DE60027576T2 - Verkapselung von fluoreszierenden partikeln - Google Patents

Verkapselung von fluoreszierenden partikeln

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DE60027576T2
DE60027576T2 DE2000627576 DE60027576T DE60027576T2 DE 60027576 T2 DE60027576 T2 DE 60027576T2 DE 2000627576 DE2000627576 DE 2000627576 DE 60027576 T DE60027576 T DE 60027576T DE 60027576 T2 DE60027576 T2 DE 60027576T2
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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • [0001]
    Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue Umhüllungszusammensetzungen und Verfahren. Insbesondere betrifft die Erfindung fluoreszierende Mikrokapselzusammensetzungen, die eine Schicht aus einer Polymerschale aufweisen, welche ein oder mehrere Teilchen einschließt, die dazu fähig sind, zumindest zwei ausgeprägte Fluoreszenzsignale zu emittieren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren sind in einer Vielzahl von Anwendungen einsetzbar, einschließlich Herstellung von Arrays für industrielle, chemische, immunologische und genetische Manipulation und Analyse.
  • 2. Hintergrund der Erfindung
  • [0002]
    Fluoreszenzmarkierte Teilchen werden umfangreich in einem breiten Bereich von Anwendungen verwendet. Durch Kombination von zwei oder mehr Farbstoffen und durch Variation der jeweiligen Fluoreszenzfarbstoffkonzentration und/oder der Emissionswellenlängen der Farbstoffe ist es möglich, eine nahezu unendliche Anzahl an fluoreszenzunterscheidbaren Teilchen zu erzeugen. Diese Teilchen können nachfolgend als Marker in solch unterschiedlichen Anwendungen wie kombinatorische Chemie, Diagnostik, z.B. DNA-Analyse, und Industrieanwendungen, z.B. Flüssigkeitskennzeichnung von Fluiden, verwendet werden.
  • [0003]
    Eine solche Technologie, die derzeit erhältlich ist, verwendet Polystyrolmikrokugeln, in die präzise kontrollierte Mengen an zwei oder mehr Fluoreszenzfarbstoffen absorbiert sind. Dies erfordert die Auflösung des Farbstoffes in einem organischen Lösungsmittel, welches dann zu den Mikrokügelchen zugegeben werden kann, wodurch eine Quellung des Teilchens und Absorption des Farbstoffes induziert wird. Die Mikrosphären werden dann aus der Farbstofflösung isoliert und der Farbstoffüberschuss durch einen Waschschritt entfernt. Es gibt jedoch einige Rückschläge für dieses System. Der erste ist, dass der Waschschritt üblicherweise etwas von dem Farbstoff aus den Kügelchen entfernt, was es schwierig macht, die exakte Menge an Farbstoff, die absorbiert wurde, vorherzusagen. Ein weiteres Problem ist, dass das Einbringen dieser gefärbten Mikrosphären in organische Lösungsmittel in einem Herauslösen des Farbstoffes in die umgebende Umwelt resultiert. Zusätzlich erfordert diese Technik, dass der Farbstoff in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, was die Verwendung von wasserlöslichen feinteiligen Fluoreszenzmaterialien ausschließt. Es wäre daher eine signifikante Verbesserung, wenn Verfahren entwickelt würden, um eine präzise kontrollierte Anzahl von löslichen oder unlöslichen Fluoreszenzteilchen oder -substanzen mit einem sie umhüllenden stabilen Schalenmaterial zu umhüllen.
  • [0004]
    Die Umhüllung ist eine wohlbekannte Technik für den Schutz von Komponenten, die gegenüber den Elementen empfindlich sind, um unter vielen anderen Anwendungen kontrollierte Freisetzung von Kapselinhaltsstoffen zur Verfügung zu stellen, und/oder Staubbildung durch nicht eingekapselte Teilchen zu verhindern.
  • [0005]
    US-Patent Nr. 5 879 920, erteilt an Dale et al., offenbart eine mehrschichtige, Enzym enthaltende Zusammensetzung, die mit einem Vinylpolymer beschichtet ist. Diese Zusammensetzung, die dazu gedacht ist, als Waschdetergens verwendet zu werden, ist geeignet für die Verhinderung von Enzym enthaltender Staubbildung, die für jene, die diese handhaben, allergisch sein kann. Unter vielen anderen Substanzen sind Fluoreszenzfarbstoffe als Zusatzinhaltsstoffe beschrieben, die dem Enzympulver zugegeben werden können. Jedoch ist keine Kombination von Fluoreszenzfarbstoffen beschrieben oder vorgeschlagen. Der einzige Grund für die Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen in Detergentien ist der, um die gewaschenen Gewebe heller erscheinen zu lassen. Letztendlich muss die Polymerschale des Enzymkörnchens leicht in einer wässrigen Lösung löslich sein, um das Enzym und das Additiv, wie z.B. einen Fluoreszenzfarbstoff, freizusetzen.
  • [0006]
    US-Patente Nr. 4 724 094 und 4 341 997, erteilt an Song bzw. Borrows, offenbaren Verfahren für die Herstellung von fluoreszierenden magnetischen Zusammensetzungen, geeignet für die Untersuchung und das Entdecken von Brüchen und verschiedenen kleinen Defekten in Metallarbeitsstücken. Die Zubereitung aus solchen fluoreszierenden magnetischen Teilchen wird auf der Oberfläche eines Metallstückes ausgebreitet und Defekte werden unter Ultraviolettlicht oder „Schwarz"-Licht entdeckt und identifiziert. Die Herstellung von diesen Teilchen erfordert einen Weichmacher, um eine mehr vollständige Umhüllung des Fluoreszenzpigments und des magnetischen Teilchenpulvers durch ein filmbildendes Harz zu bewirken. Eine Zusammensetzung, hergestellt durch das erfindungsgemäße Verfahren, sowie Verfahren für die Verwendung der Zusammensetzung in nicht-zerstörerischen Untersuchungen von magnetisierbaren Arbeitsstücken werden beschrieben. Diese Erfindung ist nicht funktionsfähig ohne magnetische Teilchen und sie erfordert nicht mehr als einen Fluoreszenzfarbstoff.
  • [0007]
    US-Patent Nr. 4 534 317, erteilt an Walsh, offenbart zwei Typen von eingehüllten Essenspellets, die Fluoreszenzfarbstoffe enthalten. Die erste Art verursacht im Wasser Fluoreszenz, wenn sie von Fisch gegessen wird, die zweite Art zersetzt sich spontan, was im Wasser Fluoreszenz verursacht, wenn sie nicht von Fisch gegessen wird. Durch Verabreichung von Nahrung, die beide Arten von Fluoreszenzfarbstoffen gleichzeitig enthält und Messen des Verhältnisses der jeweiligen Fluoreszenzintensitäten, wird ein empfindliches Maß für die Fütterungsaktivität erhalten. Während in dieser Erfindung zwei Fluoreszenzfarbstoffe verwendet werden, sind sie nicht in der gleichen Umhüllung vorhanden und letztendlich sind diese Farbstoffe dazu gedacht, in wässriger Umgebung freigesetzt zu werden.
  • [0008]
    Die Umkapselungstechniken werden auch in einem nicht in Verbindung stehenden Gebiet für das Einfangen von Leberzellen in winzigen Mikrokapseln verwendet, die dann in einen Gastorganismus als Vorrichtungen zur Lieferung von biologisch wichtigen Faktoren, die von solchen Zellen hergestellt werden, eingebracht werden. Beispiele für Mikroumkapselungsvorrichtungen können in den US-Patenten Nr. 5 182 111, erteilt an Aebischer et al., US-Patent Nr. 4 487 758, 4 673 566, 4 689 293 und 4 806 355, jeweils erteilt an Goosen et al., US-Patent Nr. 4 803 168, erteilt an Jarvis, Jr., US-Patent Nr. 4 352 883 und 4 391 909, beide erteilt an Lim, US-Patent Nr. 4 298 002, erteilt an Ronel et al., sowie US-Patent Nr. 4 353 888, erteilt an Sefton, gefunden werden. Jedoch sind der Zweck und der Umfang dieser Vorrichtungen nicht mit dem derzeitigen technischen Gebiet verknüpft und somit enthält das Innere dieser Mikrokapseln keine Fluoreszenzfarbstoffe.
  • [0009]
    Die vorliegenden Erfinder haben ein neues Prinzip der Umhüllung von Fluoreszenzmaterialien in lichtdurchlässigen, umweltstabilen Kapseln zur Verfügung gestellt, die dazu fähig sind, zumindest zwei ausgeprägte Fluoreszenzsignale zu emittieren.
  • 3. Zusammenfassung der Erfindung
  • [0010]
    Diese Erfindung betrifft das Gebiet des Einkapselns, wobei Teilchen, die in einer Hüllenbarriere eingeschlossen sind, hergestellt werden und die genannten Teilchen dazu fähig sind, zwei oder mehr Fluoreszenzsignale zu emittieren. Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung von teilchenumhüllenden Kapseln. Die Teilchen selbst als die interessierende Zusammensetzung beinhalten eine präzise Mischung einer Anzahl von Fluoreszenzmaterialien, z.B. ausgeprägt fluoreszierende Mikrosphären, Kristalle, Nanokristalle, Pulver, Flüssigkristalle und ähnliches, die dann innerhalb der Barriere oder des Schalenmaterials eingekapselt werden.
  • [0011]
    Die bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung beinhaltet zwei oder mehr Substanzen, wobei jede Substanz dazu fähig ist, ein ausgeprägtes (distinktes) Fluoreszenzsignal zu emittieren, und eine Schalenbarriere, welche diese Substanzen umhüllt. Es ist bevorzugt, dass Fluoreszenzsignale aufgrund ihrer Wellenlänge, Intensität oder beidem unterscheidbar sind.
  • [0012]
    Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung und Verfahren zur Verfügung zu stellen, solche Zusammensetzungen erhältlich zu machen, wobei die Zusammensetzung feine Fluoreszenzteilchen enthält, die stabil sind und dazu fähig, ausgeprägte Fluoreszenzsignale während der weiteren Verarbeitung der Zusammensetzung zu emittieren, z.B. während Durchflusscytrometrieanalyse, wenn sie mit einem Fluorezenzanregungslicht bestrahlt werden. Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die feine Fluoreszenzteilchen enthält, wie z.B. anorganische oder organische Kügelchen, die mit einzelnen Fluoreszenzfarbstoffen gefärbt sind. Diese Teilchen können, außer dass sie als Kügelchen vorhanden sind, auch in Form von Pulvern, Kristallen, Stäbchen, Fasern, Flüssigkeiten und ähnlichem vorliegen, jeweils umhüllt von einer Barriere, um eine lichtdurchlässige Kapsel zu bilden, oder dispergiert in einer Matrix, wobei die Barriere und/oder Matrix aus einem polymerisierbaren Material besteht und, falls notwendig, aus anderen zusätzlichen Bestandteilen, welche das Auslaufen des Fluoreszenzfarbstoffes oder der Fluoreszenzbestandteile aus der Kapsel oder Matrix verhindern.
  • [0013]
    Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln oder Matrices zur Verfügung, die vorzugsweise zwei oder mehr Signale von präzise kontrollierten Intensitäten emittieren. Dies wird ermöglicht durch Umhüllen von löslichen oder unlöslichen Fluoreszenzmaterialien innerhalb eines Hüllmaterials oder durch Dispergieren mit einer nicht auslaufen lassenden Matrix, deren äußere Oberfläche per se die Barriere bildet. Fluoreszenzmaterialien können in einer Anzahl von Formen vorliegen, einschließlich Farbstoff, der in kleinen polymeren Kügelchen, Körnchen, Fasern absorbiert wird, Farbstoff, der in einem Lösungsmittel, amorphen Pulvern oder Kristallen gelöst wird, wie z.B. CdS.
  • [0014]
    Es ist bevorzugt, dass das Umhüllungsmaterial, welches für die Anwendung gewählt wird, mit der Anwendung kompatibel ist, d.h. wenn die Teilchen in einem bestimmten Lösungsmittel verwendet werden sollen, dann muss das Hüllenmaterial in diesem Lösungsmittel stabil sein. Die äußere Beschichtungsschicht (Schale) der vorliegenden Erfindung beinhaltet vorzugsweise zwischen etwa 1–20 Gewichtsprozent der inneren Matrix.
  • [0015]
    Beispiele für potentiell geeignete und bevorzugte Schalenmaterialien sind Gelatine, Gummi arabicum, Kollagen, Kasein, Polystyrol und andere zum Stand der Technik gehörende polymere Materialien, welche dazu dienen, das Wandern des Fluoreszenzmaterials aus der Kapsel heraus zu verhindern. Solche Materialien sind im Stand der Technik wohlbekannt, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Chitosan, polycarboxyliertes Polymer, hydrophile Kautschuke und hydrophile Mucilloide, wie z.B. Agar, Alginsäure, Kalziumpolycarbophil, Cellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, Karrageen, Chondrus, Glucomannan, Polymannoseacetat, Guar gum, Karaya-Gummi, Kelp, Methylcellulose, Plantagensaat (Psyllium), Polycarbophil-Traganth, Pektin, Stärke, Traganthkautschuk, Xanthankautschuk oder saure Fraktionen davon, Monoalkylenglykol-monoester von Methacrylsäure, Polyalkylenglykol-monoester von Metharylsäure, Monoalkylenglykol-monoester von Acrylsäure, Polyalkylenglykol-monoester, N-alkyl substituiertes Acrylamid, N,N-dialkyl substituiertes Acrylamid, N-alkyl substituiertes Methacrylamid, N,N-dialkyl substituiertes Methacrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Alkyl substituiertes N-Vinylpyrrolidon, vicinales Epoxyalkyl-2-alkenoat, sowie Kombinationen daraus, unter einander oder mit vielen anderen Materialien. Zum Beispiel können zusätzlich zu Polystyrol polymere Materialien bromiertes Polystyrol, Polyacrylsäure, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyacrylamid, Polyacrolein, Polybutadien, Polycaprolacton, Polycarbonat, Polyester, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polydimethylsiloxan, Polyisopren, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyridin, Polyvinylbenzylchlorid, Polyvinyltoluol, Polyvinylidenchlorid, Polydivinylbenzol, Polymethylmethacrylat, Polylactid, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Polyanhydrid, Polyorthoester, Polyphosphazen, Polysulfon oder Kombinationen davon beinhalten, die ebenfalls akzeptabel sind, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Andere Materialien, wie zum Beispiel Kohlenhydrat, d.h. Hydroxyethylcellulose, proteinhaltige Polymere, Polypeptide, Fette (Liposomen), Metal, Harz, Latex, Kautschuk, Silikon, z.B. Polydimethyldiphenylsiloxane, Glas, Keramik und ähnliches sind ebenso geeignet. Die verschiedenen Umhüllungstechniken unter Verwendung dieser Materialien sind im Stand der Umhüllungstechnik wohl dokumentiert und dem Fachmann geläufig.
  • [0016]
    Das Fluoreszenzemissions-Profil kann durch zwei Verfahren spezifiziert werden, von denen jedes dies dadurch erreicht, dass die Menge des Fluoreszenzmaterials in der Kapsel manipuliert wird. Eine Technik verwendet die Kapselgröße, um die Fluoreszenzemission zu regeln. Eine Mischung aus löslichen und/oder unlöslichen Fluoreszenzteilchen bei speziellen Konzentrationen wird hergestellt, dann wird während des Umhüllungsprozesses Umrühren ausgeführt. Somit können in einem bevorzugten teilchenherstellenden Verfahren eine Vielzahl von Sätzen von verschieden großen Mikrokapseln hergestellt werden, welche die Fluoreszenzsubstanzen enthalten, indem die Rührgeschwindigkeit variiert wird. Auf diese Art und Weise haben die größeren Kapseln bei einer gegebenen Anfangskonzentration der Fluoreszenzsubstanzen intensivere Fluoreszenzemissionen als kleinere Kapseln. Ein weiterer Vorteil ist der, dass die Teilchengröße als ein zusätzlicher Parameter dient, mit dem verschiedene Kapselpopulationen unterschieden werden können. Der bevorzugte Größenbereich der Kapseln liegt irgendwo von etwa 1 Nanometer (nm) bis etwa 10 Millimeter (mm). Ein bevorzugter Größenbereich ist von etwa 1 Mikrometer (Mikron) bis etwa Millimeter (mm) oder 1000 Mikron.
  • [0017]
    Eine weitere bevorzugte Technik, um eine Vielzahl von unterscheidbaren Populationen von Fluoreszenzteilchen zu erzeugen ist, einfach die Konzentration des Fluoreszenzstrahlers in Kapseln mit gleichförmiger Größe zu variieren. Dies wird erreicht durch Verdünnen der Fluoreszenzphase mit nicht fluoreszierendem Material. Durch Variation des Grads der Verdünnung einer gegebenen Fluoreszenzmischung, sowie Variation der Konzentration von Fluoreszenzmaterialien relativ zueinander, kann eine große Population von unterscheidbaren Teilchen hergestellt werden.
  • 4. Eingehende Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
  • [0018]
    Eine große Anzahl an Materialien und Techniken kann verwendet werden, um die Mikrokapseln zu bilden, die dem Fachmann geläufig sind. Eine Vielzahl von Mikroumkapselungsverfahren und Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt. Diese Zusammensetzungen werden hauptsächlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet, zum Beispiel um den Geschmack von bitteren Arzneien zu maskieren, verlängerte Dosierungsformen zu formulieren, inkompatible Materialien voneinander zu trennen, Chemikalien vor Feuchtigkeit oder Oxidation zu schützen, oder die physikalischen Charakteristika des Materials zu modifizieren, um die Handhabung und/oder die Verarbeitung zu vereinfachen. Typische pharmazeutische Umhüllungszusammensetzungen beinhalten zum Beispiel Gelatine, Polyvinylalkohol, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, sowie Styrolmaleinsäureanhydrid. Siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa. (1990). Mikroumhüllung wurde auch angewandt für die Behandlung von Erkrankungen bei Transplantationstherapie. Beispielhafte Verfahren und Materialien sind hier im Folgenden beschrieben.
  • [0019]
    Die Umhüllungsmaterialien, die für die Anwendung ausgewählt werden, müssen mit der Anwendung kompatibel sein, d.h., wenn die Teilchen in einem speziellen Lösungsmittel verwendet werden sollen, muss das Schalenmaterial in diesem Lösungsmittel stabil sein. Die äußere Beschichtungsschicht (Schale) der vorliegenden Erfindung beinhaltet vorzugsweise zwischen etwa 1–20 Gew.-% der inneren Matrix.
  • [0020]
    Geeignete Additive, um die erfindungsgemäße Matrixzusammensetzung aufzufüllen, beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Tetrakis[methylen-3-(3',5'-di-tert-butyl-4''-hydroxyphenyl)propionat]methan, Octadecyl-3-(3'',5''-di-tert-butyl-4''-hydroxyphenyl)propionat, Distearylpentaerythritdipropionat, Thiodiethylen-bis-(3,5-tert-butyl-4-hydroxy)hydrocinnamat, (1,3,5-trimethyl-2,4,6-tris[3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl]benzol, 4,4''-Methylen-bis-(2,6-di-tert-butylphenol), Stearinsäure, Oleinsäure, Stearamid, Behenamid, Oleamid, Erucamid, N,N''-Ethylenbisstearamid, N,N''-Ethylenbisoleamid, Sterylerucamid, Erucylerucamid, Oleylpalmitamid, Stearylstearamid, Erucylstearamid, Wachse (zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen, mikrokristallines Carnauba, Paraffin, Montan, Candelila, Bienenwachs, Ozokerit, Ceresin und ähnliches), Fettsäuren, ausgewählt aus Stearinsäure, Laurylsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und ähnlichem, Metallstearate, ausgewählt aus Calciumstearat, Magenesiumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearat und ähnlichem. Geringere Mengen von anderen Polymeren und Copolymeren können mit den oben genannten Styrol-Ethylen-Butylen-Styrol-Blockcopolymeren schmelzgeblended werden, ohne im wesentlichen die erwünschten Eigenschaften zu verringern. Solche Polymere beinhalten (SBS) Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymere, (SIS) Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymere, (SEBS mit niedrigem Styrolgehalt) Styrol-Ethylen- Butylen-Styrol-Blockcopolymere, (SEP) Styrol-Ethylen-Propylen-Blockcopolymere, (SB)n Styrol-Butadien, sowie (SEB)n, (SEBS)n, (SEP)n, (SI)n Styrol-Isopren-Multiarm, verzweigte und sternenförmige Copolymere und ähnliches. Jedoch können in geringen Mengen weitere Homopolymere verwendet werden. Diese beinhalten Polystyrol, Polybutylen, Polyethylen, Polypropylen und ähnliches.
  • [0021]
    Beispiele für potentiell geeignete und bevorzugte Schalenmaterialien sind: Gelatine, Gummi arabicum, Kollagen, Kasein, Polystyrol und andere im Stand der Technik bekannten Polymermaterialien, welche dazu dienen, die Wanderung der Fluoreszenzmaterialien aus der Kapsel heraus zu verhindern. Solche Materialien sind im Stand der Technik wohl bekannt, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Chitosan, polycarboxyliertes Polymer, hydrophile Kautschuke und hydrophile Mucilloide, wie zum Beispiel Agar, Alginsäure, Kalciumpolycarbophil, Carboxymethylcellulose-Natrium, Karrageen, Chondrus, Glucomannan, Polymannoseacetat, Guar gum, Karaya-Gummi, Kelp, Methylcellulose, Plantagosamen (Psyllium), Polycarbophil-Traganth, Pektin, Traganthkautschuk, Xanthankautschuk oder saure Fraktionen davon, Monoalkylenglycol-monoester von Methacrylsäure, Polyalkylenglykol-monoester von Methacrylsäure, Monoalkylenglykol-monoester von Acrylsäure, Polyalkylenglykol-monoester, N-Alkyl substituiertes Acrylamid, N,N-Dialkyl substituiertes Acrylamid, N-Alkyl substituiertes Methacrylamid, N,N-Dialkyl substituiertes Methacrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Alkyl substituiertes N-Vinylpyrrolidon, vicinales Epoxyalkyl-2-Alkenoat, sowie Kombinationen daraus, untereinander oder mit vielen anderen Materialien. Zum Beispiel enthalten polymere Materialien zusätzlich zu Polystyrol, sind aber nicht eingeschränkt darauf, bromiertes Polystyrol, Polyacrylsäure, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyacrylamid, Polyacrolein, Polybutadien, Polycaprolacton, Polycarbonat, Polyester, Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polydimethylsiloxan, Polyisopren, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylpyridin, Polyvinylbenzylchlorid, Polyvinyltoluol, Polyvinylidenchlorid, Polydivinylbenzol, Polymethylmethacrylat, Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-co-glycolid, Polyanhydrid, Polyorthoester, Polyphospazen, Polysulfon, oder Kombinationen daraus, die ebenfalls akzeptabel sind. Andere Materialien, wie zum Beispiel Kohlenhydrat, zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, proteinartige Polymere, Polypeptide, Lipide (Liposome), Metall, Harz (natürliche Harze, wie zum Beispiel Kautschukharz, Baumharz und Gallölharz, Schellack, Copal, Dammar, Gilsonit und Zein, halbsynthetische Harze wie zum Beispiel gehärtetes Harz, Esterkautschuk und andere Harzester, Maleinsäureharz, Fumarsäureharz, dimeres Harz, Polymerharz, harzmodifiziertes Phenolharz, synthetische Harze, wie zum Beispiel Phenolharz, Xylolharz, Harnstoffharz, Melaminharz, Ketonharz, Cumarin-Indol-Harz, Petroleumharz, Terpenharz, Alkylharz, Polyamidharz, Acrylsäureharz, Polyvinylchlorid, Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylacetat, Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Isobutylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Polyvinylalkohol, modifizierter Polyvinylalkohol, Polyvinylbutyral (Butyralharz), Polyvinylpyrrolidon, chloriertes Polypropylen, Styrolharz, Epoxyharz und Polyurethan), Wachs (zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen, mikrokristallines Carnauba, Paraffin, Montan, Candelila, Bienenwachs, Ozokerit, Ceresin), Latex, Kautschuk (cyclisierter Kautschuk, Kautschukchlorid), Silikon, zum Beispiel Polydimethyldiphenylsiloxan, Glas, Keramik und ähnliches sind gleich gut geeignet. Die verschiedenen Umhüllungstechniken, welche diese Materialien verwenden, sind in dem Umhüllungsgeschäft wohl dokumentiert und dem Fachmann geläufig.
  • [0022]
    Das derzeit bevorzugte Material für die Bildung der Matrix der Kapseln sind Polysaccharidkautschuke, entweder natürlich oder synthetisch, von der Art, die zum Gelieren gebracht werden kann, um eine ihre Form behaltende Masse zu bilden, indem sie einer Änderung der Bedingungen, wie zum Beispiel einer pH-Änderung, Temperaturänderung unterzogen wird oder Kationen wie zum Beispiel Ca2+ oder Na+ ausgesetzt wird. Danach ist der Kern oder das Matrixmaterial permanent durch Polymere „vernetzt" oder gehärtet, die reaktive Gruppen wie zum Beispiel Aldehyd-, Amin- oder Imin-Gruppen enthalten, die mit im Wesentlichen monomeren Bestandteilen reagieren können. Somit sind innerhalb der Bezeichnung „Umhüllung" Zusammensetzungen eingeschlossen, die beschichtet sind, sofern die Beschichtung oder Schale eine physikalische Barriere zur Verfügung stellt.
  • [0023]
    „Vernetzen", so wie hier verwendet, betrifft das Verbinden von zwei oder mehr Ketten von Polymermolekülen durch Bildung einer Brücke zwischen den Molekülen, gebildet aus entweder einer chemischen Bindung, einem Element, einer Gruppe oder einer Verbindung. Die Bezeichnungen „Teilchen", „Mikroteilchen", „Kügelchen", so wie hier verwendet, betrifft eine umhüllte Zusammensetzung, so dass jede Kapsel, welche solche Teilchen umhüllt, sich in der Größe in einem Bereich von etwa 1 nm bis etwa 10 mm im Durchmesser befindet. Insbesondere befinden sich solche Kapseln im Bereich von etwa 1 Mikron bis etwa 1000 Mikron im Durchmesser.
  • [0024]
    Fluoreszenzfarbstoffe, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt und können Emissionswellenlängen zwischen 200 nm und 1000 nm haben. Jedoch kann jeder andere geeignete Farbstoff verwendet werden. Zum Beispiel können die Fluoreszenzfarbstoffe, die auf Quadratsäure basieren, durch in der Literatur beschriebene Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel Sprenger et al., Angew. Chem., 79, 581 (1967); Angew. Chem., 80, 541 (1968) und Maaks et al., Angew. Chem. Intern. Edit., 5, 888 (1966). Zusätzlich können unsymmetrisch substituierte Quadratsäureverbindungen durch Verfahren hergestellt werden, wie jene, die von Law et al., J. Org. Chem. 57, 3278 (1992) beschrieben sind. Spezielle Verfahren zur Herstellung von manchen von diesen Farbstoffen sind im Stand der Technik wohl bekannt und können zum Beispiel gefunden werden in US-Patentnummern 5 795 981, 5 656 750, 5 492, 795, 4 677 045, 5 237 498 und 5 354 873. Die praktische Verwendung der oben beschriebenen Fluoreszenzfarbstoffe, zum Beispiel Phthalocyanine, 2,3-Naphthalocyanine, Squaraine und Kroconsäurederivate, ist in US-Patent Nr. 5 525 516, erteilt an Krutak et al., offenbart. Diese Farbstoffe können Methingruppen enthalten und ihre Anzahl beeinflusst die Spektraleigenschaften des Farbstoffes. Die Monomethinfarbstoffe sind Pyridine und haben typischerweise blaue oder blau-grüne Fluoreszenzemission, während Chinoline grüne bis gelb-grüne Fluoreszenzemission haben. Die Trimethinfarbstoffanalogen sind im wesentlichen in Richtung roter Wellenlängen verschoben und die Pentamethinfarbstoffe sind noch weiter verschoben, zeigen oftmals Infrarotfluoreszenzemission (siehe zum Beispiel US-Patent 5 760 201).
  • [0025]
    Verwandte Farbstoffe können weiterhin ausgewählt werden aus Cyclobutendion-Derivaten, substituierten Cephalosporin-Verbindungen, fluorierten Squarain-Zusammensetzungen, symmetrischen und unsymmetrischen Squarainen, Alkylalkoxy-Squarainen oder Squarylium-Verbindungen. Einige dieser Farbstoffe können im nahen Infrarot sowie bei Infrarotwellenlängen fluoreszieren, was den Bereich der Emissionsspektren auf bis zu etwa 1000 nm wirksam erweitert. Zusätzlich zu Squarainen, d.h. aus Quadratsäure erhalten, können hydrophobe Farbstoffe, wie zum Beispiel Phthalocyanine und Naphthalocyanine ebenfalls ausgewählt werden, um bei längeren Wellenlängen zu arbeiten. Andere Klassen von Fluorochromen sind gleich gut geeignet für die Verwendung als Farbstoffe gemäß vorliegender Erfindung. Nicht einschränkende Beispiele von einigen dieser Farbstoffen sind hier aufgelistet: 3-Hydroxypyren, 5,8,10-Trisulfonsäure, 5-Hydroxytryptamin, 5-Hydroxytryptamin (5-HT), saures Fuchsin, Acridin Orange, Acridin Rot, Acridin Gelb, Acriflavin, AFA (Acriflavin Feulgen SITSA), Alizarin-Complexon, Alizarin Rot, Allophycocyanin, ACMA, 4-Dicyanomethylen-2-methyl-6-(p-dimethylaminostyrol)-4H-pyran, Fluoreszenzchelate von Lanthanidionen, zum Beispiel Ionen von Terbium, Samarium und Europium, Aminoactinomycin D, Aminocumarin, Anthroylstearat, aryl- oder heteroarylsubstituiertes Polyolefin, Astrazon Brilliant Rot 4G, Astrazon Orange R, Astrazon Rot 6B, Astrazon Gelb 7 GLL, Atabrin, Auramin, Aurophosphin, Aurophosphin G, BAO 9 (Bisaminophenyloxadiazol), BCECF, Berberinsulfat, Bisbenzamid, BOBO 1, Blancophor FFG-Lösung, Blancophor SV, Bodipy Fl, BOPRO 1, Brilliant Sulphoflavin FF, Calcium Blau, Calcium Grün, Calcofluor RW-Lösung, Calcofluor Weiss, Calcophor Weiss ABT-Lösung, Calcophor Weiss Standardlösung, Carbocyanin, Carbostyryl, Kaskaden Blau, Kaskaden Gelb, Catecholamin, Chinacrin, Coriphosphine O, Cumarin, Cumarin-Phalloidin, CY3.1 8, CY5.1 8, CY7, Dans (1-Dimethylaminonaphthalin-5-sulfonsäure), Dansa (Diaminonaphtylsulfonsäure), Dansyl NH-CH3, DAPI, Diaminophenyloxydiazol (DAO), Dimethylamino-5-sulfonsäure, Dipyrromethenbordifluorid, Diphenylbrilliantflavin 7GFF, Dopamin, Eosin, Erythrosin ITC, Ethidiumbromid, Euchrysin, FIF (Formaldehyd induzierte Fluoreszenz), Flazo Orange, Fluo 3, Fluorescamin, Fura-2, Genacryl Brilliant Rot B, Genacryl Brilliant Gelb 10GF, Genacryl Pink 3G, Genacryl Gelb 5GF, Gloxalsäure, Granular Blau, Haematoporphyrin, Hoechst 33258, Indo-1, Intraweiss Cf Flüssig, Leucophor PAF, Leucophor SF, Leucophor WS, Lissamine Rhodamin B200 (RD200), Lucifer Gelb CH, Lucifer Gelb VS, Magdala Rot, Marina Blau, Maxilon Brillant Flavin 10 GFF, Maxilon Brilliant Flavin 8 GFF, MPS (Methylgrün-Pyronin-Stilben), Mithramycin, NBD Amin, Nil Rot, Nitrobenzoxadidol, Noradrenalin, Nucleinfestes Rot, Nuclein Gelb, Nylosan Brilliant Flavin E8G, Oregon Grün, Oxazin, Oxazol, Oxadiazol, Pacific Blau, Pararosanilin (Feulgen), Phorwite AR-Lösung, Phorwite BKL, Phorwite Rev., Phorwite RPA, Phosphin 3R, Phthalocyanin, Phycoerythrin R, Polyazaindacen Pontochrom Blau Schwarz, Porphyrin, Primulin, Procion Gelb, Propidium Jodid, Pyronin, Pyronin B, Pyrozal Brilliant Flavin 7GF, Chinacrin Senf, Rhodamin 123, Rhodamin 5 GLD, Rhodamin 6G, Rhodamin B, Rhodamin B 200, Rhodamin B Extra, Rhodamin BB, Rhodamin BG, Rhodamin WT, Bengalrosa, Serotonin, Sevron Brilliant Rot 2B, Sevron Brilliant Rot 4G, Sevron Brilliant Rot B, Sevron Orange, Sevron Gelb L, SITS (Primulin), SITS (Stilben-Isothiosulfonsäure), Stilben, Snarf 1, Sulfo-Rhodamin B Can C, Sulfo-Rhodamin G Extra, Tetracyclin, Texas Rot, Thiazin Rot R, Thioflavin S, Thioflavin TCN, Thioflavin 5, Thiolyt, Thiozol Orange, Tinopol CBS, TOTO 1, TOTO 3, True Blue, Ultralite, Uranin B, Uvitex SFC, Xylol Orange, XRITC, YO PRO 1, oder Kombinationen davon.
  • [0026]
    Der Durchschnittsfachmann weiß sicherlich, welcher unter diesen Farbstoffen ausgewählt werden muss, solange die gewünschten Emissions- und Absorptionseigenschaften sowie ihre hydrophoben oder hydrophilen Eigenschaften angemessen sind.
  • [0027]
    Der Durchschnittsfachmann weiß sicherlich, anstelle der oben angeführten Farbstoffe sogenannte künstliche „Quantenpunkte" oder „Halbleiternanokristalle", die üblicherweise aus Sulfid (S) oder Selen (Se) von verschiedenen Metallen, wie zum Beispiel Zn, Cd, Pb, Sn, Hg, Al, Ga, In, Ti, Si, Ag, Fe, Ni oder Ca bestehen, auszuwählen. Die Vorrichtungen um Quantenpunkte herzustellen sind im Stand der Technik wohlbekannt, so wie zum Beispiel in US-Patenten Nr. 5 906 670, 5 888 885, 5 229 320 und 5 482 890 offenbart. Von anderen Metallen ist bekannt, dass sie fluoreszieren können, wenn sie in chelatisierter Form (zum Beispiel EDTA) vorliegen und sie können solche Metalle wie zum Beispiel Tc, In, Ga, Sc, Fe, Co, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm und Yb (zum Beispiel US Patent Nr. 4 454 106 und 4 374 120) beinhalten, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
  • [0028]
    Weiterhin sind auch natürlich auftretende Mineralien und Kristalle, wie zum Beispiel Klinohedrit, Hardystonit, Willemit, Witherit, Gelbes Calcit, Braunes Calcit, Terlingua-Calcit, Amber, Skapolith und Eukryptit, unter anderen dafür bekannt, dass sie fluoreszieren, wenn sie mit kurzwelligem, hoch-energieanregendem Licht bestrahlt werden (detaillierte Liste von einigen solcher Mineralien kann in den US-Patenten Nr. 4 365 153, 4 336 459 und 4 236 071 gefunden werden). Spezielle Mineralien, die dafür bekannt sind, in einem blauen Spektrum zu fluoreszieren, beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf, Benitoit, Hydrozinkit, und Scheelit, solche, die grüne Fluoreszenz emittieren beinhalten Chalcedon Rosa, Hyalit Opal, Youngtit, solche, die rote Fluoreszenz emittieren beinhalten Eukryptit, solche, die orange Fluoreszenz emittieren beinhalten Halit, Svabit-Tilisit. Es gibt ebenfalls einige Mineralien, die zum Beispiel Fluoreszenzlicht in zwei getrennten Lichtspektren emittieren können, wie zum Beispiel Phlogopit/Diopsid (gelb bzw. blaue Farben). Solche Mineralien werden als solche in kristalliner Form verwendet oder können zu feinen Pulvern zermahlen werden.
  • [0029]
    Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen fluoreszierenden Materialien in Form von sphärischen Mikropartikeln oder Kristallen oder Nanokristallen, wie zum Beispiel Quantenpunkten, vorhanden. Physikalische Formen, die anders sind als sphärische Teilchen, Kristalle und Pulver, können in eine Schalenhülle hineingebracht werden. Der Fachmann kann fluoreszierende Fasern, so wie zum Beispiel in US-Patent Nr. 4 921 280 offenbart, verwenden. Die erfindungsgemäßen umhüllten Fluoreszenzmaterialien können ebenfalls mit Licht anregbare Materialien beinhalten, so wie zum Beispiel in Flüssigkristallanzeigevorrichtungen (LCD) verwendet, die in US-Patent Nrn. 3 998 526, 4 337 999, 4 425 029, 4 668 049, 5 039 206 und 5 052 784 offenbart sind.
  • [0030]
    Die spektralen Eigenschaften der Fluoreszenzmaterialien sollten ausreichend ähnlich in den Anregungswellenlängen und der Intensität zu Fluorescein- oder Rhodamin-Derivaten sein, um die Verwendung der gleichen Flusscytometrie-Ausrüstung zu erlauben. Insbesondere haben die Farbstoffe die gleichen oder überlappenden Anregungsspektren, besitzen jedoch unterscheidbare Emissionspektren. Jedes Detektionssystem kann dazu verwendet werden, um den Unterschied in den spektralen Charakteristiken zwischen den beiden Farbstoffen zu bestimmen, einschließlich eines Festzustandsdetektors, Photomultiplierröhre, photografischem Film oder dem Auge, von denen jedes im Zusammenhang mit zusätzlichen Instrumenten, wie zum Beispiel einem Spektrometer, Luminometermikroskop, Plattenlesegerät, Fluoreszenzscanner, Flusscytometer, oder jeder Kombination daraus verwendet werden kann, um das Detektionssystem zu vervollständigen. Vorzugsweise werden Farbstoffe so ausgewählt, dass sie im Wesentlichen unterschiedliche Emissionsspektren besitzen, vorzugsweise Emissionsmaxima haben, die durch mehr als 10 nm voneinander getrennt sind, bevorzugt mit Emissionsmaxima, die mehr als 25 nm voneinander getrennt sind und besonders bevorzugt mehr als 50 nm voneinander getrennt sind. Wenn eine Unterscheidung zwischen den beiden Farbstoffen durch visuelle Beobachtung erfolgen soll, haben die beiden Farbstoffe vorzugsweise Emissionswellenlängen, die erkennbar unterschiedliche Farben haben, um die visuelle Unterscheidung zu erhöhen. Wenn es erwünscht ist, zwischen den beiden Farbstoffen unter Verwendung von instrumentellen Verfahren zu unterscheiden, kann eine Vielzahl von Filtern und Brechungsgittern erlauben, die jeweiligen Emissionsmaxima unabhängig voneinander zu bestimmen. Wenn zwei Farbstoffe ausgewählt werden, die ähnliche Emissionsmaxima besitzen, kann die instrumentelle Unterscheidung verbessert werden dadurch, dass sichergestellt wird, dass beide Farbstoffemissionsmaxima ähnliche integrale Amplituden, ähnliche Bandweiten haben und dass der optische Durchsatz durch das instrumentelle System über den Emissionsbereich der beiden Farbstoffe ähnlich ist. Instrumentelle Unterscheidung kann auch verbessert werden durch Auswahl von Farbstoffen mit eher schmalen Bandbreiten als breiten Bandbreiten, jedoch müssen solche Farbstoffe notwendigerweise eine hohe Emissionsamplitude besitzen oder in ausreichender Konzentration vorhanden sein, damit sich der Verlust der integrierten Signalstärke nicht nachteilig auf die Signalerkennung auswirkt.
  • [0031]
    Die hier beschriebene Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter verdeutlicht. Während diese Beispiele eine Vielzahl von Kombinationen zur Verfügung stellen, die für die Ausführung der erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, sind sie lediglich anschaulich bezüglich einiger der erfindungsgemäß geeigneten Materialien und nicht als in irgend einer Art und Weise einschränkend in Bezug auf den Umfang der Erfindung zu sehen.
  • 6. Beispiele
  • 6.1 Beispiel 1. Gummi arabicum-Umhüllung
  • [0032]
    Ein Gramm rot fluoreszierende Nanosphären (40 nm Durchmesser) wird mit einem Gramm orange fluoreszierenden Nanosphären (40 nm Durchmesser) in 9 ml Hexanlösungsmittel vermischt. Anstelle von Nanosphären, die mit Fluoreszenzfarbstoffen gefärbt sind, können gepulverte Fluoreszenzmineralien von gewünschter Farbe ausgewählt werden. Zum Beispiel emittiert Hardystonit blau fluoreszierendes Licht, während Clinohedrit orange ist, Calcit rot und Willemit fluoreszierendes Licht im grünen Spektrum zur Verfügung stellt. Alternativ kann eine Mischung aus zwei Arten von CdSe-CdS-Nanokristallen verwendet werden. Ein Gramm CdSe-CdS-Nanokristalle von etwa 2 nm Größe (grün fluoreszierendes Licht emittierend) und ein Gramm rot fluoreszierende CdSe-CdS-Nanokristalle (etwa 4 nm Durchmesser) werden in n-Butanol vermischt. Eine andere Mischung von Fluoreszenzmaterialien beinhaltet grün fluoreszierendes Material, wie zum Beispiel ZnS:Cu, Al, das blau fluoreszierende Material ZnS:Ag, Cl, sowie das rot fluoreszierende Material, wie zum Beispiel Y2O2 S:Eu, CdS-Legierung.
  • [0033]
    Diese Materialien können in anderen organischen Lösungsmitteln gelöst werden, die gleich gut geeignet sind, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan, Ligroin, Methylisobutylketon, Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat, Methyl-CELLOSOLVE, Ethyl-CELLOSOLVE, Butyl-CELLOSOLVE, Diethylenglykol-monobutylether, Diethylenglykol-monobutyletheracetat, Methanol, Ethanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Hexanol, Cyclohexanol, 2-Ethylhexylalkohol, oder Kombinationen daraus.
  • [0034]
    Die Mischung aus solchen Materialien wird dann mit 30 g kommerziell erhältlicher 10%iger wässriger Gelatinelösung emulgiert. Die Geschwindigkeit des Vermischens bestimmt die Endpartikelgröße. Schnelleres Vermischen ergibt kleinere Kapseln. Zu diesen werden 30 g einer 10% wässrigen Gummi arabicum-Lösung zugegeben. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt und 140 ml Wasser mit der gleichen Temperatur zugegeben. Als nächstes werden 3 bis 6 ml 10%iger wässriger Essigsäure zugegeben, um den pH auf zwischen 4,0 und 4,4 einzustellen. Das System wird dann auf 5°C abgekühlt und 1 ml 30% Vernetzungsmittel, Formalin, zugegeben, gefolgt von 10% NaOH, um einen pH von 9 zu erhalten. Die Temperatur wird dann langsam auf 50°C erhöht, um das Härten der Kapselschale zu vervollständigen.
  • 6.2 Beispiel 2. Kollagen-Umhüllung
  • [0035]
    Vitrogenlösung, enthaltend 0,3% Kollagenlösung bei pH 2,0, wird gegen verdünnte Essigsäure bei pH 4,5 dialysiert, bis die Lösung einen pH von 4,4 bis 4,6 erreicht, gefolgt von Einstellung auf pH 3,5 unter Verwendung von 1 M Essigsäure und dann zurück auf pH 4,5 unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid, gefolgt von pH-Einstellung auf etwa 10 mit 1 N NaOH, gefolgt von Einstellung auf pH 6,7 unter Verwendung von 1 N Essigsäure. Die erhaltene Kollagenlösung enthält somit eine hohe Konzentration von Natriumacetat. Kollagennucleierung/Fällung wird spektrophotometrisch als Anstieg in der Absorption bei 530 nm gemessen. Kollagen in verdünnter organischer Säurelösung zeigt höhere Gehalte an Lichtbrechung, was einen größeren Gehalt an Kollagenfibrillenbildung und größere Fibrillen anzeigt.
  • [0036]
    Eine Probe Fluoreszenzmikropartikel, Kügelchen oder Kristalle, wie in Beispiel 1 offenbart, wird in eine Alginatmatrix eingebracht, zweimal gewaschen, indem sie in 2 mM CaCl2-Lösung suspendiert wird. Diese Teilchen werden dann zweimal gewaschen, indem sie in 18,5%iger Saccharose/2 mM CaCl2-Lösung gewaschen werden. Die Kügelchen werden in einem gleichen Volumen Saccharoselösung mit 0,5 M 2-(N-Morpholino)-ethansulfonsäurepuffer bei pH 6,0 suspendiert. Eine 0,3%ige Kollagenlösung in verdünnter Essigsäure, pH 4,5 wird zu der Kugelsuspension zugegeben, um etwa 1 g/ml Kollagen zu erreichen. 1 M NaOH wird zugegeben, um den pH der Suspension von etwa 6,5 auf etwa 7,0 zu bringen. Die Kugelsuspension wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur auf einem Teströhrenrotator rotieren lassen. Danach wird die Kugelsuspension mit 9,25%iger Saccharoselösung verdünnt. Die verdünnte Suspension wird zentrifugiert, gewaschen und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-Carbodiimid-Hydrochlorid(EDC)-Vernetzungslösung wird zugegeben, um eine endgültige EDC-Konzentration von 2–4 mg/ml zu erhalten. Die Kügelchen werden sofort gevortext und 10–20 Minuten geschüttelt. Die Kügelchen werden dann im Medium verdünnt, das durch 4 mM CaCl2, 0,5% Gelatine ergänzt wird, gewaschen und im gleichen Medium resuspendiert. Vergleich der umhüllten Kügelchen zu unbeschichteten Kügelchen zeigt, dass kollagen-beschichtete Kügelchen wiederstandsfähig sind gegenüber Auslaufen von Fluoreszenz im Vergleich zu unbeschichteten Fluoreszenzkügelchen.
  • [0037]
    Zusätzlich zu kommerziell erhältlichen Kollagenarten kann man auch verstehen, dass derivatisiertes Kollagen erfindungsgemäß gleich gut geeignet ist. Polymerderivatisierung ist im Stand der Technik wohlbekannt und kann für die Veränderung der Eigenschaften des speziellen Polymeren verwendet werden, d.h. verbesserte Nucleierung, bessere Stabilität der vernetzten Formen, Veränderung des Nucleierungs-pH-Profils, etc.. Beispiele für derivatisiertes Kollagen beinhalten pegyliertes Kollagen (Kollagen, an welches Polyethylenglykol kovalent gebunden ist), succiniliertes Kollagen, alkyliertes Kollagen (z.B. methyliert), amiviertes Kollagen, aktiviertes aldehyderivatisiertes Kollagen und ähnliches. Siehe zum Beispiel US-Patent Nr. 4 164 559.
  • 6.3 Beispiel 3. Chitosan-Umhüllung
  • [0038]
    Chitosan wird erhalten durch saure Hydrolyse von Chitin (Poly-D-N-Acetylglucosamin), dem hauptsächlichen Baumaterial von wirbellosen Exoskeletten. Chitosan ist ein langkettiges, aminiertes Polymer, das lediglich schwach löslich in Wasser ist, jedoch leicht in verdünnter Essigsäure aufgelöst werden kann. Stammlösungen von Chitosan (CSN, Sigma Chemical Co.) werden mit Fluoreszenzteilchen vermischt, die verkapselt werden sollen, wobei sie eine Lösung oder eine Aufschlämmung bilden. Tröpfchen der Chitosan- und Fluoreszenzkernmaterial-Suspension werden durch jede herkömmliche Tröpfchenbildungsapparatur, wie zum Beispiel in US-Patent Nr. 4 803 168 von Jarvis, Jr., beschrieben, gebildet. Die bevorzugte mehrwertige Gelierungslösung ist eine 125 mM NaHPO4-Lösung, jedoch sind einbasische oder zweibasische Natriumphosphat- und Natriumsulfatlösungen ebenfalls akzeptable temporäre Matrizen. Temporäre Matrizen, die durch dieses Verfahren gebildet werden, werden gesammelt und gewaschen, um den Überschuss an Gelierungslösung zu entfernen. Die Matrizen werden dann einer Beschichtungs- oder Vernetzungslösung aus einem polyanionischen, vorzugsweise Chitosan, Acrylsäureester und mit Methacrylsäureester polycarboxylierten Polymer unterzogen. Eine bevorzugte Vernetzungslösung ist eine 1%-Lösung aus Poly-L-Asparaginsäure oder Poly-L-Glutaminsäure, 1:15 verdünnt mit 150 mM Natriumchlorid und reagieren lassen für 3–6 Minuten bei Raumumgebungstemperatur. Erhaltene Kapseln sind im wesentlichen sphärisch, etwa 300–500 Mikron im Durchmesser. Durch dieses Verfahren gebildete Kapseln sind in wässriger Umgebung stabil, sind nicht „klebrig" und haben keine Tendenz zu verklumpen. Porosität der Kapseln wird durch die Vernetzungsreaktionszeit kontrolliert.
  • 6.4. Beispiel 4. Cellulose-Umhüllung
  • [0039]
    Etwa 1073 Gramm tertiäres Aminoxid, wie zum Beispiel N-Methylmorpholin-N-oxid, in Wasser (76% NMMO, 24% H2O), 16 g Cellulose (DP = 625, 5% Feuchtigkeitsgehalt) und 1,5 g Stabilisator, zum Beispiel Gallsäurepropylester, werden in einem Behälter hergestellt und auf 72°C erwärmt. Diese Lösung wird für etwa 15 Minuten gerührt und etwa 100 g Wasser werden dann unter Vakuum abgetrennt. Nach dem Wasserentfernungsschritt wird eine klare Celluloselösung erhalten. Alternativ wird eine 554 g NMMO/Wassermischung (83% NMMO), 0,8 g Stabilisator und 11,3 g Cellulose in einem Behälter hergestellt und auf etwa 95°C erwärmt, während sie gleichzeitig gerührt werden. Nach etwa 30 bis 60 Minuten wird eine Celluloselösung erhalten. Bei diesem Verfahren ist es nicht länger notwendig, Wasser abzutrennen.
  • [0040]
    Fluoreszenzmikroteilchen werden zu der Celluloselösung zugegeben, die eine ausreichende Menge an Cellulose enthält, so dass die verkapselten festen Teilchen während des Dispergierens zumindest eine monomolekulare Schicht Cellulose über die gesamte Oberfläche ausweisen. Umkapselte Mikroteilchen werden dann aus der flüssigen Dispersion durch ein Sprühverfahren gebildet, wie zum Beispiel in US-Patent Nr. 5 895 795 offenbart. Die Viskosität der Cellulose spielt eine Rolle, so dass es möglich ist, die Form der einzelnen Mikrokapseln durch Einstellen der Viskosität zu kontrollieren, zum Beispiel durch Variation der Konzentration der eingesetzten Cellulose. Auch durch Verwendung von anderen Additiven kann die Form der während des Sprühverfahrens erhaltenen Teilchen beeinflusst werden. Somit ist es möglich, einzelne schalenumhüllte Teilchen mit sphärischer, körniger, stabförmiger Form etc. herzustellen.
  • 6.5 Beispiel 5. Liposom-Umhüllung
  • [0041]
    Lipidfilme, enthaltend Eiersphingomyelin, Cholesterin, Stearinsäure und Dipalmitolphosphatidylethanolamin-Mischung werden hergestellt auf den Wänden von 10 ml birnenförmigen Kolben und über Nacht getrocknet. Das Verfahren zur Herstellung der Liposome ist im Stand der Technik wohl etabliert und kann zum Beispiel in US-Patent Nr. 5 017 501 gefunden werden. In jeden Kolben werden 2,4 g 50–100 Mikron Durchmesser Glasperlen und 2 ml gepufferte Lösung, enthaltend eine präzise definierte Mischung aus zwei Populationen von Mikropartikeln, die mit zwei unterschiedlichen Fluoreszenzfarbstoffen gefärbt sind, zugegeben. Die Kolben werden verschlossen und bei 2100 Upm 5, 10 beziehungsweise 45 Minuten gevortext. Die Liposome werden dann von den besiedelten Glasperlen weg angesaugt. Puffer wird zugegeben, um die Perlen zweimal zu waschen, um alle Liposome wiederzugewinnen. Alle nicht umhüllten freien, fluorophor-gefärbten Mikrokugeln werden von den Liposom umhüllten Präparationen durch Waschen mit einer Lösung, enthaltend 88 mM NaCl, 50 mM Maltose, 0,02% Thimerosal und 50 mM HEPES bei pH 7,0 entfernt. Die Liposompräparation wird bei 48.000 g 45 Minuten pelletisiert und das Überstehende entfernt. Die Liposome werden dann resuspendiert und die Waschprozedur etwa 3 Mal wiederholt. Der mittlere Durchmesser der Liposomkapseln wird durch die Vortexzeit kontrolliert, da sich der mittlere Durchmesser bei längeren Vortexzeiten verringert. Signal-zu-Rauschen, enthaltenes Volumen und Umkapselungsverhältnis steigen als Funktion der Vortexzeit. Das enthaltene Volumen verringert sich und das Umkapselungsverhältnis steigt mit höheren Lipidkonzentrationen.
  • 6.6 Beispiel 6. Harz-Umkapselung
  • [0042]
    Mikrokapseln, enthaltend mehrfach gefärbte Fluoreszenzteilchen mit einem Wandfilm aus Melaminformaldehydharz, werden wie folgt hergestellt: Zu 200 ml einer 3,0%igen wässrigen Lösung aus Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer (EMA-31, Monsanto Co., Ltd.) wird eine 20%ige wässrige Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben, um den pH auf 6,0 einzustellen. Zu dieser Lösung wird eine gewünschte Menge aus Fluoreszenzkügelchen zugegeben und die Lösung wird bei etwa 60°C gerührt. Getrennt davon werden zu 45 ml einer 37%igen wässrigen Lösung aus Formaldehyd 15 ml Melamin zugegeben und die Mischung wird bei 60°C 15 Minuten reagieren lassen, um eine Präpolymerlösung herzustellen. Die Präpolymerlösung wird dann tropfenweise zu der Lösung der Fluoreszenzmikroteilchen zugegeben und 0,1 N HCl wird tropfenweise während des Rührens dazu gegeben, um den pH auf 5,3 einzustellen, und die Mischung wird auf 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur für etwa 1 Stunde gehalten. Dann werden 0,2 N HCl zugegeben, um den pH auf 3,5 einzustellen und die Mischung wird weitere 3 Stunden reagieren lassen und abkühlen lassen, um eine Kapseldispersion zu erhalten, die Teilchen von etwa 2,3 Mikron in der durchschnittlichen Größe enthält. Die Dispersion wird filtriert, mit Ethanol gewaschen und ist gebrauchsfertig.
  • [0043]
    Während die Erfindung im Zusammenhang mit spezifischen Ausführungsformen davon beschrieben wurde, soll sie so verstanden werden, dass sie für weitere Modifikationen geeignet ist und dass diese Anmeldung dazu gedacht ist, alle Variationen, Modifikationen, Verwendungen oder Adaptionen der Erfindung zu umfassen, die im allgemeinen gemäß den Prinzipien der Erfindung und einschließlich solchen Abweichungen von der derzeitigen Offenbarung, wie sie innerhalb bekannter oder gebräuchlicher Praxis im Stand der Technik, auf den sich die Erfindung bezieht, beruhen und die auf die wesentlichen Merkmale hierin, wie zuvor ausgeführt und in dem Umfang der im Folgenden anhängenden Ansprüche, angewendet werden.

Claims (12)

  1. Zusammensetzung, die wenigstens zwei Arten von diskret fluoreszierenden Materialen umfasst, wobei jedes dieser Materialien in der Lage ist, nach der Einwirkung eines Anregungsimpulses ein distinktes Fluoreszenzlicht-Signal zu emittieren, wobei diese Materialien in einer Matrix verteilt sind, und wobei diese Matrix von einer Hüllschicht eingekapselt ist.
  2. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei diese Materialien Mikrosphären und Nanosphären umfassen.
  3. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei diese Materialien Pulver, Kristalle, Stäbchen, Fasern, Flüssigkeiten und Kombinationen davon umfassen.
  4. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei diese Hüllschicht eine Schicht eines polymerisierbaren Materials umfasst.
  5. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine sphärische Form oder eine granuläre Form zeigt.
  6. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei diese Zusammensetzung einen Durchmesser von etwa 1 Nanometer bis etwa 10 Millimeter aufweist.
  7. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei die Hüllschicht das Auslaufen dieser Materialien aus der Zusammensetzung verhindert, und wobei die Hüllschicht ein hydrophiles oder hydrophobes Polymermaterial umfasst.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Kapsel, die nach der Einwirkung eines Anregungsimpulses wenigstens zwei distinkte Fluoreszenzsignale emittiert, umfassend die folgenden Schritte: a) Mischen von wenigstens zwei fluoreszierenden Materialien in einem gewünschten Verhältnis in einem Matrixmaterial; b) Bilden eines Tröpfchens aus der in Schritt (a) enthaltenen Mischung; und c) Einkapseln des Tröpfchens durch ein Kapselmaterial, um eine Hüllschicht zu bilden.
  9. Verfahren zur Einkapselung von zwei oder mehr fluoreszierenden Materialien, von denen jedes in der Lage ist, nach der Einwirkung eines Anregungsimpulses wenigstens ein distinktes Fluoreszenzsignal zu emittieren, in eine Hüllschicht, umfassend: a) Dispergieren oder Lösen dieser fluoreszierenden Materialien in einem matrixbildenden Material; b) Zugabe eines Hüllmaterials oder einer Vorstufe davon zu den gerührten fluoreszierenden Materialien in dem matrixbildenden Material; und c) Polymerisation des Hüllmaterials oder seiner Vorstufe zu der polymerisierten Hüllschicht, die das fluoreszierende Material einkapselt.
  10. Verfahren zur Einkapselung von wenigstens zwei fluoreszierenden Materialien in eine Hüllschicht, wobei die wenigstens zwei fluoreszierenden Materialien nach der Einwirkung eines Anregungsimpulses distinkte Fluoreszenzsignale emittieren, umfassend: a) Herstellen einer Einkapselungs-Zusammensetzung durch Dispergieren oder Lösen dieser fluoreszierenden Materialien in einem matrixbildenden Material; b) Emulgieren der Einkapselungs-Zusammensetzung in einer Lösung aus Gelatine; c) Mischen der erhaltenen Lösung bei einer gewünschten Geschwindigkeit, um das Aufbrechen der Einkapselungs-Zusammensetzung in Tröpfchen von gewünschter Größe zu ermöglichen; d) Zugabe einer Lösung von Gummiarabikum; e) Thermisches Enthärten der erhaltenen Lösung während der Zugabe von warmem Wasser; f) Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf zwischen etwa 4,0 bis 4,4; g) Kühlen der Lösung und Zugabe eines Vernetzers zur Bildung der Hüllschicht; h) Einstellen des pH-Wertes auf etwa 9; und i) Härten der Hüllschicht durch Erhöhung der Temperatur auf etwa 50°C.
  11. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei dieses distinkte fluoreszierende Lichtsignal durch seine Wellenlänge und/oder seine Intensität distinkt ist.
  12. Zusammensetzung von Anspruch 1, wobei diese Materialien ein oder mehrere Teilchen umfassen, und wobei jedes dieser ein oder mehreren Teilchen mit einem Fluoreszenz-Farbstoff gefärbt ist.
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