Beispiel 6 Beschichtung von Pellets von Beispiel 5 mit einer die Freisetzung modifizierenden Beschichtung Zusammensetzung
Herstellung der Beschichtungslösung

Surelease E-7-7050 wird mit Wasser gemischt und vor der Verwendung für 15 Minuten gerührt. Beschichtungsparameter:

Apparatur:	Wirbelschichtanlage GPCG 1/6'' Wurster, Glatt GmbH, Deutschland
Düsenposition:	Boden (um eine lange Trocknungszeit zu erhalten und dadurch Agglomeration zu vermeiden)
Düsendurchmesser:	1,0 mm
Eintrittsluft-Temperatur:	etwa 50°C
Produkttemperatur:	etwa 32°C
Düsendruck:	2,5 bar
Sprühleistung:	etwa 9,0 g/min
Wirbelschicht-Luftdurchsatz:	etwa 59 m³/Stunde

Das Beschichtungsverfahren wird gestartet, unmittelbar nachdem die Pellets in die Apparatur eingebracht worden sind.
Während des Beschichtungsverfahrens werden Proben entnommen nach dem Aufbringen von Surelease entsprechend 25%, 37,5% und 50% Gewichtszunahme. Nach Beendigung der Beschichtung werden die Pellets für 1 Stunde bei 60°C getrocknet.
Charakterisierung:
Sichtbarmachung mit SEM zeigte, dass die mit Surelease beschichteten Pellets wieder gleichförmiger sind.
Konzentration aktiver Substanz in den beschichteten Pellets:
Die folgenden Ergebnisse wurden mit Pellets erhalten, die mit 50% Surelease beschichtet sind.
Mit 50% Polymer beschichtete Pellets wurden in 3 Größenfraktionen für eine Auflösung aufgeteilt.

4) 125–200 Mikrometer
5) 200–297 Mikrometer
6) 297–420 Mikrometer

Auf Basis der Ergebnisse der Auflösung der verschiedenen Größenfraktionen wurde herausgefunden, dass die Auflösungsgeschwindigkeit pro cm² für die ersten 6 Stunden unabhängig von der Größe der Pellets gleich ist.
Beispiel 7
Beschichten von Pellets von Beispiel 1 mit Furosemid
1000 g gesiebter (90 Mikrometer) in Beispiel 1 hergestellter Pellets wurden mit einer Dispersion von Furosemid in Wasser beschichtet. Pharmacoat 603 wurde als Bindemittel verwendet. Die Zusammensetzung wird nachfolgend in Tabelle 3 gezeigt. Die Menge an angewandtem Furosemid entspricht 30 Gew.-% der unbeschichteten Pellets.
Tabelle 3
Herstellung der Beschichtungslösung:

Pharmacoat 603 wurde bei 90°C in Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde Furosemid darin dispergiert. Die Dispersion wird während des Beschichtungsverfahrens gleichmäßig gerührt. Beschichtungsparameter:

Apparatur:	Wirbelschichtanlage GPCG 1/6'' Wurster, Glatt GmbH, Deutschland
Düsenposition:	Boden (um eine lange Trocknungszeit zu erhalten und dadurch Agglomeration zu vermeiden)
Düsendurchmesser:	1,0 mm
Eintrittsluft-Temperatur:	etwa 53–60°C
Produkttemperatur:	27–30°C
Düsendruck:	2,5 bar
Sprühleistung:	etwa 12 g/min
Wirbelschicht-Luftdurchsatz:	etwa 44–67 m³/Stunde

Das Beschichtungsverfahren wird gestartet, unmittelbar nachdem die Pellets in die Apparatur eingebracht worden sind. Nach dem Beschichten werden die Pellets für 1 Stunde bei 40°C getrocknet.
Charakterisierung
Das Aussehen der mit Furosemid beschichteten Pellets ist akzeptabel.
Beispiel 8 Beschichtung von Pellets von Beispiel 7 mit einer die Freisetzung modifizierenden Beschichtung Zusammensetzung
Herstellung der Beschichtungslösung

Surelease E-7-7070 wird mit Wasser gemischt und vor der Verwendung für 15 Minuten gerührt. Beschichtungsparameter:

Apparatur:	Wirbelschichtanlage GPCG 1/6'' Wurster, Glatt GmbH, Deutschland
Düsenposition:	Boden (um eine lange Trocknungszeit zu erhalten und dadurch Agglomeration zu vermeiden)
Düsendurchmesser:	1,0 mm
Eintrittsluft-Temperatur:	etwa 50°C
Produkttemperatur:	etwa 31°C
Düsendruck:	2,5 bar
Sprühleistung:	etwa 9,0 g/min
Wirbelschicht-Luftdurchsatz:	etwa 60 m³/Stunde

Das Beschichtungsverfahren wird gestartet, unmittelbar nachdem die Pellets in die Apparatur eingebracht worden sind.
Während des Beschichtungsverfahrens werden Proben entnommen nach dem Aufbringen von Surelease entsprechend 25%, 37,5% und 50% Gewichtszunahme. Nach Beendigung der Beschichtung werden die Pellets für 1 Stunde bei 60°C getrocknet.
Charakterisierung:
Konzentration aktiver Substanz in den beschichteten Pellets:
Beispiel 9
Sprühtrocknen von inerten CaHPO₄-Pellets – niedrige Bindemittelkonzentration
Es wurde eine Suspension aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO S 12.5 Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 290°C

Austrittstemperatur: etwa 129°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 90 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Trocknungsverlust (%): 0,40
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,94/1,00

Rv = 44,9

Beispiel 10
Sprühtrocknen von inerten CaHPO₄-Pellets – niedrige Füllmittelkonzentration
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird in einen NIRO S 12.5 Sprühtrockner unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers gesprüht, der am Boden der Sprühkammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 300°C

Austrittstemperatur: etwa 129°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 86 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Trocknungsverlust (%): 0,29

Rv = 17,6

Beispiel 11
Sprühtrocknen von inerten CaHPO₄-Pellets – hohe Bindemittelkonzentration
Es wurde eine Suspension aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Sprühtrocknungsparameter:

Eintrittstemperatur: 320°C

Austrittstemperatur: 129°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Trocknungsverlust (%): 0,72
Rochdichte lose/gestampft (g/ml): 0,8/0,92

Rv = 5,3

Beispiel 12
Sprühtrocknen von inerten CaHPO₄-Pellets – hohe Füllmittelkonzentration
Es wurde eine Suspension aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 302°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 94 l/Stunde

Düsendruck: 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%): 1,46%
Rohdichte lose/gestampf (g/ml): 0,79/0,88

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,283
wirkliche Dichte (g/cm³): 2,3989
Rv = 25,1

Beispiel 13:
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – hoher Füllmittelgehalt
Es wurde eine Suspension aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 290°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 96 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%): 0,85%
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,77/0,91

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,378
wirkliche Dichte (g/cm³): 2,5327
Rv = 24,0

Beispiel 14
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – hoher Füllmittelgehalt
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 245°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 86 l/Stunde

Düsendruck: 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%): 1,13%
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,77/0,91

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,459
wirkliche Dichte (g/cm³): 2,4383
Rv = 29,0

Beispiel 15
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – hoher Füllmittelgehalt
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 249°C

Austrittstemperatur: etwa 120°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 86 l/Stunde

Düsendruck: 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%):
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,83/1,0

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,585
wirkliche Dichte (g/cm³): 2,5768
Rv = 16,6

Beispiel 16 – Vergleich
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – kein Füllmittel, PVP als Bindemittel
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 237°C

Austrittstemperatur: etwa 120°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 74 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%): 0,45
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,86/1,0

Dichte (Hg) (g/ml) (nicht gesiebt): 1,7495
Rv = 69,1

Beispiel 17 – Vergleich
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – kein Füllmittel, hoher PVP-Gehalt
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 290°C

Austrittstemperatur: etwa 130°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 75 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%): 0,21
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,93/1,11

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,773
wirkliche Dichte (g/cm³): 2,8165
Rv = 44,9

Beispiel 18 – Vergleich
Sprühtrocknung von inerten CaHPO₄-Pellets – kein Füllmittel
Eine Suspension wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Herstellung des Zufuhrmaterials:
Das Zufuhrmaterial wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
Sprühtrocknungsparameter:
Das homogene Zufuhrmaterial wird unter Verwendung eines NIRO SD-12.5 Sprühtrockners sprühgetrocknet unter Verwendung eines Druckdüsen-Zerstäubers (1.1 SD), der am Boden der Kammer angeordnet ist und mit dem Sprühnebel nach oben gerichtet, um größtmögliche Teilchen zu erhalten. Es werden die folgenden Versuchsparameter verwendet:

Eintrittstemperatur: etwa 295°C

Austrittstemperatur: etwa 120°C

Wirbelschicht-Luftdurchsatz: 1260 kg/Stunde

Durchsatz des Zufuhrmaterials: etwa 94 l/Stunde

Düsendruck: etwa 20 bar
Charakterisierung der sprühgetrockneten Pellets:

Restwasser (%) 0,29
Rohdichte lose/gestampft (g/ml): 0,87/0,92

Dichte (Hg) (g/ml) (Siebfraktion 125–180 μm): 1,636
wirkliche Dichte (g/cm³): 3,081
Rv = 7,1

Claims

Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffträgerpellets bzw. -teilchen umfassend Sprühtrocknen einer Lösung eines physiologisch tolerierbaren Cellulosebindemittels, die einen physiologisch tolerierbaren, inerten, teilchenförmigen Träger mit einer Teilchengröße D(v, 0,5) von weniger als 50 μm enthält, und ein Füllmittel, das ausgewählt ist aus Lactose, Lactosemonohydrat, Saccharose, Fructose, einem Fructo-Oligosaccharid, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Inositol, Isomalt oder Maltodextrin.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Lösung weiter eine aktive Wirkstoffsubstanz enthält.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Trägerpellets bzw. -teilchen einmal oder mehrere Male imprägniert und/oder beschichtet werden.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Trägerpellets bzw. -teilchen mit einer aktiven Wirkstoffsubstanz imprägniert und/oder beschichtet werden.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die imprägnierten und/oder beschichteten Pellets bzw. Teilchen weiter beschichtet werden.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die weitere Beschichtung eine die Freisetzung modifizierende Beschichtung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei die Beschichtungen durch Wirbelbett- bzw. Wirbelschichtbeschichtung aufgebracht werden.
Sprühgetrocknete Pellets bzw. Teilchen, die ein physiologisch tolerierbares Cellulosebindemittel, einen physiologisch tolerierbaren, inerten, teilchenförmi gen Träger mit einer Teilchengröße D(v, 0,5) von weniger als 50 μm und ein Füllmittel enthalten, das ausgewählt ist aus Lactose, Lactosemonohydrat, Saccharose, Fructose, Fructo-Oligosacchariden, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Inositol, Isomalt und Maltodextrin.
Pellets bzw. Teilchen nach Anspruch 8, wobei das Cellulosebindemittel eine Cellulose oder ein Cellulosederivat ist, die/das wenigstens teilweise in dem/der für das Sprühtrocknen verwendete(n) Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischung löslich ist.
Pellets bzw. Teilchen nach Anspruch 9, wobei das Cellulosebindemittel eine Alkylcellulose, eine Hydroxyalkylalkylcellulose, eine Hydroxyalkylcellulose oder eine Carboxyalkylcellulose ist.
Pellets bzw. Teilchen nach Anspruch 10, wobei das Cellulosebindemittel ausgewählt ist aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei das Cellulosebindemittel 0,5–15 Gewichtsprozent der sprühgetrockneten Pellets bzw. Teilchen ausmacht.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei der inerte teilchenförmige Träger ein Polymer, ein Ton bzw. eine Tonerde oder ein anorganisches Carbonat, Silicat, Sulfat, Phosphat oder Oxid ist.
Pellets bzw. Teilchen nach Anspruch 13, wobei der inerte teilchenförmige Träger ausgewählt ist aus Aktivkohle, Kaolin, Calciumcarbonat, Calciumsilicat, Calciummagnesiumsilicat, Calciumlactat, Calciumgluconat, Calciumglycerinphosphat, Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, Calciumglucuronat, Calciumaspartat, Calciumglucoheptanoat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumsulfat, Magnesiumsulfat, Magnesiumcarbonat, Bariumcarbonat, Bariumsulfat und Hydroxyapatiten.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 14, wobei die sprühgetrockneten Pellets bzw. Teilchen weiter wenigstens eines von einem Antischaummittel und einer aktiven Wirkstoffsubstanz, oder einer Mischung von zwei oder mehr davon enthalten.
Pellets bzw. Teilchen nach Anspruch 15, die die aktive Wirkstoffsubstanz beinhalten oder darin imprägniert oder darauf beschichtet haben.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 16, die weiter mit einer die Freisetzung modifizierenden Beschichtung beschichtet sind.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 17 mit einem D(v, 0,5) von 25 bis 500 μm und einem Spannen-Wert von nicht größer als 2,5.
Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 17 mit einem Robustheitswert (Rv) von nicht mehr als 40.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die sprühgetrocknete Pellets bzw. Teilchen nach einem der Ansprüche 8 bis 19 enthält, die imprägniert oder beschichtet eine aktive Wirkstoffsubstanz enthalten, und die optional weiter wenigstens einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Arzneimittelträger enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 20 in Form einer Tablette, beschichteten Tablette oder Kapsel.