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Verfahren zur Darstellung von 3-Aminoaeridin und dessen Substitutionsprodukten
Das 3 Aminoacridin und seine 6-Jodverbindung sind bereits durch halbseitige Diazotier
ung von 3, 6-Diaminoacridin und Umsetzung der Diazoverbindung in der üblichen Weise
dargestellt worden. Dieses an das 3, 6-Diaminoacridin gebundene Verfahren ist nur
einer beschränkten Anwendbarkeit fähig.
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Es wurde nun gefunden, daß man zum 3Aminoacridin und seinen Substitutionsprodukten
dadurch gelangen kann, daß man 3-Nitroacridon bzw. seine Substitutionsprodukte mittels
Natriumamalgam reduziert. Die als Z-,vischenprodukte gebrauchten 3-Nitroacridone
sind aus q.-Nitro-2-chlorbenzoesäure und den verschiedensten aromatischen Aminen
nach bekannten Methoden herstellbar. Da diese Methoden die Darstellung außerordentlich
zahlreicher, in ihren Substitutionen genau bestimmter Nitroacridone erlauben, werden
durch das hier beanspruchte Reduktionsverfahren außer dem 3-Aminoacridin selbst
eine große Zahl neuer Substitutionsprodukte des 3-Aminoacridins zugänglich. Die
Reduktion selbst kann mit ausgezeichneten Ausbeuten, die sich dem berechneten Wert
nähern, durchgeführt werden.
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Es ist bekannt, daß aus dem q.-Nitroacridon,wenn es in ähnlicher Weise
der Reduktion unterworfen wird, das ¢-Aminodihydroacridin entsteht, das erst auf
umständlichem Wege (Acetylierung, Oxydation mit Chromsäure und Verseifung) in das
4-Aminoacridin verwandelt werden muß (Journ. Chem. Soc. London ras [192q.], S.1784).
Es ist daher durchaus überraschend, daß das 3-Aminoacridin auf dem oben beschriebenen
Wege in, so glatter Reaktion in einem Arbeitsgange erhalten werden kann.
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Das 3-Aminoacridin bzw. seine Substitutionsprodukte zeigen bei der
therapeutischen Anwendung teils. eine sehr starke Wirkung auf Protozoen, teils sind
sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch brauchbarer Verbindungen.
Beispiel 1 8o g Nitroacridon (vgl. U 11 m a n n und Wagner, Annalen 355 [1907]a
S. 36q.) werden in 2200 ccm goo/oigem Alkohol 1 Stunde unter Rühren und Rückflußkühlung
gekocht. Sodann werden 35o g Natriumbicarbonat zugegeben und in die Mischung im
Laufe von 2 Stunden unter Rühren, Erwärmen und Einleiten von Kohlensäure insgesamt
3 kg 3%iges Natriumamalgam eingetragen. Man kocht noch q. Stunden im Kohlensäurestrom
weiter, filtriert heiß und kocht das zurückbleibende Bicarbonat noch zweimal mit
Alkohol aus. Die vereinigten alkoholischen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne
gebracht, dann werden 11 kochendes Wasser, Salzsäure bis zur bleibenden kongosauren
Reaktion, etwa 5 o ccm 10%ige Eisenchloridlösung und Tierkohle zugegeben und das
Ganze nach dem Aufkochen
filtriert. Das Filtrat läßt man in das
gleiche Volumen eiskalter gesättigter Natriumchloridlösung einlaufen und scheidet
dadurch das Hydrochlorid des 3-Aminoacridins in rotbraunen Kriställchen praktisch
vollkommen ab. Es wird von neuem in reinem Wasser gelöst und wieder ausgesalzen.
Aus der Lösung des gereinigten Hydrochlorids wird mit. wässerigem Ammoniak das schon
von Grandmougin beschriebene 3-Aminoacridin in großen, grünlichgelben Kristallblättern
erhalten, die, aus kochendem Wasser umkristallisiert, bei 2o5° schmelzen. Das rotbraune
Hydrochlorid ist in kaltem Wasser leicht mit rotbrauner Farbe und kongoneutraler
Reaktion löslich; aus Alkohol umkristallisiert, ist es bei 29o° noch nicht geschmolzen.
Beispiel e Zur Darstellung von 3-Nitro-7-methylacridon wird 4-Nitro-2-chlorbenzoesäure
mit 4-Taluidin zur 4'-Methyl-3-nitrodiphenylamin-6-carbonsäure kondensiert. Sie
wird aus Chlorbenzol in orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 22I° erhalten.
Durch Ringschluß gewinnt man daraus das 3-Nitro-7-methylacridon in ockerfarbenen
Kristallen, die bis 300° nicht schmelzen.
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Das 3-Nitro-7-methylacridon wird in analoger Weise, wie in Beispiel
i beschrieben, mit Natriumamalgam reduziert. Das erhaltene 3-Amino-7-methylacridin
wird durch Fällen mit Ammoniak und Kristallisieren aus Chlorbenzol als hellgelbes
Kristallpulver vom Schmelzpunkt 26o° gewonnen. Es ist schwer in Äther, besser in
Benzol und sehr leicht in heißem Alkohol und Chlorbenzol löslich. Das Hydrochlorid
bildet aus Alkohol umkristallisiert rotbraune Kristalle, die bei zgo° noch nicht
geschmolzen sind. Sie lösen sich mit rotbrauner Farbe und neutraler Reaktion leicht
iri. Wasser und werden daraus praktisch vollständig durch Salzsäure oder Natriumchloridlösung
gefällt.
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In gleicher Weise erhält man aus 3-Nitro-6-methylacridon (Schmelzpunkt
über 300°, gewonnen ,aus 3'-Methyl-3-nitrodiphenylamin-6-carbonsäure vom F. 21o°)
das 3-Amino-6-methylacridin. Es schmilzt nach mehrfachem Umfällen aus Methylenchlorid
und Petroläther bei 185° und zeigt in seinen sonstigen Eigenschaften, wie Löslichkeiten
der Base und der Salze, seiner starken Fluoreszenz und seinem kräftigen Anfärbevermögen
der Haut größte Ähnlichkeit mit dem bekannten 3, 6-Diaminoacridin. Beispiel 3 Zur
Darstellung von 3-Nitro-7-chloracridon wird 4-Nitro-2-chlorbenzoesäure mit 4-Chloranilin
zu 4'-Chlor-3-nitrodiphenylamin-6-carbonsäure kondensiert. Diese wird aus Chlorbenzol
in orangefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 24i° erhalten. Durch Ringschluß gewinnt
man daraus das 3-Nitro-7-chloracridon in ockergelben Kristallen, die bis 3oo° nicht
schmelzen.
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68 g 3-Nitro-7-chloracridon werden mit 159o ccm go%igem Alkohol, 272g
Natriumbicarbonat und 22oo g 4%igem Natriumamalgam wie oben behandelt. Nach dem
Abfiltrieren und Auskochen des Natriumbicarbonats verdampft man die vereinigten
alkoholischen Auszüge im Vakuum zur Trockne und kristallisiert die so erhaltene
freie Base des 3-Amino-7-chloracridins aus Chlorbenzol um. Sie wird in eigelben,
wohl ausgebildeten Kriställchen vom Schmelzpunkt 2zo° gewonnen. Sie löst sich nur
sehr wenig in verdünnten Mineralsäuren, dagegen sehr leicht in verdünnten organischen
Säuren. Beispiel 4 709 3-Nitro-7-äthoxyacridon (vgl. Patentschrift 364
033) werden mit 2ooo ccm 9o%igem Alkohol, 275g Natriumbicarbonat und 2200g
5 %igem Natriumamalgam behandelt. Nach dem Abfiltrieren und Auskochen des Bicarbonats
werden die alkoholischen Laugen zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Wasser
ausgekocht, scharf getrocknet und anhaltend mit Äther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt
erhältliche 3-Amino-7-äthoxyacridin wird durch mehrfaches Umfällen aus Methylenchlorid
und Petroläther gereinigt und stellt ein hellgelbes Pulver vom Zersetzungspunkt
18o° dar. Es löst sich nur wenig in verdünnten Mineralsäuren, dagegen sehr leicht
in verdünnten organischen Säuren mit gelbroter Farbe.
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In analoger Weise erhält man aus 3-Nitro-6, 7-dimethoxyacridon (vgl.
Chem. Zentralblatt 1930, 1I, 626) das 3-Amino-6, 7-dimethoxyacridin. Das daraus
gewonnene, aus kochendem Wasser umkristallisierte Hydrochlorid ist schwer löslich
und zersetzt sich von 225° ari unter Aufschäumen. Beispiel s
In gleicher Weise,
wie in Beispiele beschrieben, erhält man durch Reduktion von 3-Nitro-7-äthylacridon
(Schmelzpunkt über 3oo°, gewonnen durch Kondensation 'von 4'-Äthyl- 3 -nitrodiphenylamin-
6 - carbonsäure vom Schmelzpunkt 2o6°) das 3-Amino-7-äthylacridin. Das rotbraune
Hydrochlorid kristallisiert aus Alkohol und schmilzt bei 22o° unter Zersetzung.