DE4420925A1 - Process for the preparation of benzthiophene derivatives - Google Patents
Process for the preparation of benzthiophene derivativesInfo
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Description
Die Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von speziell substituierten Benzthiophenderivaten der allgemeinen Formel (I)The application relates to a process for the production of specially substituted Benzothiophene derivatives of the general formula (I)
wobei
R¹ C₁-C₆-Alkyl, NH-C₁-C₂₀-Alkyl, N(C₁-C₂₀-Alkyl)₂, N(C₁-C₂₀-Alkyl)
(C₁-C₁₀-Alkyl), NH-Aryl, NH-Benzyl, und
R² H, Methyl oder Halogen bedeutet.in which
R¹ C₁-C₆-alkyl, NH-C₁-C₂₀-alkyl, N (C₁-C₂₀-alkyl) ₂, N (C₁-C₂₀-alkyl) (C₁-C₁₀-alkyl), NH-aryl, NH-benzyl, and
R² is H, methyl or halogen.
Diese Verbindungen finden Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Pharmaka, Pflanzen- und Materialschutzmittel.These compounds are used as intermediates in the manufacture of known pharmaceuticals, plant and material protection agents.
Wege zur Herstellung von Benzthiophenderivaten sind bekannt und werden z. B. in EP 568 289, Tetrahedron Lett 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J. Org. Chem., 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP 572 712 und J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984, 385 beschrieben. Sie zeichnen sich alle durch schlechte Ausbeuten und/oder schlechte Zugänglichkeit der Edukte aus, wobei zusätzlich noch besondere Anforderungen an die Apparatur gestellt werden. Ways of producing benzothiophene derivatives are known and are described, for. B. in EP 568 289, Tetrahedron Lett 33, 7499 (1992), Tetrahedron 39, 4153 (1983), J. Org. Chem., 37, 3224 (1972), US-5 169 961, EP 572 712 and J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1984, 385. They are all bad Yields and / or poor accessibility of the starting materials, with additional there are still special requirements for the equipment.
So wird z. B. in der EP 572 712 beschrieben, daß man Benzthiophenderivate erhält, wenn man 2-Alkylthiobenzaldehyd mit Halogenverbindungen Hal-CH₂-CO₂R, - COR, -CN oder -CONH₂ (R = Alkyl oder Wasserstoff) bei Temperaturen von 10 bis 150°C umsetzt.So z. B. described in EP 572 712 that benzthiophene derivatives are obtained, if 2-alkylthiobenzaldehyde with halogen compounds Hal-CH₂-CO₂R, COR, -CN or -CONH₂ (R = alkyl or hydrogen) at temperatures of 10 up to 150 ° C.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die Benzthiophenderivate der Formel (I) in einer analogen Reaktion, aber bei Temperaturen von oberhalb 150°C, mit wesentlich besseren Ausbeuten und ohne Bildung der in der EP 572 712 beschriebenen Nebenprodukte, herstellen lassen.It has now surprisingly been found that the benzothiophene derivatives of formula (I) in an analogous reaction, but at temperatures above 150 ° C, with much better yields and without the formation in the EP 572 712 by-products described.
Gegenstand der Anmeldung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Benzthiophenderivaten der Formel (I) durch Umsetzung von Thiobenzaldehyden der Formel (III)The application therefore relates to a process for the production of Benzothiophene derivatives of the formula (I) by reacting thiobenzaldehydes of the formula (III)
worin
R³ für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht und
R² die oben angegebene Bedeutung hat
mit Halogenverbindungen der Formel (II)wherein
R³ represents alkyl or optionally substituted benzyl and
R² has the meaning given above
with halogen compounds of the formula (II)
worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb
150°C durchführt.wherein
R¹ has the meaning given above,
characterized in that the reaction is carried out at temperatures above 150 ° C.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können anschließend, gegebenen falls auch ohne Zwischenisolierung, d. h. in Form einer Eintopfreaktion zu den bekannten Sulfonen der Formel (Ia)The compounds of formula (I) thus obtained can then be given if also without intermediate insulation, d. H. in the form of a one-pot reaction to the known sulfones of the formula (Ia)
oxidiert werden.be oxidized.
Alkyl steht hier und im folgenden für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, welches gegebenenfalls durch ein bis zwei Sauerstoffatome unterbrochen ist, also für Methyl, Ethyl, n-, i-Propyl, n-, i-, s-, t-Butyl, n-, i-, s-, t-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl oder ihren verzweigten Strukturisomeren sowie für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodedecyl.Here and below, alkyl stands for straight-chain, branched or cyclic Alkyl, which is optionally interrupted by one or two oxygen atoms is, that is for methyl, ethyl, n-, i-propyl, n-, i-, s-, t-butyl, n-, i-, s-, t-pentyl, hexyl, Heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl or their branched Structural isomers and for cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Cyclodedecyl.
Aryl steht für Phenyl oder Naphthyl, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 Methyl-, Halogen- oder Methoxyresten substituiert sind.Aryl stands for phenyl or naphthyl, optionally with 1 to 3 methyl, Halogen or methoxy radicals are substituted.
Halogen steht für F, Cl, Br, I.Halogen stands for F, Cl, Br, I.
Die für die Umsetzung zu verwendenden Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.The compounds of the formulas (II) and (III) to be used for the reaction are known or can be produced by known methods.
Vorzugsweise werden Verbindungen eingesetzt, in denen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, R³ für C₁-C₄-Alkyl oder gegebenenfalls durch R² substituiertes Benzyl steht und Hal für Chlor oder Brom steht. Preferably compounds are used in which R¹ and R² the above have the meanings given, R³ for C₁-C₄-alkyl or optionally by R² is substituted benzyl and Hal is chlorine or bromine.
Bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen R¹ für -NH-C₁-C₁₀-Alkyl oder NH-Cycloalkyl, R² für Wasserstoff, Chlor oder Methyl, R³ für Methyl, Ethyl oder Benzyl und Hal für Chlor steht.Compounds are preferably used in which R¹ is -NH-C₁-C₁₀-alkyl or NH-cycloalkyl, R² for hydrogen, chlorine or methyl, R³ for methyl, ethyl or benzyl and Hal represents chlorine.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen R¹ für -NH- Cyclohexyl, R² für Wasserstoff, R³ für Benzyl und Hal für Chlor steht.Compounds are particularly preferably used in which R¹ for -NH- Cyclohexyl, R² is hydrogen, R³ is benzyl and Hal is chlorine.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen von 160°C bis 250°C, insbesondere bei 170°C bis 230°C.The reaction is preferably carried out at temperatures from 160 ° C to 250 ° C, especially at 170 ° C to 230 ° C.
Benzthiophenverbindungen der Formel (I) sind unter anderen 2-Benzo(b)- thiophencarbonsäurephenylamid, 2-Benzo-(b)-thiophencarbonsäurehexylamid, 2- Acetylbenzo(b)-thiophen, 2-Propinylbenzo(b)thiophene, 2-Benzo(b)- thiophencarbonsäurebutylamide, 2-Benzo(-b)-thiophen-carbonsäurecyclohexylamid.Benzothiophene compounds of the formula (I) include 2-benzo (b) - thiophenecarboxylic acid phenylamide, 2-benzo- (b) -thiophenecarboxylic acid hexylamide, 2- Acetylbenzo (b) -thiophene, 2-propynylbenzo (b) thiophenes, 2-benzo (b) - thiophene carboxylic acid butylamide, 2-benzo (-b) thiophene carboxylic acid cyclohexylamide.
Die Halogenverbindungen der Formel (II) sind bekannt und werden im allgemeinen in Verhältnisse von 0,8 zu 10, vorzugsweise 1,0 zu 6 bezogen auf den Thiobenzaldehyd der Formel (III) eingesetzt.The halogen compounds of formula (II) are known and in general in ratios of 0.8 to 10, preferably 1.0 to 6 based on the Thiobenzaldehyde of formula (III) used.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsmitteln wie z. B. Basen, Säuren und/oder Alkalimetallsalzen durchgeführt. Solche Hilfsmittel sind beispielhaft und vorzugsweise als Basen: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Aluminium-, Anionenaustauscherharze usw.; als Säuren: Borsäure, Borsäure anhydrid, Calciumhydrogenphosphat, Eisenchlorid, Alumiumchlorid, Eisenoxide, Silicium-Aluminium-Kationenaustauscherharze, Zeolithe, Montmorillonite usw.; als Alkalimetallsalze: Kaliumiodid, Natriumiodid, Kaliumbromid, Natriumbromid, Natriumperiodat, Periodsäure, Kaliumperchlorat, Natriumperchlorat, Perchlorsäure usw.The process according to the invention is optionally carried out in the presence of Tools such as B. bases, acids and / or alkali metal salts. Such auxiliaries are exemplary and preferably as bases: sodium carbonate, Potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, calcium oxide, magnesium oxide, Aluminum, anion exchange resins, etc .; as acids: boric acid, boric acid anhydride, calcium hydrogen phosphate, iron chloride, aluminum chloride, iron oxides, Silicon-aluminum cation exchange resins, zeolites, montmorillonites, etc .; when Alkali metal salts: potassium iodide, sodium iodide, potassium bromide, sodium bromide, Sodium periodate, periodic acid, potassium perchlorate, sodium perchlorate, perchloric acid etc.
Bevorzugte Hilfsmittel sind Calciumoxid, Magnesiumoxid und Zeolithe.Preferred auxiliaries are calcium oxide, magnesium oxide and zeolites.
Die Hilfsmittel werden im allgemeinen in Mengen von 0,005 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1,2 Gew.-%, bezogen auf den Thiobenzaldehyd der Formel (III) eingesetzt. The auxiliaries are generally used in amounts of 0.005 to 2% by weight, preferably 0.01 to 1.2 wt .-%, based on the thiobenzaldehyde of the formula (III) used.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ohne oder auch in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel sind zum Beispiel: Wasser, Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, Ether wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, polare Mittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, sowie Mischungen davon.The process according to the invention is carried out without or in the presence of or diluent carried out. Suitable solution or Examples of diluents are: water, hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene, halogenated Hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, polar agents such as N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren jedoch ohne Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel durchgeführt.However, the process according to the invention is preferably carried out without solution or Diluent carried out.
Die Reaktionszeit beträgt in Abhängigkeit von gegebenenfalls eingesetzten Hilfsmitteln 1 bis 50 Stunden.The reaction time is dependent on any used Aids 1 to 50 hours.
Die Aufarbeitung und Isolierung der Verbindungen der Formel (II) erfolgt nach allgemein bekannten Methoden zum Beispiel durch Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser und Extraktion mit organischen Lösungsmitteln und anschließender Kristallisation oder Destillation oder durch Vermischen der Reaktionsmischung mit organischen Lösungsmitteln anschließender Filtration und Kristallisation oder Destillation.The compounds of formula (II) are worked up and isolated after generally known methods, for example by dilution of the Reaction mixture with water and extraction with organic solvents and subsequent crystallization or distillation or by mixing the Reaction mixture with organic solvents, subsequent filtration and Crystallization or distillation.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel (III) sind zum Teil bekannt und werden wie z. B. in der EP 572 712 beschrieben, hergestellt. Die nach neuen Benzylthioether III werden analog EP 572 712 wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. The compounds of the formula (III) used in the process according to the invention are known in part and are such. B. described in EP 572 712, manufactured. The new benzyl thioethers III are analogous to EP 572 712 as in Example 3 prepared.
8 g (0,048 mol) 2-Ethylmercaptobenzaldehyd
8,9 g (0,05 mol) 2-Chlor-cyclohexylacetamid und
0,4 g (0,007 mol) Calciumoxid
werden ohne Lösungsmittel gemäß der EP 572 712 zusam
men auf 150°C erhitzt.
Es ist keine Umsetzung zu beobachten.8 g (0.048 mol) of 2-ethyl mercaptobenzaldehyde
8.9 g (0.05 mol) of 2-chloro-cyclohexylacetamide and
0.4 g (0.007 mol) calcium oxide
are heated together to 150 ° C. without solvent according to EP 572 712.
No implementation can be observed.
8 g (0,048 mol) 2-Ethylmercaptobenzaldehyd
8,9 g (0,05 mol) 2-Chlor-cyclohexylacetamid und
0,4 g (0,007 mol) Calciumoxid
werden ohne Lösungsmittel zusammen auf die Reaktions
temperatur von 210°C gebracht. Nach 2 Stunden wird die
Reaktionsmischung auf 120°C abgekühlt, mit 10 ml Dime
thylformamid verdünnt und in Wasser eingegossen. Nach
Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase
mit Natriumsulfat und Einengen werden 16 g eines Öls
erhalten. Nach Verrühren mit Hexan-Toluol 10 : 1 erhält man
7,55 g (61%) an Benzthiophen-2-carbonsäure-cyclohexyl
amid.
8 g (0.048 mol) of 2-ethyl mercaptobenzaldehyde
8.9 g (0.05 mol) of 2-chloro-cyclohexylacetamide and
0.4 g (0.007 mol) calcium oxide
are brought together to the reaction temperature of 210 ° C without solvent. After 2 hours, the reaction mixture is cooled to 120 ° C, diluted with 10 ml of dimethylformamide and poured into water. After extraction with ethyl acetate, drying of the organic phase with sodium sulfate and concentration, 16 g of an oil are obtained. After stirring with hexane-toluene 10: 1, 7.55 g (61%) of benzothiophene-2-carboxylic acid cyclohexyl amide is obtained.
67,2 g NaOH (entsprechend 149,3 g, 45% NaOH) und
480 g Wasser werden unter Stickstoffatmosphäre mit
208,8 g Benzylmerkaptan versetzt und eine Stunde bei 25°C gerührt. Nach
Zugabe von
6,6 g Tetrabutylammoniumbromid werden
168,6 g 2-Chlorbenzaldehyd
unter starkem Rühren zugesetzt.67.2 g NaOH (corresponding to 149.3 g, 45% NaOH) and
480 g of water are added under a nitrogen atmosphere
208.8 g of benzyl mercaptan were added and the mixture was stirred at 25 ° C. for one hour. After adding
6.6 g of tetrabutylammonium bromide
168.6 g of 2-chlorobenzaldehyde
added with vigorous stirring.
Nach 6 Stunden 80°C wird abgekühlt und mit Methylenchlorid/
Wasser extrahiert. Die Verbindung wird an Cyclohexan um
kristallisiert.
Ausbeute: 230,4 g (60%), F: 75°CAfter 6 hours at 80 ° C. the mixture is cooled and extracted with methylene chloride / water. The compound is recrystallized from cyclohexane.
Yield: 230.4 g (60%), F: 75 ° C
17,12 g Verbindung aus Beispiel 3
26,36 g 2-Chlor-cyclohexylacetamid und
0,59 g Caliumoxid
werden auf 200°C aufgeheizt. Nach 2 Stunden wird abgekühlt. Eine
GC-MS-Analyse zeigt eine Ausbeute von 67% der Zielverbindung
an.17.12 g of compound from Example 3
26.36 g of 2-chloro-cyclohexylacetamide and
0.59 g of potassium oxide
are heated to 200 ° C. After 2 hours it is cooled. GC-MS analysis shows a yield of 67% of the target compound.
Claims (6)
R¹ C₁-C₆-Alkyl, NH-C₁-C₂₀-Alkyl, N(C₁-C₂₀-Alkyl)₂, N(C₁-C₂₀-Alkyl) (C₁-C₁₀-Alkyl), NH-Aryl, NH-Benzyl, und
R² H, Methyl oder Halogen bedeutet,
durch Umsetzung von Thiobenzaldehyden der Formel (III) worin
R³ für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht und
R² die oben angegebene Bedeutung hat
mit Halogenverbindungen der Formel (II) worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb 150°C durchführt.1. Process for the preparation of benzothiophene derivatives of the general formula (I) in which
R¹ C₁-C₆-alkyl, NH-C₁-C₂₀-alkyl, N (C₁-C₂₀-alkyl) ₂, N (C₁-C₂₀-alkyl) (C₁-C₁₀-alkyl), NH-aryl, NH-benzyl, and
R² denotes H, methyl or halogen,
by reacting thiobenzaldehydes of the formula (III) wherein
R³ represents alkyl or optionally substituted benzyl and
R² has the meaning given above
with halogen compounds of the formula (II) wherein
R¹ has the meaning given above, characterized in that the reaction is carried out at temperatures above 150 ° C.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944420925 DE4420925A1 (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Process for the preparation of benzthiophene derivatives |
| AU27375/95A AU2737595A (en) | 1994-06-16 | 1995-06-06 | Process for preparing benzothiophene derivatives |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944420925 DE4420925A1 (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Process for the preparation of benzthiophene derivatives |
Publications (1)
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ID=6520656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944420925 Withdrawn DE4420925A1 (en) | 1994-06-16 | 1994-06-16 | Process for the preparation of benzthiophene derivatives |
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| DE (1) | DE4420925A1 (en) |
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| JP3118596B2 (en) * | 1992-03-02 | 2000-12-18 | 住友精化株式会社 | Method for producing aryldialkylthiocarbamate, 2-mercaptobenzaldehyde and 2-substituted benzo [b] thiophene |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |