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Verfahren zur erhöhung der wachsamkeit durch verabreichung von vomeropherin und vomeropherin emittierende alarmvorricthung

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Publication number
DE60111494T2
DE60111494T2 DE2001611494 DE60111494T DE60111494T2 DE 60111494 T2 DE60111494 T2 DE 60111494T2 DE 2001611494 DE2001611494 DE 2001611494 DE 60111494 T DE60111494 T DE 60111494T DE 60111494 T2 DE60111494 T2 DE 60111494T2
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DE
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Grant
Patent type
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DE2001611494
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Inventor
L. David BERLINER
L. Clive JENNINGS-WHITE
Louis Monti
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Pherin Pharmaceuticals
Original Assignee
Pherin Pharmaceuticals
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Publication date
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • [0001]
    Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums durch Verabreichen einer wirksamen Menge eines die Wachsamkeit steigerenden Vomeropherins an das Individuum; und eine Alarmvorrichtung, die, wenn sie aktiviert ist, ein die Wachsamkeit steigerndes Vomeropherin abgibt. Das Verfahren und die Vorrichtung sind insbesondere bei der Steigerung der Wachsamkeit von Individuen nützlich, die nicht ohne weiteres auf äußere Stimuli reagieren.
  • Hintergrundinformation
  • [0002]
    Feuer- und Rauchalarmvorrichtungen sind so ausgelegt, dass sie die Bewohner eines Gebäudes vor der Entwicklung eines Feuers warnen. In den letzten Jahren sind sie als wesentliche lebensrettende Vorrichtung angesehen worden und wurden in den meisten Wohnhäusern und kommerziellen Gebäuden eine Standardeinrichtung. Die meisten der Wohnhäuser-Feueralarmvorrichtungen, die derzeit auf dem Markt sind, erzeugen ein hörbares Signal, um Individuen zu warnen und/oder aufzuwecken, die sich in der Nähe eines sich entwickelnden Feuers befinden. Einige Feueralarmvorrichtungen erzeugen auch sichtbare Signale, wie blinkende Lichter.
  • [0003]
    Kohlenmonoxid-Alarmvorrichtungen sind so ausgelegt, dass sie die Bewohner eines Gebäudes vor Kohlenmonoxidgas in der Atmosphäre des Gebäudes warnen. Sie werden für die Wohnhausverwendung beliebter, da Kohlenmonoxid von einem Individuum ohne Hilfsmittel nicht entdeckt werden kann (das Gas ist farblos und geruchlos) und das Produkt von unvollständiger Verbrennung ist und beispielsweise das Produkt von entweder Feuer oder gewöhnlicher eines schlecht funktionierenden Gasgeräts, wie eines Ofens, sein kann. Diese Alarmvorrichtungen erzeugen typisch ebenfalls ein hörbares Signal und können auch ein sichtbares Signal erzeugen.
  • [0004]
    Alarmvorrichtungen können auch verwendet werden, um die Anwesenheit von anderen Alarmbedingungen anzuzeigen, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, das Vorhandensein von Radon (einem geschmacklosen, geruchlosen und unsichtbaren Gas), Propangas, Methan, Apnoe (Unterbrechung der Atmung) oder eines nicht autorisierten Zutritts (bei Einbruchs-Alarmvorrichtungen) einschließen.
  • [0005]
    Alarmvorrichtungen können auch verwendet werden, um das Vorhandensein einer Alarmbedingung (im Allgemeinen ungefährlichen Situation) anzuzeigen, bei der ein Individuum aufgefordert wird zu antworten, wie ein läutendes Telefon (Aufforderung an das Individuum, das Telefon zu beantworten), ein summender oder läutender Wecker (Aufforderung an das Individuum aufzuwachen), eine läutende Türglocke (Aufforderung an das Individuum, die Tür zu öffnen) und dergleichen.
  • [0006]
    Jedoch können die üblichen Stimuli (entweder direkt mit Gefahr in Beziehung stehenden Stimuli, wie die Anwesenheit von Rauch, oder Stimuli aus Alarmsystemen) bei Individuen, die normalerweise wegen einer Schlafstörung oder wegen Drogen/Arzneistoff- oder Alkohol-induzierter Schläfrigkeit eine Neigung zeigen, tief zu schlafen, oder wegen Bedingungen wie Anosmie (Mangel an Geruchssinn), Schwerhörigkeit oder Blindheit unwirksam sein, sie vor der Alarmbedingung zu warnen und zu ermöglichen, dass sie die geeignete Handlung vornehmen.
  • [0007]
    Es ist deshalb wünschenswert, ein Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums zu entwickeln. Es ist auch wünschenswert, eine Alarmvorrichtung zu entwickeln, welche die Wachsamkeit eines Individuums in Anwesenheit einer Alarmbedingung steigern würde, um zu ermöglichen, dass das Individuum effektiver auf die Alarmbedingung reagiert.
  • [0008]
    Vomeropherine sind Verbindungen, die mit dem Vomeronasal-Organ (VNO) wechselwirken und vorzugsweise darin eine Reaktion hervorrufen. Die WO-A-9428903 und WO-A-9428904 offenbaren Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung, die gewisse Vomeropherine enthalten, und ihre Verwendung bei der Änderung von hypothalamischen- und/oder autonomen Funktionen in Individuen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • [0009]
    In einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums bereit, welches die Verabreichung an das Vomeronasal-Organ (VNO) dieses Individuums einer die Wachsamkeit steigernden wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formel umfasst: in der:
    R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist,
    R2 Wasserstoff oder Methylen ist;
    R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    ein oder zwei nicht benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und,
    wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  • [0010]
    In einem zweiten Aspekt stellt diese Erfindung eine Alarmvorrichtung zur Warnung eines Individuums vor dem Vorhandensein einer Alarmbedingung bereit, umfassend:
    • (a) einen Detektor für das Vorhandensein der Alarmbedingung und
    • (b) eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung an das Vomeronasal-Organ des Individuums einer die Wachsamkeit steigernden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: in der: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist, R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und, wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist; und gegebenenfalls
    • (c) eine Warneinrichtung.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • [0011]
    Falls nicht anders angegeben, weisen die folgenden in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke die nachstehend angegebene Bedeutung auf.
  • [0012]
    "Wachsamkeit" umfasst die Aufmerksamkeit und das Reaktionsvermögen auf äußere Stimuli. So umfasst "Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums" das Aufwecken des Individuums und/oder die Steigerung des Antwortvermögens dieses Individuums auf einen äußeren Stimulus, ein Effekt, der mit einer Verringerung der Schlaftiefe, aber ohne volles Erwachen stattfinden kann. So würde das Steigern der Wachsamkeit eines Individuums die Steigerung des Antwortvermögens dieses Individuums auf äußere Stimuli wie Läuten einer Glocke, Läuten des Telefons, Feuer, Rauch und dergleichen, bedeuten. Bei dem Individuum kann es sich um ein Individuum ohne einen medizinischen Zustand, welcher die Wachsamkeit beeinträchtigt, wie ein gesundes Individuum, handeln. Alternativ kann es sich bei dem Individuum um ein Individuum mit einem Zustand handeln, welcher: 1) die Wachsamkeit des Individuums beeinträchtigt, wie ein Individuum, das Schlafmittel genommen hat; und/oder 2) die Gesundheit des Individuums beeinträchtigt, wie ein Individuum mit einer Krankheit.
  • [0013]
    Eine "Alarmbedingung" mit Bezug auf ein Individuum ist eine Bedingung, bei der die Sicherheit und die Gesundheit dieses Individuums oder von anderen durch den Mangel einer Reaktion von diesem Individuum beeinträchtigt werden kann, oder eine Bedingung, bei der das Individuum aufgefordert wird zu antworten. Beispielhafte Alarmbedingungen, bei denen die Sicherheit oder Gesundheit dieses Individuums oder von anderen durch das Fehlen einer Reaktion von dem Individuum beeinträchtigt werden kann, umfassen Feuer, Rauch, toxische Gase (wie Kohlenmonoxid), einen nicht autorisierten Zutritt (z.B. in die Wohnung des Individuums) und dergleichen. Beispielhafte Alarmbedingungen, in denen die Sicherheit oder die Gesundheit von anderen durch das Fehlen einer Reaktion beeinträchtigt werden kann, umfassen die oben angegebenen Bedingungen und andere, wie zum Beispiel Apnoe (wie die eines schlafenden Kleinkindes – Baby-Überwachungsgeräte sind im Handel erhältlich, um Eltern vor einem solchen Ereignis zu warnen). Dies schließt auch Bedingungen ein, bei denen eine kranke Person (wie eine Person mit einer Lungen- oder kardiovaskulären Krankheit) eine sofortige Hilfe erfordern könnte und Hilfe mit einem "Rufsummer" oder dergleichen anfordern könnte, insbesondere in einer Hauspflegeumgebung, in der das antwortende Individuum unter Umständen nicht die ganze Nacht wach bleiben könnte. Beispielhafte Alarmbedingungen, bei denen ein Individuum aufgefordert wird zu antworten (im Allgemeinen in ungefährlichen Situationen), umfassen einen summenden Wecker (Aufforderung an ein Individuum zu erwachen), ein läutendes Telefon (Aufforderung, das Telefon zu beantworten), eine läutende Türglocke (Aufforderung, die Tür zu öffnen) und dergleichen. Ein "Alarm" oder eine "Alarmvorrichtung" für derartige Alarmbedingungen umfasst deshalb nicht nur eine Alarmvorrichtung, bei der die Alarmbedingung durch die Feststellung des Vorliegens einer Bedingung festgestellt wird, bei welcher die Sicherheit oder Gesundheit dieses Individuums oder von anderen durch das Fehlen einer Reaktion von diesem Individuum beeinträchtigt werden kann, sondern auch das Feststellen einer Bedingung, bei der das Individuum aufgefordert wird zu antworten.
  • [0014]
    "C1-4-Alkyl" bezeichnet einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, Cyclopropyl, Butyl, 2-Butyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und Cyclopropylmethyl.
  • [0015]
    "C1-5-Alkanoyl" bezeichnet die Gruppe -C(O)-R, worin R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist.
  • [0016]
    Eine "wirksame Menge" bezeichnet eine ausreichende Menge, um die Wachsamkeit eines Individuums zu steigern.
  • [0017]
    Ein "Vomeropherin" ist eine Verbindung, die als chemosensorischer Bote wirkt, sich an einen spezifischen vomeronasalen Neuroepitel-Rezeptor bindet und eine physiologische oder Verhaltenswirkung auslöst. Die Wirkung eines "Vomeropherins" wird durch dessen Wechselwirkung mit dem Vomeronasal-Organ (VNO) vermittelt.
  • [0018]
    Der Übergangsausdruck "umfassend" ist ein nicht abschließender Ausdruck, der mit "einschließend" synonym ist und zusätzliche, nicht angeführte Elemente nicht ausschließt.
  • Die Vomeropherine
  • [0019]
    Die in dieser Erfindung verwendbaren, die Wachsamkeit steigernden Vomeropherine sind Verbindungen der Formel: in der:
    R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist,
    R2 Wasserstoff oder Methylen ist;
    R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;
    ein oder zwei nicht benachbarte Elemente aus "a", "b", "c" und "d" optionale Doppelbindungen sind; und,
    wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  • [0020]
    Die Position 13 in diesen Verbindungen ist ein chirales Zentrum, und das 13-Methyl weist die β-Konfiguration auf. Wenn sowohl "a" als auch "b" nicht vorliegen und R3 für C1-4-Alkyl steht, ist auch die Position 7 ein chirales Zentrum, und das 7-Alkyl weist die α-Konfiguration auf.
  • [0021]
    Ein bevorzugtes Vomeropherin ist eine Verbindung der vorstehenden Formel, in der R1 Acetyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorliegen und "e" eine Doppelbindung ist, nämlich Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat.
  • [0022]
    Ein weiteres bevorzugtes Vomeropherin ist eine Verbindung der Formel, in der R1 Wasserstoff ist, R2 Methylen ist, R3 nicht vorliegt, "a", "c" und "f" vorliegen und "b" und "d" nicht vorliegen, nämlich 17-Methylen-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-ol.
  • [0023]
    Die in dieser Erfindung nützlichen Vomeropherine können durch die folgenden allgemeinen Verfahren für die Synthese von Steroiden hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind (siehe zum Beispiel Fieser, L. F. und M. Fieser, Steroids, Reinhold, New York, 1959). Die speziellen Reaktionsbedingungen können durch Routineexperimente bestimmt werden.
  • [0024]
    Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol beispielsweise kann aus Estron (Estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-on) durch Umsetzung von Estron mit einer geeigneten Menge p-Toluolsulfonylhydrazid in einem polaren Lösungsmittel wie trockenem Methanol oder Ethanol unter Rückfluss unter Bildung des entsprechenden Estron-p-toluolsulfonylhydrazons hergestellt werden. Das Estron-p-toluolsulfonylhydrazon wird dann mit n-Butyllithium in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, Ether, Dimethoxyethan oder dergleichen, umgesetzt, was Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol ergibt.
  • [0025]
    Acyl-Derivate von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol werden durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch Behandlung mit einem geeigneten Anhydrid in Ether/Pyridin bei Raumtemperatur, hergestellt.
  • [0026]
    Die Verbindung der Formel, in der R2 Wasserstoff ist und "e" ein 16α,17α-Epoxid ist, kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das im nachstehenden Beispiel 3 demonstriert ist.
  • [0027]
    Die Salze der Verbindungen, in denen R1 für -SO3H steht, können Metallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz und dergleichen, einschließen. Das Syntheseverfahren für die Salze ist speziell im nachstehenden Beispiel 4 demonstriert. Die Salzderivate weisen den Vorteil auf, dass sie kristallisieren und sich leicht lösen.
  • [0028]
    Die Reinigung der Produkte wird mittels Chromatographie und/oder Kristallisation bewerkstelligt, wie es dem Fachmann bekannt ist.
  • [0029]
    Diese Vomeropherine weisen eine psychostimulierende Wirkung auf, einschließlich einer primären aufweckenden Wirkung, die durch eine verringerte Gesamtschlafzeit und eine verlängerte Schlafbeginnlatenz nachgewiesen wird. Sie steigern auch die Wachsamkeit eines Individuums gegenüber äußeren Stimuli, wie Stimuli, die mit dem Vorliegen von Alarmbedingungen, zum Beispiel Feuer, Rauch, hörbaren oder sichtbaren Alarmen, verbunden sind.
  • [0030]
    Sie weisen bei normalen Individuen eine die Wachsamkeit steigernde Wirkung auf; jedoch wird erwartet, dass sie bei Individuen besonders nützlich sind, die entweder wegen einer Schlafstörung, wegen Drogen/Arzneistoff- oder Alkoholinduzierter Schläfrigkeit oder wegen Zuständen wie Anosmie (Mangel an Geruchssinn), Schwerhörigkeit oder Blindheit, welche sie auf Stimuli, insbesondere die üblichen mit gefährlichen Bedingungen verbundenen Stimuli weniger reagieren lassen, eine Neigung zeigen, tief zu schlafen.
  • Verabreichung und Zufuhr
  • 1) Vomeronasal-Organ (VNO)
  • [0031]
    Die vorliegende Erfindung beinhaltet eine nicht-systemische Zufuhr eines die Wachsamkeit steigernden Vomeropherins an das VNO. Die Zufuhr sorgt für einen Kontakt der neurochemischen Rezeptoren in dem VNO, auch als "Jacobson-Organ" bekannt, mit einem solchen Vomeropherin. Das VNO ist ein kleines bilaterales Nasenorgan mit einem zentralen Lumen und einer Lochöffnung zur Nasenhöhle. Das Lumen ist mit sensorischem Neuroepithel ausgekleidet, welches einen speziellen Locus chemosensorischer Rezeptoren darstellt. Die chemosensorischen Zellen des VNO-Neuroepithels bilden den Vomeronasalnerv und liefern ein direktes Eingangssignal an das kortikomediale Mandel-Basalvorderhirn und die Hypothalamuskerne des Gehirns. Die distalen Axone der Neuronen des Nervus terminalis können ebenfalls als neurochemische Rezeptoren im VNO dienen.
  • 2) Zusammensetzungen und Zufuhrverfahren
  • [0032]
    Die Vomeropherine dieser Erfindung werden Individuen durch Abgabe in die Umgebung verabreicht.
  • [0033]
    Diese Vomeropherine können durch eine Aerosolabgabevorrichtung (gedacht für das Versprühen in großen geschlossenen Bereichen) unter Verwendung eines Treibgases in die Umgebung abgegeben werden, um das Vomeropherin als feines Spray oder feinen Nebel zuzuführen. Eine typische Abgabevorrichtung enthält eine Suspension oder Lösung des Vomeropherins gemischt mit einem verflüssigten Gastreibmittel oder mit einer Kombination von Wasser, Ethanol und einem Treibmittel. Bei dem Treibmittel kann es sich um ein oder mehrere Gase wie Chlorfluorkohlenstoffe (CFKs) oder andere Nicht-CFK-Gase handeln, die nicht toxisch und nicht entzündlich sind. Das Treibmittel muss auch flüchtig sein, so dass, wenn das Treibmittel in die Luft freigesetzt wird, dieses verdampft, was nur das die Aufmerksamkeit steigernde Vomeropherin zurücklässt. Eine Aerosol-Abgabevorrichtung, in der nicht verflüssigte, unter Druck stehende Gastreibmittel in einer von der Aerosollösung (die das Vomeropherin enthält) getrennten Kammer vorliegen, kann ebenfalls verwendet werden. Beispiele für mögliche Treibmittel umfassen Stickstoff, Kohlendioxid und Stickstoffmonoxid.
  • [0034]
    Die Verbindung liegt, wenn sie durch die Verwendung eines Aerosols zugeführt wird und nicht gelöst ist, in fein und gleichförmig zerteilter Form vor. Typische Prozentsätze der in der Aerosol-Zusammensetzung vorliegenden Verbindung betragen 0,001 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,004 bis 0,10%.
  • [0035]
    Die Aerosol-Zusammensetzung kann auch ein Tensid enthalten. Geeignete Tenside müssen natürlich nicht-toxisch und bevorzugt in dem Treibmittel löslich sein. Repräsentative derartige Tenside sind die Ester oder Partialester von 6 bis 22 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren, wie Capron-, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Elaeostearin- und Ölsäure mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol oder dessen cyclischem Anhydrid, wie zum Beispiel Ethylenglycol, Glycerol, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit und Hexitolanhydride, die von Sorbit abstammen (die Sorbitanester, die unter der eingetragenen Marke "Spans" verkauft werden) und die Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Derivate dieser Ester. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können ebenfalls verwendet werden. Die bevorzugten Tenside sind Sorbitanoleate, zum Beispiele jene, die unter den eingetragenen Marken "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sobitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) verkauft werden. Das Tensid kann 0,1–20 Gew.-% der Zusammensetzung, bevorzugt 0,25–5% ausmachen.
  • [0036]
    Bei der Herstellung des Aerosols wird ein Behälter, der mit einem geeigneten Ventil ausgestattet ist, mit einem geeigneten Treibmittel, der fein zerteilten Verbindung und gegebenenfalls einem Tensid gefüllt. Die Bestandteile werden bei erhöhtem Druck gehalten, bis sie freigesetzt werden.
  • [0037]
    Wenn die Vomeropherine als Dampf zugeführt werden, sind die Zufuhrmittel dem Fachmann auf dem Gebiet der Neurophysiologie wohlbekannt (zum Beispiel Tucker, D. und T. Shibuya, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. (1965) 30: 207 und Vigouroux, M. et al., (J. Neurosci. Methods (1988) 24: 57).
  • [0038]
    In seiner Grundform ist ein Dampf-Zufuhrmittel eine Quelle eines konstanten Luftstroms, der durch ein flüssiges Medium geleitet wird. Diese Vomeropherine können auch in trockener pulverförmiger oder kristalliner Form zur Zufuhr als Dampf in ein Material (bevorzugt mit einem Gewichtsverhältnis von 1/30) wie einen Schwamm oder Baumwolle einimprägniert werden. Der Dampf kann durch einen einzigen Parameter oder in Kombination – zum Beispiel Reinheit, Temperatur, Wasserdampfspannung, Strömungsgeschwindigkeit und dergleichen – reguliert werden. Verschiedene Stimulanzien, zum Beispiel ein Geruchsmittel, ein Geschmacksmittel, ein Arzneistoff oder dergleichen, können entweder kontinuierlich oder bevorzugt als Puls von spezieller Dauer in den Dampfstrom eingeführt werden. Die Kristalle müssen, wenn sie zugeführt werden, von gleichförmiger Größe ohne große Klumpen sein.
  • [0039]
    Diese Vomeropherine können auch in einer flüssigen Zusammensetzung, wie einer Lösung, formuliert werden, die in die Umgebung gesprüht wird. In diesem Fall ist eine Vielfalt von nicht-toxischen und nicht entzündlichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelmischungen geeignet, welche die Vomeropherine lösen können, zum Beispiel Ethanol, Propylenglycol und DMSO (Dimethylsulfoxid). Gewöhnlich wird eine wässrige Ethanol-Lösung bevorzugt. Die bevorzugte Konzentration des Ethanols in der Mischung liegt im Bereich von 1 bis 4% (Vol./Vol.). Jedoch wäre, da die Lösung nicht direkt an den Nasengang verabreicht wird, ein wässriges Ethanol-Lösungsmittel mit einer höheren Konzentration des Ethanols ebenfalls annehmbar.
  • [0040]
    Die Konzentrationen der Vomeropherine in den oben beschriebenen Zusammensetzungen können variieren. Jedoch müssen sie ausreichend hoch sein, um, wenn sie in die Umgebung abgegeben werden, den Individuen eine wirksame Menge der Verbindung zuzuführen.
  • 3) Wirksame Dosismenge
  • [0041]
    Die Vomeropherine dieser Erfindung sind bei der Steigerung der Wachsamkeit sowohl bei Männer als auch Frauen wirksam, obwohl es Geschlechtsunterschiede bei den Dosismengen geben kann, bei denen die Verbindungen wirksam sind; der Dosisbereich beträgt 0,1 ng/100 μl bis 100 μg/100 μl. Eine einzige Verabreichung von mindestens etwa 200 Picogramm, direkt in das Lumen des VNO zugeführt, ist wirksam, eine vorübergehende autonome Reaktion hervorzurufen. Wenn sie in die Nasenhöhle verabreicht werden, beträgt die Menge etwa 100 Picogramm bis etwa 100 Mikrogramm, bevorzugt etwa 1 Nanogramm bis etwa 10 Mikrogramm, bevorzugter etwa 10 Nanogramm bis etwa 1 Mikrogramm.
  • [0042]
    Die Dosis wird wie oben sein, wenn die Dosis durch eine Vorrichtung direkt an das VNO oder die Nase des Individuums verabreicht wird. Wenn die Dosis jedoch durch Bereitstellen einer ausreichenden Konzentration des Vomeropherins in der das Individuum oder die Individuen umgebenden Luft verabreicht werden soll, so dass es durch Einatmung durch die Nase oder durch Diffusion in die Nasenhöhle mit dem VNO des Individuums oder der Individuen in Kontakt tritt, wird die Menge des zu dispergierenden Vomeropherins, um diese Dosis zu erzielen, wesentlich höher sein, abhängig von Faktoren wie dem aufmerksam zu machenden Individuum, der Zahl der Individuen in dem Raum, der Größe des Raums und der Platzierung der Abgabevorrichtung.
  • [0043]
    Beispielsweise ist unter Berücksichtigung, dass Menschen in Ruhe durchschnittlich 4 Liter Luft pro Minute ersetzen, eine Abgabevorrichtung, die 100 mg Vomeropherin enthält, ausreichend, um ein Volumen von 25 Kubikmetern zu sättigen, das ungefähre Volumen eines Raums von 9 ft × 10 ft × 8 ft; und eine Abgabevorrichtung, die 8 mg Vomeropherin enthält, ist ausreichend, um ein Volumen von 2 Kubikmetern zu sättigen, zum Beispiel dann, wenn die Abgabevorrichtung am Kopfende eines Betts angebracht ist. Selbst wenn der Raum einen kontinuierlichen Luftstrom aufweist, wird der Verlust an Vomeropherin in der Luft vernachlässigbar sein.
  • [0044]
    So kann ein Fachmann mit seiner Fähigkeit und dieser Offenbarung die geeignete Gesamtmenge berechnen, die erforderlich ist, um eine die Wachsamkeit steigernde wirksame Menge in Individuen zu erzielen.
  • Alarmvorrichtungen
  • [0045]
    Eine typische Alarmvorrichtung (sowohl für gefährliche als auch für ungefährliche Situationen) besteht aus einem Detektor, um das Vorhandensein einer Alarmbedingung (wie, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, das Vorhandensein von Feuer, Rauch, nicht autorisiertem Zutritt oder der Aufforderung, das Telefon zu beantworten) zu erfassen, und einem oder mehreren Warnmitteln, wie einer Hupe oder einem blinkenden Licht, um ein Alarmsignal zu erzeugen. Beispielsweise erfasst ein Detektor in einem Rauchalarm durch photoelektrische oder Ionisationsmittel die Anwesenheit von Rauch. Wenn der Detektor die Anwesenheit von Rauch erfasst, wird ein elektrisches Signal an das Tonerzeugungs-Hilfsrelais. gesendet, welches das Warnmittel, wie eine Hupe, aktiviert, was so ein Alarmsignal erzeugt.
  • [0046]
    Es gibt typisch zwei Arten von Rauchalarmvorrichtungen. Ionisations-Rauchalarmvorrichtungen verwenden eine Ionisationskammer, die aus zwei Platten mit einer Spannung über diese hinweg besteht, zusammen mit einer radioaktiven Quelle ionisierender Strahlung, im Allgemeinen einer sehr geringen Menge an Americium-241. Der Detektor arbeitet durch Messen der Änderung der Ionisation, die durch in die Kammer eintretenden Rauch verursacht wird.
  • [0047]
    Photoelektrische Rauchalarmvorrichtungen andererseits verwenden Licht und einen Lichtdetektor, um ein sich entwickelndes Feuer zu erfassen. Im normalen Zustand tritt Licht aus der Lichtquelle gerade hervor und verfehlt den Detektor. Rauchteilchen streuen jedoch das Licht, und dementsprechend trifft eine gewisse Lichtmenge auf den Detektor auf, was das Warnmittel, wie eine Hupe, aktiviert.
  • [0048]
    Ein Detektor in einer Kohlenmonoxid (CO)-Alarmvorrichtung misst die CO-Konzentrationen im Laufe der Zeit. Es kann eine höhere CO-Menge über eine kurze Zeitspanne oder eine niedrigere Menge über eine ausgedehnte Zeitspanne vorliegen. In beiden Fällen wird, wenn der Detektor eine gewisse Sättigungsmenge an CO erfasst, ein elektrisches Signal ausgesendet, welches die Hupe auslöst.
  • [0049]
    Unter Verwendung der Detektoren von Alarmvorrichtungen, wie, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Detektoren für Rauch, Kohlenmonoxid, nicht autorisierten Zutritt, Anrufverbindung oder gedrückte Türklingel, kann eine Alarmvorrichtung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, die einen Detektor, der die Alarmbedingung erfasst, und eine Abgabevorrichtung umfasst, welche das die Aufmerksamkeit steigernde Vomeropherin enthält. Warnmittel, die ein hörbares und/oder sichtbares Signal, wie eine Hupe oder ein Licht, erzeugen, können ebenfalls in der Alarmvorrichtung eingebaut sein.
  • [0050]
    Die Abgabevorrichtung kann innerhalb oder außerhalb der Alarmvorrichtung enthalten sein. In der Praxis wird die Abgabevorrichtung vorzugsweise an einem Ort angeordnet, der sich in der Nähe des Individuums befindet, zum Beispiel nahe dem Bett des Individuums, um zu ermöglichen, dass das Vomeropherin leichter von dem Individuum aufgenommen wird.
  • [0051]
    In jedem Fall wird, wenn der Detektor die Alarmbedingung erfasst, die Abgabevorrichtung aktiviert, so dass das die Wachsamkeit steigernde Vomeropherin freigesetzt wird, wodurch die Wachsamkeit von Individuen gesteigert wird. Die anderen Warnmittel, falls vorhanden, werden ebenfalls aktiviert.
  • [0052]
    Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
  • Estron-p-toluolsulfonylhydrazon
  • [0053]
    Estron (270 g, 1,00 Mol) und p-Toluolsulfonylhydrazid (232,8 g, 1,25 Mol) in trockenem Methanol (2,5 Liter) wurden 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in einen konischen Kolben überführt und abkühlen gelassen. Das kristalline Produkt wurde unter Saugen abfiltriert und mit Methanol (300 ml) gewaschen. Weitere Produktfraktionen wurden durch aufeinanderfolgendes Eindampfen des Filtrats auf 2000 ml, 800 ml und 400 ml und jedes Mal Kristallisierenlassen erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 433,5 g (99%).
  • 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol
  • [0054]
    Estron-p-toluolsulfonylhydrazon (219,0 g, 500 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (8,0 Liter) wurde in einem Natriumchlorid/Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde mechanisch gerührt, während n-Butyllithium (800 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 2,00 Mol) über eine doppelendige Nadel zugegeben wurde. Die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Eis (250 g) wurde dazugegeben, gefolgt von gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (500 ml). Die Phasen wurden durch Rühren gemischt und dann Absitzen gelassen. Die wässrige Phase wurde über Aspiration mit einem Teflonrohr entfernt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die zwei organischen Phasen wurden nacheinander mit demselben Bad an gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (500 ml), gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung (500 ml), gewaschen. Die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, was Rohprodukt ergab. Dieses wurde einer Flash-Filtration auf 500 g Kieselgel 60, 230–400 Mesh, unterzogen, wobei man mit Ethylacetat/Hexan (25:75, 2,5 Liter) eluierte. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, was ein kristallines Material ergab. Das Produkt wurde aus Methanol (300 ml)/Wasser (75 ml) umkristallisiert, mit Methanol (80 ml)/Wasser (20 ml) gewaschen. Eine weitere Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan (12,5:87,5) ergab reines Produkt (88,9 g, 70%).
  • Beispiel 2
  • Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-olacetat
  • [0055]
    Zu 1,3,5(10),16-Estratetraen-3-ol (254 mg, 1,00 mMol) in Ether (10 ml) wird Acetanhydrid (0,25 ml) gegeben, gefolgt von Pyridin (0,25 ml), und die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in Eis/Wasser gegossen und mit Ether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Kupfersulfat-Lösung, Wasser und gesättigter Natrium chlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, was das Rohmaterial ergibt. Dieses wird durch Flash-Chromatographie auf 17,5 g Kieselgel 60 (230–400 Mesh) unter Elution mit 10%–12% Ethylacetat/Hexan gereinigt, was das reine Produkt ergibt (192 mg, 65%). Andere Ester können unter Verwendung des geeigneten Anhydrids hergestellt werden.
  • Beispiel 3
  • Synthese des Epoxids von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-olacetat
  • [0056]
    3-Chlorperoxybenzoesäure (862,9 mg, 5,000 mMol) in 25 ml 1,2-Dimethoxyethan (DME) wurde zu einer Lösung von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (636,0 mg, 2,500 mMol) in 15 ml DME gegeben. Nach 6-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in 140 g 5%-iges (Gew./Gew.) Natriumthiosulfat-Pentahydrat gegossen und mit drei 100 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und drei 100 ml-Portionen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite 503 filtriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem Druck konzentriert. Flash-Chromatographie (20% Ethylacetat/Hexan auf Kieselgel) des Rückstandes, gefolgt von Kristallisation aus Ethylacetat, erzeugte glänzende weiße Plättchen (349,9 mg, 1,294 mMol, 52%), F.p. 217–219°C, homogen mittels DSC (20% Ethylacetat/Hexane auf Kieselgel; Rf 0,32; Ausgangsmaterial Rf 0,50).
  • [0057]
    Acetanhydrid (0,70 ml, 7,4 mMol) wurde zu einer Suspension des aus dem obigen Verfahren hergestellten Materials (400,0 mg, 1,479 mMol) in wasserfreiem Pyridin (2,4 ml, 30 mMol) gegeben. Nach 18-stündigem Rühren wurde Methyl-t-butylether (MTBE, 15 ml) dazugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit drei 5 ml-Portionen 1 N HCl, 5 ml gesättigtem Kupfersulfat, 5 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite 503 filtriert. Der Rückstand wurde mit 5 ml MTBE gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden unter verringertem Druck konzentriert. Umkristallisation des Rückstands aus 95%-igem Ethylacetat mit einer Zwischenbehandlung mit Holzkohle lieferte feine weiße Plättchen (295,1 mg, 0,9446 mMol, 64%), F.p. 114–115°C, homogen mittels DSC (20% Ethylacetat/Hexane auf Kieselgel; Rf 0,36; Ausgangsmaterial Rf 0,24).
  • Beispiel 4
  • Synthese von Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylsulfat-Kaliumsalz
  • [0058]
    Schwefeltrioxid/Pyridin-Komplex (3,8 g, 23,9 mMol) wurde zu Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (1,00 g, 5,93 mMol) in 10 ml trockenem Dimethylformamid (aufbewahrt über Molekularsieben) gegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde die Suspension unter raschem Rühren zu Triethanolamin (11,73 g, 78,62 mMol) in 200 ml Wasser getropft, und die resultierende Lösung wurde durch eine grobe Glasfritte filtriert. Das Filtrat wurde unter raschem Rühren zu Kaliumcarbonat (7,00 g, 50,6 mMol) in 20 ml Wasser gegeben und dann durch eine grobe Glasfritte filtriert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und dann unter Vakuum über P2O5 getrocknet, was einen Festkörper ergab (1,37 g, 3,68 mMol, 94% Ausbeute), F.p. 210–215°C (Zers.).
  • Beispiel 5
  • [0059]
    Drei Verfahren wurden verwendet, um Schlaf zu beurteilen: 1) Schlafstudie, 2) quantitative Elektroenzephalographie und 3) psychometrische Tests. Die Studie wurde unter Verwendung eines randomisierten, einfachblinden, Placebokontrollierten experimentellen Aufbaus durchgeführt.
  • 1. Auswahl und Vorbereitung der Teilnehmer
  • [0060]
    Mehrere Tage vor der Studiensitzung wurde mittels klinischer Interviews und einer klinischen Überprüfung ein Screening durchgeführt. Zusätzlich wurden Hamilton A- und D- und Covy-Tests verwendet, um begleitende Unruhe oder affektive Störungen festzustellen. Jedem Subjekt wurde auch ein gründlicher Fragebogen hinsichtlich Schlafgewohnheiten und Schlafstörungen ausgehändigt. Kriterien für den Einschluss in die Studie schlossen Subjekte mit einer Punktezahl von 12 oder weniger im Covy-Test und einer Punktezahl von 8 oder weniger im Hamilton A- und Hamilton D-Test und das Fehlen jeglicher medizinischer oder psychiatrischer Zustände ein. Zehn physisch und geistig gesunde junge männliche erwachsene Subjekte wurden für die Studie ausgewählt. Alle waren normale Schläfer (d.h. sie berichteten über keine Schwierigkeit beim Einschlafen oder Durchschlafen in der Nacht, schliefen zwischen 6 und 8,5 Stunden pro Nacht und waren während der Tageszeit aufmerksam).
  • [0061]
    Am Tag der Studie wurden sie angewiesen, keine Nickerchen zu machen, die Einnahme von Alkohol- oder Koffein-haltigen Getränken zu meiden und ein gleichmäßiges tägliches Aktivitätsniveau beizubehalten. Die zehn Subjekte wurden in zwei Gruppen von fünf aufgeteilt, wobei einer Gruppe die Testverbindung verabreicht wurde und die andere als Kontrolle diente.
  • 2. Präparierung der Testverbindung
  • [0062]
    Die Testverbindung wurde unter Verwendung eines manuellen Vomeronasal-Applikators (MVA) an das VNO verabreicht. Dieser Applikator umfasst eine Luftzufuhr, die einen 1 ml-Luftpuls zuführt; ein Ventilsystem, welches diesen Luftpuls entweder durch eine Kammer leitet, die 30 mg USP-Baumwolle enthält, welche zuvor mit 1 ml einer 1 mg/ml-Lösung der Testverbindung, Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat, in Ethanol vollgesaugt worden ist und über Nacht trocknen gelassen wurde, oder an dieser Kammer vorbeileitet; ein Einweg-Stromventil und eine Düse, die in einem Nasenloch angeordnet werden konnte, um für eine direkte Verabreichung an das Lumen des VNO zu sorgen. Mit einem 1 ml-Luftpuls führt der MVA dem VNO 200 pg der Testverbindung zu.
  • 3. Polysomnographie und VNO-Stimulation
  • [0063]
    Während der Studie verbrachten Subjekte eine Nacht im Schlaflabor und wurden nur während der ersten Stunde einer herkömmlichen Polysomnographie (PSG) unterzogen. Die Kriterien für diese kurze Aufzeichnung beruhten auf früheren Befunden, die zeigten, dass eine VNO-Stimulation mit einer einzigen Dosis des Vomeropherins Wirkungen innerhalb einer Stunde nach der Stimulation induzierte. Vor Beginn der Aufzeichnungen wurde jedes Subjekt bezüglich bedrückender oder schwächender Ereignisse während dieses Tages befragt, welche zu einer Schlafunterbrechung beitragen könnten. Die Zeiten der letzten Mahlzeit und physischen Betätigung (falls anwendbar) wurden ebenfalls aufgezeichnet. Um zu bestimmen, ob die Verbindung Tageszeit-Aktivitäten oder das anterograde Gedächtnis beeinflussen würde, wurden die Beurteilungs- und motorischen Fähigkeiten sowohl vor dem Einschlafen als auch am Morgen bewertet. Für diese Zwecke wurden die Subjekte einem Labyrinthtest, einem Ziffer-Symbol-Ersatztest, einem rechten und linken manuellen Koordinationstest (Punkttest) und einem Zahlenwiederholungstest unterzogen, wie in einer früheren Publikation beschrieben (Monti, J. M., 1989, Slow Wave Sleep in Health and Disease. In: Waukier A., Dugovic C. und Radulovacki M. "Slow Wave Sleep." New York, Raven Press, S. 331–322).
  • [0064]
    Unmittelbar vor "Licht aus" wurden die Subjekte gebeten, auf dem Rücken zu liegen. Der MVA wurde im rechten Nasenloch angeordnet, wobei seine Düse gegen die rechte VNO-Öffnung gerichtet war. Später wurde der MVA im linken Nasenloch zur Stimulierung des linken VNO angeordnet. Zwei Luftpulse oder die Testverbindung oder Placebo wurden an jedes VNO verabreicht. Das gleiche Verfahren wurde 30 Minuten später wiederholt, wonach die Untersuchungsperson in den Raum eintrat und das Subjekt aufweckte, falls er schlief, so dass die Gesamtdosis des Vomeropherins, die jedem Subjekt verabreicht wurde, 800 pg betrug.
  • [0065]
    Bei jeder 30 Minuten-Schlafunterbrechung vor der Testverbindungsanwendung wurde jedem Subjekt ein kurzer Fragebogen ausgehändigt, um seine Wahrnehmung, ob er geschlafen hatte, die geschätzte wach verbrachte Zeit und die Zahl der Aufwachereignisse aufzuzeichnen. Zusätzlich wurde die Schläfrigkeit durch ein 3-Punkte-Analogskala-Inventar (Punktezahl von 0 bis 10, höhere Zahlen zeigen mehr Schläfrigkeit an) gemessen, welches einschloss: a) Bereitsein, wieder zu schlafen; b) Grad der Unruhe und c) selbst eingestufter Grad der Schläfrigkeit. Die Skala zeigte entgegengesetzte Zustände an den Enden einer horizontalen Linie, einschließlich "vollständig wach – vollständig schlafend", "äußerst ruhelos – äußerst ruhig" und "ich möchte schlafen, aber ich habe das Gefühl, ich kann nicht – ich kann sehr leicht wieder einschlafen". Die Aufzeichnungen begannen um 22:00 Uhr und dauerten bis 6:00 Uhr des folgenden Tags. Frontale, parietale und okzipitale Elektroenzephalogramme (EEG), Elektrookulogramme und Elektromyogramme wurden während der ersten Stunde aufgezeichnet. Diese Aufzeichnungen wurden kodiert und blind bezüglich Schlaflatenz mit "non-rapid eye movement" von "Licht aus" bis zum Auftreten der ersten Minute des Stufe I-Schlafs, der gesamten Wachzeit, der Wachzeit nach Schlafbeginn und der Gesamt-Schlafzeit eingestuft. Die Schlafstufen wurden gemäß den Kriterien von Rechtschaffen und Kales (1968) zugeordnet. Alle Variablen wurden getrennt für jedes 30-minütige Intervall eingestuft. Die Zahl der Aufwachereignisse wurde für die gesamte Stunde der Aufzeichnung gezählt.
  • [0066]
    Am Morgen füllten alle Subjekte einen Multiple-Choice-Fragebogen hinsichtlich der folgenden Variablen aus: Schlaflatenz nach dem letzten Eintrag, geschätzte Zeit des Schlafens, Zahl der Aufwachereignisse und Schlafqualität. Der allgemeine Status zur Aufweckzeit wurde durch Markierung auf einem 9-Punkte-Analogskala-Inventar bestimmt. Zusätzlich wurden alle Subjekte kognitiven und motorischen Verhaltenstests unterzogen, die mit jenen identisch waren, die sie vor dem Schlafengehen empfingen.
  • 4. Einstufung der Schlafparameter
  • [0067]
    Die Schlafvariablen, die in dieser Studie bewertet wurden, schlossen die Gesamtschlafzeit (GSZ) oder die Menge an Schlaf während der Aufzeichnungszeitspanne, die Schlafeffizienz (SE) oder den Prozentsatz an Schlaf, die Schlafbeginnlatenz (SBL) oder die Zeit bis zum Einschlafen nach Beginn der Aufzeichnungen ein. Der Schlaf war konsolidiert, wenn die erste vollständige Minute von Stufe 1-Schlaf erreicht war. Nicht-REM-Schlaf wurde durch das Auftreten der Stufen 1, 2, 3 und 4 und REM-Schlaf durch das Auftreten von desynchronisierten Gehirnwellenmustern, Augenbewegungen und flachem Muskeltonus verzeichnet. Die Latenz bis zu jeder dieser Stufen wurde ebenfalls bestimmt, mit besonders gründlicher Untersuchung der REM-Schlaf-Latenz. Die Dauer jeder Stufe wurde ebenfalls bestimmt und als Prozentsatz der Gesamtschlafzeit (Division der Dauer jeder Schlafstufe durch die Gesamtschlafdauer und Multiplikation mit 100) ausgedrückt. Jedes Subjekt berichtete auch über seine Schlaferfahrung durch Beantwortung eines kurzen Fragebogens und einer visuellen Analogskala.
  • 5. Testergebnisse
  • A. Beurteilung durch Polysomnographie
  • [0068]
    Die PSG-Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst und zeigen, dass die Testgruppe eine längere SBL, eine kürzere GSZ und eine kürzere Wachzeit nach Schlafbeginn im Vergleich zur Kontrollgruppe hatte.
  • [0069]
    Die SBL der Kontrollgruppe betrug 16 Minuten im Vergleich zu 21 Minuten der Testgruppe. Die GSZ der Kontrollgruppe betrug 26 Minuten im Vergleich zu 14,3 Minuten der Testgruppe. Für die SBL und GSZ wird eine statistische Signifikanz von P < 0,05 erhalten.
  • B. Subjektive Beurteilung
  • a) Subjektive Beurteilung – Selbstbewertung bei Halbstunden-Intervallen
  • [0070]
    Die Kontrollgruppe berichtete über eine Schlaflatenz von mehr als 10 Minuten mit einer variierenden Anzahl von Aufwachereignissen unter den Subjekten im Bereich von keinem bis zu mehr als drei. In der Testgruppe wurde die Schlaflatenz als im Bereich zwischen 10 und 30 Minuten mit drei oder mehr Aufwachereignissen mitgeteilt.
  • b) Subjektive Beurteilung – Selbstwahrnehmung der Schläfrigkeit
  • [0071]
    Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst und zeigen Punkte auf dem Schläfrigkeitsskala-Inventar an. Zu Beginn der Studie zeigte die Testgruppe keine signifikanten Abweichungen von der Kontrollgruppe. Nach der Verabreichung berichtete die Kontrollgruppe über weniger Schläfrigkeit.
  • c) Schlaflatenz
  • [0072]
    Wie in Tabelle III gezeigt, hatte die Kontrollgruppe Schlaflatenzen von weniger als 30 Minuten, wohingegen die Testgruppe über Latenzen von mehr als 30 Minuten berichtete.
  • d) Schlafdauer
  • [0073]
    Wie in Tabelle IV gezeigt, berichtete die Testgruppe über eine Gesamtschlafdauer zwischen 4 und 6 Stunden, währen die Kontrollgruppe über einen 7- bis 8-stündigen Schlaf berichtete.
  • e) Schlafqualität
  • [0074]
    Die Schlafqualität wurde von den Subjekten entweder als "gestört" oder "ungestört" klassifiziert. Die meisten Subjekte antworteten, dass ihr Schlaf "ungestört" war. Jedoch definierte ein Subjekt in der Testgruppe seinen Schlaf als "gestört".
  • f) Zustand beim Wecken am Morgen
  • [0075]
    Die Antworten auf den Zustand des Subjekts zur Weckzeit wurden als "ruhig und erfrischt", "müde" oder "schläfrig" eingestuft. In ihren Antworten markierten alle, dass sie "ruhig und erfrischt" oder "müde" waren, unabhängig von der Behandlungsmodalität. Der Morgenstatus, der durch eine visuelle Analogskala beurteilt wurde, zeigte keinen Unterschied zwischen den Gruppen, die mit Placebo oder der Testverbindung behandelt wurden.
  • g) Kognitiver Test der motorischen Fähigkeiten
  • [0076]
    Weder die Kontroll- noch die Testgruppe zeigten irgendwelche Änderungen der Punktebewertungen zwischen ihren Nacht- und Morgentests für anterogrades Gedächtnis, Beurteilung oder motorische Geschicklichkeit.
  • 6. Schlussfolgerungen
  • [0077]
    Die Testverbindung Estra-1,3,5(10),1,6-tetraen-3-ylacetat hat eine primäre aufweckende Wirkung gezeigt, die durch eine Abnahme der GSZ nachgewiesen wurde. Bei Subjekten, die mit der Testverbindung behandelt wurden, wurde eine Korrelation der Schlaflatenz zwischen den Aufzeichnungen und den selbst mitgeteilten Antworten ersichtlich. Ein Subjekt berichtete über schlechten Schlaf, was einer kurzen Gesamtschlafzeit in der PSG entsprach.
  • [0078]
    Die Kontrollgruppe berichtete über ähnliche Ergebnisse sowohl bei der subjektiven Bewertung als auch bei den PSG-Befunden. Die Selbstmitteilungen in der Sitzung über Schläfrigkeit mittels der Analogskala standen mit den PSG-Daten in Einklang. Die obigen Daten scheinen anzuzeigen, dass die Testverbindung nicht die Selbstwahrnehmung eines Subjekts bezüglich Schlaf beeinträchtigt. Die Behauptung wird weiter durch das Fehlen von Änderungen in den Kognitionstests vor und nach der Behandlung gestützt.
  • [0079]
    Im Morgenfragebogen berichtete die Testgruppe über Schlaflatenzen von mehr als 30 Minuten nach der VNO-Stimulation, im Gegensatz zu der Kontrollgruppe, die angab, dass sie innerhalb von weniger als 30 Minuten einschlief. Die Testgruppe berichtete auch, dass sie im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger schlief. Kombiniert mit den PSG-Daten der Testgruppe scheinen die obigen signifikanten Befunde eine mögliche psychostimulierende Wirkung der Testverbindung anzuzeigen.
  • Tabelle I Auswirkung bei menschlichen Subjekten, die mit Estra-1,3,5(10),16-tetraen-ylacetat und Placebo behandelt wurden, beurteilt durch Polysomnographie
  • Tabelle II Selbstwahrnehmung der Schläfrigkeit von menschlichen Subjekten, die mit Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat und Placebo behandelt wurden
  • Tabelle III Schlaflatenzen
  • Tabelle IV Schlafdauer

Claims (20)

  1. Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums, umfassend die Verabreichung an das Vomeronasal-Organ des Individuums einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: worin: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist; R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente von "a", "b", "c" und "d" optional Doppelbindungen sind; und wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verabreichung die Abgabe der Verbindung in die Umgebung um das Individuum umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 Acetyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorhanden sind und "e" eine Doppelbindung ist, d.h. worin die Verbindung Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Steigerung der Wachsamkeit sich durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Stimulus, einschließlich eines Alarmsignals, manifestiert.
  5. Alarmvorrichtung zur Warnung eines Individuums vor dem Vorhandensein einer Alarmbedingung, umfassend (a) einen Detektor für das Vorhandensein der Alarmbedingung und (b) eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung an das Vomeronasal-Organ des Individuums einer die Wachsamkeit steigernden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: worin: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist; R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente von "a", "b", "c" und "d" optional Doppelbindungen sind; und wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  6. Alarmvorrichtung nach Anspruch 5, worin die Abgabevorrichtung die Verbindung in die Umgebung um das Individuum abgibt.
  7. Alarmvorrichtung nach Anspruch 5, worin R1 Acetyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorhanden sind und "e" eine Doppelbindung ist, d.h. worin die Verbindung Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat ist.
  8. Alarmvorrichtung nach Anspruch 5, worin die festzustellende Alarmbedingung das Vorhandensein von Feuer, Kohlenmonoxid, Methan, Propan, Radon oder eines unbefugten Zugangs ist.
  9. Alarmvorrichtung nach Anspruch 5, worin das Individuum ein Individuum mit Apnoe ist.
  10. Alarmvorrichtung nach den Ansprüchen 5 bis 9, die ferner eine Warneinrichtung umfasst, die ein hörbares und/oder sichtbares Signal erzeugt.
  11. Zusammensetzung zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums über das Vomeronasal-Organ dieses Individuums, umfassend eine Verbindung der Formel: worin: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist; R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente von "a", "b", "c" und "d" optional Doppelbindungen sind; und wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Steigerung der Wachsamkeit sich durch erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Stimulus, einschließlich eines Alarmsignals, manifestiert.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel: worin: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist; R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente von "a", "b", "c" und "d" optional Doppelbindungen sind; und wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Erhöhung der Wachsamkeit eines Individuums.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, worin R1 Acetyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorhanden sind und "e" eine Doppelbindung ist, d.h. worin die Verbindung Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, worin die Steigerung der Wachsamkeit sich durch erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Stimulus, einschließlich eines Alarmsignals, manifestiert.
  16. Verfahren zur Steigerung der Wachsamkeit eines Individuums, der keinen medizinischen Zustand aufweist, der die Wachsamkeit beeinträchtigt, umfassend die Verabreichung an das Vomeronasal-Organ des Individuums einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel worin: R1 Wasserstoff, C1-5-Alkanoyl oder -SO3H oder ein Salz davon ist; R2 Wasserstoff oder Methylen ist; R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist; ein oder zwei nicht benachbarte Elemente von "a", "b", "c" und "d" optional Doppelbindungen sind; und wenn R2 Wasserstoff ist, "e" entweder eine Doppelbindung oder ein 16α,17α-Epoxid ist, und wenn R2 Methylen ist, "e" nicht vorhanden ist und "f" eine Doppelbindung ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Verabreichung die Abgabe der Verbindung in die Umgebung um das Individuum umfasst.
  18. Verfahren nach Anspruch 16, worin R1 Acetyl ist, R2 und R3 Wasserstoff sind, "a", "b", "c" und "d" nicht vorhanden sind und "e" eine Doppelbindung ist, d.h. worin die Verbindung Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ylacetat ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Steigerung der Wachsamkeit sich durch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einem äußeren Stimulus, einschließlich eines Alarmsignals, manifestiert.
  20. Verfahren nach Anspruch 16, worin das Individuum ein gesundes Individuum ist.
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Carskadon Adolescent sleep patterns: Biological, social, and psychological influences
Brauchli et al. Electrocortical and autonomic alteration by administration of a pleasant and an unpleasant odor
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Green et al. Hippocampal electrical activity in arousal
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Kobal et al. Effects of pentazocine and acetylsalicylic acid on pain-rating, pain-related evoked potentials and vigilance in relationship to pharmakokinetic parameters
Burchfiel et al. Persistent effects of sarin and dieldrin upon the primate electroencephalogram
Papez A proposed mechanism of emotion
Domino Neuropsychopharmacologic studies of marijuana: Some synthetic and natural THC derivatives in animals and man
Ferguson et al. The effect of variations in total sleep time on the occurrence of rapid eye movement sleep in cats
Knott Dynamic EEG changes during cigarette smoking
Koike et al. Vocal initiation: acoustic and aerodynamic investigations of normal subjects
Jurna et al. Intrathecal injection of acetylsalicylic acid, salicylic acid and indometacin depresses C fibre-evoked activity in the rat thalamus and spinal cord
Trulson et al. Raphe unit activity in freely moving cats: effects of benzodiazepines
Baghdoyan et al. Site-specific enhancement and suppression of desynchronized sleep signs following cholinergic stimulation of three brainstem regions
Morin Effect of ovarian hormones on synchrony of hamster circadian rhythms