DE4446694A1 - Use of additives to contrast agents for improving imaging - Google Patents

Use of additives to contrast agents for improving imaging

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Abstract

The invention concerns the use of prostacycline derivatives and the use of urea in order to improve imaging in X-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnostics.

Description

Kontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel in der Röntgen-, Magnetresonanz-, Nuklear- oder Ultraschalldiagnostik zur allgemeinen Verbesserung der Bildgebung, zur spezifischeren Darstellung von einzelnen Organen oder Geweben oder zur Sichtbarmachung "dynamischer" Vorgänge oder pathologischer Zustände. Contrast media are indispensable tools in the X-ray, magnetic resonance, nuclear or ultrasound diagnostics for the overall improvement of imaging, the specific presentation of individual organs or tissues or to visualize "dynamic" processes or pathological conditions. Zusammenfassende Darstellungen sind in der Literatur beschrieben. Summaries are described in the literature.

In der Röntgendiagnostik beruht die Bildgebung auf der unterschiedlichen Absorption der durchstrahlten Gewebe bzw. auf der Absorption der Röntgenstrahlung durch das Kontrastmittel. In the X-ray diagnostic imaging is based on the different absorption of the irradiated tissue or on the absorption of X-radiation by the contrast agent. Alle parenteral verabreichten Röntgenkontrastmittel benutzen Jod als strahlenabsorbierendes Element und die zur Zeit verfügbaren Substanzen enthalten entweder drei oder sechs Jodatome pro Molekül um einen möglichst hohen Kontrast zu erzielen. All X-ray contrast agents parenterally administered using iodine as a radiation-absorbing element and the currently available substances contain either three or six iodine atoms per molecule in order to achieve the highest possible contrast. Alle Kontrastmittel sind Derivate des Trÿodbenzols entweder als monomere Verbindungen (drei Jodatome) oder - über eine Brücke verbunden - als dimere Derivate (sechs Jodatome). All contrast agents are derivatives of Trÿodbenzols either as monomeric compounds (three iodine atoms), or - via a bridge - as a dimeric derivatives (six iodine atoms). Zusätzliche Substituenten erhöhen die Hydrophilie und verbessern die Verträglichkeit. Additional substituents increase the hydrophilicity and improve tolerability.

Nach intravenöser oder intraarterieller Injektion der Röntgenkontrastmittel verteilen sich diese Verbindungen sehr rasch im Extrazellulärraum und werden dann durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden. After intravenous or intra-arterial injection of radiographic contrast agents, these compounds distribute rapidly in the extracellular space and are then excreted by glomerular filtration through the kidneys.

Die Suche nach Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik begann unmittelbar nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch WC Röntgen im Jahre 1895. Die Ziele bzw. die erhofften Eigenschaften für diese Kontrastmittel haben sich seither nicht wesentlich verändert. The search for contrast agents for diagnostic radiology began immediately after the discovery of X-rays by WC Roentgen in 1895. The objectives and the expected properties of these contrast agents have since changed considerably. Gesucht werden gut verträgliche Substanzen mit hohem strahlenabsorbierendem Potential. We are looking for well-tolerated substances with a high potential radiation-absorbing. Mit der Einführung von drei bzw. sechs Jodatomen pro Molekül ist jedoch offenbar eine Grenze in der Strahlenabsorption erreicht worden, die zur Zeit trotz intensivster Bemühungen nicht überschritten werden kann. With the introduction of three or six iodine atoms per molecule, however, a limit has apparently been reached in the radiation absorption, which can not be exceeded at the time despite intensivster efforts.

Als Ausweg wurde daher von verschiedenen Forschungsgruppen versucht, die Bildgebung vor allem der Blutgefäße durch den Zusatz von pharmakologisch aktiven Substanzen zu den Tri- bzw. Hexajod-Verbindungen zu verbessern. As a way out were therefore made by various research groups, especially the blood vessels to improve the imaging by the addition of pharmacologically active substances to the tri- or Hexajod connections. Am intensivsten untersucht wurde dabei das Papaverin. papaverine was the most frequently studied there. Es konnte gezeigt werden, daß durch Zusatz von Papaverin zu Röntgenkontrastmitteln die Bildgebung von Gefäßen verbessert bzw. daß die Kombination von Röntgenkontrastmitteln mit Papaverin sogar zur Differentialdiagnose der myokardialen Minderdurchblutung eingesetzt werden kann (Cheirif et al. J. Am. Coll. Cardiol. 11: 735-743, [1988]; Hodgson und Williams, Am. Heart J. 114: 704-10 [1987]). It could be shown that the addition of papaverine to X-ray contrast agents, the imaging of vessels that the combination of X-ray contrast agents with papaverine can even be used for differential diagnosis of myocardial hypoperfusion (Cheirif et al J. Am Coll Cardiol improved and 11....: 735-743 [1988]; Hodgson and Williams, Am Heart J. 114: 704-10 [1987]).. Es hat sich jedoch sehr bald herausgestellt, daß es zu Ausfällungen in der Mischung des Kontrastmittels mit dem Papaverin kommen kann, die zu Thrombosen und sogar zu Todesfällen geführt haben (Irving und Burbridge, Radiology 173: 91-2 [1989]; Shah und Gerlock, Radiology 162: 619-20 [1987]; Pallan et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 34: 315-7 [1991]; Burbridge, Radiology 189: 287 [1993]; Delcour, Am. J. Roentgenol. 147: 1096 [1986]; McGill et al., Radiology 166: 577-8 [1988]; Pilla et al., Am. J. Roentgenol. 146: 1300-1 [1986]). However, it has very quickly emerged that may lead to precipitation in the mixture of contrast agent with the papaverine to thrombosis and have even led to deaths (Irving and Burbridge, Radiology 173: 91-2 [1989]; Shah and Gerlock Radiology 162: 619-20 [1987]; Pallan et al, Proc West Pharmacol Soc 34: 315-7 [1991]; Burbridge, Radiology 189:..... 287 [1993]; Delcour, Am J Roentgenol. . 147: 1096 [1986]; McGill et al, Radiology. 166: 577-8 [1988]; Pilla et al, Am J Roentgenol 146:... 1300-1 [1986]). Diese anfangs nur für ionische Kontrastmittel wie Amidotrizoat oder Ioxaglat berichteten Unverträglichkeiten wurden später jedoch auch für nichtionische Verbindungen wie Iopamidol gefunden (Pallan et al., Radiology 187: 257-9 [1993]), so daß der Zusatz von Papaverin stark eingeschränkt wurde. This initially reported only for ionic contrast media as amidotrizoate or ioxaglate incompatibilities were later found for non-ionic compounds such as iopamidol (Pallan et al, Radiology. 187: 257-9 [1993]), so that the addition of papaverine was severely restricted.

Bei der Suche nach Alternativen wurden andere Vasodilatatoren wie Dipyramidol und Tolazolin auf ihre Wirksamkeit hin untersucht. In the search for alternatives other vasodilators such as dipyridamole and Tolazolin were examined for their effectiveness. Speziell am Herzen konnten hiermit Verbesserungen in der Bildgebung erzielt werden (Johnston et al. J. Nucl. Med. 28: 871-7 [1987]; Burgener und Gutierrez; Invest. Radiol. 20: 399-402 [1985]). Specifically, the heart could hereby be achieved improvements in imaging (Johnston et al J. Nucl Med 28: 871-7 [1987]; and Gutierrez Burgener; Invest Radiol 20:... 399-402 [1985]..). Allerdings wurden auch hier wieder sehr bald Löslichkeitsprobleme berichtet (Zagoria et al., Invest. Radiol. 22: 513-4 [1987]). However, solubility (: 513-4 [1987] Radiol Zagoria et al, Invest 22nd..) Were also here again very soon reported.

Es ist daher sehr wünschenswert, andere gut verträgliche und nicht mit Mischbarkeitsproblemen behaftete Zusätze zu Kontrastmitteln zu finden, die die Bildgebung verbessern können. It is therefore highly desirable to find other well-tolerated and not afflicted with Mischbarkeitsproblemen additions to contrast agents can improve imaging.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Prostaglandinderivate, speziell Prostacycline, bei Verabreichung kurz vor oder nach einer Gabe von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Kontrastmitteln oder bei gleichzeitiger Verabreichung in der Lage sind, die Bildgebung in den Gefäßen aber auch in der Niere und den Harnwegen deutlich zu verbessern und daß Harnstoff diesen Anspruch ebenfalls erfüllt. It has now been found that, surprisingly, prostaglandin, especially prostacyclins are when administered shortly before or after a dose of X-ray, ultrasound, nuclear or MRI contrast agents, or when co-administered in a position to imaging in the vessels but also in to significantly improve the kidney and the urinary tract, and that urea also meets this requirement.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Prostaglandin derivates oder des entsprechenden Cyclodextrin-Clathrates sowie von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung von Kontrastmitteln in der Röntgen-, MRI-, Ultraschall- oder Nukleardiagnostik. The present invention relates to the use of a prostaglandin derivative or the corresponding cyclodextrin clathrate of urea as well as to improve the imaging of contrast agents in x-ray, MRI, ultrasound or nuclear diagnosis.

Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Harnstoff und/oder eines oder mehrerer Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel Preferably, the invention relates to the use of urea and / or one or more prostacyclin derivatives of the general formula

worin wherein
R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest, R¹ is hydrogen or C₁-C₄ alkyl,
n = 0 bis 3, n = 0 to 3,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, X, Y independently represent a -CH₂ group or an oxygen atom,
Z Wasserstoff, Fluor oder CN, Z is hydrogen, fluorine or CN,
A eine trans -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe, A is a trans -CH = CH- or a -C≡C- group,
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig sein kann, W is a free or functionally modified at the hydroxy group hydroxymethyl group, where the hydroxyl group α- or β-position may be,
D eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylengruppe, D is a straight or branched C₁-C₅-alkylene,
E eine -C≡C-Gruppe, E is a -C≡C- group,
R² eine C₁-C₂-Alkylgruppe, R² is a C₁-C₂ alkyl group,
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten, und falls R¹ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen₁ sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder Ataprost, Beraprost, Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 39902 oder Taprosten zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen- Ultraschall-, Nuklear oder NMR-Kontrastmitteln. R³ represents a free or functionally modified hydroxy group, and if R is hydrogen, their salts with physiologically acceptable Basen₁ and their α-, β- or γ-cyclodextrin clathrates or ataprost, beraprost, ciprostene, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 39902 or Taprosten for improving the imaging in the use of X-ray ultrasound, nuclear or NMR contrast agents.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Prostacyclin-Derivate Iloprost, Iloprost-Clathrat, Cicaprost, Cicaprost-Clathrat, Eptaloprost oder Eptaloprost-Clathrat. Particularly preferably the present invention relates to the use of prostacyclin derivatives iloprost, iloprost clathrate, Cicaprost, cicaprost clathrate, eptaloprost or eptaloprost clathrate.

Als Alkylgruppen in R¹ sind grad- oder verzweigkettige Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen zu betrachten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. As alkyl groups in R¹ alkyl groups are straight or branched chain to consider having 1-4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl. Die Alkylgruppen R¹ können gegebenenfalls substitutiert sein durch Halogenatome, Methoxy, Ethoxy, Phenyl oder (C₁-C₂)-Dialkylamine. The alkyl groups R may be optionally substituted by halogen atoms, methoxy, ethoxy, phenyl or (C₁-C₂) -dialkylamines.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diethylamin, Methoxy oder Ethoxy. Examples which may be mentioned as substituents, fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dimethylamine, diethylamine, methoxy or ethoxy. Bevorzugte Alkylgruppen R¹ sind Methyl, Ethyl, Dimethylaminopropyl. Preferred alkyl groups R are methyl, ethyl, dimethylaminopropyl.

Als Alkylgruppe R² seien Methyl und Ethyl genannt. As the alkyl group R² may be mentioned methyl and ethyl.

Die Hydroxygruppen in R³ und W können als freie Hydroxygruppen vorliegen, wobei die Hydroxygruppe in W bevorzugt α-ständig ist, oder funktionell abgewandelt sein kann, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung. The hydroxy groups in R³ and W may be present as free hydroxy groups, wherein the hydroxy group in W is preferably α-configuration, or can be functionally modified, for example by etherification or esterification. Freie Hydroxygruppen werden bevorzugt. Free hydroxy groups are preferred.

Als Ether- oder Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. As ether or acyl residues known to the skilled person remains eligible. Bevorzugt sind leicht spaltbare Etherreste wie beispielsweise Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, α-Ethoxyethyl, Trimethylsilyl, Dimethyl tert.-butylsilyl, Diphenyl-tert.-butylsilyl oder Tribenzylsilyl. readily cleavable ether groups such as tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, α-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl tert-butylsilyl, diphenyl-tert-butylsilyl or tribenzylsilyl are preferred.

Als Acylreste seien beispielsweise genannt Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl. Examples which may be mentioned as acyl radicals acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1-5 C Atomen in Betracht, beispielsweise Methylen, Ethylen, 1- oder 2-Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyldimethylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Methyltetramethylen. As alkylene D linear or branched saturated alkyl groups come with 1-5 C atoms, for example, methylene, ethylene, 1- or 2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, 1-Methyldimethylen, 1-methyltrimethylene, 1-methyltetramethylene.

Zur Salzbindung mit den freien Säuren (R¹ = H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. For salt formation with the free acids (R = H), inorganic and organic bases are suitable, as are known in the art for forming physiologically compatible salts. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Glucosamin, Lysin, Ornithin, Arginin usw. Examples which may be mentioned: alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, glucosamine, lysine, ornithine, arginine, etc.

Die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift WO 87105 294 erhalten. The clathrates with α- β-, or γ-cyclodextrin are obtained analogously to the WO 87105 294th Bevorzugte Clathrate sind die mit β-Cyclodextrin. Preferred clathrates are those with β-cyclodextrin.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detailliert in EP 2 234 B1 und EP 11 591 B1 beschrieben. The preparation of the compounds of formula I is described in detail in EP 2 234 B1 and EP 11 591 B1.

In EP 11 591 B1 werden für Prostacyclinderivate der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben: In EP 11 591 B1 I, the following pharmacological properties are described for prostacyclin derivatives of the formula:

Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auslösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Lowering of peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and release of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus lowering of systemic blood pressure without at the same stroke volume and coronary blood flow; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Magensäureeskretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary thrombosis, cardiac infarction, peripheral arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, treatment of shock, inhibition of Magensäureeskretion and cytoprotection of the gastric and intestinal mucosa; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Anwendung an Stelle von Heparin oder Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerabralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Prostaglandinanaloga antiproliferative Eigenschaften. have Moreover anti-allergic properties, lowering of pulmonary vascular resistance and of pulmonary blood pressure, use instead of heparin or adjuvant in dialysis or hemofiltration, preservation of blood plasma, preserved, especially blood platelet stores, inhibition of labor, treatment of gestational toxicosis, enhancement of zerabralen blood flow, etc. the new prostaglandin analogs antiproliferative properties.

In EP 86 404 B1 wird die Anwendung von Carbacyclinen zur Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, zur Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas sowie die Kombination mit β-Blockern oder Diuretika beschrieben. In EP 86 404 B1, the use of carbacyclins for the prophylaxis and therapy of ischemic attacks of the CNS system, for cytoprotection in the liver and pancreas as well as the combination with β-blockers or diuretics will be described. Aus WO 86/00 808 A1 = DE 34 27 797 C2 ist die Zytoprotektion der Niere sowie die Eignung der Prostacyclinderivate der Formel I zur Behandlung von zu transplantierenden Organen bekannt. From WO 86/00 808 A1 = DE 34 27 797 C2 the cytoprotection of the kidney, as well as the suitability of the prostacyclin derivatives of the formula I for the treatment of to transplanted organs is known. In DE 35 26 362 A1 wird die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Thromboxanantagonisten zur Anwendung bei thrombotischen oder thromboemobolischen Krankheitsbildern beschrieben. In DE 35 26 362 A1, the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I with thromboxane antagonists for use in thrombotic or thromboemobolischen diseases is described.

Aus DE 35 44 663 A1 ist die Kombination der Prostacyclinderivate der Formel I mit Fibrinolytika zur Verhinderung von Rethrombosen nach einer Thrombose bekannt. From DE 35 44 663 A1, the combination of the prostacyclin derivatives of the formula I with fibrinolytic agents for the prevention of rethrombosis after a thrombosis is known.

In DE 36 08 088 sind die Clathrate der Carbacyclinderivate der Formel I beschrieben. In DE 36 08 088, the clathrates of the carbacyclin derivatives of formula I are described. Aus DE 36 31 169 A1 ist zusätzlich zu den in EP 11 591 B1 beschriebenen Verabreichungsformen die topische Verabreichungsform bekannt. From DE 36 31 169 A1 topical administration, in addition to those described in EP 11 591 B1 known administration forms.

In DE 41 35 193 C1 ist die Anwendung der oben genannten Verbindungen als Zusatz zur Vermeidung bzw. Behandlung von Störungen der Mikrozirkulation nach Gabe von Röntgen-, Ultraschall- oder MRI-Kontrastmitteln beschrieben. In DE 41 35 193 C1 the application of the above compounds is described as an additive for avoiding or treating disturbance of microcirculation after administration of X-ray, ultrasound or MRI contrast agents.

Die im Rahmen dieser Erfindung beanspruchte Verwendung der Prostacyclinderivate der Formel I ist in keiner der vorstehenden Offenlegungsschriften oder Patente genannt. The claimed in this invention use of the prostacyclin derivatives of the formula I mentioned in any of the foregoing published patent applications or patents. Völlig überraschend haben Untersuchungen am Tiermodell gezeigt, daß sich die genannten Verbindungen bei der Verbesserung der Bildgebung durch Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Kontrastmittel erfolgreich verwenden lassen. Completely surprisingly, studies have shown in animal models that the compounds mentioned in improving imaging by X-ray, ultrasound, nuclear or MRI contrast agents can be used successfully. Der Konzentrationsbereich der den Kontrastmitteln zugesetzten Prostacyclinderivate liegt bevorzugt bei 0,1-100 ng/ml. The concentration range of the added contrast agents the prostacyclin is preferably 0.1-100 ng / ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung auch bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie. In this concentration range to improve the imaging occurs already on without administration of contrast media, in particular in the MRI diagnosis and angiography.

Die Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung ist in keiner Offenlegungsschrift und keinem Patent beschrieben. The use of urea to improve the imaging is described in any Offenlegungsschrift and no patent. Die einzige Untersuchung, die in der Literatur berichtet wurde, bezieht sich auf die Veränderung der Diurese nach Gabe von Natriumjodid durch den Zusatz von Harnstoff (A. Roseno, Klin. Wochenschr. 25: 1165-70 [1929]). The only study, which was reported in the literature refers to the change in diuresis after administration of sodium by the addition of urea (A. Roseno, Klin Wochenschr 25:.. 1165-70 [1929]). Diese Arbeit zielte primär auf die raschere Ausscheidung und damit schnellere Entgiftung des im Vergleich zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln hochtoxischen Natriumjodids ab. This work was aimed primarily to the rapid excretion and thus faster detoxification of highly toxic compared to today's X-ray contrast media from sodium iodide.

Es wurde nun gefunden, daß der Zusatz von Harnstoff zu den heutigen Röntgenkontrastmitteln überraschenderweise in der Lage ist, die Bildgebung im Urogramm zu verbessern, obwohl Harnstoff zu einer starken Osmodiurese und damit Verdünnung des ausgeschiedenen Kontrastmittels führt. It has now been found that the addition of urea to the current X-ray contrast agents is surprisingly able to improve imaging in urography, although urea thus dilution of the excreted contrast agent leads to a strong and Osmodiurese. Das geringer konzentrierte Kontrastmittel im Harn sollte eigentlich eine schlechtere Abbildungsqualität bewirken. The less concentrated contrast agents in the urine was supposed to bring about a poorer image quality. Entsprechend ungünstige Befunde werden nach Zusatz von Mannit zu einem nichtionischen Kontrastmittel erhalten (I. Lovelt et al., in Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. Taenzer, S. Wende: Fortschr. Röntgenstr. Suppl. 128: 105-7 [1989]). According unfavorable findings are based on the addition of mannitol to a nonionic contrast agent obtained (I. Lovelt et al, in Recent Developments in Nonionic Contrast Media, V. dancers, page turning.... Fortschr Röntgenstr Suppl 128: 105-7 [1989 ]). Der Konzentrationsbereich des den Kontrastmitteln zugesetzten Harnstoffs liegt bevorzugt bei 10-150 mg/ml. The concentration range of the added contrast agents the urea is preferably 10-150 mg / ml. In diesem Konzentrationsbereich tritt eine Verbesserung der Bildgebung ebenfalls bereits ohne Gabe von Kontrastmitteln auf, insbesondere in der MRI-Diagnostik und der Angiographie. In this concentration range to improve the imaging also occurs even without administration of contrast media, in particular in the MRI diagnosis and angiography.

Beispiele Examples

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs gegenstandes ohne ihn auf diese beschränken zu wollen. The following examples serve to illustrate the subject matter Fiction want to limit it to those without it.

1. Zusatz von Iloprost zu Ultravist: Darstellung von Gefäßen 1. Addition of iloprost to Ultravist: visualization of vessels

Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravis®-300 (Wirkstoff: Iopromid) in die Arteria carotis communis. A rabbit of about 3 kg body weight was injected of the nonionic low osmolar X-ray contrast agent Ultravis®-300 (active ingredient: iopromide) in the common carotid artery. Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektionsgeschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. The dose was 2 ml / kg, the injection speed was 1-1.5 ml / sec. Unmittelbar danach wurde ein Angiogramm aufgenommen ( Abb. 1). Immediately thereafter, an angiogram (Fig. 1) was added.

Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml Iloprost zugesetzt wurde. After a rest phase, the study was repeated using added contrast media time 10 ng / ml iloprost. Das Ergebnis ist in Abb. 2 dargestellt. The result is shown in FIG. 2.

Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. After another rest period the investigation was carried out once again. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravis®- 300 ohne Iloprost-Zusatz. This time, however, the injection again consisted Ultravis®- 300 without iloprost additive.

Ergebnis Result

Der Zusatz von 10 ng/ml Iloprost zu Ultravist®-300 verbesserte das Angiogramm außerordentlich stark. The addition of 10 ng / ml to iloprost Ultravist-300 improved the angiogram extraordinarily strong. Eine erneute Injektion von Ultravist®-300 zeigte wieder das ursprüngliche - weniger ausgeprägte - Angiogramm. A renewed injection of Ultravist-300 showed again the original - less pronounced - angiogram.

2. Zusatz von Iloprost zu Ultravist: Verwendung in der Urographie 2. Addition of iloprost to Ultravist: Use in urography

Ein Kaninchen von ca. 3 kg Körpergewicht erhielt eine intravenöse Injektion des nichtionischen niedrig osmolalen Röntgenkontrastmittels Ultravist®-370 (Wirkstoff: Iopromid). A rabbit of about 3 kg body weight was given an intravenous injection of non-ionic low osmolar X-ray contrast agent Ultravist-370 (active ingredient: iopromide). Die Dosis betrug 2 ml/kg, die Injektionsgeschwindigkeit lag bei 1-1,5 ml/sec. The dose was 2 ml / kg, the injection speed was 1-1.5 ml / sec. Unmittelbar danach wurde ein Urogramm aufgenommen ( Abb. 3). Immediately thereafter, urography was added (Fig. 3).

Nach einer Ruhephase wurde die Untersuchung wiederholt, wobei dem Kontrastmittel diesmal 10 ng/ml lloprost zugesetzt wurde. After a rest phase, the study was repeated, this time the contrast agent 10 ng / ml was added to iloprost. Das Ergebnis ist in Abb. 4 dargestellt. The result is shown in fig. 4.

Nach einer weiteren Ruhephase wurde die Untersuchung noch einmal durchgeführt. After another rest period the investigation was carried out once again. Dieses Mal bestand die Injektion jedoch wieder aus Ultravis®- 370 ohne Iloprost-Zusatz. This time, however, the injection again consisted Ultravis®- 370 without iloprost additive.

Ergebnis Result

Der Zusatz von 10 ng/ml Iloprost zu Ultravist®-370 verbesserte das Urogramm deutlich. The addition of 10 ng / ml to iloprost Ultravist-370 significantly improved the urography.

3. Zusatz von Harnstoff zu Isovist: Verwendung in der Urographie 3. addition of urea to Isovist: Use in urography

Die Untersuchung wurde als Blockversuch angelegt. The study was designed as a block attempt. Im ersten Block wurden jeweils 3 Tiere mit Isovist®-280 (Wirkstoff Iotrolan) und 3 Tiere mit Isovist®-280 + 52 mg Harnstoff/ml behandelt. In the first block in each case 3 animals with Isovist®-280 (active compound Iotrolan) and 3 animals with Isovist®-280 + 52 mg urea / ml were treated. Im zweiten Block - 3 Tage später - wurde den Tieren die jeweils andere Formulierung verabreicht. In the second block - three days later - was administered to the animals the other formulation.

Ergebnis Result

Der Zusatz von 52 mg Harnstoff zu je einem ml von Isovist®-280 verbesserte das Urogramm deutlich ( Abb. 5 und 6), insbesondere die Nierenkelche werden stärker kontrastiert. The addition of 52 mg of urea to each one ml of Isovist®-280 improved the Urogram significantly (Fig. 5 and 6), especially the renal calices are more contrasted.

Claims (11)

1. Verwendung eines Prostacyclinderivates oder des entsprechenden β-Cyclodextrin-Clathrates zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik. 1. Use of a prostacyclin derivative or of the corresponding β-cyclodextrin clathrate for improving the imaging in x-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnosis.
2. Verwendung eines Prostacyclinderivates oder des entsprechenden β-Cyclodextrin-Clathrates zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik in Kombination mit einem Kontrastmittel. 2. Use of a prostacyclin derivative or of the corresponding β-cyclodextrin clathrate for improving the imaging in x-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnostics in combination with a contrast agent.
3. Verwendung der Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin 3. Use of the prostacyclin derivatives of the general formula I wherein
R¹ Wasserstoff oder ein C₁-C₄-Alkylrest, R¹ is hydrogen or C₁-C₄ alkyl,
n = 0 bis 3, n = 0 to 3,
X, Y unabhängig voneinander eine -CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, X, Y independently represent a -CH₂ group or an oxygen atom,
Z Wasserstoff, Fluor oder CN, Z is hydrogen, fluorine or CN,
A eine trans -CH=CH oder eine -C≡C-Gruppe, A is a trans -CH = CH or a -C≡C- group,
W eine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die Hydroxygruppe α- oder β-ständig sein kann, W is a free or functionally modified at the hydroxy group hydroxymethyl group, where the hydroxyl group α- or β-position may be,
D eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylengruppe, D is a straight or branched C₁-C₅-alkylene,
E eine -C≡C-Gruppe, E is a -C≡C- group,
R² eine C₁-C₂-Alkylgruppe, R² is a C₁-C₂ alkyl group,
R³ eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeuten, und falls R¹ Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, sowie deren α, β- oder γ-Cyclodextrin-Clathrate oder Ataprost, Beraprost, Ciprosten, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 399902 oder Taprosten zur Verbesserung der Bildgebung bei der Verwendung von Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear oder MRI-Kontrastmitteln gemäß Anspruch 1 oder 2. R³ represents a free or functionally modified hydroxy group, and if R is hydrogen, their salts with physiologically tolerable bases, as well as their α, β- or γ-cyclodextrin clathrates or ataprost, beraprost, ciprostene, CS 570, FCE 22509, Naxaprosten, RS 93427, SC 399902 or Taprosten for improving the imaging in the use of X-ray, ultrasound, nuclear or MRI contrast agents according to claim 1 or second
4. Verwendung von Iloprost oder Iloprost-Clathrat gemäß Anspruch 1 oder 2. 4. Use of iloprost or iloprost clathrate according to claim 1 or second
5. Verwendung von Cicaprost oder Cicaprost-Clathrat gemäß Anspruch 1 oder 2. 5. Use of cicaprost or cicaprost clathrate according to claim 1 or second
6. Verwendung von Eptaloprost oder Eptaloprost-Clathrat gemäß Anspruch 1 oder 2. 6. Use of eptaloprost or eptaloprost clathrate according to claim 1 or second
7. Verwendung von 5-[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy-6-[(3S,4S)]-3-hydroxy-4- methyl-1,6-nona-diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-pentansäure oder dem entsprechenden Clathrat gemäß Anspruch 1 oder 2. 7. The use of 5 - [(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-hydroxy-6 - [(3S, 4S)] - 3-hydroxy-4-methyl-1,6-nona-diinyl ] bicyclo [3.3.0] oct-3-ylidene] pentanoic acid or the corresponding clathrate according to claim 1 or second
8. Verwendung von 5-[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-Hydroxy6-[3S,4S)-3-hydroxy-4- methyl-1,6-nona-diinyl]-bicyclo[3.3.0]-oct-3-yliden]-5-fluoro-3- oxapentansäure oder dem entsprechenden Clathrat gemäß Anspruch 1 oder 2. 8. The use of 5 - [(E) - (1S, 5S, 6S, 7R) -7-Hydroxy6- [3S, 4S) -3-hydroxy-4-methyl-1,6-nona-diinyl] -bicyclo [ 3.3.0] oct-3-ylidene] -5-fluoro-3- oxapentansäure or the corresponding clathrate according to claim 1 or second
9. Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik. 9. The use of urea to improve imaging in X-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnostics.
10. Verwendung von Harnstoff zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik in Kombination mit einem Kontrastmittel. 10. The use of urea for improving the imaging in x-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnostics in combination with a contrast agent.
11. Verwendung von einem Prostacyclinderivat gemäß Anspruch 1 oder 2 zusammen mit Harnstoff gemäß Anspruch 9 oder 10 zur Verbesserung der Bildgebung in der Röntgen-, Ultraschall-, Nuklear- oder MRI-Diagnostik. 11. Use of a prostacyclin derivative according to claim 1 or 2 together with urea according to claim 9 or 10 for improving the imaging in x-ray, ultrasound, nuclear or MRI diagnosis.
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