DE4439900A1 - Measurement of glucose concn. in a biological sample - Google Patents

Measurement of glucose concn. in a biological sample

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Abstract

For the analysis of the glucose concentration in a biological sample, part of the light from the light transmitter is passed through a reference path with a defined optical path length to the light receiver. The primary side measurement light path, the sample light path and the secondary measurement light path together give a defined optical path length. The secondary side measurement light path and the reference light path are brought together in front of the light receiver so that they interfere together, for the light receiver to measure an interference signal, which is evaluated to determine the glucose concentration.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Analyse von Glu cose in einer biologischen Probe sowie ein entsprechendes Glucosemeßgerät. The invention relates to a method for the analysis of Glu cose in a biological sample and a corresponding Glucosemeßgerät.

Der Begriff "biologische Probe" bezeichnet eine Körper flüssigkeit oder ein Gewebe eines lebenden Organismus. The term "biological sample" refers to a body fluid or tissue of a living organism. Biologische Proben sind meist optisch heterogen, dh sie enthalten eine Vielzahl von Streuzentren, an denen einge strahltes Licht gestreut wird. Biological samples are generally optically heterogeneous, that is they contain a large number of scattering centers at which incident light is scattered. Im Falle von biologischem Gewebe, insbesondere Hautgewebe, werden die Streuzentren von den Zellwänden und anderen in dem Gewebe enthaltenen Bestandteilen gebildet. In the case of biological tissue, especially skin tissue, the scattering centers of the cell walls and other components contained in the tissue are formed.

Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, sind ebenfalls optisch heterogene biologische Proben, weil sie Partikel enthalten, an denen die Primärstrahlung gestreut wird. Body fluids, in particular blood, are also optically heterogeneous biological samples because they contain particles on which the primary radiation is scattered. Auch Milch und andere in der Lebensmittelchemie zu unter suchende Flüssigkeiten enthalten vielfach eine hohe Kon zentration von Streuzentren, beispielsweise in Form von emulgierten Fetttröpfchen. Milk and other in food chemistry to be examined fluids often contain a high con centration of scattering centers, for example in the form of emulsified fat droplets.

Die Erfindung ist zur Analyse verhältnismäßig stark streuender, dh optischer heterogener biologischer Pro ben geeignet. The invention is that optical heterogeneous biological Pro ben suitable relatively strongly scattering for analysis. Dies schließt jedoch nicht aus, daß mit ge eigneten Ausführungsformen der Erfindung auch optisch ho mogene (dh wenig oder praktisch gar nicht streuende) Proben analysiert werden können. However, this does not preclude that with ge suitable embodiments of the invention also optically ho mogenous (ie, little or virtually no scattering) samples can be analyzed.

Zur qualitativen und quantitativen analytischen Bestim mung von Komponenten solcher biologischen Proben werden im allgemeinen Reagenzien bzw. Reagenziensysteme einge setzt, die mit der jeweiligen Komponente chemisch reagie ren. Die Reaktion führt zu einer physikalisch nachweisba ren Änderung der Reaktionslösung, beispielsweise einer Änderung ihrer Farbe, die als Meßgröße gemessen werden kann. For the qualitative and quantitative analytical Bestim mung of components of such biological samples, reagents or reagent systems are generally incorporated sets chemically reagie with the respective component ren. The reaction leads to a physically nachweisba ren change in the reaction solution, for example a change in its color, can be measured as a measured variable. Durch Kalibration mit Standardproben bekannter Kon zentration wird eine Korrelation zwischen den bei unter schiedlichen Konzentrationen gemessenen Werten der Meß größe und der jeweiligen Konzentration bestimmt. a correlation between the measured at difference appreciable concentrations of the measuring values ​​is concentration by calibration with standard samples of known size Kon and the respective concentration determined. Diese Verfahren ermöglichen Analysen mit hoher Genauigkeit und Empfindlichkeit, machen es jedoch erforderlich, eine flüssige Probe, insbesondere eine Blutprobe, zur Analyse dem Körper zu entnehmen ("Invasive Analyse"). These methods allow analysis with high accuracy and sensitivity, make it necessary, a liquid sample, in particular a blood sample for analysis to see the body ( "invasive analysis"). Diese Pro benentnahme ist unangenehm und schmerzhaft und führt zu einem gewissen Infektionsrisiko. This Pro is benentnahme unpleasant and painful and leads to a certain risk of infection.

Dies gilt vor allem, wenn eine Krankheit sehr häufige Analysen erforderlich macht. This is especially true when an illness requires very common analyzes. Das wichtigste Beispiel ist der Diabetes mellitus. The most important example is diabetes mellitus. Um schwere Folgeerkrankungen und kritische Zustände des Patienten zu vermeiden, ist es bei dieser Krankheit erforderlich, den Glucosegehalt des Blu tes sehr häufig oder sogar kontinuierlich zu bestimmen. To avoid severe complications and critical conditions of the patient, it is necessary in this disease to determine the glucose content of the Blu tes frequently or even continuously.

Es sind deshalb bereits eine Vielzahl von Verfahren und Vorrichtungen vorgeschlagen worden, um Glucose in Blut, Gewebe oder anderen biologischen Proben in vivo und nicht-invasiv zu bestimmen. There are therefore already a variety of methods and devices have been proposed to determine glucose in blood, tissue or other biological samples in vivo and non-invasively.

Ein Überblick über physikochemische (reagenzienfreie) Be stimmungen von Glucose in vivo wird gegeben in: A summary of physicochemical (reagent-free) Be determinations of glucose in vivo is given in:
JD Kruse-Jarres "Physicochemical Determinations of Glu cose in vivo", J. Clin. JD Kruse-Jarres "Physicochemical Determinations of Glu cose in vivo", J. Clin. Chem. Clin. Chem. Clin. Biochem. Biochem. 26 (1988), 201-208. 26 (1988), 201-208. Als nicht-invasive Verfahren werden dabei unter anderem die Kernspinresonanz (NMR, nuclear magnetic reso nance), Elektronenspinresonanz (ESR, electron spin reso nance) sowie die Infrarotspektroskopie genannt. Among other things, the nuclear magnetic resonance (NMR, nuclear magnetic reso nance), electron spin resonance (ESR, electron spin reso nance) and infrared spectroscopy are mentioned as non-invasive procedures. Keines dieser Verfahren hat jedoch bis jetzt praktische Be deutung erlangen können. None of these methods, however, may gain importance until now practical Be. Teilweise sind extrem große und aufwendige Apparaturen erforderlich, die für die Routine analytik oder gar die Selbstkontrolle des Patienten (home monitoring) völlig ungeeignet sind. Partial extremely large and expensive equipment are required, the analytics for routine or even the self-monitoring of patients (home monitoring) are completely unsuitable.

Die Erfindung bezieht sich auf eine Teilgruppe solcher Verfahren, bei denen Meßlicht von einem Lichtsender durch eine die Probe begrenzende Grenzfläche als Primärlicht in diese eingestrahlt und aus der biologischen Probe durch eine diese begrenzende Grenzfläche austretendes Licht von einem Lichtempfänger detektiert wird, um eine durch die Wechselwirkung mit der biologischen Probe (ohne Verwen dung von Reagenzien) veränderliche physikalische Eigen schaft des Lichts zu bestimmen, die mit der Konzentration von Glucose in der biologischen Probe korreliert. The invention relates to a subset of such operations in which measuring light, the sample is irradiated boundary surface as the primary light in this and detected from the biological sample by this boundary surface light emerging from a light receiver of a light transmitter by one to a by the interaction with the biological sample (without USAGE dung of reagents) varying physical properties of the light shaft to be determined, which correlates with the concentration of glucose in the biological sample. Ein solcher Verfahrenschritt wird nachfolgend als "Detektionsschritt" bezeichnet. Such a step is hereinafter referred to as "detection step".

Die in einem Detektionsschritt bestimmte (detektierte) mit der Glucosekonzentration korrelierende physikalische Eigenschaft des Lichtes, die man auch als "quantifizier barer Parameter" (englisch: quantifiable parameter) be zeichnen kann, wird nachfolgend einfachheitshalber als "Meßgröße" bezeichnet. The determined in a detection step (detected) correlating with the glucose concentration physical property of light, which is also called as "quantifiable parameter Barer" can draw (English quantifiable parameters) be, is referred to for simplicity referred to as "measured variable". Dieser Begriff darf aber nicht da hingehend verstanden werden, daß ein bestimmter Betrag der Meßgröße in einer entsprechenden Maßeinheit gemessen werden muß. but this term should not be understood as executed basis that a certain amount of the measured quantity to be measured in a corresponding unit.

Da die hier diskutierten Verfahren in der Regel keine Ab solutmessung der Glucosekonzentration ermöglichen, ist (ebenso wie bei den gebräuchlichen, auf chemischen Reak tionen basierenden Analyseverfahren) eine Kalibration er forderlich. Since the methods discussed herein generally do not allow ex lute measurement of glucose concentration, (as well as in the usual, on chemical reac tions based analysis method), a calibration He conducive. Üblicherweise wird in mindestens einem Kali brationsschritt, der meßtechnisch in gleicher Weise wie der Detektionsschritt ausgeführt wird, die Meßgröße an einer biologischen Probe mit bekannter Glucosekonzentra tion bestimmt. Typically, the measured variable is brationsschritt in at least one of potash, which is carried out by measurement in the same manner as the detection step determines on a biological sample with a known Glucosekonzentra tion. Dabei kann die jeweilige Glucosekonzentra tion in der Probe mit irgendeinem vorbekannten Verfahren zur Bestimmung der absoluten Konzentration der Glucose ermittelt werden. Here, the respective Glucosekonzentra tion are determined in the sample with any of the previously known method for determining the absolute concentration of glucose.

In einem Auswerteschritt des Analyseverfahrens wird die Glucosekonzentration aus der Änderung der Meßgröße bei mindestens einem Detektionsschritt im Vergleich zu minde stens einem Kalibrationsschritt ermittelt. In an evaluation of the analysis method, the glucose concentration is determined from the change in the measured variable in at least one detection step, in comparison to minde least one calibration. Der Auswerte schritt umfaßt einen Auswertealgorithmus, in dem die Glu cosekonzentration in vorbestimmter Weise aus den Ergeb nissen von mindestens einem Detektionsschritt ermittelt wird. The evaluation step comprises an evaluation algorithm in which the Glu cosekonzentration in a predetermined manner nits from the resultant is determined by at least one detection step.

Die Wellenlängen des Lichts, die für solche Verfahren diskutiert werden, liegen allgemein zwischen etwa 300 nm und mehreren tausend nm, also im Spektralbereich zwischen dem nahen UV- und infrarotem Licht. The wavelengths of light that will be discussed for such procedures are generally between about 300 nm to several thousand nm, ie in the spectral range between near ultraviolet and infrared light. Der Begriff "Licht" darf nicht als Einschränkung auf den sichtbaren Spektral bereich des Lichtes verstanden werden. The term "light" must not be understood range of light as a limitation to the visible spectral.

Nahezu alle bekannten Verfahren dieser Art basieren auf den Prinzipien der Spektroskopie. Almost all known methods of this type are based on the principles of spectroscopy. Grundlage ist dabei die Wechselwirkung des eingestrahlten Primärlichtes mit Vi brations- und Rotationszuständen der zu analysierenden Moleküle. This is based on the interaction of the irradiated primary light with Vi brations- and rotational states of molecules to be analyzed. Die Meßgröße ist dabei die Lichtintensität I, deren Abnahme durch Absorption in der biologischen Probe in Abhängigkeit von der Wellenlänge L bestimmt wird. The measured variable is the light intensity I, the decrease is determined by absorption in the biological sample as a function of the wavelength L. Üb licherweise wird die Schwächung des Lichts als Absorption E(L) = lg [I(L)/I₀(L)) ausgedrückt, wobei I die Intensi tät des Sekundärlichtes und I₀ die Intensität des Primär lichtes bezeichnen. Ov SHORT- the attenuation of the light as absorption E (L) = log [I (L) / I₀ (L)) is expressed as where I is the Intensi ty of the secondary light I₀ and the intensity of the primary denote bright.

Die Vibrations- und Rotations-Grundzustände der Glucose befinden sich im IR-Bereich bei Wellenlängen von mehr als 2500 nm. Sie können wegen der starken Absorption des in biologischen Proben stets in hoher Konzentration gegen wärtigen Wassers nicht für die nicht-invasive Analyse von Glucose verwendet werden. The vibration and rotation ground states of glucose are in the infrared range at wavelengths greater than 2500 nm. They can always be used due to the strong absorption of in biological samples in a high concentration against wärtigen water not for the non-invasive analysis of glucose become. Im Bereich des nahen Infrarot (NIR) ist die Absorption des Wassers geringer (sogenann tes "Wasser-Transmissionsfenster"). In the near infrared (NIR) is the absorption of water lower (sogenann tes "water transmission window"). Die spektrale Analyse von Glucose in diesem Bereich basiert auf der Absorption durch Obertöne (overtones) und Kombinationsschwingungen der Vibrations- und Rotationsgrundzustände des Glucose moleküls (vgl. vorstehend zitierter Artikel von Kruse-Jarres und EP-A-0 426 358). The spectral analysis of glucose in this area is based molecule (see. The above-cited articles by Kruse Jarres and EP-A 0 426 358) on the absorption by harmonics (overtones), and combination of vibrations of the vibrational and rotational ground states of the glucose.

Die praktische Realisierung eines nicht-invasiven Glucose-Sensors auf Basis dieser Prinzipien verursacht außerordentlich große Schwierigkeiten. The practical realization of a non-invasive glucose sensor based on these principles caused very great difficulties. Das Nutzsignal (die Änderung des Absorptionsspektrums in Abhängigkeit von einer Änderung der Glucosekonzentration) ist sehr ge ring im Vergleich zu Störsignalen, die insbesondere von der spektralen Absorption von Wasser und anderen stark absorbierenden Komponenten resultieren. The useful signal (the change of the absorption spectrum in response to a change in the glucose concentration) is very ge ring compared to interference signals, resulting in particular from the spectral absorption of water or other strongly absorbing components. Außerdem bildet die starke Streuung im Gewebe oder Blut einen großen Störfaktor. In addition, the strong scattering in the tissue or blood forms a large disturbance factor.

Zur Lösung dieses Problems wurden zahlreiche unterschied liche Versuche unternommen. To solve this problem have been numerous different Liche attempts. Vielfach sollen dabei die Störeinflüsse durch eine geeignete Wahl der Meßwellen länge in Verbindung mit einer Differenzmessung eliminiert werden. In many cases, the interference by a suitable choice of the length measuring shafts in conjunction with a difference measurement to thereby be eliminated. Weit verbreitet ist vor allem die "Zwei-Wellen längen-Spektroskopie", bei der eine erste Meßwellenlänge so gewählt ist, daß die Glucose möglichst stark ab sorbiert, während eine zweite Wellenlänge als Referenz wellenlänge so gewählt ist, daß die Lichtabsorption mög lichst wenig von der Glucosekonzentration abhängt. Widely used is especially the "two-wave length spectroscopy", in which a first measurement wavelength is selected so that the glucose as much as possible from sorbed, while a second wavelength of wavelength reference chosen so that the light absorption lichst mög little of the glucose concentration dependent. Solche oder ähnliche Verfahren sind beispielsweise Gegenstand der EP-A-0 160 768, der WO 93/00856 und des US-Patentes 5,028,787. Such or similar processes are for example the subject of EP-A-0160768, WO 93/00856 and of US patent 5,028,787.

In der europäischen Patentschrift 0 074 428 ist ein Ver fahren und eine Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung von Glucose durch Laser-Lichtstreuung beschrieben. In European Patent 0074428 a Ver is driving and a device for the quantitative determination of glucose by laser light scattering described. Dabei wird davon ausgegangen, daß die Glucosemoleküle einen durch die Lösung transmittierten Lichtstrahl streuen und daß sich daraus die Glucosekonzentration ableiten läßt. Here, it is assumed that the glucose molecules scatter transmitted through the solution, and that light beam can be derived from the glucose concentration. Entsprechend dieser Theorie wird die Raumwinkelverteilung der aus einer Untersuchungsküvette oder einem untersuch ten Körperteil austretenden transmittierten Lichtintensi tät als mit der Glucosekonzentration korrelierende Meß größe verwendet. According to this theory, the solid angle distribution of the emerging from a Untersuchungsküvette or examined th part of the body is transmitted Lichtintensi ty used as correlating with the glucose concentration measured variable. Insbesondere wird die Intensität des transmittierten Lichtes in einem Winkelbereich, in dem die Änderung in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration möglichst groß ist, gemessen und in Beziehung zu der an dem Zentralstrahl, welcher die Probe in gerader Richtung durchdringt, gemessenen Intensität gesetzt. In particular, the intensity of transmitted light is in an angular range in which the change in function of the glucose concentration is as great as possible, measured and correlated to the to the central beam which passes through the sample in a straight direction, the measured intensity.

Trotz dieser Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, einen praktisch funktionsfähigen nicht-invasiven Glucose sensor zur Verfügung zu stellen. Despite these efforts, it has so far failed to provide a practical functional non-invasive glucose sensor available.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren für die analytische Bestimmung von Glucose in einer bio logischen Probe zur Verfügung zu stellen, welches reagen zienfrei und nicht-invasiv arbeitet und eine gute Analy segenauigkeit, zum Beispiel für die Beobachtung der Ände rung der Analytkonzentration (Verlaufskontrolle) über einen ausreichenden Zeitraum, ermöglicht. The invention has for its object to provide a method for the analytical determination of glucose in a bio logical sample, which reagen zienfrei and non-invasively operate and segenauigkeit a good Analy, for example, for the monitoring of amendments tion of the analyte concentration ( Follow-up) over a sufficient period of time.

Die Aufgabe wird bei einem Verfahren, welches mindestens einen Detektionsschritt und einen Auswerteschritt im Sinne der vorstehenden Erläuterungen umfaßt, dadurch ge löst, daß ein Teil des von dem Lichtsender abgestrahlten Lichts auf einem Referenzlichtweg mit einer definierten optischen Lichtweglänge dem Lichtempfänger zugeführt wird, der aus dem primärseitigen Meßlichtweg, dem Proben lichtweg und dem sekundärseitigen Meßlichtweg bestehende Gesamtmeßlichtweg eine definierte optische Lichtweglänge hat, der sekundärseitige Probenlichtweg und der Referenz lichtweg vor dem Lichtempfänger derartig zusammengeführt werden, daß das Sekundärlicht und das Referenzlicht mit einander interferieren, wobei der Lichtempfänger ein In terferenzsignal mißt und das Interferenzsignal in dem Auswerteschritt zur Ermittlung der Glucosekonzentration verwendet wird. The object is achieved in a method which comprises explanations at least one detection step and an evaluation step in the sense of the foregoing, characterized ge solves that a part of light emitted from the light emitter light is supplied on a reference light path having a defined optical path length of the light receiver from the primary-side measuring light path, the sample light path and returning the secondary-side measuring light path Gesamtmeßlichtweg has a defined optical path length, the secondary-side sample light and the reference light path are combined in such a way in front of the light receiver, that the secondary light and the reference light interfere with each other, wherein the light receiver measures a Add terferenzsignal and the interference signal is used in the evaluation step to determine the glucose concentration.

Gegenstand der Erfindung ist darüber hinaus ein Glucose meßgerät zur analytischen Bestimmung der Konzentration von Glucose in einer biologischen Probe, umfassend einen Lichtsender zur Erzeugung von Meßlicht, in einer defi nierten Position bezüglich der biologischen Probe posi tionierte Lichteinstrahlungsmittel, mit einer Lichtöff nung, durch die das Meßlicht durch eine Grenzfläche der Probe in die biologische Probe eingestrahlt wird, einen primärseitigen Meßlichtweg, der den Lichtsender und die Grenzfläche verbindet, in einer definierten Position be züglich der biologischen Probe positionierbare Lichtauf nahmemittel für nach Wechselwirkung mit der Probe an ei ner Grenzfläche aus dieser austretendes Meßlicht und einen sekundärseitigen Probenlichtweg, der die Grenzflä che, an der das Meßlicht aus der Probe austritt, mit ei nem Lichtempfänger verbindet, welches dadurch gekenn zeichnet ist, daß der Lichtsender und der Lichtempfänger über einen Referenzlichtweg, der ei The invention furthermore instrument for analytical determination of the concentration of glucose in a biological sample, comprising a light transmitter for generating measuring light with respect to a defi ned position of the biological sample posi tioned light irradiation means, voltage with a Lichtöff through which a glucose is measuring light is irradiated through a boundary surface of the sample in the biological sample, a primary-side measuring light path connecting the light emitter and the interface, in a defined position be züglich the biological sample positionable light onto bearing devices for after interaction with the sample to ei ner interface of this leaking measuring light and a secondary-side sample light, the surface the Grenzflä where the measuring light emerges from the sample, combines with egg nem light receiver, which is characterized by marked in is that the light emitter and the light receiver via a reference light path, the egg ne definierte optische Weglänge hat, miteinander verbunden sind, und in dem se kundärseitigen Probenlichtweg ein optischer Koppler ange ordnet ist, durch den der sekundärseitige Meßlichtweg und der Referenzlichtweg so zusammengeführt werden, daß sie an der gleichen Stelle auf den Lichtempfänger auftreffen und ein Interferenzsignal erzeugen. ne defined optical path length has, connected to each other, and in the se kundärseitigen sample light, an optical coupler is arranged attached, through which the secondary-side measuring light path and the reference light are combined so that they impinge at the same point on the light receiver and generate an interference signal.

Ein wesentliches Element der Erfindung ist die Erkennt nis, daß für die Analyse von Glucose wesentliche Informa tionen aus der Interferenz des Meßlichtes mit einem auf einem definierten Lichtweg, der nicht durch die Probe führt, verlaufenden Referenzlichtstrahl gewonnen werden können. An essential element the invention is the nis detects that for the analysis of glucose essential Informa tion from the interference of the measuring light with a defined on an optical path that does not pass through the sample, extending reference light beam can be obtained. Um ein Interferenzsignal im Sinne der Erfindung zu erzeugen, sind folgende grundlegenden meßtechnischen Voraussetzungen zu beachten. To produce an interference signal according to the invention, the following basic metrological conditions are observed.

Interferenz setzt voraus, daß die interferierenden Teil strahlen kohärent sind. Interference requires that the interfering partial beams are coherent. Für besonders wichtige Ausfüh rungsformen der Erfindung ist Licht mit kurzer Kohärenz länge besonders bevorzugt, wobei insbesondere eine Leuchtdiode oder eine Superlumineszenzdiode als Lichtsen der verwendet wird. For particularly important exporting of the invention is approximately form light with short coherence length particularly preferred, in particular, a light emitting diode or a superluminescent diode is used as Lichtsen.

Das Meßlicht und das Referenzlicht werden von dem glei chen Lichtsender abgestrahlt und von dem gleichen Licht empfänger (Detektor) detektiert. The measuring light and the reference light are emitted from the moving chen light transmitter and receiver of the same light (detector) detected. Üblicherweise werden bei Interferenzanordnungen optische Koppler verwendet, um das von einem Lichtsender ausgehende Licht in einen Referenz lichtstrahl und in einen Meßlichtstrahl zu teilen und vor dem Lichtempfänger wieder zusammenzuführen. Typically, optical couplers are used to divide the light emanating from a light transmitter light into a reference beam and into a measuring light beam and reunite in front of the light receiver when interference arrangements.

Der Gesamtmeßlichtweg (bestehend aus dem primärseitigen Meßlichtweg von dem Lichtsender zu der Proben-Grenzflä che, dem von dem Meßlicht in der Probe zurückgelegten Probenlichtweg und dem sekundärseitigen Meßlichtweg von der Probengrenzfläche, an der das Meßlicht aus der Probe austritt, bis zu dem Lichtempfänger) und der Referenz lichtweg müssen jeweils eine definierte optische Licht weglänge haben. The Gesamtmeßlichtweg (che consisting of the primary-side measuring light path from the light emitter to the sample-Grenzflä, the distance traveled by the measuring light in the specimen sample light and the secondary-side measuring light path from the sample interface, where the measuring light emerges from the sample up to the light receiver) and the reference light path must have a defined path length optical light, respectively. Eine "definierte Lichtweglänge" in diesem Sinne ist Voraussetzung dafür, daß die meßtechnische Er fassung und Auswertung von Interferenzerscheinungen mög lich ist. A "defined optical path length" in this sense is a prerequisite that the metrological He constitutional and evaluation of interference phenomena is possible, please include. Die Lichtwege sollen während der Messung entwe der konstant sein oder sich nur in kontrollierter Weise ändern. The light paths are to during the measurement of the entwe be constant or change only in a controlled manner.

Die optische Lichtweglänge ist der Weg der Photonen unter Berücksichtigung der Gruppengeschwindigkeit im Medium. The optical path length is the path of photons in the light of the group velocity in the medium. In einem homogenen Medium entspricht die optische Licht weglänge l o dem Produkt aus dem Brechungsindex n und der geometrischen Lichtweglänge l g (l o = n · l g ). In a homogeneous medium, the optical light path length corresponding to l o the product of the refractive index n and the geometrical optical path length l g (l o = l n x g).

Als Interferenzsignal im Sinne der Erfindung ist ein von dem Lichtempfänger erzeugtes elektrisches Signal bzw. ein Signalanteil anzusehen, das bzw. der davon abhängig ist, daß das Meßlicht und das Referenzlicht interferieren. As an interference signal in the sense of the invention, a signal generated by the light receiver an electrical signal or a signal component is to be considered, the or which is dependent upon the measuring light and the reference light interfere. Ein Interferenzsignal wird also nur gemessen, wenn an dem Meßort (der lichtempfindlichen Fläche des Lichtempfän gers) Interferenz der beiden Lichtanteile auftritt. An interference signal is thus measured only when the two light components occurs at the measurement location (the photosensitive surface of the Lichtempfän gers) interference.

Um in interferometrischen Meßverfahren den auf Interfe renz zurückzuführenden Anteil des Detektorsignals mög lichst isoliert zu erfassen, ist es üblich, mit einer Mo dulation zu arbeiten, durch die die optische Lichtweg länge in mindestens einem der Lichtwege (Referenzlichtweg oder Meßlichtweg) moduliert wird. In order to detect AS POSSIBLE isolated in interferometric measuring method the on Interfe Renz attributable portion of the detector signal, it is customary to operate with a Mo dulation, through which the optical path length is modulated in at least one of the light paths (reference light path or measurement light path). Gebräuchlich ist bei spielsweise die Modulation mit Hilfe eines piezoelek trischen Übertragers (piezoelectric transducer, PZT). the modulation is common with play, with the aid of a piezoelek tric transducer (piezo-electric transducer, PZT). Die Modulation führt zu einer oszillierenden geringfügigen Veränderung der Lichtweglänge (mit einer Längenänderung, die in der Regel kleiner als die Wellenlänge des Lichtes ist und einer Frequenz, die üblicherweise bei einigen zig Kilohertz liegt). The modulation results in a change in optical path length oscillating minor (with a length change that is smaller than the wavelength of light in the rule, and a frequency which is typically several tens of kilohertz). Diese Lichtweglängen-Modulation in Ver bindung mit der Interferenz führt zu einer AC-Komponente mit der Modulationsfrequenz im Signal des Lichtempfän gers, das mit üblichen frequenzselektiven Meßverfahren (beispielsweise mit dem Lock-In-Prinzip) selektiv ver stärkt und gemessen werden kann. These optical path lengths modulation, in conjunction with the interference leads to an AC component at the modulation frequency in the signal of Lichtempfän gers that selectively boosts with conventional frequency-selective measuring method ver (for example, with the lock-in principle) can be measured. "Messen" bedeutet in diesem Zusammenhang die reproduzierbare meßtechnische Be stimmung einer dem Interferenzsignal entsprechenden elek trischen Größe. In this context, "Measure" means reproducible metrological Be humor a corresponding to the interference signal elec tric size. Eine Absolutmessung im Sinne einer Zuord nung zu einer Maßeinheit ist in der Regel nicht notwen dig. An absolute measurement in terms of Alloc voltage and a unit is usually not notwen dig.

Interferometrische Meßverfahren sind für andere Anwen dungszwecke bekannt und vielfach verwendet worden. Interferometric measurement methods have been widely used for other purposes appli cation known and. Dies gilt insbesondere auch für die Interferometrie unter Ver wendung von Lichtsendern mit kurzer Kohärenzlänge, die auch als Niederkohärenz-Interferometrie (Low Coherence Interferometry, LCI) bezeichnet wird. This is especially true for the United interferometry application of light emitters with a short coherence length, also called low-coherence interferometry (Low Coherence Interferometry, LCI) is called. Verwiesen sei bei spielsweise auf folgende Publikationen: Reference is made in play, in the following publications:

Danielson et al: "Guided-wave reflectometry with micrometer resolution", Applied Optics, 26 (1987), 2836-2842 Danielson et al: "Guided wave reflectometry with micrometer resolution," Applied Optics, 26 (1987) 2836-2842
Takada et al: "New measurement system for fault loca tion in optical waveguide devices based on an inter ferometric technique", Applied Optics, 26 (1987), 1603-1606 Takada et al: "New measurement system for fault loca tion in optical waveguide devices based on at inter ferometric technique", Applied Optics, 26 (1987), 1603 to 1606
Schmitt et al: "Measurement of Optical Properties of Biological Tissues by Low-Coherence Reflectometry", Applied Optics, 32 (1993), 6032-6042 Schmitt et al: "Measurement of Optical Properties of Biological Tissues by Low Coherence Reflectometry", Applied Optics, 32 (1993), 6032 to 6042
WO 92/19930. WO 92/19930.

In diesen Publikationen werden sowohl technische Objekte (Lichtleitfasern für Informationsübertragungssysteme) als auch biologische Gewebe auf ihre optischen Eigenschaften untersucht bzw. in dem letztgenannten Fall in Form eines dreidimensionalen Bildgebungsverfahrens dargestellt. In both these publications, technical objects (optical fibers for information transfer systems) as well as biological tissues are tested for their optical properties or shown in the latter case in the form of a three-dimensional imaging method. Die Publikationen (vor allem die WO 92/19930) enthalten eine Vielzahl von meßtechnischen Einzelheiten, die auch bei der vorliegenden Erfindung vorteilhaft verwendet werden können und auf die hier vollinhaltlich Bezug genommen wird. The publications (in particular WO 92/19930) containing a plurality of metrological details which may also be advantageously used in the present invention and which is fully incorporated by reference herein. Ein Hinweis auf die Möglichkeit der Analyse der Konzentration von Komponenten biologischer Proben, insbe sondere der Glucosekonzentration, ist den Publikationen nicht zu entnehmen. An indication of the possibility of analyzing the concentration of components of biological samples, in particular sondere the glucose concentration is not to be found in the publications.

Das Interferenzsignal kann in dem Auswerteschritt auf un terschiedliche Weise zur Ermittlung der Glucosekonzentra tion verwendet werden. The interference signal can be used in the evaluation of un terschiedliche way to determine the Glucosekonzentra tion. Insbesondere sind die nachfolgend erläuterten drei Verfahrensweisen bevorzugt, wobei nähere Erklärungen anhand bevorzugter Ausführungsformen im Zu sammenhang mit der Beschreibung der Figuren gegeben wer den. In particular, the described below three procedures are preferable, with more detailed explanations of preferred embodiments in connexion given with the description of FIGS who the.

Das erste und nach derzeitigem Kenntnisstand der Erfinder aussichtsreichste dieser Verfahren geht von der Erkennt nis aus, daß der optische Weg von Photonen innerhalb ei ner biologischen Probe (die man auch als Matrix bezeich nen kann) in einem analytisch nutzbaren Ausmaß von der Glucosekonzentration abhängt. The first and most promising according to current knowledge, the inventor of this method is based on the Detects nis, that the optical path of photons within ei ner biological sample (which can be referred to as matrix NEN can) depends in a analytically useful extent of the glucose concentration. Mit Hilfe des interferome trischen Verfahrens läßt sich mit hoher Genauigkeit eine Meßgröße bestimmen, die der Gruppengeschwindigkeit des Lichts in der Probe oder mit anderen Worten dem Bre chungsindex der Probe entspricht. With the help of interferome trical process can be with high accuracy a measured variable determining the group velocity of light in the sample or in other words, monitoring the index Bre corresponds to the sample. Wie dies geschehen kann, wird anhand der Figuren weiter unten erläutert. How this can happen is illustrated by the figures below.

Bei einer zweiten Verfahrensweise wird eine Meßgröße er faßt, die einer Änderung des Streuquerschnittes streuen der Teilchen in der biologischen Probe entspricht. In a second procedure, a measurement variable will he understood that a change of the scattering cross section of scattering of the particles in the biological sample corresponds. Zu diesem Zweck wird eine Reflexionsanordnung verwendet, bei der aus der Probe reflektiertes Licht in den sekundärsei tigen Meßlichtweg eintritt. For this purpose, a reflective arrangement is used, occurs in the light reflected from the sample light in the measurement light path sekundärsei term. Geometrisch ausgedrückt be findet sich der primärseitige Meßlichtweg und der sekun därseitige Meßlichtweg in dem gleichen von einer Grenz fläche der Probe definierten Halbraum, wobei in der Re flexions-Interferometrie üblicherweise die gleichen opti schen Elemente den primärseitigen und den sekundärseiti gen Meßlichtweg bilden, dh aus der Probe in den glei chen Meßlichtweg zurückreflektiertes Licht erfaßt wird. Geometrically expressed be the primary-side measuring light path and the seconding därseitige measuring light path is in the same area from a boundary of the sample defined half-space, wherein the same optical rule elements forming the primary side and the sekundärseiti gen measuring light path in the re flexions interferometry typically, ie from the sample is detected in the moving chen measuring light path back reflected light. Außerdem ist es bei diesem Verfahren erforderlich, einen Lichtsender mit kurzer Kohärenzlänge zu verwenden. It is also necessary in this process to use a light emitter with a short coherence length. Um eine dem Streuquerschnitt entsprechende, für die Glucose konzentration charakteristische Meßgröße zu bestimmen, wird die Relation der Lichtweglänge des Probenlichtweges im Verhältnis zu der Lichtweglänge des Referenzlichtweges auf unterschiedliche Werte eingestellt. To determine the scattering cross section corresponding concentration characteristic for the glucose measurement variable, the relationship of the light path length of the sample light path is adjusted relative to the optical path length of the reference light path to different values. Dies kann durch Veränderung der Länge des Probenlichtweges und/oder des Referenzlichtweges geschehen, wobei die Änderung des Re ferenzlichtweges konstruktiv einfacher und deswegen be vorzugt ist. This can be done by changing the length of the sample light path and / or the reference light path, wherein the change of Re ference light path is structurally simple and therefore be vorzugt. Die Relation der optischen Weglängen wird dabei so eingestellt, daß das Interferenzsignal Reflexio nen in unterschiedlichen Tiefen der Probe entspricht, wo bei die Konzentration der Glucose aus der Abhängigkeit des Interferenzsignals von der Relation der optischen Weglängen (dh von der Tiefe der Probe, aus der das Meß licht reflektiert wurde) ermittelt wird. The relation of the optical path length is adjusted so that the interference signal reflexio NEN, corresponding to different depths of the sample where in the concentration of glucose (from the dependence of the interference signal from the relation of the optical path lengths ie from which the depth of the sample, measuring reflected light) is detected.

Bei einer dritten Verfahrensweise wird ähnlich wie bei den weiter oben erläuterten spektroskopischen Verfahren die Wellenlängenabhängigkeit der optischen Absorption als Meßgröße bestimmt. In a third procedure, the wavelength dependence of the optical absorption is similarly determined as a measurable variable as in the above-explained spectroscopic methods. Im Rahmen der Erfindung wird der In formationsgehalt des Referenzsignals genutzt, um die op tische Weglänge des Lichts in der Probe zu bestimmen. Within the scope of the invention is used in formation of the content of the reference signal to determine the op diagram pathlength of light in the sample. Da durch werden Meßfehler vermieden, die bei den bisherigen Verfahren vor allem auf Unsicherheiten hinsichtlich der Länge des Lichtweges in der Probe zurückzuführen waren. Since measurement errors are avoided, which were caused in the previous processes especially to uncertainties as to the length of the light path in the sample.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispielen näher erläutert, es zeigen: The invention is explained in more detail below based on illustrated in the figures embodiments, in which:

Fig. 1 ein schematisches Blockdiagramm eines für die Erfindung verwendbaren Reflexions-Interferome ters, Fig. 1 is a schematic block diagram of a usable for the invention reflection Interferome ters,

Fig. 2 ein schematisches Blockdiagramm eines für die Erfindung verwendbaren Transmissions-Interfero meters, Fig. 2 is a schematic block diagram of a usable for the invention, transmission interferometry meters,

Fig. 3 eine stark schematisierte Querschnittsdarstel lung des Auges zur Erläuterung einer Ausfüh rungsform der Erfindung, Fig. 3 is a highly schematic Querschnittsdarstel development of the eye for explanation of one embodiment of the invention,

Fig. 4 eine zu Fig. 4 analoge Darstellung von einem experimentellen Modell der Vorderkammer des Au ges, Fig. 4 is a view analogous to Fig. 4 Preparation of an experimental model of anterior chamber of the Au ges,

Fig. 5a und 5b zwei Interferogramme eines mit dem Experimentalmodell gemäß Fig. 4 durchgeführten Experimentes, FIGS. 5a and 5b two interferograms of a process performed using the experimental model of FIG. 4 experiment

Fig. 6a und 6b durch Fouriertransformation erzeugte Phase-Frequenz-Diagramme zu den Meßergebnissen gemäß Fig. 5a und 5b, Figs. 6a and 6b generated by Fourier transformation phase-frequency diagrams to the measurement results shown in Fig. 5a and 5b,

Fig. 7 eine graphische Darstellung der Korrelation der experimentell bestimmten Meßgröße (Phase-Slope- Difference) mit der Glucosekonzentration. Fig. 7 is a graphical representation of the correlation of the experimentally determined variable (Phase Slope- Difference) with the glucose concentration.

Fig. 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau eines erfindungsge mäßen Kurzkohärenz-Reflexions-Interferometers 1 (short coherence reflection interferometer, nachfolgend auch als SCRI bezeichnet). Fig. 1 shows the basic structure of a erfindungsge MAESSEN short-coherence reflection interferometer 1 (short coherence reflection interferometer, also referred to as SCRI). Es hat einen Lichtsenderarm 3 , einen Probenarm 4 , einen Referenzarm 5 und einen Detektorarm 6 , die durch einen Lichtkoppler 7 miteinander verbunden sind. It has a Lichtsenderarm 3, a sample arm 4, a reference arm 5 and a detector arm 6, which are connected together by a light coupler. 7

In der dargestellten bevorzugten Ausführungsform ist das Interferometer 1 faseroptisch aufgebaut, dh die Licht wege des Interferometers werden durch Monomode-Lichtleit fasern (single mode optical fibers) gebildet und der Lichtkoppler ist ein faseroptischer Koppler. In the preferred embodiment illustrated, the interferometer 1 is constructed fiber optic, that is, the light paths of the interferometer are fiber by single-mode light guide formed (single mode optical fibers) and the optical coupler is an optical fiber coupler.

Das von einem Halbleiter-Lichtsender 10 , vorzugsweise ei ner Superlumineszenzdiode, abgestrahlte Meßlicht, welches eine kurze Kohärenzlänge (und zugleich entsprechend große spektrale Bandbreite) hat, wird in einen Eingang des op tischen Kopplers 7 eingekoppelt. The egg ner of a semiconductor light emitter 10, preferably super-luminescent diode, light emitted measuring light having a short coherence length (and at the same time correspondingly large spectral bandwidth), is coupled into an input of the op tables coupler. 7 Über den Probenarm 4 wird das Meßlicht zu insgesamt mit 11 bezeichneten Ein strahlungsmitteln geleitet. Via the specimen 4 the measuring light is a total of 11 designated A radiation agents led. Die Einstrahlungsmittel 11 umfassen einen Meßkopf 13 und eine Lichtöffnung 12 , durch die das Meßlicht in die Probe 14 eingestrahlt wird. The irradiation means 11 comprises a measuring head 13 and a light opening 12 through which the measuring light is irradiated into the sample fourteenth Die Grenzfläche, durch die das Licht in die Probe eindringt, ist mit 15 bezeichnet. The interface through which the light enters the sample is denoted by 15 °.

In einem besonders wichtigen Anwendungsfall ist die Probe menschliches Hautgewebe, insbesondere an der Fingerbeere, der Oberbauchdecke, der Lippe, der Zunge, dem inneren Oberarm oder es ist das Gewebe der Skleren, wobei die Gewebeoberfläche die Grenzfläche 15 bildet. In a particularly important application, the sample is human skin tissue, especially at the finger pad, the upper abdominal wall, the lip, the tongue, the inner upper arm or the tissue of the sclera, wherein the tissue surface forming the interface 15th Soweit die biologische Probe eine Flüssigkeit (insbesondere Blut) ist, die sich in einem optisch transparenten Gefäß (Küvette) befindet, ist als Grenzfläche der biologischen Probe die Grenzfläche zwischen der Flüssigkeit und der inneren von der Flüssigkeit benetzten Gefäßwand anzuse hen. As far as the biological sample is a fluid (particularly blood) which is in an optically transparent container (cuvette) is located is anzuse hen as a boundary surface of the biological sample, the interface between the liquid and the inner wetted by the liquid vessel wall. Nachfolgend wird ohne Beschränkung der Allgemeinheit auf Hautgewebe als Probe Bezug genommen. Subsequently, the general public is referred to as a skin tissue sample without limitation.

Das in die Probe auf einem Probenlichtweg 16 eindringende Meßlicht wird von einem symbolisch dargestellten Streu zentrum 17 in Richtung auf den Meßkopf 13 reflektiert. The penetrating into the sample on a sample light 16 measuring light 17 is reflected by a symbolically represented scattering center in the direction of the measuring head. 13 Das dabei in die Lichtöffnung 12 des Meßkopfes 13 ein fallende Licht gelangt über den Probenarm 4 zurück zu dem Lichtkoppler 7 . The case in the light opening 12 of the measurement head 13, an incident light enters back to the optical coupler 7 via the specimen. 4

Auf der Ausgangsseite des Lichtkopplers 7 ist auch der Referenzarm 5 angeschlossen, durch den ein Anteil der von der Lichtquelle 10 in den Lichtkoppler 7 eingestrahlten Lichtenergie einer insgesamt mit 19 bezeichneten Reflek toranordnung zugeführt wird. On the output side of the optical coupler 7 and the reference arm 5 is connected, through which a fraction of the radiated from the light source 10 into the light coupler 7 light energy of a Reflectors generally designated 19 is fed to the gate array. Sie enthält einen in der op tischen Achse beweglichen Reflektor 20 (Spiegel), der das auftreffende Licht in die entgegengesetzte Raumrichtung zurückreflektiert. It includes a movable tables in the op axis reflector 20 (reflector), which reflects back the incident light in the opposite direction in space. Der Reflektor 20 ist in Richtung der optischen Achse beweglich, wobei im dargestellten Bei spielsfall als Bewegungseinrichtung 21 ein Linearantrieb dient. The reflector 20 is movable in the optical axis direction, wherein in the illustrated case game event, a linear drive serving as moving means 21st

Das von der Probe 14 und dem Reflektor 20 reflektierte Licht wird in dem Lichtkoppler 7 zusammengeführt und ge langt über den Detektorarm 6 zu einem Lichtempfänger 23 . The light reflected from the sample 14 and the reflector 20, light is combined in the optical coupler 7 and ge arrived on the detector arm 6 to a light receiver 23rd Durch die gleichzeitige Anwesenheit des Meßlichtes und des Referenzlichtes im gleichen Raumelement ist (z. B. an der Detektoroberfläche) die räumliche Kohärenzbedingung erfüllt. By the simultaneous presence of the measurement light and the reference light in the same space element (eg. As at the detector surface) is satisfied, the spatial coherence condition. Interferenz tritt ein, wenn die beiden in dem Detektorarm 7 transportierten Lichtanteile auch zeitlich kohärent sind. Interference occurs when the two transported in the detector arm 7 are light components and temporally coherent.

Der primärseitige Meßlichtweg 22 , auf dem das Meßlicht in die Probe 14 eingestrahlt wird, besteht bei der Ausfüh rungsform gemäß Fig. 1 also aus dem Lichtsenderarm 3 und dem Probenarm 4 , während der sekundärseitige Meßlichtweg aus dem Probenarm 4 und dem Detektorarm 6 besteht. The primary-side measuring light path 22 on which the measuring light is irradiated into the sample 14, that is in the exporting approximate shape shown in FIG. 1 from the Lichtsenderarm 3 and the sample arm 4, while the secondary-side measuring light path from the sample arm 4 and the detector arm 6 consists. Der insgesamt mit 26 bezeichnete Referenzlichtweg wird von dem Lichtsenderarm 3 , dem Referenzarm 5 und dem Detek torarm 6 gebildet. The indicated generally at 26 is formed by the reference light Lichtsenderarm 3, the reference arm 5 and the door arm Detek. 6 Bei der dargestellten Ausführungsform stimmt also der primärseitige Meßlichtweg 22 und der se kundärseitige Meßlichtweg 24 teilweise (nämlich zwischen dem optischen Koppler 7 und der Grenzfläche 15 ) überein, so daß beide Lichtwege durch die gleichen optischen Bau elemente verlaufen. In the illustrated embodiment, therefore, the primary-side measuring light path 22 and the measuring light path 24 kundärseitige se is partially true (namely, between the optical coupler 7 and the interface 15) agree to extend so that both light paths through the same optical elements construction.

Voraussetzung für eine meßtechnische Nutzung der Interfe renz im Sinne der vorliegenden Erfindung ist, daß der von dem primärseitigen Meßlichtweg 22 , dem Probenlichtweg 16 und dem sekundärseitigen Meßlichtweg 24 gebildete Gesamt meßlichtweg und der Referenzlichtweg 26 jeweils eine de finierte Länge haben. A prerequisite for a metrological use of Interfe ence in the sense of the present invention that the total formed by the primary-side measuring light path 22, the sample light 16 and the secondary-side measuring light path 24 measuring light path and the reference light 26 each have a de finierte length. Für den bevorzugten Fall, daß der Lichtsender 10 eine kurze Kohärenzlänge (von vorzugsweise weniger als 50 µm, besonders bevorzugt weniger als 10 µm) hat, ist darüberhinaus Voraussetzung für Interferenz, daß die optischen Lichtweglängen des Gesamtmeßlichtweges und des Referenzlichtweges gleich groß sind. For the preferred case that the light transmitter 10 has a short coherence length (of preferably less than 50 microns, more preferably less than 10 microns), moreover is a prerequisite for interference that the optical path lengths of the Gesamtmeßlichtweges and the reference light path are equal. Andernfalls ist die erforderliche zeitliche Kohärenz der Lichtanteile nicht gegeben. Otherwise the necessary temporal coherence of the light components is not given. In der dargestellten Ausführungsform be deutet dies, daß der optische Lichtweg von dem optischen Koppler 7 durch den Probenarm 4 bis zu dem reflektieren den Streuzentrum 17 einerseits und von dem optischen Koppler 7 durch den Referenzarm 5 bis zu dem Reflektor 20 andererseits gleich groß sein müssen. In the illustrated embodiment, be this indicates that the optical light path from the optical coupler 7 by the sample arm 4 to the reflect the scattering center 17 to the reflector 20 on the other hand must be large on the one hand and from the optical coupler 7 by the reference arm 5 are equal. Nur wenn diese Be dingung innerhalb von durch die Kohärenzlänge des Licht senders 10 definierten Grenzen gegeben ist, kann der Lichtsender 23 ein Interferenzsignal messen. Only if the loading is given within dingung by the coherence length of the light transmitter 10 defined limits, the light emitter 23 can measure an interference signal.

Zur selektiven Erfassung des Interferenzsignals ist im dargestellten Beispiel ein PZT 27 vorgesehen, durch den einer der nur von dem Meßlicht oder nur von dem Referenz licht durchlaufenen Teil-Lichtwege, im dargestellten Fall der Probenarm 4 , in seiner optischen Lichtweglänge mo duliert wird. For selective detection of the interference signal, a PZT 27 is provided in the illustrated example, is duliert by the one of the traversed only by the measuring light or only from the reference light-part optical paths, in the illustrated case, the sample arm 4 in its optical path length mo. Der PZT 27 , der Lichtsender 10 und der Be wegungsantrieb 21 des Reflektors 20 werden von einer Steuer- und Meßelektronik 29 angesteuert, an der auch das Ausgangssignal des Lichtempfängers 23 anliegt. The PZT 27, the light emitter 10 and the Be wegungsantrieb 21 of the reflector 20 are controlled by a control and measurement electronics 29, to which also the output signal of the light receiver 23 is applied. Durch die Meßschaltung der Steuer- und Meßelektronik 29 wird schmalbandig selektiv nur derjenige Anteil des elektri schen Ausgangssignals des Lichtempfängers 23 erfaßt, der der Modulationsfrequenz des PZT entspricht. By the measurement circuit of the control and measuring electronics 29 only that portion of the rule electrical output signal of the light receiver 23 is detected narrowband selectively corresponding to the modulation frequency of the PZT. Elektronische Meßverfahren, die dies ermöglichen, wie beispielsweise das Lock-in-Verfahren, sind bekannt und müssen hier nicht näher erläutert werden. Electronic measurement methods that make this possible, such as the lock-in method, are well known and need not be discussed in detail here.

Wie erwähnt, sind interferometrische Meßverfahren und insbesondere das Verfahren der Kurzkohärenz-Reflexions- Interferometrie (SCRI) für andere Anwendungszwecke be kannt. As mentioned, interferometric measurement method, and in particular the process of the short-coherence reflection interferometry (SCRI) for other applications are be known. Dabei werden zahlreiche Variationen und besondere meßtechnische Maßnahmen verwendet, wie sie beispielsweise in den oben erwähnten Literaturstellen beschrieben wer den. Besides, numerous variations and special metrological measures are used, as described for example in the above-mentioned references who the. Diese können auf Basis der hier gegebenen Informa tionen auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verwen dung finden. This can on the basis of the given here Informa tion find USAGE-making in the context of the present invention. Nachfolgend werden lediglich beispielhaft einige Möglichkeiten von auf die Erfindung abgestimmten besonderen Maßnahmen und Alternativen zu dem, was bisher beschrieben wurde, erörtert. examples of some ways of matching the invention special measures and alternatives are discussed only to what has been described below.

Der geometrische Querschnitt der Monomode-Lichtleitfasern ist so klein, daß sie Lichtwege mit definierter Licht weglänge bilden, dh unterschiedliche Lichtwege durch unterschiedliche Reflexionen an den Faserwänden vermieden werden. The geometric cross-section of the monomode optical fibers is so small that they path length form light paths having a defined light, that different light paths are avoided by different reflections at the fiber walls. Es ist gebräuchlich und auch im Rahmen der Erfin dung vorteilhaft, den dünnen Lichtstrahl vor dem Auftref fen auf die Probe 14 bzw. den Reflexionsspiegel 20 aufzu weiten. It is customary and well within the dung OF INVENTION advantageous to the thin beam of light in front of the Auftref fen to the sample 14 and the reflection mirror wide aufzu 20th Bei der in Fig. 1 dargestellten Ausführungsform sind hierfür lediglich symbolisch angedeutete optische Elemente 13 a, 19 a in dem Meßkopf 13 bzw. der Reflektoran ordnung 19 vorgesehen. In the embodiment shown in FIG. 1, this only symbolically indicated optical elements 13 a, 19 a in the measuring head 13 and the order Reflektoran 19 are provided. Der aufgeweitete Lichtstrahl, der einen Teil des Probenarms 4 bzw. des Referenzarms 5 bil det, ist mit 4 a bzw. 5 a bezeichnet. The expanded beam of light that a part of the sample arm the reference arm 4 or 5 bil det is indicated with 4 a and 5 a. Die Einstrahlung und die Detektion an der Grenzfläche 15 der Probe 14 erfolgt jeweils in einem definierten Flächenbereich. The irradiation and detection at the interface 15 of the sample 14 is in each case in a defined surface area. Dessen Größe muß unter Berücksichtigung der Signalintensität und der Schärfe der Tiefeninformation optimiert werden. Its size must be optimized in consideration of the signal intensity and the sharpness of depth information. Die Si gnalintensität spricht eher für einen größeren Durch trittsbereich des Lichts, während die Effizienz der Kohä renz mit zunehmender Größe des beobachteten Bereiches ab nimmt. The Si gnalintensität rather speaks for a larger range of light occurs while the efficiency to maintain coherence with increasing size of the observed area decreases. Vorzugsweise liegt der Durchmesser des Flächen punktes, durch den das Meßlicht in die Probe 14 eintritt und innerhalb dessen aus der Probe austretendes Licht von der Meßanordnung erfaßt wird, zwischen etwa 0,1 mm und 1 mm. Preferably, the diameter of the junction point is located, through which the measuring light enters the sample 14 and within which from the sample emerging light is detected by the measuring arrangement, is between about 0.1 mm and 1 mm.

Statt der dargestellten faseroptischen Anordnung kann grundsätzlich auch eine Freistrahloptik verwendet werden, wobei der optische Koppler als Strahlteiler realisiert ist. Instead of the illustrated fiber-optic arrangement and a free-beam optics may be used in principle, wherein the optical coupler is realized as a beam splitter. Die Faseroptik ermöglicht jedoch eine besonders kom pakte und kostengünstige Konstruktion. However, the fiber optics enables a particularly com pact and cost-effective design.

Die Modulationstechnik kann in mehrerlei Weise variiert werden. The modulation technique can be varied in several ways. Insbesondere kann der Reflektor 20 selbst zur Mo dulation verwendet werden, wenn er in oszillierende Schwingungen entsprechend der Modulationsfrequenz ver setzt wird. In particular, the reflector 20 may itself be used to Mo dulation, when it sets in ver oscillatory vibrations corresponding to the modulation frequency. Dies erfordert jedoch eine verhältnismäßig schnelle mechanische Bewegung. However, this requires a relatively fast mechanical movement.

Es besteht auch die Möglichkeit, mit mehreren unter schiedlichen Lichtsendern zu arbeiten, die unterschiedli che Wellenlängen oder Wellenlängenbereiche haben. There is also the opportunity to work with several difference handy light emitters that have differing che wavelengths or wavelength ranges. Das Licht unterschiedlicher Lichtquellen kann durch zusätzli che Lichtkoppler in den Meßlichtweg eingekoppelt werden. The light of different light sources can be coupled by zusätzli che light coupler in the measuring light path.

Bei der dargestellten Ausführungsform wird die Relation der Lichtweglänge des Gesamt-Meßlichtweges einerseits und des Referenzlichtweges andererseits durch die axiale Ver schiebung des Reflektors 20 in der optischen Achse des Referenzlichtstrahls realisiert, während sich die Probe 14 in einer definierten und konstanten Position relativ zu der Austrittsöffnung 12 des Meßkopfes 13 befindet. In the illustrated embodiment, the relation of the optical path length of the total measuring light path on one hand and the reference light path on the other hand by the axial Ver is realized in the optical axis of the reference light beam, while the sample 14 in a defined and constant position relative to the outlet opening 12 shift of the reflector 20 the measuring head 13 is located. Es ist grundsätzlich auch möglich, wenn auch konstruktiv aufwendiger, statt der Länge des Referenzlichtweges 26 die Länge der Meßlichtwege 22 , 24 zu variieren, wobei bei spielsweise der Meßkopf 13 relativ zu einer in einer de finierten Position befindlichen Probe 14 verschoben wer den kann. It is also possible in principle, although structurally complicated to vary the length of the measurement light paths 22, 24 rather than the length of the reference light path 26, said shifted at the pitch of the measuring head 13 relative to a located in a de-defined position of sample 14 who can the.

Fig. 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau einer für die Er findung geeigneten Meßapparatur. FIG. 1 shows the basic structure of the He-making suitable measuring apparatus. In einer praktischen Re alisierung werden sämtliche dargestellten Bauelemente mit Ausnahme der Steuer- und Meßelektronik 29 in einem einzi gen kompakten Meßmodul integriert, der an einer definier ten Stelle mit gleichmäßigem Druck an die Hautoberfläche angedrückt werden kann. In a practical re alization all components shown except for the control and measurement electronics 29 are only peo integrated in a gen compact measurement module that can be pressed against a DEFINE th place with even pressure to the skin surface. Dabei kann es vorteilhaft sein, die Temperatur an der jeweiligen Meßstelle konstant zu halten oder sie zu messen und bei der Ermittlung der Glu cosekonzentration zu berücksichtigen. It may be advantageous to keep the temperature at the respective measuring point constant or to measure it and cosekonzentration be considered in the determination of Glu.

Mit dem dargestellten Kurzkohärenz-Reflexionsinterferome ter ist es möglich, gezielt Interferenzsignale zu messen, die aus einer definierten Tiefe der Probe 14 reflektiert werden. Ter with the illustrated short-coherence Reflexionsinterferome it is possible to measure selectively the interference signals that are reflected from a defined depth of the sample fourteenth Dadurch kann die Messung auch auf ein verhältnis mäßig tief im Körper liegendes Gewebe, wie beispielsweise die Retina (Augennetzhaut) ausgerichtet werden. This allows the measurement to be aligned on a relatively low-lying in the body tissue such as the retina (retina). Wie er wähnt, ist Voraussetzung für das Auftreten eines Inter ferenzsignals am Empfänger 23 , daß der Lichtweg in dem Probenarm 5 und der Lichtweg in dem Referenzarm 4 ein schließlich des Probenlichtwegs 16 übereinstimmen (maximal um den Betrag der Kohärenzlänge voneinander ab weichen). As he imagines that is a prerequisite for the occurrence of an inter ference signal at the receiver 23 that the light path in the sample arm 5 and the optical path in the reference arm 4, a finally the sample light path 16 coincide (at most by the amount of the coherence length from each other soft). Um eine Tiefenabtastung (depth scan) zu ermög lichen, wird das Interferometer so aufgebaut, daß die kürzeste im Betrieb eingestellte optische Weglänge des Referenzarmes 5 etwas kürzer als die optische Weglänge des Probenarms 4 (von dem Lichtkoppler 7 bis zu der Grenzfläche 15 ) ist. A depth scanning (depth scan) handy to enabled, the interferometer is configured such that the shortest set in the operating optical path length of the reference arm 5 is slightly shorter than the optical path length of the sample arm 4 (of the light coupler 7 to the interface 15). Wird ausgehend von dieser Position der Referenzarm durch Bewegung des Reflektors 20 (in Fig. 1 von links nach rechts) verlängert, so tritt durch die an der Grenzfläche 15 stattfindende Fresnel-Reflexion ein starker Signalpeak auf, wenn die genannten optischen Weglängen übereinstimmen. If, starting extended from this position, the reference arm by movement of the reflector 20 (in FIG. 1 from left to right), so a strong signal peak occurs by which takes place at the interface 15 Fresnel reflection when the optical path lengths of said match. Bei weiterer Verlängerung des Referenzarmes 5 verschiebt sich der Reflexionspunkt 17 in der Probe 14 in Richtung auf größere Tiefen, dh der Probenweg 16 nimmt zu, wobei die optische Weglänge des Probenweges 16 der Differenz zwischen den optischen Weglängen des Referenzarms 5 und des Probenarms 4 ent spricht. Upon further extension of the reference arm 5, the reflection point 17 shifts in the sample 14 in the direction of greater depths, that is, the sample path 16 increases, the optical path length of the sample path speaks 16 the difference between the optical path lengths of the reference arm 5 and the sample arm 4 ent ,

Ein Interferenzsignal tritt an dem Empfänger 23 dabei nur auf, wenn sich in der entsprechenden Tiefe der Probe 14 ein reflektierendes Streuzentrum 17 befindet. An interference signal occurs only at the receiver 23 in this case, when a reflective scattering center is in the corresponding depth of the specimen 14 17th In biologi schen Proben ist die Dichte von streuenden Strukturen so hoch, daß für nahezu jede Einstellung der Tiefenabtastung Licht reflektiert wird. In biological samples, the rule density of scattering structures is so high that for virtually any adjustment of the depth scanning light is reflected. Selbstverständlich führt die hohe Dichte der Streuzentren und die Gegenwart absorbierender Substanzen in der biologischen Probe 14 dazu, daß der bei weitem größte Anteil des eingestrahlten Lichtes absor biert wird oder durch Streuung an irgendwelchen auf dem Lichtweg liegenden Streuzentren bzw. durch Mehrfachstreu ung verlorengeht. Of course, the high density of the scattering centers and the present results absorbing substances in the biological sample 14 to the fact that by far the largest proportion of the irradiated light is biert sublingually or lost by scattering in any of lying on the optical path scattering centers or by multiple scattering ung. Die Kurzkohärenz-Reflexionsinterferome trie erlaubt es jedoch, selektiv nur solche Photonen zu erfassen, die ungestreut zu dem reflektierenden Streuzen trum 17 und von diesem zurück an die Grenzfläche 15 ge langen. The short-coherence Reflexionsinterferome trie, but allows to selectively detect only those photons that unscattered long to the reflecting Streuzen spectrum 17 and from this back to the interface ge 15th Alle anderen Lichtanteile erfüllen nicht die Ko härenzbedingung und werden deswegen nicht als Interfe renzsignal detektiert. All other light components do not meet the co härenzbedingung and are therefore not detected ence signal as Interfe.

Die analytische Konzentration von Glucose in der Probe läßt sich mit der in Fig. 1 dargestellten Meßapparatur mit den drei bereits grundsätzlich erläuterten Verfahren wie folgt bestimmen. The analytical concentration of glucose in the sample can be determined with the embodiment shown in FIG. 1, the measuring apparatus with the three principle already explained method as follows.

Zur Bestimmung einer dem Brechungsindex entsprechenden Meßgröße mit einer Reflexionsanordnung gemäß Fig. 1 wird vorteilhaft die variable Tiefenabtastung verwendet. In order to determine a corresponding to the refractive index measured variable with a reflection arrangement according to FIG. 1, the variable depth scanning is advantageously used. Der Betrag der Variation der optischen Weglänge des Referenz lichtweges in Relation zu der optischen Weglänge des Meß lichtweges sollte dabei größer sein als die mittlere freie Weglänge des Lichtes in der Probe. The amount of variation of the optical path length of the reference light path in relation to the optical path length of the measuring light path should be greater than the mean free path of light in the sample. Vorzugsweise be trägt er ein Vielfaches dieser Weglänge (beispielsweise ein oder zwei Millimeter), so daß sich der Reflexions punkt während der Tiefenabtastung über eine Vielzahl von Streuzentren verschiebt. Preferably, be it carries a multiple thereof path length (for example, one or two millimeters), so that the reflection point shifts during the depth scan over a plurality of scattering centers. Das dabei gemessene Interferenz signal zeigt eine charakteristische Struktur in Abhängig keit von der Abtasttiefe. The case measured interference signal shows a characteristic structure in Dependent speed of the scanning depth. Diese Struktur des Interferenz signals dokumentiert die optische Weglänge zwischen den die Struktur erzeugenden Streuzentren. This structure of the interference signal documenting the optical path length between the structure generating the scattering centers. Demzufolge wird der Abstand zwischen Strukturmerkmalen (beispielsweise Peaks) des Interferenzsignals von einer Änderung des Bre chungsindex infolge der Änderung der Glucosekonzentration beeinflußt. Accordingly, the distance between structural features (e.g., peaks) of the interference signal influenced by a change of a refracting index due to the change of the glucose concentration. Beispielsweise ist also der Abstand zwischen zwei bestimmten Peaks in der erwähnten Interferenzsignal- Struktur (Abhängigkeit der Intensität von der Abtast tiefe) ein Maß für die Glucosekonzentration. For example, say the distance between two particular peaks in the aforementioned Interferenzsignal- structure (depending on the intensity of the scanning depth) a measure of the glucose concentration. Dieser Ab stand läßt sich aus der Interferenzsignal-Struktur be stimmen, wobei in der Praxis vorzugsweise nicht ein be stimmter Abstand zwischen zwei bestimmten Peaks verwendet wird, sondern die gesamte Strukturinformation mit Bild analyseverfahren analysiert und mit geeigneten numeri schen Verfahren ausgewertet wird. This from standing can vote be from the interference signal structure in which an of certain distance between two specific peaks is in practice preferably not used, but analysis method, the entire structure information with image is analyzed and evaluated with suitable numeri rule method.

Die Tiefenabtastung erfolgt vorzugsweise oszillierend, wobei die Verstellkurve des Reflektors beispielsweise dreiecksförmig, sägezahnförmig oder sinusförmig sein kann. The depth scanning is preferably done in an oscillating, wherein the adjustment curve of the reflector may be, for example, triangular, sawtooth or sinusoidal. Dabei werden die Daten über eine Vielzahl von Os zillationen gesammelt, um das Signal-/Rauschverhältnis zu verbessern. The data on a variety of Os is collected to improve the S / N ratio zillationen.

Bevorzugt werden dabei Messungen mit mehreren verschie denen Wellenlängen des Meßlichts verwendet. while measurements with several various which are preferably used wavelengths of the measuring light. Da der Bre chungsindex von der Wellenlänge abhängt, können durch die Messung bei mehreren Wellenlängen zusätzliche Informatio nen gewonnen werden. Since a refracting index depends on the wavelength, additional Informatio can be NEN obtained by the measurement at multiple wavelengths. In einem einfachen Beispiel können zur Erhöhung der Meßgenauigkeit zwei Wellenlängen verwen det werden, von denen eine eine starke Abhängigkeit des Brechungsindex von der Glucosekonzentration und die an dere eine möglichst geringe Abhängigkeit des Brechungsin dex von der Glucosekonzentration hat. In a simple example, two wavelengths can USAGE to increase the measurement accuracy det of which dex a strong dependence of the refractive index of the glucose concentration and the particular to the smallest possible dependence of the Brechungsin has on the glucose concentration.

Die Größe der Änderung des optischen Weges, die durch die Änderung der Glucosekonzentration im physiologischen Be reich verursacht wird, läßt sich wie folgt abschätzen. The amount of change of the optical path caused the glucose concentration by the change in the physiological Be rich, can be estimated as follows. Eine Änderung der Glucosekonzentration um 1 mM entspricht einer Brechungsindexänderung von etwa 0,002%. A change in the glucose concentration by 1 mM corresponds to a refractive index variation of about 0.002%. Bei einer Gesamtlänge des Probenlichtweges 16 von etwa 2 mm (Eindringtiefe in die Probe 1 mm) wird der optische Weg um ca. 40 nm verschoben. With a total length of the sample light path 16 of about 2 mm (depth of penetration into the sample 1 mm), the optical path is shifted by about 40 nm. Bei einer Wellenlänge des Meß lichts von 800 nm entspricht dies einer Phasenverschie bung um ca. 18°. At a wavelength of the measuring light of 800 nm, this corresponds to a phase shift environment to about 18 °. Diese Änderung läßt sich meßtechnisch so gut bestimmen, daß eine für die Zwecke der Überwachung des Glucosespiegels von Diabetikern ausreichende Meß genauigkeit erzielt wird. This change can be metrologically determined so good that a sufficient measurement accuracy is achieved for the purpose of monitoring the glucose levels of diabetics.

Um bei dem zweiten Verfahren zu Ermittlung der Glucose konzentration aus dem Interferenzsignal eine Meßgröße zu gewinnen, die dem Streuquerschnitt streuender Teilchen in der biologischen Probe entspricht, wird die Intensität des Interferenzsignals I für unterschiedliche Längen des Probenlichtweges 16 , also für unterschiedliche Eindring tiefen x bestimmt. To obtain a measured variable in the second method for determining the glucose concentration from the interference signal corresponding to the scattering cross section of scattering particles in the biological sample, the intensity of the interference signal I for different lengths of the sample light path 16, so for different penetration is deep x determined. Zu diesem Zweck wird die Länge des Re ferenzlichtweges 26 durch axiale Verschiebung des Reflek tors 20 auf unterschiedliche Werte eingestellt. For this purpose, the length of the light path 26 Re ference is adjusted by axial displacement of the reflectors door 20 to different values. In der Praxis geschieht dies zweckmäßigerweise auch in diesem Falle oszillierend. In practice, this is done expediently oscillating in this case. Bei unterschiedlichen Einstellungen des Reflektors 20 werden automatisch Meßvorgänge ausge löst, um die Abhängigkeit I(x) der Intensität I von der Eindringtiefe x in einem gewünschten Eindringtiefen-Be reich zu bestimmen. At different settings of the reflector 20 automatically measuring operations are dissolved out to I (x) to determine the dependence of the intensity I of the penetration depth x in a desired penetration depth Be rich. Im Hinblick auf die Meßgenauigkeit soll die Funktion I(x) über einen möglichst großen Be reich der Eindringtiefe x gemessen werden. With regard to the measurement accuracy, the function I (x) over the largest possible Be target range of the penetration depth x are measured. Praktisch sind mit vertretbaren Intensitäten nach dem gegenwärtigen Stand der experimentellen Erprobung Eindringtiefen von etwa 2 mm möglich. Practically penetration depths of about 2 mm is possible with reasonable intensities in the current state of the experimental testing. Je größer der abgetastete Eindringtie fenbereich ist, desto größer wird die abgetastete geome trische Länge und damit die Genauigkeit der Messung. the sampled geome trical length and thus the accuracy of the measurement is the larger the sampled Eindringtie fenbereich is, the greater. In manchen Anwendungsfällen kann es jedoch auch wünschens wert sein, nur einen kleinen Tiefenbereich zu erfassen, um in einer bestimmten Tiefe unter der Hautoberfläche die Glucosekonzentration bestimmen zu können. In some applications, it may be well worth wishing to capture only a small depth range to a certain depth to determine the glucose concentration under the skin surface.

Die Korrelation des Streuquerschnitts mit der Glucosekon zentration kann dadurch erklärt werden, daß der Streu querschnitt in dem heterogenen System des Gewebes von der Relation der Brechungsindices der Streuzentren zu dem Brechungsindex der Gewebsflüssigkeit abhängig ist. The correlation can concentration of the scattering cross section with the Glucosekon be explained that the scattering cross section is dependent in the heterogeneous system of the fabric from the relation of the refractive indices of the scattering centers to the refractive index of the tissue fluid. Wenn sich der letztgenannte Brechungsindex infolge einer Ände rung der Glucosekonzentration ändert, so ändert sich auch der Streuquerschnitt. If the last-mentioned refractive index due to a Ände tion of the glucose concentration changes, so does the scattering cross section changes.

Bei dem vorstehend beschriebenen Meßverfahren kann die Berechnung der Glucosekonzentration aus der gemessenen Meßgröße I(x) über die explizite Berechnung des Streu querschnittes erfolgen, wie dies in der oben zitierten Publikation von Schmitt et al. In the above described measuring method, the calculation of the glucose concentration from the measured process variable I (x) over the explicit calculation of the scatter can be made cross-section, as in the above-cited publication by Schmitt et al. beschrieben ist. is described. Für die Praxis ist es jedoch vorzuziehen, ein numerisches Korre lationsverfahren anzuwenden, bei dem die Gesamtheit der gewonnenen Meßdaten durch Kalibration mit den (aus kon ventionellen Messungen bekannten) Glucosekonzentrationen korreliert wird. However, for practice, it is preferable lationsverfahren a numerical Korre applied, in which the entirety of the measurement data obtained by calibration with the (kon from tional measurements known) glucose concentrations is correlated. Gebräuchlich ist zu diesem Zweck bei spielsweise das partial least square (PLS) Verfahren. In use the partial least square (PLS) is for this purpose at play method.

Um bei der dritten Verfahrensweise zur Ermittlung der Glucosekonzentration die spektrale Abhängigkeit des In terferenzsignals zu ermitteln, ist eine Information über die Abhängigkeit des Interferenzsignals I von der Ein dringtiefe x nicht unbedingt erforderlich. To determine the third method for the determination of glucose concentration, the spectral dependence of In terferenzsignals, information on the dependence of the interference signal I from the A's penetration depth x is not absolutely necessary. Mit anderen Worten kann (ebenso wie bei der Glucosebestimmung über den Brechungsindex) mit einer konstanten Einstellung der Lichtweglänge des Referenzlichtweges 26 gearbeitet wer den. In other words, (as well as in the glucose determination on the refractive index) at a constant adjustment of the optical path length of the reference light path 26 who worked to. Es kann jedoch auch hier vorteilhaft sein, zusätzli che Informationen durch die Wiederholung der Messung mit unterschiedlichen Lichtweglängen des Referenzlichtweges und demzufolge unterschiedlichen Längen des Probenlicht weges 16 zu gewinnen. However, it can also be advantageous zusätzli che information to be gained by repeating the measurement with different optical path lengths of the reference light path and consequently different lengths of the sample light path 16th

Bei dieser Verfahrensweise basiert, wie bereits erläu tert, die eigentliche Analyse auf den bekannten spektro skopischen Prinzipien. In this procedure, the actual analysis is based, as already erläu tert, the known spectro scopic principles. So kann beispielsweise, wie bei der Zwei-Wellenlängen-Spektroskopie, mit zwei unter schiedlichen Wellenlängen des Meßlichts gearbeitet wer den, wobei eine Meßwellenlänge L₁ in einem Wellenlängen bereich gewählt ist, in dem eine starke Abhängigkeit der Absorption von der Glucosekonzentration besteht, während bei einer zweiten Wellenlänge L₂, die als Referenzwellen länge bezeichnet wird, eine möglichst geringe Abhängig keit der Absorption von der Glucosekonzentration besteht. Thus, for example, as in the two-wavelength spectroscopy, worked with two difference wavelengths, the measuring light who to, wherein a measuring wavelength L₁ is selected range in a wavelength in which there is a strong dependence of the absorption on the glucose concentration, while with a second wavelength L₂ which is referred to as a reference wave length, as small as possible depending ness of absorption of the glucose concentration is.

Dadurch, daß das Interferenzsignal eines SCRI-Verfahrens zur Grundlage der spektralanalytischen Untersuchung ge macht wird, wird eine wichtige Fehlerquelle der bisheri gen Verfahren vermieden, nämlich die Unsicherheit hin sichtlich des Lichtweges bzw. die Tatsache, daß bei un terschiedlichen Wellenlängen unterschiedliche Lichtwege in der Probe berücksichtigt werden müssen. Characterized in that the interference signal of an SCRI process the basis of the spectroscopic investigation ge makes is an important source of error in bisheri gen process is avoided, namely the uncertainty out clearly the light path and the fact that in un terschiedlichen wavelengths different light paths in the sample must be considered. Bei der Spek troskopie soll die optische Weglänge, die das detektierte Licht in der Probe zurückgelegt hat, konstant oder zumin dest reproduzierbar sein. In der Spek spectroscopy, the optical path length traveled by the light detected in the sample will be constant, or at least be reproduced. Dies wird bei dem erfin dungsgemäßen Verfahren gewährleistet, weil die jeweilige "Küvettenlänge", also der Probenlichtweg, den das Licht in der Probe zurücklegt, durch die Einstellung der Licht weglänge des Referenzlichtweges definiert ist. This is ensured in the process OF INVENTION to the invention, since the respective "cell length", thus the sample light, the light travels in the sample by adjusting the light path length of the reference light path is defined.

Fig. 2 zeigt ein Transmissions-Interferometer, bei dem das Licht nicht von der Probe 14 reflektiert wird, son dern diese durchdringt. Fig. 2 shows a transmission interferometer in which the light is not reflected from the sample 14, son countries it penetrates. Eine solche Anordnung ist zur Un tersuchung dünner Schichten biologischer Flüssigkeiten oder auch zur in-vivo-Bestimmung der Glucose an entspre chend dünnen Hautfalten (zwischen den Fingern oder am Ohrläppchen) anwendbar. Such an arrangement is to Un tersuchung of thin layers of biological fluids, or even for the in vivo determination of the glucose to accordingly thin skin wrinkles applicable (between the fingers or on the earlobe). Von einem Lichtsender 10 wird Meßlicht einem ersten Lichtkoppler 32 zugeleitet, der die Lichtenergie in zwei Anteile aufspaltet, von dem ein er ster Anteil der Probe 14 und ein zweiter Anteil einer Re ferenzanordnung 33 mit definierter, vorzugsweise ein stellbarer Lichtweglänge zugeführt wird. Of a light transmitter 10 measuring light is supplied to a first light coupler 32, which splits the light energy into two portions, of which one he most portion of the sample 14 and a second portion of a Re ference assembly 33 with a defined, preferably with an adjustable optical path length is supplied.

Das aus der Probe 14 austretende Meßlicht wird über einen zweiten Lichtkoppler 34 einem Detektor 23 zugeführt. The light emerging from the sample 14 measuring light is supplied via a second light coupler 34 to a detector 23rd An dem Lichtkoppler 34 erfolgt die Zusammenführung des Meß lichtes mit dem von der Referenzanordnung 33 kommenden Referenzlicht. At the optical coupler 34, the merging of the measuring light is carried out with the coming of the reference assembly 33 reference light.

Der Weg des Meßlichtes von dem Lichtsender 10 über den ersten Lichtkoppler 32 bis zu der vorderen Grenzfläche 35 der Probe 14 , durch die das Meßlicht in diese eindringt, wird als primärseitiger Meßlichtweg 37 bezeichnet. The path of the measurement light from the light emitter 10 through the first photocoupler 32 to the front facet 35 of the sample 14 through which the measuring light enters this is referred to as primary-side measuring light path 37th Der Weg des Lichts von der hinteren Grenzfläche 38 , durch die das Licht, nachdem es in der Probe 14 den Probenlichtweg 16 zurückgelegt hat, aus der Probe 14 austritt, und dem Lichtempfänger 23 ist der sekundärseitige Meßlichtweg 39 . The path of light from the rear boundary surface 38, through which the light after it has traveled the sample light 16 in the sample 14, emerging from the sample 14, and the light receiver 23 is the secondary-side measuring light path. 39 Der Weg des Lichts von dem Lichtsender 10 über den ersten Lichtkoppler 32 und die Referenzanordnung 33 sowie den zweiten Lichtkoppler 34 bis zu dem Lichtempfänger 23 bil det einen Referenzlichtweg 40 . The path of the light from the light emitter 10 through the first photocoupler 32 and the reference array 33 and the second optical coupler 34 to the light receiver 23 bil det a reference light 40th Die Länge des Referenz lichtweges 40 ist veränderbar, wobei die Einstellbarkeit beispielsweise, wie in der Figur angedeutet, durch zwei Spiegel 41 , 42 und ein in Strahlrichtung 43 verschiebbares Prisma 44 realisiert sein kann. The length of the reference light path 40 is changeable, wherein the adjustability for example, as indicated in the figure, can be implemented by two mirrors 41, 42 and a slidable in the beam direction 43 prism 44th Ebenso wie bei Fig. 1 ist zur Modulation ein PZT 27 in einen der Lichtwege, im dargestellten Fall in dem sekundärseitigen Meßlichtweg 39 , vorgesehen. As with Fig. 1, a PZT 27 is provided in one of the light paths in the illustrated case in the secondary-side measuring light path 39 for modulation. Optische Elemente 46 , 47 dienen zur Auf weitung des Strahls vor der Probe 14 und zur Einkopplung des sekundärseitigen Meßlichtes in den Faser-Lichtleiter, der den größten Teil des sekundärseitigen Meßlichtweges 39 bildet. Optical elements 46, 47 are used for widening on the beam before the sample 14 and for coupling the secondary-side measuring light into the fiber light guide, forming the largest part of the secondary-side measuring light path. 39

Bei einer Transmissionsanordnung gemäß Fig. 2 liegt die geometrische Lichtweglänge des Probenlichtweges 16 in der Probe fest. In a transmission arrangement according to Fig. 2, the geometric path length of the sample light path 16 is determined in the sample. Eine Veränderung des Brechungsindex in der Probe 14 führt zu einer Änderung der optischen Licht weglänge. A change in the refractive index in the sample 14 results in a change in the optical light path length. Diese läßt sich mit der dargestellten Anordnung unmittelbar messen. This can be directly measured with the arrangement shown. Verwendet man eine Lichtquelle 10 mit kurzkohärentem Licht und hat bei einer ersten Glucosekon zentration die Länge des Referenzlichtweges 40 so einge stellt, daß am Detektor 23 ein Interferenzsignal gemessen wird, so hat der Gesamtmeßlichtweg, der aus dem primär seitigen Meßlichtweg 37 , dem Probenlichtweg 16 und dem sekundärseitigen Meßlichtweg 39 besteht, die gleiche op tische Lichtweglänge wie der Referenzlichtweg 40 . Uses a light source 10 with kurzkohärentem light and has in a first Glucosekon the length of the reference light path 40 concentration so is assumed that an interference signal is measured at the detector 23, so has the Gesamtmeßlichtweg consisting of the primary-side measuring light path 37, the sample light 16 to and is the secondary-side measuring light path 39, the same light path length as the reference light op diagram 40th Wenn sich danach die Glucosekonzentration und damit die opti sche Lichtweglänge des Probenlichtweges 16 ändert, ist zur Aufrechterhaltung des Interferenzsignales eine Ände rung der Längeneinstellung des Referenzlichtweges erfor derlich, die ein unmittelbares Maß für die Glucosekonzen tration ist. Thereafter, when the glucose concentration and thus the opti cal light path length of the sample light path 16 changes, to maintain the interference signal is tion of the length adjustment of the reference light path erfor sary a Change, which is a direct measure of the glucose concen tration.

Bei Verwendung eines Lichtsenders 10 mit großer Kohärenz länge, wie beispielsweise eines Lasers, ist die Messung der Änderung der optischen Lichtweglänge des Probenlicht weges 16 über eine Messung der Phasenverschiebung zwi schen dem dem PZT 27 zugeführten Modulationssignal und der entsprechenden Modulation des Interferenzsignals ebenfalls möglich. When using a light emitter 10 with a large coherence length, such as a laser, the measurement of the change in optical path length of the sample light path 16 through a measurement of phase shift Zvi rule to the PZT 27 supplied modulation signal and the corresponding modulation of the interference signal is also possible.

Schließlich kann aus dem Interferenzsignal bei einer An ordnung gemäß Fig. 2 wiederum die Glucosekonzentration durch Untersuchung von dessen spektraler Abhängigkeit er mittelt werden. Finally, the glucose concentration may be from the interference signal at a an arrangement, as shown in FIG. 2, in turn, by examining the spectral dependence he will averages. Sowohl bei der Anordnung nach Fig. 1, als auch bei der Anordnung nach Fig. 2 wird dabei vorzugs weise nicht eine spektrale Aufteilung des Primärlichtes, beispielsweise durch Einkopplung des Lichtes mehrerer un terschiedlicher Leuchtdioden bestimmt. Both in the arrangement of Fig. 1, as well as in the arrangement of Fig. 2 this preference is not as a spectral distribution of the primary light, for example by coupling the light of multiple LEDs un terschiedlicher is determined. Vielmehr wird nur eine Lichtquelle 10 mit einem breitbandigen Spektrum ein gesetzt, deren spektrale Breite den gesamten gewünschten Wellenlängenbereich abdeckt. Rather, only one light source 10 with a wide-band spectrum is a set whose spectral width to cover the entire desired wavelength range. Die Lichtweglänge des Refe renzlichtweges 26 bzw. 40 wird (durch Bewegung der Ele mente 20 bzw. 43 ) oszillierend verändert und aus den da bei gemessenen Interferenzmustern wird die spektrale Ab hängigkeit mit dem bekannten Verfahren der Fourier-Trans form-Spektrometrie rechnerisch ermittelt. The optical path length of the Refe rence light path 26 or 40 is changed (elements by movement of the Ele 20 or 43) in an oscillating and from there on measured interference patterns, the spectral Ab is dependency determined by the known methods of Fourier-transform spectrometry calculation.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die nachfolgend anhand der Fig. 3 bis 7 näher erläu tert wird, schließt die biologische Probe das Kammerwas ser in der Vorderkammer des Auges ein. According to a preferred embodiment of the invention, hereinafter with reference to FIGS. 3 to 7 closer tert erläu, the biological sample includes Kammerwas ser into the anterior chamber of the eye. Bevorzugt wird die Messung nur auf die Vorderkammer konzentriert, jedoch ist es auch möglich, weitere (tieferliegende) Teile des Auges in die Messung mit einzubeziehen. the measurement is preferably focused only on the anterior chamber, but it is also possible to incorporate further (deeper) parts of the eye in the measurement.

Die Möglichkeit, die Konzentration von Glucose in der Vorderkammer (anterior chamber) des Auges mit Hilfe einer von der Glucosekonzentration abhängigen optischen Eigen schaft des Kammerwassers (aqueous humour) zu bestimmen, wird bereits seit langem diskutiert. The possibility of the concentration of glucose in the anterior chamber (anterior chamber) of the eye with the aid of a quantity dependent on the concentration of glucose optical properties shaft of the aqueous humor (Aqueous humor) to determine, it is has long been discussed. In dem 1976 publi zierten US-Patent 3,958,560 wird beispielsweise die Mög lichkeit beschrieben, einen Lichtstrahl von einer Seite der Vorderkammer unter einem flachen Winkel derartig ein zustrahlen, daß die Vorderkammer auf einer Sekante zu der Hornhautkrümmung geradlinig durchläuft und auf der jen seitigen Seite (wiederum unter einem flachen Winkel) aus tritt ("Vorderkammer-Transmissionsverfahren"). In the 1976 publi ed US Patent 3,958,560 the Mög is described, for example friendliness, a light beam from one side of the anterior chamber at a shallow angle such a zustrahlen that the front chamber passes in a straight line on a secant to the corneal curvature, and (on the Jen-side side turn at a shallow angle) from occurs ( "anterior chamber transmission process"). Verfahren, bei denen das Licht von vorne (näherungsweise rechtwink lig zur Hornhautkrümmung) in die Vorderkammer einge strahlt und aus dieser reflektiertes Licht detektiert wird ("Vorderkammer-Reflexionsverfahren") sind beispiels weise aus den europäischen Patentanmeldungen 0 589 191 und 0 603 658 bekannt. Methods in which the light from front, irradiated (approximately rechtwink lig for corneal curvature) in the anterior chamber and is detected from the reflected light ( "anterior chamber reflection method") are example, from European patent applications 0589191 and 0603658 is known. Als Meßgrößen werden in diesen Pu blikationen die optische Rotation von polarisiertem Licht und die (spektroskopisch gemessene) optische Absorption diskutiert. As measured variables, the optical rotation of polarized light and the (measured spectroscopically) are discussed optical absorption in these Pu blikationen.

Auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung besteht grund sätzlich die Möglichkeit, mit einem Vorderkammer-Trans missionsverfahren zu arbeiten, wobei die Meßtechnik gemäß Fig. 2 verwendet werden kann. Also in the context of the present invention is in principle the possibility to work with a front chamber Trans mission procedure, wherein the measurement technique may be used in FIG. 2. Bevorzugt ist jedoch ein Vorderkammer-Reflexionsverfahren mit Hilfe eines Kurzko härenz-Reflexionsinterferometers (SCRI), wie es beispiel haft anhand von Fig. 1 beschrieben wurde. But is preferably a front chamber reflection method using a Kurzko härenz-Reflexionsinterferometers (SCRI), as has been described by way of example with reference to FIG. 1. Bevorzugt wird dabei eine Meßgröße des Lichts gemessen, die dem Bre chungsindex des Kammerwassers in der Vorderkammer ent spricht. Here, a measured quantity of the light is preferably measured talking ent which a refracting index of the aqueous humor in the anterior chamber. Dabei ist es vorteilhaft, daß das Kammerwasser in der Vorderkammer weitgehend optisch homogen ist und demzufolge das Licht praktisch nicht gestreut wird. It is advantageous that the aqueous humor in the anterior chamber is substantially optically homogeneous, and consequently, the light is practically not scattered.

Das Prinzip der Meßanordnung ist in Fig. 3 dargestellt. The principle of the measuring arrangement is shown in Fig. 3. Der primärseitige Meßlichtweg 22 ist so gestaltet, daß das Meßlicht von vorne (geometrisch ausgedrückt also un ter einem spitzen Winkel zu einer Flächennormalen der Hornhaut 52 ) in die Vorderkammer 54 des Auges 56 ein fällt. The primary-side measuring light path 22 is designed so that the measuring light falls from the front (ie geometrically expressed un ter at an acute angle to a surface normal of the cornea 52) in the anterior chamber 54 of the eye 56 a. Das in dem Auge, insbesondere an der Oberfläche 57 der Augenlinse 58 , zurückreflektierte Licht durchsetzt die Hornhaut 52 wiederum unter einem nahezu rechten Win kel (präziser ausgedrückt unter einem spitzen Winkel zu einer Flächennormalen der Hornhaut 52 ) und fällt in den sekundärseitigen Meßlichtweg 24 ein. The in the eye, especially on the surface 57 of the eye lens 58, light reflected back to the cornea 52 through which in turn, under a nearly right Win kel (more precisely at an acute angle to a surface normal of the cornea 52) and falls into the secondary-side measuring light path 24th

Wie erwähnt wird bei dieser Ausführungsform vorzugsweise ein Kurzkohärenz-Reflexionsinterferometer mit den prinzi piellen Merkmalen der Fig. 1 eingesetzt. Preferably a short-coherence reflection interferometer is used as mentioned with the Prinzi piellen features of Fig. 1 in this embodiment. Wie dort darge stellt ist es insbesondere bevorzugt, daß der primärsei tige Meßlichtweg 22 und der sekundärseitige Meßlichtweg 23 in dem zu der Probe führenden Probenarm 4 zusammenfal len (dh der Probenarm 4 für beide Meßlichtwege gemein sam ist). As there is Darge it is particularly preferred that the term primärsei measuring light path 22 and the secondary-side measuring light path 23 zusammenfal len in the leading to the sample probe arm 4 (ie, the sample arm 4 is common for both measuring light paths sam). In diesem Fall wird der Lichtwegabschnitt vor dem Auge 56 zweckmäßigerweise von dem aufgeweiteten Lichtstrahl 4 a des Probenarmes 4 gebildet. In this case, the light path is formed in front of the eye 56 conveniently of the expanded light beam 4 a of the sample arm. 4 Der Proben lichtweg 16 verläuft bei der Reflexionsmessung am Auge gemäß Fig. 3 durch das in der Vorderkammer 54 enthaltene Kammerwasser 62 von einem Lichteintrittsort 59 zu einem Reflexionsort 60 und dann in entgegengesetzter Richtung zu einem Lichtaustrittsort 61 . The sample light path 16 extends in the reflection measurement on the eye as shown in FIG. 3 by the water contained in the anterior chamber 54 water chamber 62 by a Lichteintrittsort 59 to a reflection point 60, and then in the opposite direction to a Lichtaustrittsort 61st Die Grenzfläche 15 wird durch die dem Augapfel zugewandte innere Oberfläche 52 a der Hornhaut 52 gebildet. The boundary surface 15 is formed by the surface facing the eyeball inner surface 52 a of the cornea 52nd Bei der dargestellten Ausfüh rungsform mit einem gemeinsamen Probenarm 4 für den pri märseitigen Meßlichtweg 22 und den sekundärseitigen Meß lichtweg 24 befindet sich der Eintrittsort 59 und der Austrittsort 61 an der gleichen Stelle der Hornhaut 52 . In the illustrated exporting approximately form a common sample arm 4 for the pri märseitigen measuring light path 22 and the secondary-side measuring light path 24 is the point of entry 59 and the exit location 61 at the same point on the cornea 52nd Grundsätzlich (wenn auch weniger bevorzugt) ist es jedoch möglich, mit einem Strahlengang zu arbeiten, bei dem der Probenarm 4 des primärseitigen Meßlichtweges 22 und des sekundärseitigen Meßlichtweges 24 nicht gemeinsam ist, so daß der Eintrittsort und der Austrittsort des Meßlichtes an unterschiedlichen Stellen der Hornhaut 52 liegen und sich auch der Probenlichtweg zwischen dem Eintrittsort und dem Reflexionsort nicht mit dem Probenlichtweg zwi schen dem Reflexionsort und dem Austrittsort deckt. In principle (though less preferred), it is however possible to work with a beam path in which the sample arm 4 of the primary-side measuring light path 22 and the secondary-side measuring light path 24 is not in common, so that the entrance point and the exit point of the measurement light at different locations of the cornea 52 lie and also the sample light between the entry site and the reflection point not interim rule with the sample light covers the reflection point and the exit location. Eine derartige Strahlführung ist beispielsweise in der EP 0 603 658 A1 beschrieben. Such a beam guidance is described for example in EP 0603658 A1.

Das in Fig. 4 dargestellte Experimentalmodell ist so ge staltet, daß die wesentlichen Randbedingungen einer Mes sung an einem menschlichen Auge entsprechen. The experimental model shown in Fig. 4 is designed in a way that the essential conditions of a Mes solution correspond to a human eye. Das Meßlicht wird von einem Probenarm 4 eines SCRI kommend mit einem Durchmesser von beispielsweise 50 µm in eine Küvette 64 eingestrahlt, die die Vorderkammer 54 simuliert. The measuring light is irradiated from a sample arm 4 of an SCRI coming with a diameter of for example 50 microns in a cuvette 64, which simulates the anterior chamber 54th Die Ein tritts-Grenzfläche 15 wird dabei von der inneren Oberflä che des vorderen Küvettenglases 65 gebildet, während sich der Reflexionsort 60 an der inneren Oberfläche des hinte ren Küvettenglases 66 befindet. The A interface passage 15 is in this case the inner surface of the front Oberflä cell glass 65 formed, while the reflection point is located on the inner surface of the rear cell glass ren 66 60th Bei praktischen Versuchen wurde eine Küvettenlänge k von 1 mm gewählt. In practical experiments, a cell length was chosen k of 1 mm. Hieraus re sultiert eine Gesamtlänge des Probenlichtweges 16 ("Roundtrip-Länge") von 2 mm. From this re a total length of the sample light path 16 consulted ( "round-trip length") of 2 mm. Im menschlichen Auge be trägt die Dicke der Vorderkammer etwa 3 mm, woraus eine Gesamtlänge des Probenlichtweges 16 von 6 mm resultiert. In the human eye be the thickness of the anterior chamber contributes about 3 mm, resulting in a total length of the sample light path 16 of 6 mm results. Insofern wurden die Experimente mit dem in Fig. 4 darge stellten Experimentalmodell bei erschwerten Bedingungen durchgeführt. This respect, the experiments were performed with the presented in Fig. 4 Darge experimental model under difficult conditions.

Die in Fig. 5 dargestellten Interferogramme wurden an einem Experimentalmodell gemäß Fig. 4 mit folgendem Meß bedingungen gemessen. The interferograms shown in Fig. 5 were measured on an experimental model of FIG. 4 with the following measuring conditions.

Der Meßaufbau des SCRI entsprach im wesentlichen Fig. 1. Als Lichtquelle wurde eine Superlumineszenzdiode mit ei ner Leistung von 0,5 mW und einer Zentral-Wellenlänge von 850 nm verwendet. The measurement setup of the SCRI was substantially Fig. 1. As the light source is a superluminescent diode with egg ner power of 0.5 mW and a central wavelength of 850 nm was used. Die Küvette 64 bestand aus Suprasil quarzglas und wurde mit Glucose/Wasser-Lösungen unter schiedlicher Konzentrationen gefüllt. The cuvette 64 consisted of Suprasil quartz glass was filled with glucose / water solutions under schiedlicher concentrations. Dabei wurde jeweils von einer Glucosekonzentration von 100 mM ausgegangen und die Konzentration von Messung zu Messung bis auf 1,56 mM halbiert. It was assumed in each case of a glucose concentration of 100 mM and the concentration of measurement to measurement up to 1.56 mM halved. Die Temperatur in der Küvette war auf eine Tem peratur von 22°C +/- 1°C thermostatisiert. The temperature in the cuvette was thermostated at a tem perature of 22 ° C +/- 1 ° C. Als Reflektor wurde ein Würfel-Eck-Reflektor (corner cube reflector) eingesetzt, der mit einer Geschwindigkeit von etwa 7,9 mm/s oszillierend bewegt wurde. As a reflector, a cube-corner reflector was (corner cube reflector) is used, the s was oscillated at a rate of about 7.9 mm / sec. Die Möglichkeit, durch Verwendung eines oszillierend bewegten Reflektors 20 zugleich eine Tiefenabtastung (depth scan) und eine Modulation der Lichtweglänge zu realisieren, wurde im Zu sammenhang mit Fig. 1 bereits erläutert. The possibility, at the same time by using an oscillating moving reflector 20, a depth scanning (depth scan) and to realize a modulation of the light path length was, in connexion already explained with Fig. 1,. Der dort er wähnte Nachteil einer verhältnismäßig schnellen mechani schen Bewegung des Reflektors 20 wirkt sich bei Messungen am Auge wegen der relativ geringen Gesamt-Abtasttiefe (Dicke der Vorderkammer) relativ wenig aus. The He-mentioned disadvantage of a relatively quick mechanical equations of motion of the reflector 20 has an effect on measurements on the eye because of the relatively low total sampling depth (thickness of the anterior chamber) relatively little off.

Zur Auswertung des Interferogramms wurde ein Meßdatenver arbeitungsprogramm (data acquisition software) einge setzt, das es ermöglichte, innerhalb des gesamten Tiefen- Abtastbereiches zwei Teilbereiche ("Fenster") in der Um gebung der Hauptreflexionen einzustellen, die an der hin teren Fläche des vorderen Küvettenglases 65 und an der vorderen Fläche des hinteren Küvettenglases 66 auftreten. For evaluation of the interferogram a Meßdatenver was processing program (data acquisition software) is introduced, which made it possible to adjust within the entire depth scanning range two partial areas ( "windows") in the order gebung the main reflections on the way direct surface of the front cell glass 65 and occur on the front surface of the rear cell glass 66th Diese Reflexionspunkte sind in Fig. 4 mit A und B be zeichnet. This reflection points are distinguished in Fig. 4 A and B be. Sie entsprechen bei dem natürlichen Auge dem Eintrittsort 59 (Grenzfläche zwischen Hornhaut und Kam merwasser) und dem Reflexionsort 60 (Grenzfläche zwischen Kammerwasser und Linse). They correspond to 59 (interface between cornea and Kam merwasser) and the reflection point 60 (interface between the aqueous humor and lens) in the natural eye the entry site.

Bei dem Experimentalmodell gemäß Fig. 3 beträgt der Ab stand zwischen diesen beiden intensitätsstärksten Refle xionen 1 mm. In the experimental model of FIG. 3 is the Ab was between these two most intense Refle flections 1 mm. Entsprechend treten in den beiden in Fig. 5 dargestellten Fenstern der Tiefenabtastung (einer Längen skala mit willkürlichem Nullpunkt) Interferogramme bei etwa 150 µm und etwa 1150 µm, also in einem Abstand von 1000 µm auf. Accordingly, the depth scanning windows shown in Figure 5 occur (a length scale with arbitrary zero point) interferograms at about 150 microns and about 1150 microns, ie at a distance of 1000 microns in the two in Fig..

Aus den Interferogrammen gemäß Fig. 5 läßt sich eine In formation über die optische Weglänge des Lichtes zwischen den Reflexionspunkten A und B folgendermaßen bestimmen. From the interferograms shown in Fig. 5 can be an in formation about the optical path length of light between the reflection points A and B determined as follows.

Die Interferogramme gemäß Fig. 5 werden digitalisiert und mit einem DSP (Digital Signal Processing)-Prozessor einer schnellen Fouriertransformation (fast fourier transformation, FFT) unterzogen. The interferograms shown in Fig. 5 are digitized and fast Fourier transform (FFT) subjected to a DSP (Digital Signal Processing) processor of a fast Fourier transformation. Die Moduli der transfor mierten Ergebnisse werden verworfen. The moduli of the transfor-optimized results are discarded. Nur die Phasenergeb nisse werden weiter verarbeitet. Only the phase profits or losses are further processed. Gemäß der Publikation According to the publication

WLDanielson et al.: "Absolute optical ranging using low coherence interferometry", Appl.Opt., 30, 2975 (1991) WLDanielson et al .: "Absolute optical ranging using low coherence interferometry" Appl.Opt., 30, 2975 (1991)

kann man aus dem sogenannten "Phase Slope" (Steigung der funktionalen Abhängigkeit der Phase von der Frequenz ein genaues Maß der optischen Weglänge gewinnen, die wiederum das Produkt des Brechungsindex n und der geometrischen Weglänge ist. can be obtained from the so-called "Phase Slope" (slope of the functional dependence of the phase of the frequency gain an accurate measure of optical path length, in turn, n is the product of the refractive index and the geometrical path length.

Fig. 6 zeigt die Abhängigkeit der mittels FFT aus den beiden Interferogrammen der Fig. 5 ermittelten Phase (gemessen in rad) in Abhängigkeit von der auf der Ab szisse aufgetragenen Frequenz (gemessen in kHz). Fig. 6 shows the dependence of the FFT from the two interferograms of FIG. 5 determined phase (measured in radians) versus the szisse at ex plotted frequency (measured in kHz). Die Steigung dieser Geraden ist der Phase Slope PS. The slope of this line is the phase slope PS. Gemäß der Publikation von Danielson ergibt sich der Brechungsindex unmittelbar aus der Differenz DPS (Difference of Phase Slopes) der beiden PS-Werte an den Reflexionspunkten A und B gemäß: According to the publication of Danielson, the refractive index of the two PS-values ​​at the reflection points A and B follows directly from the difference DPS (Difference of phase Slopes) according to:

n = (v/π · l g ) · DPS (1) n = (v / π · l g) · DPS (1)

Darin ist v die Geschwindigkeit der Reflektorbewegung und L die geometrische Gesamtweglänge (doppelte Entfernung zwischen A und B). Therein v is the speed of the reflector movement and L is the total path length geometric (twice the distance between A and B).

Auf diese Weise läßt sich der Brechungsindex n in der Probe als Maß für die Glucosekonzentration bestimmen. In this way, the refractive index n may be in the sample as a measurement for the glucose concentration. Die am Licht gemessene Meßgröße (dh der mit der Glucosekon zentration korrelierende quantifizierbare Parameter des Lichts) ist der DPS-Wert. As measured by the light variable (ie, the correlating with the concentration Glucosekon quantifiable parameter of the light) is the DPS value. Die Korrelation der für unter schiedliche Glucosekonzentrationen gemessenen DPS-Werte mit der Glucosekonzentration ist in Fig. 7 in einem dop pelt logarithmischen Maßstab dargestellt, wobei DPS auf der Ordinate und die Konzentration C auf der Abszisse aufgetragen ist. The correlation of the measured glucose concentrations for less than schiedliche DPS values with the concentration of glucose is shown in Fig. 7 in a dop pelt logarithmic scale, wherein DPS is plotted on the ordinate and the concentration C on the abscissa. Die in Fig. 7 eingetragenen Punkte be zeichnen Meßwerte für sieben Glucosekonzentrationen, die jeweils mit 32 Abtastvorgängen (scans) innerhalb von zwanzig Sekunden gemessen wurden. The plotted in Fig. 7 points be distinguished measured values for seven glucose concentrations (scans) were measured within twenty seconds each with 32 scans. Mit den Kreuzen werden die Fehlergrenzen dieser Messung angegeben. With crosses the error limits of this measurement are given. Die durchge zogene Linie ist ein "best linear fit" für alle Meß punkte. The Runaway solid line is a "best linear fit" for all measuring points. Dabei ist der gekrümmte Abschnitt bei niedrigen Werten eine Folge der Tatsache, daß der Fit nicht exakt durch den Nullpunkt geht. In this case, the curved portion is a consequence of the fact that the fit is not exactly passes through the zero point at low values.

Der Fit entspricht einer Änderung des DPS-Wertes je Ein heit der Änderung der Glucosekonzentration von 2,055 × 10 -5 rad/Hz pro mM Glucose. The fit corresponds to a change of the DPS value per a standardized the change in the glucose concentration of 2.055 × 10 -5 rad / Hz per mM glucose. Gemäß Gleichung (1) kann daraus eine Änderung des Brechungsindex je Einheit der Konzentration der Glucose von 2,58 × 10 -5 pro mM be rechnet werden. According to equation (1), from a change in refractive index per unit of glucose concentration of 2.58 x 10 -5 per mM be expected to be. Dies entspricht mit guter Genauigkeit konventionell gemessenen Werten dieser Größe. This corresponds conventionally measured with good accuracy values ​​of this size.

Wie weiter oben erläutert wurde, ist es für interferome trische Messungen erforderlich, daß sowohl der Meßlicht weg als auch der Referenzlichtweg in dem Sinn definiert sind, daß die Lichtwege während der Messung entweder kon stant sind oder sich in derartig kontrollierter Weise än dern, daß das Analysegerät stets über Änderungen der op tischen Lichtwege informiert ist. As explained above, it is necessary for interferome tric measurements that both the measuring light path and the reference light are defined in the sense that the light paths are either con stant during the measurement or in such a controlled manner än countries that the analyzer is always informed of changes in the op-Nazi light paths.

Bei Messungen an der Hautoberfläche läßt sich eine weit gehend konstante (und damit definierte) Länge des primär seitigen und des sekundärseitigen Meßlichtweges dadurch erreichen, daß der Meßkopf 13 ( Fig. 1) mit gleichmäßigem Druck gegen die Haut gedrückt wird. For measurements at the skin surface, a largely constant (and thus defined) length of the primary side and the secondary side measuring light path that the measuring head 13 (Fig. 1) can be achieved by being pressed with an even pressure against the skin. Dies wird am Auge als unangenehm empfunden. This is perceived to the eye as unpleasant. Deswegen wird hier vorzugsweise kontaktlos gearbeitet, dh die Einstrahlungsmittel, mit denen das Meßlicht von dem SCRI in das Auge eingestrahlt wird, sind in einem möglichst konstanten Abstand von dem Auge fixiert, wobei dieser konstante Abstand mit für diese Zwecke in der Augenheilkunde gebräuchlichen Mit teln, beispielsweise einer entsprechenden Gesichtsmaske (vgl. EP-0 603 658 A1) gewährleistet wird. Therefore is here preferred to operate without contact, that the irradiation means with which the measuring light is irradiated from the SCRI in the eye are fixed at a constant distance as possible from the eye, said constant distance stuffs with customary for these purposes in the field of ophthalmology Containing for example, a corresponding face mask (see. EP-0,603,658 A1) is ensured. Die dabei un vermeidlichen Schwankungen sind jedoch zu groß, um ohne weitere Maßnahmen für die Glucoseanalyse auswertbare In terferogramme messen zu können. However, this un avoidable fluctuations are too large to without further measures for glucose analysis to measure In terferogramme evaluable.

Deswegen werden bevorzugt, wie vorstehend beschrieben, Interferogramme von zwei Reflexionen im Auge gemessen, wobei der Reflexionsort der ersten Reflexion vor der Vor derkammer (auf deren vom Augapfel abgewandten Seite) liegt, während sich der zweite Reflexionsort hinter der Vorderkammer (auf deren dem Augapfel zugewandten Seite) befindet. Therefore, preferably, as described above, interferograms of two reflections measured in the eye, wherein the reflection point of the first reflection is located in front of the front of the chamber (on the side facing away from the eyeball side), while the second reflection site itself (behind the anterior chamber facing to the the eyeball side) is. Vorzugsweise liegt dabei der Reflexionsort der ersten Reflexion an der vom Kammerwasser benetzten Grenz fläche 52 a der Hornhaut 52 , während der Reflexionsort der zweiten Reflexion an der von dem Kammerwasser benetzten Oberfläche der Augenlinse 58 liegt. Preferably lies the reflection point of the first reflection on the wetted by the aqueous humor interface 52 a of the cornea 52, while the reflection point of the second reflection is located at the wetted surface of the aqueous humor of the eye lens 58th Alternativ kann der Reflexionsort der ersten Reflexion auch auf der äusseren Oberfläche der Hornhaut liegen, während der Reflexionsort der zweiten Reflexion alternativ an der Oberfläche der Iris oder auch in der Augenlinse liegen kann. Alternatively, the reflection point of the first reflection can also be located on the outer surface of the cornea, while the reflection point of the second reflection may alternatively be on the surface of the iris or in the eye lens. Auch ein tiefer im Auge liegender Reflexionsort, insbesondere an der Oberfläche der Retina, ist grundsätzlich möglich. A deeper eye of reflection, especially on the surface of the retina is possible in principle.

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß der Brechungsin dex und damit die Glucosekonzentration des Kammerwassers der Vorderkammer des Auges mit guter Genauigkeit aus In terferogrammen bestimmt werden kann. The above results show that the Brechungsin dex and the glucose concentration of the aqueous humor of the anterior chamber of the eye with good accuracy can be determined from in terferogrammen. Die Nachweisgrenze zu niedrigen Glucosekonzentrationen hängt dabei wesent lich von dem Signal-Rausch-Verhältnis der Messung (SNR) ab. The detection limit at low concentrations of glucose depends Wesent Lich on the signal-to-noise ratio of the measurement (SNR). Sie kann durch meßtechnische Optimierung soweit ge senkt werden, daß der gesamte physiologische Konzentrati onsbereich der Glucose analysiert werden kann. It can be lowered by metrological optimization extent ge that the entire physiological concentra can be analyzed onsbereich glucose.

Bei Messungen am lebenden Auge ist im Gegensatz zu dem Experimentalmodell gemäß Fig. 3 davon auszugehen, daß die geometrische Lichtweglänge l g nicht langfristig kon stant ist, sondern infolge von kleinen Veränderungen der Vorderkammer 54 variiert. For measurements in the living eye, is in contrast to the experimental model shown in Fig. 3 going out of it that the geometric path length l g is not con stant over the long term, but varies due to small changes in the front chamber 54. In diesem Fall ist es vorteil haft, wenn der Brechungsindex bzw. die Glucosekonzentra tion unabhängig von den am lebenden menschlichen Auge vorkommenden Schwankungen der Dicke der Vorderkammer und damit des geometrischen Lichtweges in der Probe bestimmt werden kann. In this case it is advantageous if the refractive index or the Glucosekonzentra tion occurring independently of the human in the living eye variations in the thickness of the anterior chamber, and thus the geometric optical path can be determined in the sample. Dies ist mit Messungen bei mindestens zwei unterschiedlichen Licht-Wellenlängen auf Basis der nach folgenden Überlegungen möglich. This is possible according to the following considerations with measurements at at least two different wavelengths of light on a base.

Für eine Lösung von Glucose in Wasser läßt sich DPS für jede Wellenlänge wie folgt ausdrücken: For a solution of glucose in water, DPS can be expressed for each wavelength as follows:

DPS₁ = (n w1 + c · dn gl1 ) l g · K DPS₁ = (n + w 1 c · dn gl1) l · g K
DPS₂ = (n w2 + c · dn gl2 ) l g · K (2) DPS₂ = (n + w 2 c · dn gl2) l g · K (2)

Darin bezeichnen die Indices 1 und 2 die beiden Wellen längen. Therein, the indices 1 and 2 denote the two shafts lengths. n w ist der Brechungsindex des Wassers und dn gl ist die inkrementale Änderung des Brechungsindex je Ein heit der Glucosekonzentration. n w is the refractive index of water and gl dn is the incremental change in refractive index depending on a standardized concentration of glucose. Die Glucosekonzentration ist mit c bezeichnet. The glucose concentration is denoted by c. K ist eine Konstante. K is a constant.

Wenn man DPS für irgendeine beliebige Glucosekonzentra tion (beispielsweise für eine Glucosekonzentration von 5 mM) auf Null normiert, kann man die Formeln (2) für rela tiv (prozentual) kleine Variationen dl g der geometrischen Weglänge l g umformen zu: When looking for any arbitrary Glucosekonzentra tion normalized DPS (for example for a glucose concentration of 5 mM) to zero, it can be the formulas (2) for rela tive (percentage) small variations dl g of the geometric path length l g rewritten as:

DPS₁ = (dl g · n w1 + c · l g · dn gl1 ) · K DPS₁ = (dl g · n w1 + c · g · l dn GL1) · K
DPS₂ = (dl g · n w2 + c · l g · dn gl2 ) · K (3) DPS₂ = (dl g · n w2 + c · g · l dn GL2) · K (3)

Diese Gleichungen lassen sich ohne weiteres nach c auflö sen, wobei die unbekannte Änderung dl g der geometrischen Weglänge l g herausfällt. These equations can be readily according to c resolu sen, wherein said unknown change dl g of the geometric path length l g fall out. Es ergibt sich: The result is:

Die darin noch enthaltene geometrische Weglänge l g ist der Mittelwert dieser Größe ohne Berücksichtigung der prozentual kleinen Schwankungen dl g . The geometric path length is still contained l g is the mean value of these size without considering the percentage of small fluctuations dl g. Dieser Mittelwert läßt sich mit ausreichender Genauigkeit aus der relativen Position der beiden Interferogramme (unter Berücksichti gung eines mittleren Brechungsindex) bestimmen. This average value can be determined (taking into supply of a middle refractive index) with sufficient accuracy from the relative position of the two interferograms. Die Ge nauigkeit dieser Bestimmung ist besser als die Genauig keitsanforderungen bei der klinischen Bestimmung der Glu cose-Konzentration. The Ge accuracy of this determination is better than the Genauig keitsanforderungen in the clinical determination of Glu cose concentration. Folglich läßt sich die Glucosekonzen tration mittels einer Einpunktkalibration bestimmen, bei der der Patient in einem einzigen (zweckmäßigerweise von Zeit zu Zeit wiederholten) Kalibrationsschritt mit einem konventionellen Verfahren die Blut-Glucosekonzentration bestimmt. Consequently, the glucose concen tration may be by means of a single point calibration to determine where the patient in a single (conveniently repeated from time to time) calibration step with a conventional method determines the blood glucose concentration. Grundsätzlich bietet das beschriebene Verfahren sogar die Möglichkeit, den Brechungsindex absolut und da mit die Glucosekonzentration ohne Kalibration zu bestim men. Basically, the process described even offers the possibility of the refractive index in absolute terms and as with the glucose concentration without calibration during limited men.

Obwohl das vorstehend erläuterte Meßprinzip (im Gegensatz zur üblichen spektroskopischen Messung) nicht notwendi gerweise die Durchführung von Detektionsschritten bei ei ner Vielzahl von Lichtwellenlängen erfordert, kann es vorteilhaft sein, das Meßlicht mit einer Vielzahl unter schiedlicher Wellenlängen einzustrahlen und das dabei de tektierte Licht jeweils in der vorstehend beschriebenen Art und Weise auszuwerten. Although the above-explained measurement principle (as opposed to the usual spectroscopic measurement) not notwendi gerweise requires the implementation of detection steps in egg ner plurality of wavelengths of light, it may be advantageous to irradiate the measuring light with a plurality under schiedlicher wavelengths and thereby de tektierte light respectively in evaluate the manner described above. Es kann auch zweckmäßig sein, das erläuterte Verfahren mit Messungen der optischen Ab sorption zu kombinieren. It may also be desirable to combine the absorption method explained with measurements of the optical Ab. Hierdurch kann die Genauigkeit der Messung erhöht werden, wobei insbesondere Störungen und Verfälschungen des Meßergebnisses durch in dem Kam merwasser enthaltene weitere Substanzen wie beispiels weise Ascorbinsäure, Aminosäuren und Milchsäure, die mit der Glucosebestimmung interferieren können, reduziert werden können. Thereby, the accuracy of the measurement can be increased, in particular, disturbances and distortions of the measurement result by merwasser in the Kam given by other substances such example, ascorbic acid, amino acids and lactic acid, which may interfere with the determination of glucose can be reduced. Außerdem kann auf diese Weise der mit Tem peraturschwankungen in der Vorderkammer des Auges verbun dene Meßfehler reduziert werden. Moreover, in this way the TEM peraturschwankungen in the anterior chamber of the eye verbun dene measurement errors are reduced.

Claims (30)

1. Verfahren zur analytischen Bestimmung der Konzentra tion von Glucose in einer biologischen Probe, bei welchem 1. A method for the analytical determination of the concentra tion of glucose in a biological sample, wherein
in einem Detektionsschritt Meßlicht von einem Licht sender auf einem primärseitigen Meßlichtweg in die Probe eingestrahlt wird, das Meßlicht auf einem Pro benlichtweg innerhalb der Probe verläuft und aus der Probe austretendes Licht auf einem sekundärseitigen Meßlichtweg zu einem Lichtempfänger geleitet und von diesem detektiert wird, um eine durch die Wechselwir kung mit der biologischen Probe veränderliche meßbare physikalische Eigenschaft des Lichtes zu bestimmen, die mit der Konzentration von Glucose in der biologi schen Matrix korreliert, und transmitter in a detection step measuring light from a light is irradiated on a primary-side measuring light path in the specimen, the measuring light on a per benlichtweg extends within the sample and is outgoing light directed from the sample on a secondary-side measuring light path to a light receiver and detected by this to a to be determined by the interactions with the biological sample kung variable measurable physical property of the light which correlates with the concentration of glucose in the biological rule matrix, and
in einem Auswerteschritt die Glucosekonzentration auf Basis der bei mindestens einem Detektionsschritt be stimmten physikalischen Eigenschaft des Lichtes er mittelt wird, in an evaluation step the glucose concentration based on the be at least one detection step voted physical property of the light being averages,
dadurch gekennzeichnet, daß characterized in that
ein Teil des von dem Lichtsender abgestrahlten Lichts auf einem Referenzlichtweg mit einer definierten op tischen Lichtweglänge dem Lichtempfänger zugeführt wird, a portion of the emitted light from the light emitter is supplied on a reference light path having a defined optical path length op schematically the light receiver,
der aus dem primärseitigen Meßlichtweg, dem Proben lichtweg und dem sekundärseitigen Meßlichtweg beste hende Gesamtmeßlichtweg eine definierte optische Lichtweglänge hat, the primary side from the measuring light path, the sample light path and the secondary-side measuring light path best immediate Gesamtmeßlichtweg has a defined optical light path length,
der sekundärseitige Probenlichtweg und der Referenz lichtweg vor dem Lichtempfänger derartig zusammenge führt werden, daß das Sekundärlicht und das Referenz licht miteinander interferieren, wobei der Lichtemp fänger ein Interferenzsignal mißt und the secondary-side sample light and the reference light path such together quantitative results are in front of the light receiver, that the secondary light and the reference light interfere with each other, wherein the Lichtemp catcher measuring an interference signal and
das Interferenzsignal in dem Auswerteschritt zur Er mittlung der Glucosekonzentration verwendet wird. the interference signal in the evaluation for He mediation of glucose concentration is used.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Lichtweglänge in mindestens einem der Lichtwege mit einem Modulationssignal moduliert und das Interferenzsignal unter Verwendung des Modu lationssignals ausgewertet wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the optical light path length modulated in at least one of the light paths with a modulating signal and the interference signal using the modu lationssignals is evaluated.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Licht auf dem Refe renzlichtweg durch ein reflektierendes optisches Ele ment in die entgegengesetzte Raumrichtung zurückre flektiert wird. 3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the light on the Refe renzlichtweg by a reflecting optical ele ment zurückre in the opposite spatial direction is inflected.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Licht weglänge von mindestens einem der Lichtwege veränder lich ist und auf mehrere unterschiedliche Längen ein gestellt wird. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the optical light path length of at least one of the light paths is Variegated Lich and is set to a plurality of different lengths.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Lichtweglänge des Referenzlichtweges veränderlich ist und auf mehrere unterschiedliche Längen eingestellt wird. 5. The method according to claim 4, characterized in that the optical light path length of the reference light path is variable and is set to several different lengths.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Lichtweglänge oszil lierend verändert wird. 6. The method according to any one of claims 4 or 5, characterized in that the optical light path length is changed oszil lating.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Lichtweglänge durch Bewegung eines reflektierenden optischen Elementes verändert wird. 7. A method according to any one of claims 5 or 6, characterized in that the optical light path length is changed by movement of a reflecting optical element.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtsender Licht mit einer kurzen Kohärenzlänge von höchstens 50 µm, be vorzugt höchstens 10 µm erzeugt. 8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the light emitter with a short coherence length of at most 50 microns, vorzugt be generated at most 10 microns.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der primärseitige Meßlichtweg und der sekundär seitige Meßlichtweg in dem gleichen von einer Grenz fläche der Probe definierten Halbraum verlaufen, so daß von der Probe reflektiertes Licht in den sekun därseitigen Probenlichtweg eintritt. 9. The method according to claim 8, characterized in that the primary-side measuring light path and the secondary-side measuring light path in the same of a boundary feathering of the sample defined half-space, so that light reflected by the sample enters the seconding därseitigen sample light.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der primärseitige Meßlichtweg und der sekundär seitige Meßlichtweg zusammenfallen und ein optischer Koppler sowohl zum Aufteilen des primärseitigen Pro benlichtweges und des Referenzlichtweges als auch zum Zusammenführen des sekundärseitigen Probenlichtweges und des Referenzlichtweges dient. 10. The method according to claim 9, characterized in that the primary-side measuring light path and the secondary-side measuring light path to coincide, and an optical coupler both benlichtweges for dividing the primary side Pro and the reference light path as well as for combining the secondary-side sample light path and the reference light path is used.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekenn zeichnet, daß zur Bestimmung einer Glucosekonzentra tion mehrere unterschiedliche Relationen der Licht weglängen des Gesamtmeßlichtweges in Relation zu dem Referenzlichtweg eingestellt werden, bei denen die optische Weglänge des Referenzlichtweges größer als die Summe der optischen Weglängen des primärseitigen Meßlichtweges und des sekundärseitigen Meßlichtweges ist, so daß das Interferenzsignal Reflexionen in un terschiedlichen Tiefen der Probe entspricht. 11. The method of claim 9 or 10, characterized in that for determining a Glucosekonzentra tion be adjusted to the reference light a plurality of different relations of the light path lengths of the Gesamtmeßlichtweges in relation, in which the optical path length of the reference light path is larger than the sum of the optical path lengths of the primary-side measuring light path and the secondary-side measuring light path, so that the interference signal corresponds to reflections in un terschiedlichen depths of the specimen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Glucose aus der Abhängig keit des Interferenzsignals von der eingestellten Re lation der optischen Lichtweglängen ermittelt wird. 12. The method according to claim 11, characterized in that the concentration of glucose from the dependent ness of the interference signal on the set Re lation of the optical path lengths is determined.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die optische Weglänge des Proben lichtweges zur Ermittlung der Glucosekonzentration verwendet wird. 13. The method according to any one of claims 2 to 12, characterized in that the optical path length of the sample light path is used to determine the glucose concentration.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Ermittlung einer Glucosekon zentration mindestens zwei unterschiedliche Meßlicht- Wellenlängen verwendet werden und die Wellenlängenab hängigkeit des Interferenzsignals zur Ermittlung der Glucosekonzentration verwendet wird. 14. A method according to any one of claims 2 to 13, characterized in that for determining a concentration at least two different Glucosekon Meßlicht- wavelengths are used and the Wellenlängenab is used dependence of the interference signal to determine the glucose concentration.
15. Verfahren nach Anspruch 14 in Verbindung mit einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtsender ein breitbandiges Spektrum aus strahlt und die Wellenlängenabhängigkeit mit dem Fourier- Transform-Spektroskopie-Verfahren ermittelt wird. 15. The method according to claim 14 in conjunction with one of claims 5 to 7, characterized in that the light transmitter emits a broadband spectrum, and the wavelength dependence is determined using the Fourier transform spectroscopy method.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der biolo gischen Probe gemessen und bei der Ermittlung der Glucosekonzentration berücksichtigt wird. 16. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the temperature of biolo ical sample is measured and taken into account in the determination of glucose concentration.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die biologische Probe eine biologische Flüssigkeit, insbesondere Blut, ist. 17. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the biological sample is a biological fluid, particularly blood.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die biologische Probe ein biologisches Gewebe ist. 18. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the biological sample is a biological tissue.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Gewebe Hautgewebe, insbesondere an der Fingerbeere, der Oberbauchdecke, dem Nagel bett, der Lippe, der Zunge oder dem inneren Oberarm des Menschen oder das Gewebe der Skleren oder der Retina ist. 19. The method according to claim 18, characterized in that the biological tissue skin tissue, in particular at the finger pad, the upper abdominal wall, which is the nail bed, the lip, the tongue or the inner upper arm of man or the tissue of the sclera or retina.
20. Verfahren nach einem der vorgehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die biologische Probe das Kammerwasser in der Vorderkammer des Auges ein schließt. 20. The method according to any one of the preceding claims, characterized by that the biological sample includes the aqueous humor in the anterior chamber of the eye a.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Meßlicht durch die Augenhorn haut in die Vorderkammer des Auges eingestrahlt und aus der Vorderkammer nach Reflexion im Auge durch die Augenhornhaut austretendes Licht detektiert wird, so daß der Probenlichtweg von einem Eintrittsort an der Augenhornhaut innerhalb der Vorderkammer bis zu einem Reflexionsort und von dort zu einem Austrittsort an der Augenhornhaut verläuft. 21. The method according to any one of claims 9 and 10, characterized in that the measuring light skin is irradiated into the anterior chamber of the eye and exiting light is detected from the anterior chamber after reflection in the eye through the cornea of ​​the eye through the cornea, such that the sample light from a point of entry up to a reflection site and from there extends to the cornea in the anterior chamber to an exit site at the cornea.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Interferogramme von zwei Reflexionen im Auge ge messen werden, wobei der Reflexionsort einer ersten Reflexion vor der Vorderkammer des Auges liegt und der Reflexionsort der zweiten Reflexion hinter der Vorderkammer des Auges liegt und die Glucosekonzen tration aus den beiden Interferogrammen ermittelt wird. 22. The method according to claim 21, characterized in that interferograms of two reflections in the eye ge be measured, the reflection site of a first reflection is located in front of the anterior chamber of the eye and the reflection point of the second reflection is located behind the anterior chamber of the eye and the glucose concen tration of the two interferograms is determined.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Reflexionsort der zweiten Reflexion an der dem Augapfel zugewandten Begrenzung der Vorderkammer des Auges liegt. 23. The method according to claim 22, characterized in that the reflection point of the second reflection is located at the side facing the eyeball limiting the anterior chamber of the eye.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Reflexionsort der zweiten Reflexion an der Linsenoberfläche der Augenlinse liegt. 24. The method according to claim 23, characterized in that the reflection point of the second reflection is located at the lens surface of the lens.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß der Reflexionsort der ersten Re flexion an der von dem Kammerwasser benetzten Grenz fläche der Augenhornhaut liegt. 25. The method according to any one of claims 22 to 24, characterized in that the reflection point of the first flexion Re at the wetted by the aqueous interface is the cornea.
26. Glucosemeßgerät zur analytischen Bestimmung der Kon zentration von Glucose in einer biologischen Probe ( 14 ) mit einem Verfahren nach einem der vorhergehen den Ansprüche, umfassend 26 Glucosemeßgerät for the analytical determination of Kon concentration of glucose in a biological sample (14) by a method according to any one of the preceding claims, comprising
einen Lichtsender ( 10 ) zur Erzeugung von Meßlicht, a light transmitter (10) for generating measuring light,
in einer definierten Position bezüglich der biologi schen Probe ( 14 ) positionierte Lichteinstrahlungsmit tel ( 11 ), mit einer Lichtöffnung ( 12 ), durch die das Meßlicht durch eine Grenzfläche ( 15 , 35 ) der Probe ( 14 ) in die biologische Probe ( 14 ) eingestrahlt wird, in a defined position with respect to the biological's sample (14) positioned Lichteinstrahlungsmit tel (11) with a light aperture (12) through which the measuring light through a boundary surface (15, 35) of the sample (14) in the biological sample (14) is irradiated,
einen primärseitigen Meßlichtweg ( 22 , 37 ), der den Lichtsender ( 10 ) und, die Grenzfläche ( 15 , 35 ) verbin det, a primary-side measuring light path (22, 37) of the light transmitter (10) and the interface (15, 35) verbin det,
in einer definierten Position bezüglich der biologi schen Probe positionierbare Lichtaufnahmemittel für nach Wechselwirkung mit der Probe ( 14 ) an einer Grenzfläche ( 15 , 38 ) aus dieser austretendes Meßlicht und positionable in a defined position with respect to the biological sample's light receiving means after interaction with the sample (14) at an interface (15, 38) emerging from this measuring light and
einen sekundärseitigen Meßlichtweg ( 24 , 39 ), der die Grenzfläche ( 15 , 38 ), an der das Meßlicht aus der Probe ( 14 ) austritt, mit einem Lichtempfänger verbin det, a secondary-side measuring light path (24, 39) of the interface (15, 38) at which the measuring light from the sample (14) emerges, with a light receiver verbin det,
dadurch gekennzeichnet, daß characterized in that
der Lichtsender ( 10 ) und der Lichtempfänger ( 23 ) über einen Referenzlichtweg ( 26 , 40 ), der eine definierte optische Weglänge hat, miteinander verbunden sind, und the light transmitter (10) and the light receiver (23) via a reference light path (26, 40) having a defined optical path length, are connected together, and
in dem sekundärseitigen Meßlichtweg ein optischer Koppler ( 7 ) angeordnet ist, durch den der sekundär seitige Meßlichtweg ( 24 , 39 ) und der Referenzlichtweg ( 26 , 40 ) so zusammengeführt werden, daß sie an der gleichen Stelle auf den Lichtempfänger auftreffen und ein Interferenzsignal erzeugen. an optical coupler (7) is arranged in the secondary-side measuring light path, are carried by the secondary-side measuring light path (24, 39) and the reference light path (26, 40) together so that they impinge at the same point on the light receiver and generating an interference signal ,
27. Glucosemeßgerät nach Anspruch 26, dadurch gekenn zeichnet, daß das Licht auf mindestens einem Teil der Lichtwege ( 22 , 24 , 37 , 39 ; 26 , 40 ) in Monomode-Lichtleit fasern ( 9 ) geführt wird. 27 Glucosemeßgerät according to claim 26, characterized in that the light on at least part of the light paths (22, 24, 37, 39; 26, 40) in single-mode light guide fibers (9) is guided.
28. Glucosemeßgerät nach einem der Ansprüche 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Lichtsender ( 10 ) ein Dioden-Lichtsender, insbesondere eine Superlumines zenzdiode ist. 28 Glucosemeßgerät according to any one of claims 26 or 27, characterized in that the light transmitter (10) includes a diode light emitter, in particular a superluminescent light is zenzdiode.
29. Glucosemeßgerät nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß der primärseitige Meß lichtweg ( 22 ) und der sekundärseitige Meßlichtweg ( 24 ) teilweise übereinstimmen und durch dieselben optischen Bauelemente verlaufen. 29 Glucosemeßgerät according to any one of claims 26 to 28, characterized in that the primary-side measuring light path (22) and the secondary-side measuring light path (24) partially identical and extend by the same optical components.
30. Glucosemeßgerät nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß der Referenzlichtweg ( 26 , 40 ) zur Einstellung seiner Lichtweglänge ein in der optischen Achse verschiebbares reflektierendes optisches Element ( 20 , 44 ) aufweist. 30 Glucosemeßgerät according to any one of claims 26 to 29, characterized in that the reference light path (26, 40) for its optical path length adjustment in the optical axis a displaceable reflecting optical element (20, 44).
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