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Oberflächen entmineralisiertes osteoimplantat und verfahren zu seiner herstellung

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DE60113095T2
DE60113095T2 DE2001613095 DE60113095T DE60113095T2 DE 60113095 T2 DE60113095 T2 DE 60113095T2 DE 2001613095 DE2001613095 DE 2001613095 DE 60113095 T DE60113095 T DE 60113095T DE 60113095 T2 DE60113095 T2 DE 60113095T2
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DE
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Grant
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DE2001613095
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M. Todd BOYCE
Michele Diegmann
T. Jean EDWARDS
L. James RUSSELL
L. Nelson SCARBOROUGH
A. Lawrence SHIMP
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Osteotech Inc
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Osteotech Inc
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    • A61L2430/00Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • [0001]
    Die vorliegende Offenbarung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines teilweise entmineralisierten Knochenimplantats. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein lasttragendes osteogenes Osteoimplantat, das aus einem monolithischen Abschnitt eines kortikalen Knochens hergestellt wird, und auf ein Verfahren zur Herstellung des Osteoimplantats sowie auf ein Verfahren zur Verwendung desselben.
  • 2. Stand der Technik
  • [0002]
    Geformte oder ausgeschnittene Knochensegmente wurden allgemein verwendet, um verschiedene medizinische Probleme der chirurgisch-orthopädischen Praxis bei Mensch und Tier zu lösen, und die Anwendung derselben hat sich auch auf das Gebiet der kosmetischen und wiederherstellenden Chirurgie, der zahnwiederherstellenden Chirurgie und andere medizinische Gebiete, einschließlich der Hartgewebschirurgie, ausgeweitet. Die Verwendung eines Autotransplantats (der Patient selbst liefert das Material), eines Allotransplantats (ein anderes Individuum derselben Spezies liefert das Material), eines Xenotransplantats (ein Individuum einer anderen Spezies liefert das Material) oder eines transgenen Knochens (eine transgene Spezies liefert das Material) ist sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin wohlbekannt. Insbesondere ist von transplantierten Knochen bekannt, dass sie Verstärkung liefern, die Heilung befördern, Knochenhohlräume füllen, Knochenelemente trennen (wie z.B. Wirbelkörper), die Fusion verbessern (die Knochen werden veranlasst, zu einer einzigen soliden Masse zusammenzuwachsen) oder Bruchstellen zu stabilisieren. In jüngerer Zeit wurden behandelte Knochen zu Formen entwickelt, um sie in neuen chirurgischen Anwendungen oder als neues Material für Implantate zu verwenden, welche historisch aus nichtbiologischen Materialien abgeleitet wurden.
  • [0003]
    Osteoimplantate gibt es in einer Vielzahl von Formen und Größen, einschließlich geschnittener Querschnitte, zylindrischer Dübel, kortikaler Ringe, länglicher Stege, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte usw., ebenso wie zusammengesetzte Implantate, die aus zwei oder mehreren Knochenteilen zusammengesetzt werden, wie z.B. im US-Patent Nr. 5.899.939, erteilt an Boyce et al., US-Patent Nr. 6.025.538, erteilt an Yaccarino, III, US-Patent Nr. 6.123.731, erteilt an Boyce et al, und US-Patent Nr. 6.200.347 B1, erteilt an Anderson et al., beschrieben. Osteoimplantate werden in einer Vielzahl von verschiedenen chirurgischen Verfahren verwendet, einschließlich Reparaturen von Knochenbrüchen, Verfahren zur Versteifung der Wirbelsäule, Sehneninstandsetzung, in der kosmetischen Chirurgie usw. Osteoimplantate weisen üblicherweise Eingriffsstrukturen, die mit ihnen als integraler Bestandteil für lösbaren Eingriff eines Implantatinsertionswerkzeuges geformt werden, auf, um die Insertion des Osteoimplantats am Implantatort zu erleichtern. Eine solche Eingriffsstruktur kann eine Gewindebohrung, mehrere Bohrungen, eine sechseckige Aussparung, eine Aussparung von unregelmäßiger Form usw. umfassen. Für die genaue Insertion des Osteoimplantats im Operationsfeld ist es wichtig, dass enge Toleranzen zwischen dem Implantatinsertionswerkzeug und der Eingriffsstruktur des Osteoimplantats beachtet werden.
  • [0004]
    Applikationen von Knochentransplantaten unterscheiden sich durch die Gegebenheiten der entsprechenden Skelettstelle. Bestimmte Anwendungen erfordern ein "strukturiertes Transplantat", bei dem eine Funktion des Transplantats ist, der betreffenden Stelle mechanische und strukturelle Verstärkung zu geben. Solche Transplantate enthalten einen wesentlichen Anteil an mineralisiertem Knochengewebe, um die Stärke, die für das Tragen von Lasten benötigt wird, bereitzustellen. Anwendungsbeispiele, welche ein "strukturiertes Transplantat" erfordern, umfassen zwischengeschaltete Transplantate, Spondylodese, Gelenkplatten, Gelenkfusionen, Rekonstruktionen großer Knochen usw. Andere Anwendungen erfordern ein "osteogenes Transplantat", bei dem eine Funktion des Transplantats ist, das Wachstum von neuem Knochengewebe an Ort und Stelle zu verbessern oder zu beschleunigen. Solche Transplantate beinhalten einen wesentlichen Anteil an entmineralisiertem Knochengewebe, um die Osteoinduktivität, die für das Wachstum des neuen Knochengewebes notwendig ist, zu verbessern. Anwendungsbei spiele, bei denen ein osteogenes Transplantat erforderlich ist, umfassen das Füllen von Zwischenräumen, Spondylodesen, Gelenkfusionen usw. Transplantate können auch andere positive biologische Eigenschaften besitzen, wie z.B. als Transportmittel für bioaktive Substanzen zu dienen. Bioaktive Substanzen umfassen physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch im Wirt wirken.
  • [0005]
    Wenn in Osteoimplantaten ein mineralisierter Knochen verwendet wird, beruht dies hauptsächlich auf seiner inhärenten Stärke, d.h. seiner Eigenschaft, am Empfängerort Lasten zu tragen. Die biomechanischen Eigenschaften von Osteoimplantaten nach ihrer Implantation werden durch zahlreiche Faktoren bestimmt, einschließlich des spezifischen Ortes, aus dem der Knochen entnommen wurde, um das Osteoimplantat herzustellen, des Alters, des Geschlechts und der physikalischen Eigenschaften des Spenders und des Verfahrens, das gewählt wurde, um den Knochen vor der Implantation zu präparieren, zu konservieren und zu lagern, ebenso wie der Art der Belastung, der das Transplantat ausgesetzt ist.
  • [0006]
    Strukturierte Osteoimplantate werden üblicherweise durch Verarbeitung und anschließendes mechanisches Bearbeiten oder sonstiges Formen von kortikalen Knochen hergestellt, die zu Transplantationszwecken entnommen wurden. Ein kortikaler Knochen kann in eine große Vielzahl von Konfigurationen je nach der besonderen Anwendung des strukturierten Osteoimplantats konfiguriert werden. Strukturierte Osteoimplantate werden häufig mit komplizierten Geometrien bereitgestellt, d.h. eine Reihe von Stufen, konkaven oder konvexen Oberflächen, sich verjüngenden Oberflächen, flachen Oberflächen, Oberflächen für den Eingriff mit entsprechenden Oberflächen von benachbarten Knochen, Werkzeugen, oder Implantaten, sechseckförmigen Aussparungen, Gewindebohrungen, Riffelungen usw.
  • [0007]
    Ein mit vielen strukturierten Osteoimplantaten verbundenes Problem ist, dass sie durch Remodulieren und Ersatz des Gewebes des Wirts niemals vollständig einwachsen werden. Dies beruht teilweise auf der Schwierigkeit, dass das Blut des Wirts in den kortikalen Knochen eindringt. Außerdem ist nicht entmineralisierter Knochen nicht osteoinduktiv. Da die Wiederherstellung ein durch Zellen beförder ter Prozess ist, ist toter (nicht-zellulares Transplantat, Allotransplantat oder Xenotransplantat) Knochen nicht in der Lage, sich selbst wiederherzustellen. Wenn das Transplantat von Zellen des Wirts durchdrungen und Gewebe des Wirts ausgebildet wird, dann ist das Transplantat zur Reparatur fähig. Es wurde beobachtet, dass Schäden durch Ermüdung üblicherweise das Ergebnis eines Zusammenspiels von nicht reparierten Schäden im Gewebe sind. Deshalb kann der Körper in dem Maße, wie das Implantat vom Körper angenommen wird und durch lebendes Knochengewebe des Wirts ersetzt wird, den Schaden erkennen und reparieren, wodurch einem Versagen wegen Ermüdung vorgebeugt wird. Bei Anwendungen, bei denen die Bedingungen des mechanischen Lasttragens des Osteoimplantats eine Herausforderung darstellen, z.B. intervertebrale Wirbelsäulenimplantate zur Spondylodese, kann das Unterbleiben eines im wesentlichen vollständigen Ersatzes durch Knochengewebe des Wirts das Osteoimplantat dadurch zerstören, dass es im Implantatmaterial wiederholten Belastungen und kumulierten nicht reparierten Schäden des Gewebes (mechanische Ermüdung) ausgesetzt wird. Somit ist es sehr wünschenswert, dass das Osteoimplantat die Fähigkeit besitzt, eine Last sofort zu stützen und in der Lage ist, diese Last allmählich auf das Knochengewebe des Wirts zu übertragen, wobei es das Implantat remoduliert.
  • [0008]
    Wie oben erwähnt, ist Entmineralisierung eine bekannte Technik zur Beförderung des Prozesses des Einwachsens von Osteoimplantaten. Das Verfahren der Entmineralisierung von Knochentransplantaten ist an sich bekannt. Diesbezüglich wird auf Lewandrowski et al., J. Biomed Materials Res, 31, Seiten 365 – 372 (1996); Lewandrowski et al., Calcified Tiss. Int., 61, Seiten 294 – 297 (1997); Lewandrowski et al., J. Ortho. Res., 15, Seiten 748 – 756 (1997) verwiesen. Jedoch hat der Stand der Technik die Notwendigkeit, ein entmineralisiertes Osteoimplantat mit ausreichend mineralisierten Bereichen für den Eingriff von Insertionsinstrumenten bereitzustellen, nicht behandelt.
  • [0009]
    Die Entmineralisierung von Knochen beispielsweise unter Verwendung einer kontrollierten Säurebehandlung verbessert die osteoinduktiven Eigenschaften des Osteoimplantats. Entmineralisierung verleiht dem Osteoimplantat auch einen gewissen Grad an Flexibilität. Das Entfernen von Mineralkomponenten des Kno chens verringert jedoch signifikant die mechanische Festigkeit des Knochengewebes. Siehe Lewandrowski et al., Clinical Ortho. Rel.Res., 317, Seiten 254 – 262 (1995). Die Entmineralisierung opfert einen Teil der lasttragenden Fähigkeit von mineralisierten kortikalen Knochen und ist demzufolge nicht für alle Osteoimplantat-Ausführungen geeignet. Ein weiterer Nachteil des Entmineralisierungsverfahrens ist die Wahrscheinlichkeit, dass Veränderungen in den Abmessungen des Osteoimplantats auftreten. Die Entmineralisierung von Knochen wird üblicherweise zu Knochen mit leicht kleineren Abmessungen führen. Solche Veränderungen in den Abmessungen können es schwierig gestalten, einen konfigurierten Teil mit einem chirurgischen Instrument, anderen Implantaten oder dem vorbereiteten Operationsfeld mechanisch in Eingriff zu bringen.
  • [0010]
    Dementsprechend gibt es das Erfordernis eines verbesserten Verfahrens für die Entmineralisierung eines Osteoimplantats, um eine verbesserte biologische Reaktion auf das Implantat zu erreichen und gleichzeitig einen mineralisierten Teil des Osteoimplantats, der mechanische Kräfte aushalten kann, und/oder enge Toleranzen für das Insertionsinstrument und/oder den Implantationsort aufrechtzuerhalten. Eine vollständige Mineralisierung kann für die Teile eines Osteoimplantats besonders wichtig sein, die die größten mechanischen Lasten auszuhalten haben, wie z.B. die Eingriffsstrukturen des Osteoimplantats. Bei bestimmten Ausführungsbeispielen sind diese Zonen gegenüber dem Entmineralisierungsprozess abgeschirmt. In anderen Ausführungsbeispielen wird ein entmineralisierter Teil des Osteoimplantats beispielsweise durch Konfigurieren entfernt, um den mineralisierten Teil unter dem entmineralisierten Oberflächenbereich freizulegen.
  • [0011]
    Es wäre vorteilhaft, wenn ein Oberflächen-entmineralisiertes lasttragendes osteoinduktives Osteoimplantat durch ein einfaches Verfahren effizient und präzise hergestellt werden könnte. Die Verwendung eines solchen Osteoimplantats in lasttragenden Verfahren, wie z.B. Gelenkplatten-Revisionen, Gelenkfusionen, Spondylodesen, Rekonstruktionen von langen Knochen usw., würde dem Empfänger des Implantats ein günstiges Ergebnis bringen.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • [0012]
    Ein Verfahren zur Herstellung eines oberflächen-entmineralisierten osteoinduktiven Osteoimplantats wird bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfasst: Entmineralisieren eines Teil oder der gesamten wenigsten einen Oberfläche eines monolithischen Abschnittes des Knochens bis zu einer Tiefe von mindestens ca. 100 Mikron und Konfigurieren des monolithischen Knochenabschnitts, um ein Osteoimplantat, das eine Außenfläche besitzt, die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist, bereitzustellen.
  • [0013]
    Ein entsprechend dem obigen Verfahren hergestelltes Implantat zeigt verbesserte Osteoinduktion, ohne irgendeine nicht erwünschte klinisch signifikante Verringerung der Festigkeit zu erzeugen. Weitere Ausführungsbeispiele des obigen Verfahrens stellen Verfahren zur Konfigurierung dar, z.B. Schneiden, mechanisches Bearbeiten oder Formen des Osteoimplantats, entweder vor und/oder nach der Entmineralisierung, um je nach beabsichtigter Anwendung ein Osteoimplantat mit wünschenswerten Eigenschaften bereitzustellen. Es werden jedoch noch weitere Ausführungsbeispiele dieses Verfahrens bereitgestellt, die für eine selektive Abdeckung von Bereichen des Knochens vor der Entmineralisierung vorgesehen sind, um bei bestimmten Knochenabmessungen jedwede unerwünschte Veränderung zu verhindern und um gleichzeitig über die Fähigkeit zu verfügen, die osteonduktiven/lasttragenden Eigenschaften von bestimmten Teilen des Osteoimplantats entsprechend dem beabsichtigten Einsatz des Osteoimplantats maßgeschneidert anzupassen. Ein entsprechend dieser Ausführungsform vorbereitetes Implantat weist auch eine mineralisierte Zone und eine entmineralisierte Zone auf, jedoch wird eine mineralisierte Zone sowohl auf der Oberfläche des Implantats als auch im inneren Kern des Implantats vorgesehen.
  • [0014]
    Es wird auch ein aus einem monolithischen Knochenabschnitt hergestelltes oberflächen-entmineralisiertes osteoinduktives Osteoimplantat bereitgestellt, das mindestens eine Außenfläche aufweist, die mindestens eine entmineralisierte Zone und einen nicht-entmineralisierten Kern besitzt, bei dem die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens mindestens eine Stärke von ca. 100 Mikron dick aufweist.
  • [0015]
    Es wird auch eine aus einem monolithischen Knochenabschnitt hergestellte vertebrale interkorporelle Fusionsvorrichtung bereitgestellt, die in der Weise konfiguriert ist; dass sie einen intervertebralen Raum zwischen angrenzenden Wirbeln überbrückt oder einen intervertebralen Raum von nicht angrenzenden Wirbeln überbrückt, wobei die Körper der betroffenen Wirbel in ihrer Stützfunktion durch das Transplantat ersetzt werden. Der Knochen weist mindestens eine Außenfläche mit mindestens einer entmineralisierten Zone auf, um mit dem benachbarten Wirbel in Kontakt zu kommen. Der Knochen weist auch einen nicht entmineralisierten Kern auf, um Lasttragen bereitzustellen. Die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens ca. 100 Mikron dick.
  • [0016]
    Des weiteren wird die Verwendung zur Beförderung der Gelenkfusion bei einem Tier, welches dies benötigt, bereitgestellt. Das Verfahren beinhaltet die Implantation eines aus Knochen hergestellten lasttragenden osteoinduktiven Osteoimplantats, welches eine Außenfläche aufweist, die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist. Die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens ca. 100 Mikron dick.
  • [0017]
    Des weiteren wird die Verwendung zur Behandlung eines Knochendefekts bei einem Tier, welches dies benötigt, bereitgestellt. Das Verfahren besteht aus der Anwendung eines aus Knochen hergestellten osteoinduktiven Osteoimplantats, welches eine Außenfläche aufweist, die mindestens eine entmineralisierte Zone und eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist. Die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens ca. 100 Mikron dick. Das Osteoimplantat wird auf die beschädigte Stelle in der Weise aufgebracht, dass die Oberfläche des Osteoimplantats mit der Oberfläche der beschädigten Knochenstelle übereinstimmt.
  • [0018]
    Des weiteren wird ein Osteoimplantat-Implantationsset bereitgestellt, welches ein Osteoimplantat und ein Einsetzinstrument enthält, das für das Einsetzen des Osteoimplantats während eines chirurgischen Eingriffs nützlich ist. Das Osteoimplantat kann in einer vorsterilisierten, vorverpackten vom Einsetzinstrument gehaltenen Form bereitgestellt werden, die verwendet werden kann, ohne dass es im Instrument neu positioniert werden muss. Das Implantationsinstrument trägt das Osteoimplantat so, dass Schäden am Osteoimplantat vor und während der chirurgischen Implantation vermieden werden. Das Instrument gestattet es dem Chirurgen auch, das Osteoimplantat während der Implantation sicher zu halten und leicht an der geeigneten Stelle einzusetzen.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
  • [0019]
    Die 1 bis 6 stellen verschiedene, nicht einschränkende Beispiele des Osteoimplantats dar.
  • [0020]
    Die 1 und 2 zeigen ein aus einer langen Knochendiaphyse hergestelltes kegelförmiges Osteoimplantat, beispielsweise eines allgemein mit 10 bezeichneten Schenkelrings.
  • [0021]
    Die 3 und 4 zeigen ein kegelförmiges Osteoimplantat, das aus einem aus einem Teilring, der allgemein mit 100 bezeichnet wird, entnommenen Segment hergestellt wird.
  • [0022]
    Die 5 und 6 zeigen ein Osteoimplantat in Form eines mit Gewinde versehenen zylindrischen Dübels, das allgemein mit 200 bezeichnet wird. Jedes der obigen Osteimplantate umfasst eine Eingriffsstruktur 12, 112, 212 für den Eingriff eines Insertionsinstruments, um die Insertion des Osteoimplantats an der Implantationsstelle zu erleichtern.
  • [0023]
    Die 7 und 8 zeigen verschiedene Komponenten, die für die während der Entmineralisierung physisch abzudeckenden Teile des Osteoimplantats verwendet werden können.
  • [0024]
    Die 9 und 10 zeigen das experimentelle Verfahren, welches dazu verwendet wird, die Histomorphometrie des für das hierin beschriebene Osteoimplantat verwendeten Knochens zu bestimmen.
  • [0025]
    11 ist eine Graphik, welche die Tiefe der Entmineralisierung des Knochens als Funktion der Zeitdauer darstellt, während der der Knochen einer Entmineralisierungslösung ausgesetzt ist.
  • [0026]
    Die 12 bis 18 zeigen die Osteoinduktivität des wie hierin beschrieben präparierten Knochens.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • [0027]
    Die nachstehenden Begriffsbestimmungen sollen, sofern nichts anderes angegeben wird, im weitesten Sinn verstanden werden, und sie dienen dazu, ein klares und konsistentes Verständnis der Beschreibung und der Ansprüche, einschließlich des diesen Begriffen zugeordneten Anwendungsbereichs, zu liefern.
  • [0028]
    Der Begriff "Konfigurieren", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf jedes Verfahren für die mechanische oder chemische Veränderung des räumlichen Aussehens oder der Übereinstimmung eines Osteoimplantats, ohne Einschränkung der eingesetzten spezifischen Geräte. Demzufolge würden Konfigurationsverfahren eine Vielzahl von Vorgängen, beispielsweise Schneiden, Rasieren, in Scheiben Schneiden, Mahlen, Schleifen, Bohren, Gießen, Formen, Drehen, Meißeln, Auflösen, Ätzen usw., umfassen. Jedes und sämtliche Konfigurierungsverfahren werden so betrachtet, dass sie innerhalb des Anwendungsbereichs dieser Offenbarung liegen.
  • [0029]
    Der Ausdruck "klinisch signifikant", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Fehlen jeder unerwünschten Minderung der Festigkeit, die möglicherweise ein negatives Ergebnis bei einem Patienten mit einem wie oben hierin beschrieben an einem Implantatort eingesetzten Osteoimplantat verursachen könnte. Er soll so verstanden werden, dass eine geringe Minderung der Festigkeit in jedem Teil des Knochens, der entmineralisiert wird, erwartet werden muss. Von einer solchen Minderung der Festigkeit nach dem erfindungsgemäßen Verfahren würde jedoch erwartet werden, die biologische Reaktion eines Patienten beispielsweise durch Verbesserung der Übereinstimmung des Osteoimplantats mit dem Implantatort zu verbessern. Eine solche verbesserte biologische Reaktion wird in einem nachstehenden Abschnitt dieser Offenbarung detaillierter erörtert werden.
  • [0030]
    Der Begriff "Osteoimplantat", wie er hierin verwendet wird, soll sich auf jede Implantationsvorrichtung oder jedes Implantationsmaterial beziehen, welches die Knochenbildung oder Knochenheilung unterstützt bzw. verbessert. Osteoimplantate werden häufig an einer defekten Knochenstelle aufgebracht, die beispielsweise aus einer Verletzung, aus einem Defekt, der während des Verlaufs eines chirurgischen Eingriffs entstand, aus einer Infektion, aus einer bösartigen oder Wachstumsmissbildung resultiert. Demzufolge werden solche "Osteoimplantate" so betrachtet, dass sie die für die Verwendung bei einer großen Vielfalt von orthopädischen, neurochirurgischen und mund-, kiefer- und gesichtschirurgischen Verfahren, wie z.B. die Wiederherstellung von einfachen und Doppelfrakturen und Pseudarthrose, externe und interne Fixationen, Rekonstruktionen von Gelenken, wie z.B. Arthrodesen, allgemeine Arthroplastie, das Auffüllen von Lücken, Diskektomie, Laminektomie, Halsbandscheiben- und Thoraxoperationen, Spondylodesen usw., erforderliche geeignete Größe und Form aufweisen. Demzufolge sind die hierin verwendeten Osteoimplantate für Implantationen an einer Knochenstelle bestimmt, werden aus jedem im wesentlichen monolithischen Knochen hergestellt und werden entweder für die Verwendung bei Tier oder Mensch ausgelegt. Insbesondere ist das für die Verwendung entsprechend dieser Offenbarung geeignete Osteoimplantat jedes Osteoimplantat, welches im wesentlichen aus einem monolithischen Knochenabschnitt hergestellt wurde.
  • [0031]
    Der Ausdruck "monolithischer Knochen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein relativ großes Stück eines menschlichen oder tierischen Knochens, d.h. Knochenstücke, Autotransplantate, Allotransplantate, xenogene oder transgene Transplantate, welche eine Größe und Zusammensetzung aufweisen, die sie befähigt, der Art von mechanischen Lasten zu widerstehen, denen funktionierende Knochen, wie z.B. kortikale Knochen, normalerweise ausgesetzt sind. Ferner soll der Ausdruck "monolithischer Knochen" so verstanden werden, dass er sich auf vollständig mineralisierte Knochen bezieht, d.h. Knochen mit einem vollständig natürlichen Grad an mineralischen Bestandteilen, und auf solche Knochen, die in geringerem Umfang entmineralisiert wurden, d.h. bis zu einem Grad, welcher die ursprüngliche mechanische Festigkeit des Knochens um nicht mehr als ca. 50 Prozent mindert. Der monolithische Knochen kann als einzelnes integrales Knochenteil bereitgestellt werden, vorzugsweise als kortikospongiöser Knochen, weiter vorzugsweise als kortikaler Knochen oder als ein Knochenteil, welcher auf Dauer aus einer Anzahl von kleinen Knochenelementen, wie z.B. Kompositknochen und/oder zusammengesetzten Knochen, wie diese in den US-Patenten Nr. 5.899.939, 6.025.538, 6.123.731 und 6.200.347 beschrieben werden, zusammengesetzt ist. Obwohl monolithische Knochen Faktoren enthalten können, die osteogen sind, können monolithische Knochen auch zusätzliche Materialien enthalten, wie dies beispielsweise im US-Patent Nr. 5.290.558 offenbart wird, welche nach seiner Rehydrierung im Knochen verbleiben und zum Zeitpunkt der Implantation vorhanden sein werden. Monolithische Knochen können demzufolge sowohl Autotransplantat, Allotransplantat, xenogene und transgene Materialien als auch Mischungen derselben aufweisen. Weil Knochen selbst kleine Poren und Kanäle enthalten, kann der hier verwendete monolithische Knochen in ähnlicher Weise Poren und Kanäle enthalten, ob sie natürlich vorhanden sind oder durch mechanische Mittel, wie z.B. durch Bohren, Lasern, usw., geformt werden.
  • [0032]
    Der Begriff "lasttragend", wie er hierin verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er die Fähigkeit Verstärkung einer Kraft bedeutet, wie sie üblicherweise an eine Transplantatstelle angelegt wird. Das hierin beschriebene Osteoimplantat wird als lasttragend betrachtet, auch wenn Teile des Implantats, beispielsweise entmineralisierte Bereiche, durch die an dem Implantatort angelegte Kraft verformt werden. Natürlich ist dem Fachmann bekannt, dass sämtliche Materialien potentiell durch Kräfte verformbar sind. Jedoch würde der Umfang der Verformung als Ergebnis der gleichen Kraft, die an einen mineralisierten und entmineralisierten Knochen angelegt wird, weitgehend unterschiedlich sein und würde im mineralisierten Knochen nicht einfach zu messen sein.
  • [0033]
    Der Ausdruck "Eingriffsbereiche" und Ausdrücke ähnlicher Bedeutung verstehen sich als Bezugnahme auf solche Bereiche des Osteoimplantats, die im wesentlichen entweder durch Abdecken vor der Entmineralisierung und/oder Konfigurieren eines entmineralisierten Bereiches, um einen mineralisierten Bereich darunter freizulegen, mineralisiert sind, und sind für die lösbare Verbindung mit einem Befestigungsteil eines Insertionsinstruments vorgesehen bzw. verbleiben in Dauerkontakt mit einem anderen Implantat oder einer Implantatvorrichtung im Operationsfeld.
  • [0034]
    Der Begriff "biokompatibel" und Ausdrücke ähnlicher Bedeutung sollen so verstanden werden, dass sie das Fehlen einer Stimulation einer nicht akzeptierbaren biologischen Reaktion auf ein Implantat bedeuten und wird von einer leichten, transienten Entzündungs- und/oder Granulationsreaktion, welche eine Implantation von hauptsächlich fremden Objekten in einen lebenden Organismus begleiten kann, unterschieden und ist auch mit der normalen Heilungsreaktion verbunden. Für die Erfindung nützliche Materialien sind biokompatibel, wenn sie zum Zeitpunkt der Implantation in einer solch ausreichend geringen Konzentration vorhanden sind, dass die oben definierte Bedingung erfüllt ist.
  • [0035]
    Der Begriff "Autotransplantat", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Gewebe, das von einem für die Implantation bestimmten Empfänger entnommen wird. Ein solches Material wird auch dann als Autotransplantat angesehen, wenn es in Gewebekultur präpariert wird.
  • [0036]
    Der Begriff "Allotransplantat", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein für eine Transplantation bestimmtes Gewebe, das von einem anderen Mitglied der gleichen Spezies wie der dafür bestimmte Empfänger entnommen wird.
  • [0037]
    Der Begriff "xenogen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein für eine Transplantation bestimmtes Material, das von einer Spenderquelle einer anderen Spezies als dem dafür bestimmten Empfänger erhalten wird. Wenn beispielsweise das Implantat für die Verwendung bei einem Tier, wie z.B. beim Pferd (Pferdefami lie), bestimmt ist, kann xenogenes Gewebe beispielsweise von einem Rind, einem Schwein, einer Ziege usw. stammend geeignet sein.
  • [0038]
    Der Begriff "transgen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf für eine Transplantation bestimmtes Gewebe, welches von einem Organismus erhalten wird, der genetisch in der Weise verändert wurde, dass er innerhalb seiner Genome bestimmte genetische Sequenzen, welche aus einem Genom einer anderen Spezies erhalten wurden, enthält.
  • [0039]
    Der Begriff "ganz", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Knochen, dessen Mineralgehalt vollständig ist.
  • [0040]
    Der Begriff "entmineralisiert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Knochen, welcher weniger als ca. 95 % seines ursprünglichen Mineralgehalts enthält.
  • [0041]
    Der Ausdruck "vollständig entmineralisiert", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Knochen, welcher weniger als ca. 5 % seines ursprünglichen Mineralgehalts enthält.
  • [0042]
    Der Begriff "Säure", wie er hierin verwendet wird, soll sich auf jede Säure oder Mischung von Säuren beziehen, die für die Entmineralisierung von Knochen geeignet sind, vorzugsweise auf Hydrochlorsäure. Andere geeignete Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Peressigsäure, Zitronensäure, Propionsäure und sonstige organische Säuren usw. Geeignete anorganische Säuren umfassen die mineralischen Säuren Hydrochlorsäure, Posphorsäure usw. Chelatoren, wie z.B. Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) (oder entsprechende Chelatoren, wie z.B. EGTA), Zitronensäure, Bernsteinsäure, Heparin usw., können verwendet werden, um Kalzium zu chelieren (binden), was die Entmineralisierung von Knochen durch sowohl organische als auch anorganische Säuren unterstützt. Geeignete Bereiche von Säurekonzentration würden aufgrund der Stärke der Säure (ihre Fähigkeit, die im Knochen aufgefundenen Mineralsalze zu trennen) und der Temperatur der Entmineralisierungslösung variieren und würden ca. 0,1 Molar bis ca. 10 Molar betragen.
  • [0043]
    Der Begriff "osteogen", wie er hierin verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit des Osteoimplantats bezieht, durch einen oder mehrere Mechanismen, wie z.B. Osteogenese, Osteokonduktion und/oder Osteoinduktion, das Wachstum neuen Knochengewebes zu verbessern oder zu beschleunigen.
  • [0044]
    Der Begriff "osteoinduktiv", wie er hierin verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit einer Substanz bezieht, Zellen von einem Wirt zu rekrutieren, die das Potential haben, neue Knochen auszubilden und Knochengewebe wiederherzustellen. Die meisten osteoinduktiven Materialien können die Bildung von ektopen Knochen in weichem Gewebe anregen.
  • [0045]
    Der Begriff "osteokonduktiv", wie er hierin verwendet wird, soll so verstanden werden, dass er sich auf die Fähigkeit einer nicht-osteoinduktiven Substanz bezieht, als geeignete Schablone oder geeignetes Substrat zu dienen, längs dem der Knochen wachsen kann.
  • [0046]
    Der Knochen ist die harte Form des Bindegewebes, das den größten Teil des Skeletts der meisten Wirbeltiere darstellt. Er besteht aus einer organischen Komponente (die Zellen und die Matrix) und einer anorganischen oder mineralischen Komponente. Bei der Bearbeitung von für die Implantation bestimmten Knochen wird die Zellenkomponente häufig entfernt, um die Antigenizität des Implantats zu mindern. Die Matrix enthält ein Netzwerk kollagener Fasern und nicht-kollagener Proteine und wird mit der Mineralkomponente durchtränkt, was dem Knochen die Eigenschaft der Festigkeit verleiht.
  • [0047]
    Die mineralisierte Komponente des Knochens ist weitgehend im kortikalen Bereich des Knochens enthalten. Dieser Bereich des Knochens enthält frei verzweigte Kanäle, die im ursprünglichen Zustand Blutgefäße, Lymphgefäße und Nerven beinhalten. Diese Kanäle werden häufig als Havers-Kanäle bezeichnet.
  • [0048]
    Wie oben angegeben werden während des Präparieren des für die Implantation bestimmten Knochens die Zellen häufig entfernt. Die Entfernung von Zellen führt auch zur Entfernung von Geweben, die im Allgemeinen mit dem Knochen verbunden sind, wie z.B. Blutgefäßen, Lymphgefäßen, Nerven usw. Der erste Schritt der Bearbeitung des für die Implantation bestimmten Knochens ist aus den US-Patenten Nr. 5.333.626, 5.513.662 und 5.846.484 bekannt und wird in diesen beschrieben. Das Entfernen dieser Gewebe führt zur Entstehung von im wesentlichen leeren Havers-Kanälen. Dieser Teil des kortikalen Knochens, der aus einem Havers-Kanal und seinen konzentrisch angeordneten Lamellen besteht, wird als ein Osteon bezeichnet. Osteone verlaufen hauptsächlich entsprechend der Längsachse des Knochens und haben üblicherweise einen Durchmesser von ca. 200 μm.
  • [0049]
    Es wurde hier auch entdeckt, dass die Oberflächenentmineralisierung eines Osteoimplantats in eine Tiefe, die gerade ausreicht, um die Osteone freizulegen, ein Osteoimplantat bereitstellt, welches die erwünschten kombinierten Eigenschaften einer verbesserten biologischen Reaktion des Osteoimplantats bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines mineralisierten Kernteils des Osteoimplantats aufweist, das in der Lage ist, mechanische Lasten, wie z.B. solche, die häufig am Implantatort auftreten, auszuhalten. Obwohl dies nicht vollständig verstanden wird, wird angenommen, dass die Verbesserung der biologischen Reaktion darauf beruht, Zugang zum Havers-System zu erhalten, um den Zellen, wie z.B. Osteoblasten, zum Bereich des mineralisierten Kerns des Osteoimplantats Zugang zu verschaffen. Zusätzlich können neue Knorpelzellen in die entmineralisierten Havers-Kanäle des entmineralisierten Bereichs des Osteoimplantats eindringen. Es wird vermutet, dass auf diese Weise das Havers-System als "Keim" der Osteoinduktivität dient, womit dem Implantat ermöglicht wird, sich sowohl von innen nach außen als auch von außen nach innen zu remodulieren. Natürlich können, falls erwünscht, mechanisch kleine Poren oder Kanäle in das Osteoimplantat eingebracht werden. Wenn beispielsweise das Osteoimplantat eine Aggregat- oder Kompositstruktur ist, kann eine Vielzahl von Materialien und Verfahren verwendet werden, um die Poren oder Kanäle in das Osteoimplantat einzubringen, d.h. es können kleine Bohrer, Laser mit geeigneter Leistung und Wellenlänge, Wasserstrahl-Dissektoren, Lochsägen usw. verwendet werden, um angemessen dimensionierte und konfigurierte Durchgänge zu den inneren Bereichen des Osteoimplantats zu schaffen. Solche Durchgänge haben üblicherweise Durchmesser von ca. 50 μm bis ca. 1000 μm. Natürlich könnten auch größere Löcher in Millimetergrößenordnung nützlich sein, um das Durchdringen des Osteoimplantats mit Blutgefäßen, eines der frühen Stadien des Einwachens des Knochens, zu unterstützen.
  • [0050]
    Die entmineralisierte Zone der Oberfläche des erfindungsgemäßen Osteoimplantats ist osteoinduktiv, und befördert demzufolge schnell das erneute Einwachsen des nativen Knochengewebes des Wirts in das Osteoimplantat. Die entmineralisierte Zone der Oberfläche des Osteoimplantats kann jeder Teil der Oberfläche sein. Wenn beispielsweise das Osteoimplantat ein Schenkelring ist, der zur Implantation als Spondylodese-Vorrichtung vorgesehen ist, kann die entmineralisierte Zone der Oberfläche auf diejenigen Flächen begrenzt werden, die dazu bestimmt sind, die Wirbel zu berühren. Wenn das Osteoimplantat für eine unterschiedliche Anwendung bestimmt ist, d.h. zwischengeschaltetes Transplantieren, bei dem die Schnittfläche des Transplantats mit der des langen Knochens übereinstimmt, Auflagerungsosteoplastik, bei der die äußere (endosteale, periosteale) Oberfläche oder Schnittfläche sich neben der periostealen Oberfläche des Knochens befinden würde, kann der angrenzende Teil des Osteoimplanats die entmineralisierte Zone der Oberfläche sein. Auf diese Weise können die biologischen Eigenschaften des Osteoimplantats in Bezug auf die das Transplantat erhaltende(n) Oberfläche(n) verbessert werden.
  • [0051]
    Wenn gewünscht wird, ein Osteoimplantat mit verbesserten biologischen Eigenschaften bereitzustellen, bei dem die im Osteoimplantat vor der Entmineralisierung vorhandene Festigkeit im wesentlichen noch aufrechterhalten bleibt, werden der Umfang und die Bereiche der Entmineralisierung des Implantats gesteuert. Beispielsweise muss die Tiefe der Entmineralisierung mindestens ca. 100 Mikon betragen, es können jedoch abhängig von der beabsichtigten Anwendung und des Transplantationsortes Entmineralisierungstiefen in den Bereichen bis zu ca. 7000 Mikron oder mehr durchaus geeignet sein. Üblicherweise beträgt die Entminerali sierungstiefe zwischen 100 bis ca. 5000 Mikron, vorzugsweise ca. 150 bis ca. 2000 Mikron, weiter vorzugsweise zwischen ca. 200 Mikron und ca. 1000 Mikron. Jede und alle solchen Varianten und Kombinationen der entmineralisierten Zone(n) der Oberfläche des wie oben beschriebenen Osteoimplantats werden demzufolge als innerhalb des Anwendungsbereiches der vorliegenden Offenbarung liegend betrachtet.
  • [0052]
    Ein anderer signifikanter Vorteil der entmineralisierten Zone(n) ist die Fähigkeit des entmineralisierten Knochens, unter der angelegten Kraft elastisch nachzugeben. Wenn das Osteoimplantat am Implantationsort einer angelegten Last ausgesetzt wird, können somit die entmineralisierten Zonen auf der Oberfläche des Osteoimplantats den Konturen des angrenzenden Knochengewebes entsprechen und dadurch Lücken und Räume zwischen dem Osteoimplantat und dem angrenzenden Knochengewebe verkleinern. Dies ist wichtig, weil das Knochengewebe des Wirts nicht in dem Maße wachsen wird, dass große Lücken oder Räume überbrückt werden. Durch Anpassung an die Konturen des angrenzenden Knochengewebes weist das erfindungsgemäße Osteoimplantat somit verbesserte biologische Eigenschaften, wie z.B. hinsichtlich Einwachsen und Remodulierung, auf. Der nicht-entmineralisierte innere Kern des Osteoimplantats verleiht mechanische Festigkeit und ermöglicht dem Osteoimplantat, in vivo Lasten zu tragen. Die anderen nicht-entmineralisierten Zonen stellen verbesserte Toleranzen bereit, wenn sie mit anderen Objekten, wie z.B. Insertionsinstrumenten, anderen Implantaten oder Implantationsvorrichtungen usw., in Eingriff kommen. Diese verbesserte Toleranz liefert eine genauere Insertion und/oder Verankerung des Osteoimplantats am Implantationsort als diejenige, welche durch entsprechend dem Stand der Technik präparierte Implantate bereitgestellt wurde. Die von der endoskopischen Chirurgie für die vordere Wirbelsäule gestellten Anforderungen erfordern ein Implantat, welches mit Endoskopieinstrumenten präzise und lösbar in Eingriff gebracht werden kann. Demzufolge würde ein Osteoimplantat, welches hergestellt wurde, um enge Toleranzen in den Instrumenteingriffsbereichen des Osteoimplantats aufrechtzuerhalten, für Chirurgen von Vorteil sein, welche üblicherweise mit solchen Vorrichtungen und Verfahren arbeiten.
  • [0053]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird den Chirurgen ein Osteoimplantat in einem Bausatz zur Verfügung gestellt, der mit einem Einsetzinstrument vorverpackt ist, welches Mittel für das Halten des Osteoimplantats und anschließendes steuerbaren Loslassen des Osteoimplantats umfasst. Das Einsetzinstrument beinhaltet vorzugsweise lösbare Eingriffsmittel, wie z.B. Gewindeende, formschlüssiger Eingriff, mehrere Eingriffsstäbe, eine Basis und ein Paar gegenüberliegender flexibler Arme, welche sich von der Basis ausgehend erstrecken, usw. Das Eingriffsmittel ist beabstandet und so dimensioniert, dass es das Implantat lösbar halten kann. Ein Einsetzinstrumentgriff wird ebenfalls geliefert, so dass das Instrument durch den Chirurgen einfach gehandhabt werden kann.
  • [0054]
    Bei einer bevorzugten Form des Bausatzes wird das Einsetzinstrument aus geeignetem Material, wie z.B. rostfreiem Stahl, Titanlegierung, sterilisierbarem Plastik usw., hergestellt. Der Bausatz wird mit dem mit dem Einsetzinstrument in Eingriff befindlichen Osteoimplantat in einer vorsterilisierten Packung bereitgestellt. Der Griff des Einsetzinstruments kann integraler Bestandteil des Einsetzinstruments im Paket sein oder kann separat geliefert werden. Die Osteoimplantate können in einem Größenbereich von verschieden großen Personen und verschiedenen Orten von zu ersetzenden Scheiben geliefert werden. Der Chirurg nimmt eine präoperative Schätzung des Größenbereiches vor, der am wahrscheinlichsten benötigt wird, und die diesen Bereich abdeckenden Einsetzinstrumente/Osteoimplantate werden für den Eingriff vorbereitet. Während des Implantationsverfahrens kann der Chirurg das eine Osteoimplantat auswählen, das am geeignetsten ist, bzw., wenn aus bestimmten Gründen, normalerweise aufgrund nicht korrekter Abmessungen, die erste Wahl nicht für die Operation geeignet ist, durch ein anderes ersetzen. Der Chirurg muss die Form des Osteoimplantats nicht verändern, sondern verwendet es direkt aus der Packung. Das Osteoimplantat wird mittels des Einsetzinstruments korrekt positioniert, das Osteoimplantat wird steuerbar freigegeben, und das Einsetzinstrument wird entfernt und weggeworfen. Dieser Ansatz minimiert die Operationszeit, wodurch die Risiken von Komplikationen für den Patienten vermindert werden.
  • [0055]
    Wie oben dargelegt, kann das in der praktischen Durchführung der vorliegenden Offenbarung verwendete Knochenstück aus einem Knochen erhalten werden, welcher unter Berücksichtigung des endgültigen Empfängers des Implantats von autogenem, allogenem, xenogenem und/oder transgenem Ursprung oder einer Mischung derselben sein kann. Schweine- oder Rinderknochen sind besonders vorteilhafte Arten xenogenen Knochengewebes, welches einzeln oder in Verbindung mit Ursprungsmaterial für den Knochen verwendet werden kann, obwohl natürlich andere xenogene oder transgene Knochengewebe ebenfalls verwendet werden können.
  • [0056]
    Der monolitische Knochenabschnitt weist die Diaphyse oder Metaphyse eines langen Knochens auf, d.h. Femur-, Tibia-, Fibula-, Humerus-, Ulna-, Radius-, Phalangen- oder kleiner Knochenstücke usw., welche beispielsweise durch die Ausführung eines Quer- oder Längsschnitts durch die Diaphyse oder Metaphyse eines langen Knochens erhalten wird. Solche Knochenabschnitte besitzen üblicherweise eine Gesamtoberfläche von zwischen ca. 100 mm2 und ca. 10.000 mm2, vorzugsweise zwischen ca. 250 mm2 und ca. 8000 mm2, weiter vorzugsweise zwischen ca. 300 mm2 und ca. 7600 mm2. Nachdem der Knochen vom Spender erhalten wurde und bevor er dem Entmineralisierungsschritt unterzogen wird, wird er bearbeitet, d.h. gereinigt, desinfiziert und entfettet usw., indem Verfahren angewandt werden, welche herkömmlich und nach dem Stand der Technik an sich bekannt sind.
  • [0057]
    Verfahren zur Entmineralisierung des Oberflächenbereichs des monolithischen Knochenabschnitts sind bekannt. Bei Entmineralisierungsverfahren wird die anorganische Mineralkomponente des Knochens durch Einsatz von Säurelösungen entfernt. Solche Verfahren sind dem Stand der Technik an sich bekannt, siehe beispielsweise Reddi et al., Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 69, Seiten 1601 bis 1605 (1972). Die Stärke der Säurelösung, Form und Größe des Knochens und die Dauer des Entmineralisierungsverfahrens bestimmen das Ausmaß der Entmineralisierung. Die Steuerung dieser das gewünschte Ausmaß der Entmineralisierung bewirkenden Variablen ist dem Fachmann an sich bekannt. In dieser Hinsicht kann auf Lewandrowski et al., Jour nal of Biomedical Materials Research, 31, Seiten 356 bis 372 (1996) Bezug genommen werden.
  • [0058]
    Bei einem bevorzugten Entmineralisierungsverfahren wird das Osteoimplantat einem Säureentmineralisierungsschritt und anschließend einem Entfettungs-/Desinfektionsschritt unterzogen. Das Osteoimplantat wird eine Zeitlang in Säure getaucht, um die Entmineralisierung zu bewirken. Säuren, die bei diesem Schritt eingesetzt werden können, umfassen sowohl anorganische Säuren, wie z.B. Hydrochlorsäure, als auch organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Peressigsäure, Zitronensäure, Propionsäure usw. Die Entmineralisierungstiefe in die Knochenoberfläche kann durch Anpassen der Behandlungszeit, der Temperatur der Entmineralisierungslösung, der Konzentration der Entmineralisierungslösung und der Intensität des Rührens während der Behandlung gesteuert werden.
  • [0059]
    Das entmineralisierte Osteoimplantat wird mit sterilem Wasser und/oder gepufferten Lösungen) gereinigt, um restliche Mengen von Säure zu entfernen und dadurch den pH-Wert zu erhöhen. Eine bevorzugte Entfettungs-/Desinfektionslösung ist eine wässrige Ethanollösung, wobei das Ethanol ein gutes Lösungsmittel für Lipide und das Wasser ein guter hydrophiler Träger ist, um es der Lösung zu ermöglichen, tiefer in die Knochenpartikel einzudringen. Die wässrige Ethanollösung desinfiziert durch Abtöten von vegetativen Mikroorganismen und Viren auch den Knochen. Normalerweise sollten mindestens ca. 10 bis 40 Gew.-Prozent Wasser (d.h. ca. 60 bis 90 Gew.-Prozent Entfettungswirkstoff, wie z.B. Alkohol) in der Entfettungs-/Desinfizierungslösung vorhanden sein, um innerhalb kürzester Zeit eine optimale Lipidentfernung und Desinfizierung zu erreichen. Der bevorzugte Konzentrationsbereich der Entfettungslösung liegt bei ca. 60 bis ca. 85 Gew.-Prozent Alkohol und weiter vorzugsweise bei ca. 70 Gew.-Prozent Alkohol. Die erfindungsgemäße Entmineralisierung wird bis in eine Tiefe von ca. 100 bis ca. 7000 Mikron, vorzugsweise von ca. 150 bis ca. 2000 Mikron und weiter vorzugsweise von ca. 200 bis ca. 1000 Mikron, geführt.
  • [0060]
    Zusätzlich zum Entmineralisierungsschritt wird der monolithische Knochenabschnitt wahlweise einem Konfigurierungsschritt unterworfen, um das hierin be schriebene Osteoimplantat zu formen. Der Konfigurierungsschritt kann unter Verwendung herkömmlicher Geräte durchgeführt werden, um eine große Vielfalt von Geometrien, wie z.B. Gewindebohrungen, mindestens zwei Aufnahmebohrungen, konkave oder konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und ähnliches, herzustellen. Der Konfigurierungsschritt kann auch durchgeführt werden, um eine vertebrale innerkorporelle Fusionsvorrichtung zur Überbrückung eines intervertebralen Raumes zwischen angrenzenden Wirbeln zu konfigurieren.
  • [0061]
    Der Konfigurierungsschritt kann je nach der beabsichtigten Endbestimmung des Osteoimplantats und jedweden besonderen Eigenschaften, die dem Implantat verliehen werden sollen, vor und/oder nach dem Entmineralisierungsschritt ausgeführt werden. Das angestrebte Ziel ist, beim Konfigurierungsschritt, wenn er nach dem Entmineralisierungsschritt ausgeführt wird, einige, jedoch nicht alle entmineralisierten Zone(n) auf der Außenfläche des Osteoimplantats zu entfernen, womit wahlweise nicht-entmineralisierter Knochen auf der Außenfläche des Osteoimplantats freigelegt wird. Somit kann die Außenfläche des Osteoimplantats sowohl entmineralisierte Knochenzonen als auch nicht-entmineralisierten Knochen enthalten. Diese Zonen können auf der Grundlage der Geometrie und der Funktion des Implantats ausgewählt werden. Beispielsweise können solche Oberflächenbereiche des Osteoimplantats, die mit dem angrenzenden Knochengewebe des Wirts direkt in Kontakt kommen, mit entmineralisierten Zonen versehen werden, um die Verbindung mit dem angrenzenden Knochengewebe des Wirts zu verbessern, während solche Oberflächenbereiche, welche mechanische Festigkeit erfordern, beispielsweise für die Aufnahme von Schrauben angepasste Gewindebohrungen oder Oberflächen, welche angepasst wurden, um mit Metallimplantaten verbunden zu werden, nicht-entmineralisierte Zonen aufweisen können.
  • [0062]
    Wenn das Osteoimplantat vor der Entmineralisierung konfiguriert wird, können besondere Gebiete, Hohlräume, Bohrungen usw. des Osteoimplantats behandelt werden, um das Ausmaß der Entmineralisierung solcher behandelten Bereiche zu begrenzen. Die Behandlung kann beispielsweise aus der Anbringung einer beliebigen geeigneten Barriere bestehen, die den Kontakt von mineralisierten Berei chen mit der Entmineralisierungslösung verhindert. Deshalb kann eine solche Behandlung "Abdeckungs"-Wirkstoffe oder chemische Beschichtungen, wie z.B. EponTM, Paraffinwachs, Petroleumgel, polymerische verdichtbare und im wesentlichen entfernbare Materialien, umfassen, die die Oberfläche, die mineralisiert bleiben soll, mit einem auflösbaren Material, z.B. Kalziumphosphat, Kalziumsulfat, Kalziumkarbonat, Magnesium-Whitlockit, Bioglas usw., das vorzugsweise vor der Implantation entfernt wird, abdecken, wobei die Oberfläche, die mineralisiert bleiben soll, mit einer ausreichenden Menge eines mit der Entmineralisierungslösung reaktionsfähigeren Materials als dem Knochen abgedeckt wird und sich auch nicht schon in Wasser oder bei Behandlungen auflöst, um die Hydrophobizität eines besonderen Teils des Implantats sowie die Verwendung einer physischen Barriere zu erhöhen, um die Hohlräume, Bohrungen usw. zu belegen, bei denen ein mineralisierter Zustand aufrechterhalten werden soll. Beispielsweise kann vor der Entmineralisierung eine Gewindebohrung in einem Osteoimplantat vorgesehen werden. Wenn eine Komponente, wie z.B. eine Verbindungsschraube, ein Gummi- oder ein Polymerpfropfen usw., welche nicht auflösbar und mit der Entmineralisierungslösung nicht reaktionsfähig sind, z.B. chirurgischer rostfreier Stahl, Plastik, Keramik usw., in die Verbindungsbohrung so eingeschraubt oder eingesetzt wird, dass der betreffende Bereich vor der Entmineralisierung des Osteoimplantats belegt wird, verhindert die Komponente den Kontakt des belegten Bereiches des Osteoimplantats mit der Entmineralisierungslösung, und dieser Bereich wird deshalb im wesentlichen mineralisiert bleiben, und es werden keine signifikanten Veränderungen seiner Abmessungen eintreten. Ein Vorteil dieses Ansatzes, unerwünschter Entmineralisierung vorzubeugen, im Vergleich zur Beschichtung oder Behandlung des Bereiches des Osteoimplantats, welcher mineralisiert bleiben soll, ist die einfache Abdeckung des betroffenen Gebiets vor der Entmineralisierung und das einfache "Aufdecken" des Gebiets nach der Entmineralisierung. Alternativ kann das Schneid- oder Bearbeitungsinstrument selbst das Abdeckungsmittel sein, wenn es während des Entmineralisierungsverfahrens im Implantat an Ort und Stelle belassen wird. Zusätzlich können, wenn mechanische Befestigungen verwendet werden, die Befestigungen selbst im Entmineralisierungsverfahren als Halterungen verwendet werden, mit denen das Osteoimplantat in der Entmineralisierungslösung aufgehängt wird.
  • [0063]
    Wenn das Osteoimplantat nach der Entmineralisierung konfiguriert wird, können verschiedene Vorteile beobachtet werden. Beispielsweise liefert das Konfigurieren nach der Entmineralisierung ein Osteoimplantat, welches den chirurgischen Instrumenten oder anderen mechanischen Vorrichtungen gut angepasst ist, weil jede Abmessungsveränderung aufgrund der Entmineralisierung bereits aufgetreten ist. Dies wäre besonders vorteilhaft bei Anwendungen, bei denen ein Osteoimplantat benötigt wird, welches engere Toleranzen einhält, z.B. ein Festigkeitsbereich für den Halt von Schraubgewinden, das kraftschlüssige Aufsetzen des Implantats auf ein Einsatzgerät, welches nach dem Prinzip der Presspassung usw. ausgelegt ist. Ein nach Entmineralisierung konfiguriertes Osteoimplantat könnte somit verglichen mit einem nicht abgedeckten Osteoimplantat, das vor Entmineralisierung konfiguriert wurde, eine verbesserte Beibehaltung der Form demonstrieren. Zusätzlich würde das Konfigurieren des Osteoimplantats nach Entmineralisierung bei Anwendungen günstig sein, die bei bestimmten Bereichen des Implantats ein schnelleres Einwachsen des Implantats erfordern als bei anderen.
  • [0064]
    Bei bestimmten Ausführungsformen wird das Osteoimplantat beschichtet und/oder wie oben beschrieben behandelt, um bestimmte Zonen bereitzustellen, die im wesentlichen mineralisiert bleiben, auch nachdem das Osteoimplantat der Entmineralisierungsbehandlung ausgesetzt wurde. Diese Ausführungsformen können Osteoimplantate bereitstellen, welche für die hier offenbarte Verwendung geeignet sind, einfacher hergestellt werden, z.B. mit weniger Verfahrensschritten als Osteoimplantate, die einen Konfigurierungsschritt, um die allgemeine Form des Implantats zu formen, einen Entmineralisierungsschritt, um dem Implantat die gewünschten biologischen Eigenschaften zu verleihen, und einen anschließenden Konfigurierungsschritt, um die gewünschten mineralisierten Teile des Osteoimplantats bereitzustellen, erfordern. Natürlich können entsprechend der vorliegenden Offenbarung je nach der beabsichtigten Verwendung des hierin beschriebenen Osteoimplantats jede geeignete Kombination von Beschichtung und/oder Konfigurierung entweder vor oder nach dem Entmineralisierungsschritt nützlich sein.
  • [0065]
    Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der monolithische Knochenabschnitt mittels der Durchführung eines Querschnitts durch die Diaphyse oder Metaphyse eines bearbeiteten langen Knochens erhalten, um durch die Entmineralisierung eines Teils oder sämtlicher Außenflächen des zylindrischen Teils bis zu einer Tiefe von ca. 100 bis ca. 1000 Mikron einen zylindrischen Teil mit einem gesamten Oberflächenbereich zu erhalten, welcher typischerweise von ca. 300 bis ca. 7500 mm2 reicht, und um durch Konfigurieren des oberflächenentmineralisierten zylindrischen Teils ein intervertebrales Implantat bereitzustellen. Wenn gewünscht wird, kann die Außenfläche des intervertebralen Implantats mit einer säureresistenten Beschichtung abgedeckt oder ansonsten wie oben beschrieben behandelt werden, um wahlweise die nicht abgedeckten Teile der Außenfläche des intervertebralen Implantats zu entmineralisieren.
  • [0066]
    Beispielhafte intervertebrale Implantate, die durch Konfigurieren des oberflächen-entmineralisierten zylindrischen Teils hergestellt werden können, werden im US-Patent Nr. 6.277149 mit dem Titel "Ramp-Shaped Intervertebral Implant", im US-Patent Nr. 2001020186 mit dem Titel "Keyed Intervertrebral Dowel" und im US-Patent Nr. 6.547.823 mit dem Titel "Intervertebral Implant" offenbart. Jede dieser Anmeldungen wird durch Bezugnahme darauf hierin übernommen. Weitere beispielhafte zusammengesetzte oder Verbindungsimplantate werden beschrieben in den US-Patenten Nr. 5.728.159, 5.895.426, 6.025.538 und 6.200.347.
  • [0067]
    Bevorzugte Ausführungsformen des hier offenbarten Verfahrens für die Herstellung eines teilweise entmineralisierten Knochenimplantats werden nun im Detail unter Bezugnahme auf die Figuren (1 bis 6) beschrieben, in denen gleiche Bezugszeichen identische oder entsprechende Elemente in jeder der verschiedenen Ansichten bezeichnen. Im hier offenbarten Verfahren für die Herstellung eines teilweise entmineralisierten Osteoimplantats wird die Eingriffstruktur 12, 112, 212, die in jedem dieser Implantate beispielsweise eine Gewindebohrung aufweist, vor dem Eintauchen des Osteoimplantats in Säure mit einer physischen Barriere (beispielsweise einem Pfropfen) aufgefüllt. Wie vorstehend dargelegt, wird der Pfropfen vorzugsweise aus einem Material gebildet, das in dem Entmineralisierungswirkstoff nicht auflösbar und nicht reaktionsfähig ist, um das Auftreten der Entmi neralisierung zu verhindern. Solche Materialien können Plastik, Metalle, Keramiken, Verbundstoffe usw. umfassen. Alternativ kann der Pfropfen aus einem Material gebildet werden, welches eine solche vorgewählte Auflösungsrate oder -aktivität in Säure aufweist, dass neben dem Teil des Osteoimplantats, welches gepfropft wurde, ein begrenzter Entmineralisierungsgrad auftritt. In einer noch weiteren Ausführungsform kann der Pfropfen in der Weise geformt und konfiguriert werden, dass er den Entmineralisierungsprozess unterstützt. Beispielsweise kann der Pfropfen perforiert sein, um der Entmineralisierungslösung den Zugang zu bestimmten Bereichen des Knochens zu ermöglichen. Alternativ kann der Pfropfen so konfiguriert werden, dass er als eine Schnittstelle für ein Druck/Fluss-System, wie es im US-Patent Nr. 5.846,484 beschrieben wird, dient.
  • [0068]
    Der Pfropfen hat vorzugsweise eine Form, die der Form der die Eingriffsstruktur 12, 112, 212 definierenden Aussparung des Knochentransplantats entspricht. Beispielsweise kann der Pfropfen 50 die Form einer Gewindeschraube (7) haben. Alternativ kann der Pfropfen 50 innerhalb der Eingriffsstruktur kraftschlüssig zurückgehalten werden. Unter Bezugnahme auf 8 kann der Pfropfen 50 einen Kopf 52 für das Abdecken des neben der Eingriffsstruktur oder der Aussparung, welche gepfropft wird, liegenden Knochens aufweisen.
  • [0069]
    Die Erfindung ist aufgrund der folgenden Beispiele besser zu verstehen, welche zur Illustration dienen, jedoch die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
  • BEISPIEL 1
  • OBERFLÄCHEN-ENTMINERALISIERUNG
  • [0070]
    Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkung des variierenden Eindringens der Oberflächenentmineralisierung auf die osteoinduktive Reaktion des menschlichen kortikalen Knochenimplantats unter Verwendung einer intramuskulären Untersuchung von athymischen Ratten zu bestimmen. Osteoinduktivität wird häufig als die Fähigkeit eines Wirkstoffs definiert, Zellen zu dem Ort zu rekrutieren und sie in osteoblastisches Lineage umzuwandeln. Es wurde beobachtet, dass die Osteoinduktivität einem "endochondralen Durchgang" ähnlich dem embryonalen Knochen, wenn er sich erstmals ausbildet, folgt. Dieser Knochen durchläuft Stadien, einschließlich des Durchdringens und der Infiltration von Zellen, der Einführung von chondrogenen (knorpelbildenden) Zellen an der Stelle, Ablage von Knorpelgewebe und Übergang vom Knorpelgewebe zum Knochengewebe. All diese Veränderungen können im Zeitverlauf bei den histologischen Proben verfolgt werden.
  • [0071]
    Implantate wurden von menschlichen kortikalen Knochen keimfrei hergestellt. Zylindrische Scheiben (7 ± 1 mm im Durchmesser und 3 ± 0,5 mm dick) wurden vom kortikalen Knochen des gleichen Spenders abgeschnitten. Vor der Entmineralisierung und nach dem Schneiden wurden die Knochenscheiben in Wasser für Injektionszwecke (WFI) gewaschen, während einer Stunde in 70 % Ethanol im Ultraschallbad gereinigt und wieder in Wasser für Injektionszwecke (WFI) gewaschen. Diese Scheiben wurden zu sechs verschiedenen Zeitpunkten in einer 0.6N-HCl-Lösung oberflächenentmineralisiert, um die Dicke der Entmineralisierungsschicht zu variieren.
  • [0072]
    Die Entmineralisierungszeitpunkte waren A=0 Stunden, B = 0,25 Stunden, C = 0,5 Stunden, D = 1 Stunde, E = 2 Stunden und F = 4 Stunden. In jeder der 6 Behandlungsgruppen wurden zehn Scheiben präpariert. Zwei Scheiben jeder Behandlungsgruppe wurden für erstmalige Röntgenaufnahmen (12) und die Histomorphometrie des Eindringens der Entmineralisierung (13 bis 18) beiseitegelegt.
  • [0073]
    Es wurde ein athymisches Rattenmodell verwendet, um die Osteoinduktion bei dieser Untersuchung zu bewerten. Die intramuskuläre Implantation der Scheiben von chirurgischem Standard wurde an 24 nach dem Zufallsprinzip ausgewählten Ratten mit zwei Implantaten durchgeführt. Die Scheiben wurden in gleicher Weise innerhalb der Muskulatur ausgerichtet. Die Tiere wurden nach 28 Tagen getötet. Jede Behandlungsgruppe enthielt acht Proben.
  • [0074]
    Von jedem Zeitpunkt wurde eine Scheibe mit einem Faxitron (Hewlett Packard) während 54 Sekunden bei 50 kv geröntgt. Jede explantierte Probe wurde ebenfalls während 54 Sekunden bei 50 kv geröntgt.
  • [0075]
    Von jedem Zeitpunkt wurde eine Scheibe in 3%iges basisches Fuchsin gelegt, um die entmineralisierte Oberfläche zu färben. Die Scheiben wurden der Mittelachse (9) entlang in Hälften geschnitten, fotografiert, im Adobe Photoshop 5.0 erfasst und mit Image-Pro Plus 3.1 analysiert. Für jeden Zeitpunkt wurde an verschiedenen Stellen (Dp und Dr) die aktuelle Tiefe der Entmineralisierung durch Messen der Länge (Pixel) des gefärbten entmineralisierten Gebiets berechnet. Die Pixelmessungen wurden gemittelt und in Millimeter umgewandelt.
  • [0076]
    Für die histologische Analyse wurden Einzelproben mit anhaftendem umgebendem intaktem Gewebe des Wirts entnommen, um die Schnittstelle Transplantationsgewebe/Wirt nicht zu beschädigen. Die Hälfte der Einzelproben wurde entmineralisiert, dehydriert und entlang der Mittelachse in Hälften geschnitten. Beide freigelegten Oberflächen wurden in Glykol-Methacrylat (JB-4) eingelegt und ausgerichtet, um gleichzeitiges Zerschneiden jeder freigelegten Oberfläche zu ermöglichen. Für jede Probe wurden vier 5-μm-Abschnitte bei Intervallen von 100 μm genommen. Die Abschnitte wurden mit Toluidinblau gefärbt. Die Abschnitte wurden mikroskopisch bewertet, um den Einschluss, das Eindringen und die gesamte osteoinduktive Reaktion der osteoinduktiven Oberfläche zu bestimmen.
  • [0077]
    Die verbleibende Hälfte wurde dehydriert und in Methyl-Methacrylat eingelegt, um die entmineralisierten Gewebe zu differenzieren. Das zylindrische Teststück wurde, wie in 10 gezeigt, in Inkremente von 1 mm zerschnitten, auf dunkle Kunststoffdias montiert und, wenn erforderlich, handgeschliffen.
  • [0078]
    Die geschätzten (basierend auf der Gleichung Lewandrowskis für planare Entmineralisierung) und aktuellen Entmineralisierungstiefen für jede Behandlungsgruppe werden in der nachstehenden Tabelle 1 aufgelistet.
  • Tabelle 1
  • [0079]
    Die gegenüber der Dauer der Exposition der Säure graphisch dargestellten aktuellen Tiefen der Entmineralisierung zeigen, dass die Rate der Oberflächenentmineralisierung nach einer Stunde beginnt, sich zu verlangsamen (11).
  • [0080]
    Die Histologie der vollständig entmineralisierten Proben zeigt deutlich die Gebiete der Oberflächenentmineralisierung. Eine sehr feine Fasergewebsschicht kapselt die Scheiben ein. Eine entweder durch Knorpelzellen oder neue Knochenbildung angezeigte induktive Reaktion war in jeder der teilweise entmineralisierten Proben offensichtlich. Jedoch aufgrund der feinen Einkapselung war diese induktive Reaktion allgemein auf die Havers-Kanäle in dem entmineralisierten Teil beschränkt. Es war auch in einigen Kanälen in dem mineralisierten Teil so lange Aktivität vorhanden, wie ein gewisser Anteil in diesem Kanal entmineralisiert wurde. Demzufolge waren, je größer die Tiefe der Entmineralisierung war, die Havers-Systeme mehr freigelegt und war die induktive Reaktion größer (13 bis 18).
  • BEISPIEL 2
  • SPONDYLODESEVERFAHREN
  • [0081]
    In diesem Beispiel wird der Einsatz von Osteoimplantaten mit einer Eingriffsstruktur (12, 112, 212) in Verbindung mit einem früheren Ansatz für lumbale Diskektomie und Spondylodesen erörtert. Es ist vorzuziehen, dass andere chirurgische Zugänge, z.B. anteriorer, posterolateraler Zugang usw., verwendet werden, um die Diskektomie sowie das Einsetzen von Eingriffsstrukturen durchzuführen.
  • [0082]
    Zu Beginn wird über einen posterioren Zugang unter Verwendung eines geeigneten Retraktors auf die Wirbelsäule zugegriffen, der das benachbarte Muskelgewebe, Blutgefäße und/oder Nervengewebe auseinanderzieht. Anschließend wird mindestens ein Teil der Scheibe mit einem geeigneten Rongeur oder Schneidwerkzeugen entfernt. Ein Retraktor wird an den hinteren Seiten der Wirbel befestigt. Ein für diesen Zweck geeigneter Retraktor ist der von Codmann hergestellte Cloward Lumbar Lamina Spreader. Der Retraktor weist ein Paar Retraktorarme auf, die mittels Schrauben an den hinteren Wirbelseiten montiert werden können. Ist der Retraktor in angemessener Weise montiert, werden die Arme des Retraktors gespreizt, um die benachbarten Wirbel abzulenken, um einen adäquaten Freiraum für den Einsatz des Osteoimplantats mit der Eingriffsstruktur zwischen den Wirbeln bereitzustellen. Das Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur wird anschließend in den abgelenkten Raum mittels eines geeigneten Eingriffsinstruments eingesetzt, wo es in dem intervertebralen Raum aufgenommen wird. Ist das Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur einmal sachgemäß in dem intervertebralen Raum positioniert, wird der Retraktor erneut eingesetzt, um die benachbarten Wirbel in ihre normalen Positionen zurückzubringen.
  • [0083]
    Das Osteoimplantat mit der Eingriffsstruktur bildet eine Stütze, welche die benachbarten Wirbel in der gewünschten räumlichen Relation stützt und hält. In der Praxis werden, wenn die Höhe der Scheibe durch Krankheit verringert wurde, optimale Abmessungen für Osteoimplantate mit Eingriffsstrukturen teilweise durch die Abmessungen des Raums zwischen den benachbarten Wirbeln und durch den erforderlichen Raum bestimmt. Der Kontakt der Wirbeloberflächen mit den übereinstimmenden entmineralisierten Oberflächen des Osteoimplantats mit Eingriffsstruktur ermöglicht eine relativ rasche Osteoinduktion und nachfolgende Fusion. Im Zeitverlauf wächst das Knochengewebe aus den benachbarten Wirbelkörpern innerhalb des Osteoimplantats mit Eingriffsstruktur und verbindet sich damit, um eine solide Verbindung zu bilden.
  • [0084]
    Wie in Beispiel 1 gezeigt, ruft die Oberflächenentmineralisierung eine induktive Reaktion auf das mineralisierte Gewebe hervor. Diese Reaktion ist zur Tiefe der Entmineralisierung proportional. Eine kritische Tiefe von ca. 100 μm bis ca. 200 μm wurde als für den Beginn der Osteoinduktion erforderlich beobachtet. Die Rate der Entmineralisierung ist innerhalb der ersten Stunden der Exposition in Säurelösung am größten. Die 0,25-Stunden-Entmineralisierung legt nur wenige Havers-Kanäle frei und zeigt gleichzeitig eine minimale Osteoinduktion. Die Zeitpunkte von 0,5 Stunden und 1 Stunde wiesen eine bemerkenswerte Anzahl von entmineralisierten Kanälen auf und zeigten Osteoinduktion überall in der entmineralisierten Schicht. Die Zeitpunkte 2 Stunden und 4 Stunden zeigen keine bemerkenswert größere Osteoinduktion als die vorhergehenden zwei Zeitpunkte. Da zusätzliche Entmineralisierung die mechanischen Eigenschaften des Implantats herabsetzt, liegt die optimale Dauer der Entmineralisierung zwischen 0,5 Stunden und 1 Stunde, um die kombinierten biologischen und mechanischen Ziele des Implantats zu erreichen.
  • [0085]
    Es ist klar, dass an den hierin offenbarten Ausführungsformen verschiedene Änderungen vorgenommen werden können. Beispielsweise kann das hierin beschriebene Verfahren dazu verwendet werden, jede lasttragende (oder nicht lasttragende) Aussparungsoberfläche eines Knochenimplantats abzudecken. Das Verfahren ist nicht auf das Abdecken von Knochenimplantaten mit Eingriffsstruktur beschränkt. Darüber hinaus muss der Pfropfen nicht zylindrisch geformt sein, sondern eher so geformt sein, um der Form jeder auf dem Knochentransplantat ausgebildeten Aussparung zu entsprechen. Demzufolge sollte die obige Beschreibung nicht als einschränkend betrachtet werden, sondern vielmehr als Veranschauli chungen der bevorzugten Ausführungsformen. Der Fachmann wird andere Modifikationen innerhalb des Rahmens der hierzu beigefügten Ansprüche erkennen.

Claims (22)

  1. Verfahren zur Herstellung eines oberflächen-entmineralisierten osteoinduktiven Osteoimplantats mit mindestens einer entmineralisierten Zone und mindestens einer nicht-entmineralisierten Zone, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst: das Entmineralisieren mindestens eines Teils der mindestens einen Oberfläche eines monolithischen Abschnittes eines Knochens bis zu einer Tiefe von mindestens ca. 100 Mikron, und das Konfigurieren des monolithischen Knochenabschnitts.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eines der folgenden Merkmale (i) – (xv) aufweist: (i) der Schritt des Konfigurierens umfasst mindestens einen Vorgang, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Schneiden, Rasieren, in Scheiben Schneiden, Mahlen, Schleifen, Bohren, Gießen, Formen, Drehen, Meißeln, Auflösen und Ätzen umfasst; oder (ii) der Schritt des Konfigurierens wird vor dem Entmineralisierungsschritt durchgeführt, oder (iii) der Schritt des Konfigurierens wird nach dem Entmineralisierungsschritt durchgeführt; oder (iv) es umfasst des weiteren den Schritt des Abdeckens von mindestens einem Bereich des Knochens vor der Entmineralisierung, oder (v) der Knochen wird aus einer aus einem monolithischen kortikalen Knochen, einem monolithischen kortikospongiösen Knochen, einem mono lithischen Kompositknochen und einem zusammengesetzten monolithischen Knochen bestehenden Gruppe ausgewählt, oder (vi) der Schritt des Konfigurierens umfasst das Anbringen mindestens einer Öffnung in das Osteoimplantat, welche als einer Gruppe ausgewählt wird, die aus kleinen Poren, Kanälen oder Durchgängen besteht, oder (vii) der Schritt der Entmineralisierung umfasst das Entmineralisieren lediglich solcher Flächen, die für den Kontakt eines Knochens eines Empfängers vorgesehen sind, oder (viii) der Schritt der Entmineralisierung wird fortgesetzt, bis die Tiefe der Entmineralisierung der Oberfläche zwischen ca. 100 bis ca. 5000 Mikron beträgt; oder (ix) der Schritt der Entmineralisierung wird fortgesetzt, bis die Tiefe der Entmineralisierung der Oberfläche zwischen ca. 150 bis ca. 2000 Mikron beträgt, oder (x) der Schritt der Entmineralisierung wird fortgesetzt, bis die Tiefe der Entmineralisierung der Oberfläche zwischen ca. 200 bis ca. 1000 Mikron beträgt, oder (xi) die nicht-entmineralisierte Zone der Implantate ist so konfiguriert, dass sie mit einem Insertionsinstrument in lösbaren Eingriff steht, oder (xii) die entmineralisierte Zone umfasst eine entmineralisierte Zone mit einer Geometrie, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst, oder (xiii) die nicht-entmineralisierte Zone umfasst eine nicht-entmineralisierte Zone mit einer Geometrie, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, gestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst, oder (xiv) der Knochen wird aus einer Gruppe ausgewählt, welche autogene Knochen, allogene Knochen, xenogene Knochen, transgene Knochen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst, oder (xv) der Knochen wird aus einer Gruppe ausgewählt, die Femurdiaphyse, Tibiadiaphyse, Fibuladiaphyse, Humerusdiaphyse, Ulnadiaphyse, Radiusdiaphyse, Femurmetaphyse, Tibiametaphyse, Fibulametaphyse, Ulnametaphyse, Radiusmetaphyse, Phalangen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, Teil (iii), dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt des Konfigurierens den Schritt der Bereitstellung einer mineralisierten Zone auf einer Oberfläche des Implantats umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, Teil (xv), dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eines der folgenden Merkmale (a) bis (c) aufweist: (a) Der Knochen besitzt einen gesamten Oberflächenbereich von zwischen ca. 100 mm2 und ca. 10.000 mm2, oder (b) der Knochen besitzt einen gesamten Oberflächenbereich von zwischen ca. 250 mm2 und ca. 8.000 mm2, oder (c) der Knochen besitzt einen gesamten Oberflächenbereich von zwischen ca. 300 mm2 und ca. 7.600 mm2.
  5. Nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 4 oben hergestelltes Osteoimplantat.
  6. Oberflächen-entmineralisiertes osteoinduktives Osteoimplantat, welches einen monolithischen Knochen umfasst, wobei das Osteoimplantat mindestens eine Außenfläche aufweist, welche mindestens eine entmineralisierte Zone von mindestens ca. 100 Mikron Dicke besitzt, und eine nicht-entmineralisierte Zone, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht-entmineralisierte Zone so konfiguriert ist, dass sie lösbar in eine Insertionsvorrichtung eingreift.
  7. Osteoimplantat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es eines der folgenden Merkmale (i) bis (iv) umfasst: (i) die nicht-entmineralisierte Zone ist so konfiguriert, dass sie eine Form aufweist, welche aus der Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst; oder (ii) die nicht-entmineralisierte Zone wird durch Abdecken eines Bereiches eines Knochens bereitgestellt, welche die nicht-entmineralisierten Zone vor der Entmineralisierung definiert, oder (iii) die nicht-entmineralisierte Zone wird durch das Konfigurieren mindestens eines Teils der nicht-entmineralisierten Zone bereitgestellt, um die nicht-entmineralisierte Zone freizulegen, oder (iv) der Knochen wird aus der Gruppe ausgewählt, die autogene Knochen, allogene Knochen, xenogene Knochen, transgene Knochen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst.
  8. Osteoimplantat nach Anspruch 7, Teil (iii), dadurch gekennzeichnet, dass es des weiteren einen nicht-entmineralisierten Kernbereich umfasst.
  9. Vertebrale lasttragende interkorporelle Fusionsvorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen monolithischen Knochenabschnitt umfasst, der so konfiguriert ist, einen Raum zu überbrücken, welcher aus einer Gruppe ausgewählt wird, die einen intervertebralen Raum zwischen angrenzenden Wirbeln und einen Raum zwischen nicht angrenzenden Wirbeln umfasst, wobei der Knochen mindestens eine Außenfläche mit mindestens einem entmineralisierten Bereich aufweist, um mit den angrenzenden Wirbeln und einer nicht-entmineralisierten Zone in Kontakt zu kommen, wobei die nicht-entmineralisierte Zone so konfiguriert ist, dass sie relativ enge Toleranzen für ein Insertionsinstrument aufrechterhält.
  10. Fusionsvorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale (i) oder (ii) umfasst: (i) die nicht-entmineralisierte Zone ist so konfiguriert, dass sie eine Form aufweist, welche aus der Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst; oder (ii) die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ist mindestens ca. 100 Mikron dick.
  11. Verwendung eines aus Knochen hergestellten osteoinduktiven Osteoimplantats mit einer Außenfläche, welche mindestens eine entmineralisierte Zone umfasst, wobei die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens mindestens ca. 100 Mikron dick ist, das Osteoimplantat mindestens eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist, die durch das Konfigurieren mindestens eines Teils der entmineralisierten Zone für die Herstellung eines Osteoimplantats bereitgestellt wird, um durch Implantieren des genannten Osteoimplantats in das Tier die Gelenkfusion bei einem Tier, welches dies benötigt, zu verbessern.
  12. Verwendung nach Anspruch 11 mit mindestens einem der folgenden Merkmale (i) oder (ii): (i) die entmineralisierte Zone umfasst eine entmineralisierten Zone mit einer Geometrie, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst, oder (ii) die nicht-entmineralisierte Zone umfasst eine nicht-entmineralisierte Zone mit einer Geometrie, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst.
  13. Verwendung eines aus Knochen hergestellten osteoinduktiven Osteoimplantats mit einer Außenfläche, welche mindestens eine entmineralisierte Zone umfasst, wobei die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens mindestens ca. 100 Mikron dick ist, das Osteoimplantat mindestens eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist, die durch das Konfigurieren mindestens eines Teils der entmineralisierten Zone für die Herstellung eines Osteoimplantats zur Behandlung eines Knochendefekts eines Tieres, welches dies benötigt, durch Aufbringen des genannten Osteoimplantats auf die defekte Stelle bereitgestellt wird.
  14. Verwendung nach Anspruch 13 mit mindestens einem der folgenden Merkmale (i) oder (ii): (i) die entmineralisierte Zone umfasst eine entmineralisierte Zone mit einer Geometrie, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst, oder (i) die nicht-entmineralisierte Zone umfasst eine nicht-entmineralisierte Zone mit einer Geometrie, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, sich verjüngende Oberflächen, flache Oberflächen, gerillte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben, Stifte und Kombinationen derselben umfasst.
  15. Verfahren zur Herstellung eines osteoinduktiven lasttragenden Osteoimplantats, welches umfasst: das Entmineralisieren mindestens eines Teils mindestens einer Oberfläche eines monolithischen Abschnitts eines kortikalen Knochens bis zu einer Tiefe von ca. 100 bis ca. 2000 Mikron, um einen oberflächen-entmineralisierten monolithischen Abschnitt des kortikalen Knochens bereitzustellen, und das Konfigurieren des monolithischen Abschnitts des kortikalen Knochens, um ein osteoinduktives lasttragendes Osteoimplantat bereitzustellen, welches eine Außenfläche aufweist, die mindestens eine entmineralisierte Zone und einen nicht-entmineralisierten inneren Kern besitzt.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eines der folgenden Merkmale (i) bis (vii) aufweist: (i) der Schritt des Konfigurierens umfasst mindestens einen Vorgang, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, der Schneiden, Rasieren, in Scheiben Schneiden, Mahlen, Schleifen, Bohren, Gießen, Formen, Drehen, Meißeln, Auflösen und Ätzen umfasst, oder (ii) der Schritt des Konfigurierens wird vor dem Schritt des Entmineralisierens durchgeführt, oder (iii) der Schritt des Konfigurierens wird nach dem Schritt des Entmineralisierens durchgeführt, oder (iv) es umfasst ferner den Schritt des Abdeckens eines Bereiches des monolithischen Abschnitts des kortikalen Knochens vor dem Schritt des Entmineralisierens, oder (v) der Schritt des Abdeckens wird durch mindestens einen Schritt durchgeführt, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die Beschichten, Behandeln und das physische Belegen eines Bereiches des kortikalen Knochens umfasst, bei dem gewünscht wird, dass er in einem mineralisierten Zustand verbleibt, oder (vi) der Schritt des Entmineralisierens wird während mindestens ca. 15 Minuten durchgeführt, oder (vii) der Schritt des Entmineralisierens wird während zwischen ca. 30 Minuten und ca. 60 Minuten durchgeführt.
  17. Osteoinduktives lasttragendes Osteoimplantat, welches einen monolithischen Knochenabschnitt umfasst, wobei der genannte Knochen mindestens eine Außenfläche aufweist, die mindestens eine entmineralisierte Zone und min destens eine nicht-entmineralisierte Zone besitzt, wobei der genannte kortikale Knochen einen nicht-entmineralisierten Kern besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ca. 100 bis ca. 2000 Mikron dick ist, wobei die nicht-entmineralisierte Zone der Außenfläche durch Konfigurieren mindestens eines Teils der entmineralisierten Zone bereitgestellt wird.
  18. Osteoimplantat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eines der folgenden Merkmale (i) bis (iii) aufweist: (i) der Knochen wird aus einer Gruppe ausgewählt, die körpereigene Knochen, körperfremde Knochen, xenogene Knochen, transgene Knochen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst, oder (ii) der Knochen wird von einem Knochen erhalten, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Femurdiaphyse, Tibiadiaphyse, Fibuladiaphyse, Humerusdiaphyse, Ulnadiaphyse, Radiusdiaphyse, Femurmetaphyse, Tibiametaphyse, Fibulametaphyse, Ulnametaphyse, Radiusmetaphyse, Phalangen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst, oder (iii) mindestens eine Geometrie aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben und Stifte umfasst.
  19. Osteoimplantat nach Anspruch 17, Teil (iii), dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Geometrien im wesentlichen nicht-entmineralisiert ist.
  20. Vertebrale interkorporelle Fusionsvorrichtung, die einen monolithischen Knochenabschnitt umfasst, der so konfiguriert ist, einen Raum zu überbrücken, welcher aus einer Gruppe ausgewählt wird, die einen intervertebralen Raum zwischen angrenzenden Wirbeln und einen Raum zwischen nicht angrenzenden Wirbeln umfasst, wobei der genannte Knochen mindestens eine Außenfläche mit mindestens einer entmineralisierten Zone aufweist und der genannte Knochen einen nicht-mineralisierten Kern besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass die entmineralisierte Zone der Außenfläche des Knochens ca. 100 bis ca. 2000 Mikron dick ist, wobei die Fusionsvorrichtung mindestens eine nicht-entmineralisierte Zone aufweist, die durch Konfigurieren mindestens eines Teils der entmineralisierten Zone bereitgestellt wird.
  21. Fusionsvorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der Merkmale (i) bis (iii) aufweist: (i) der Knochen wird aus einer Gruppe ausgewählt, die aus körpereigenen Knochen, körperfremden Knochen, xenogenen Knochen und transgenen Knochen besteht, oder (ii) der Knochen wird von einem Knochen erhalten, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Femurdiaphyse, Tibiadiaphyse, Fibuladiaphyse, Humerusdiaphyse, Ulnadiaphyse, Radiusdiaphyse, Femurmetaphyse, Tibiametaphyse, Fibulametaphyse, Ulnametaphyse, Radiusmetaphyse, Phalangen, Verbindungen derselben und Zusammensetzungen derselben umfasst, oder (iii) mit mindestens einer Geometrie, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Gewindebohrungen, Aufnahmebohrungen, sechseckförmige Aussparungen, konkave Oberflächen, konvexe Oberflächen, abgestufte Oberflächen, zylindrische Dübel, kortikale Ringe, Keile, Blöcke, Schrauben und Stifte umfasst
  22. Fusionsvorrichtung nach Anspruch 21, Teil (iii), dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Geometrien im wesentlichen nicht-entmineralisiert ist.
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