DE4334272C2 - Coating for biomaterial and its use - Google Patents

Coating for biomaterial and its use

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DE4334272C2 DE19934334272 DE4334272A DE4334272C2 DE 4334272 C2 DE4334272 C2 DE 4334272C2 DE 19934334272 DE19934334272 DE 19934334272 DE 4334272 A DE4334272 A DE 4334272A DE 4334272 C2 DE4334272 C2 DE 4334272C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Beschichtung für sogenanntes Biomaterial. The invention relates to a coating for so-called biomaterial. Als Biomaterial wird ein Material bezeichnet, das in den Blutstrom oder das Gewebe des menschlichen Körpers eingebracht wird, so z. As a biomaterial is meant a material, which is introduced into the bloodstream or tissue of the human body, such. B. Infusionskatheter, Herzkatheter, Ballonkatheter, Elektroden, Nahtmaterial für Gefäßanastomosen, Gefäßprothesen oder Stützkörper für Gefäße, sogenannte Stents, etc., die kurzzeitig wie auch längerfristig unmittelbar in Arterien und Venen sowie in Körpergewebe verbracht werden. B. Infusion catheters, heart catheters, balloon catheters, electrodes, suture for vascular anastomoses, vascular prostheses or support bodies for vessels, called stents, etc., which are also placed briefly as long directly in arteries and veins as well as in body tissues. So dienen z. For instance serve. B. die mittels komplizierter Kathetersysteme unter Röntgenkontrolle meistens in die Coronararterien eingebrachten Stents nach Aufweitung des verengten Bereiches der Arterie zur inneren Schienung des Gefäßes und verbleiben zu diesem Zwecke lebenslang an ihrer Stelle. For example, the usually introduced by means of more complicated systems catheter under fluoroscopic control into the coronary stent after expansion of the constricted portion of the artery to the inner splinting of the vessel and for this purpose remain life long in place. Die Gefährdungen der Patienten, z. The hazards of the patient, for. B. durch Thrombosenbildung und Entzündungen, sind bekannt und hinsichtlich Therapieerfolg mit dem Schweregrad der Erkrankung abzuwägen. For example, by thrombosis and inflammation are known and weighed in terms therapeutic success with the severity of the disease.

Nach dem Einbringen von Biomaterial aus Metall und/oder verschiedenen Kunststoffen in den Blutstrom, so z. After the introduction of biomaterial made of metal and / or different plastics in the blood stream, such. B. beim Einführen eines Katheters, kann es zu einer lokal begrenzten und teilweise generalisierten Aktivierung der Blutgerinnung an dem Biomaterial kommen. B. upon insertion of a catheter may cause a locally limited and partly generalized activation of the coagulation on the biomaterial. Bekannt ist, daß gebundene Proteine des Blutplasmas, sogenannte adhäsive Proteine, wie Albumin, und Fibrinbeläge, die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an dem Biomaterial unterhalten. It is known that bound proteins of the blood plasma, so-called adhesive proteins, such as albumin, and fibrin, the adhesion and aggregation of platelets under adhere to the biomaterial. Die für die gegenseitige Haftung der Proteine verantwortlichen Peptidstrukturen, die sogenannten RGD-Peptide (Glycin, Arginin, Asparagin), sind weitgehend aufgeklärt. The responsible for the mutual adhesion of the proteins peptide structures, the so-called RGD peptides (glycine, arginine, asparagine) are largely solved. Diese Strukturen sind auch an der Haftung der Thrombozyten über entsprechende Rezeptoren der Thrombozytenoberfläche beteiligt. These structures are also involved in the adhesion of platelets via corresponding receptors of the platelet surface.

Des weiteren können Biomaterialien die schützenden Zellschichten, mit denen die Gefäße ausgekleidet sind, verletzen, und die darunter liegenden Bindegewebsstrukturen, wie Kollagen, freilegen. Furthermore, biomaterials can use the protective layers of cells, with which the receptacles are lined hurt, and the underlying connective tissue, such as collagen expose. Auch dort erfolgt dann Adhäsion sowie Aggregation der Thrombozyten. Also, there is then adhesion and aggregation of platelets. Gleichzeitig freigesetztes Thromboplastin aktiviert die plasmatische Gerinnung. At the same time released thromboplastin activates the plasmatic coagulation.

Die Ablagerung von Blutgerinnseln auf Fremdoberflächen ist somit die Folge einer komplexen Reaktionskette plasmatischer und zellulärer Mechanismen der Blutgerinnung, verstärkt durch Wechselwirkungen dieser Systeme. The deposition of blood clots on foreign surfaces is thus the result of a complex reaction chain of plasmatic and cellular mechanisms of blood coagulation, amplified by interactions of these systems. Wenn es durch eine begleitende medikamentöse Behandlung nicht gelingt, die Blutgerinnung ganz oder teilweise aufzuheben bzw. bereits gebildete Gerinnsel aufzulösen, kann dies zu einem lebensbedrohenden Gefäßverschluß führen. If we do not succeed by concomitant medication to reverse the blood clotting in whole or in part, or dissolve clots already formed, this can lead to a life-threatening vascular occlusion.

Weiterhin ist bekannt, daß Blutgerinnsel die Wundheilung durch einwandernde polyploide Stammzellen triggern. Furthermore, it is known that blood clots trigger wound healing by immigrating polyploid stem cells. Als Folge des überschießenden Wachstums sogenannter "glatter Muskelzellen" kann dann durch dadurch verursachte Stenosen der Blutstrom in den Gefäßen erneut eingeengt werden. can as a result of excessive growth of so-called "smooth muscle cells" then caused thereby stenosis of the blood flow in the vessels are concentrated again.

Mit der Implantation von oben erwähnten Stützkörpern für Gefäße, den sogenannten Stents, werden aufgrund der geschilderten Probleme der Blutgerinnung und Entzündung bei vielen Patienten nur kurzfristige Verbesserungen erzielt. With the implantation of the above-mentioned supporting bodies for vessels, called stents, because of the problems of blood clotting and inflammation in many patients be achieved only short-term improvements. Durch Mikrothromben an der Grenzfläche zwischen Gefäßwand und Stent kann es zu einer unerwünschten, überschießenden Gefäßproliferation mit erneuter Verengung des Gefäßes kommen. By microthrombi at the interface between the vessel wall and the stent may cause an undesirable, excessive vascular proliferation with renewed narrowing of the vessel. Eine gleichzeitige systemische Behandlung dieser Patienten mit hohen Dosen von blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen, sogenannten Antikoagulantien, wie Heparin oder Cumarinderivaten ist unbedingt notwendig, teilweise in Kombination mit Medikamenten, sogenannten Thrombozytenaggregationshemmern, die eine Hemmung der Thrombozyten bewirken. A concomitant systemic treatment of these patients with high doses of anticoagulant drugs, so-called anti-coagulants, such as heparin or coumarin derivatives is absolutely necessary, partly in combination with medicaments known as platelet inhibitors, which cause an inhibition of platelet. Auch durch die systemische Gabe neu entwickelter gerinnungshemmender Arzneistoffe, wie Hirudin, entsprechender Analoga sowie von neuentwickelten Hemmstoffen der Thrombozytenaggregation haben sich die Probleme, die mit der Ablagerung von Blutgerinnseln auf den Oberflächen von Biomaterialien verbunden sind, nur marginal verbessert. By the systemic administration of newly developed anticoagulant drugs such as hirudin, corresponding analogues as well as newly developed inhibitors of platelet aggregation have the problems associated with the deposition of blood clots on the surface of biomaterials, improved only marginally. Die systemische Gabe hoher Dosen von blutgerinnungshemmenden Medikamenten ist mit dem Risiko lebensbedrohender Blutungen innerer Organe und des Gehirns verbunden. The systemic administration of high doses of anticoagulant drugs is associated with the risk of life-threatening bleeding of internal organs and the brain. Trotz der Antikoagulierung gehören nach derartigen Eingriffen akute Verschlüsse bei 4 bis 10% der Eingriffe, Reststenosen bei 35% und bedrohliche Blutungen bei 5 bis 10% zum klinischen Alltag. Despite the anticoagulation acute closures include for such procedures at 4 to 10% of interventions, residual stenoses at 35% and threatening bleeding from 5 to 10% for clinical practice.

Um die Anlagerung von Thromben auf Biomaterialien, so z. To the accumulation of thrombus on biomaterials, such. B. Katheteroberflächen, zu verhindern, ist es aus der US-PS 4 281 668 bekannt, Biomaterial, in diesem Falle eine implantierbare Kohlenstoffelektrode, mit einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen ionenleitenden Kunststoffes zu versehen, wobei dieser Kunststoff selbstverständlich körper-, gewebe- und/oder blutverträglich ist. to B. catheter surfaces, prevent, it is known from US-PS 4,281,668 is known, biomaterial, in this case an implantable carbon electrode, to be provided with a thin coating of a hydrophilic ion-conducting synthetic material, wherein this plastic course body, tissue and / or blood compatible.

Eine weitere Problematik ist die Keimbesiedelung von Biomaterial. Another problem is the bacterial colonization of biomaterial. Adsorptiv gebundene Proteine des Blutplasmas, wie Albumin, generell die sogenannten adhäsiven Proteine, und Blutgerinnsel provozieren die Einnistung von Keimen und weiterhin die Bildung geladener Schleimsubstanzen. Adsorptively bound proteins of the blood plasma, such as albumin, in general, the so-called adhesive proteins and blood clot provoke the implantation of germs and furthermore the formation of charged slime substances. Durch diese schleimartigen Überzüge entziehen sich die Bakterien der körpereigenen Abwehr und neutralisieren weiter systemisch verabreichte Antibiotika: Die Empfindlichkeit gegenüber den Bakterien ist somit drastisch herabgesetzt. Through these slimy coating, the bacteria of the body's immune escape and further neutralize systemically administered antibiotics: The sensitivity to the bacteria is thus drastically reduced. Mittels intravenös er Antibiotikatherapie können die hohen bakteriziden Konzentrationen nicht immer erreicht werden, da eine Dosiserhöhung häufig aufgrund der Nebenwirkungen kontraindiziert ist. By intravenous antibiotic therapy he can high bactericidal concentrations not always be achieved, since an increase in dose is often contraindicated due to side effects.

Nur bei Implantaten als Biomaterial, die kurzfristig im Körper verweilen, ist durch eine rasche Entfernung des Materials z. Only in implants as a biomaterial, the short-term stay in the body, is characterized by a rapid removal of material such. B. die Problematik einer Thrombophlebitis beseitigt. B. eliminates the problem of a thrombophlebitis. Dies gilt in der Regel nicht für mittelfristig bzw. langfristig implantierte Biomaterialien. This does not apply in the medium or long term implanted biomaterials in general. Jede Reimplantation ist jedoch mit Schmerz sowie erneuter Gesundheitsgefährdung belastet. Each reimplantation is however burdened with pain and renewed health hazard.

Aus der US-PS 5 103 837 ist es bekannt, eine implantierte poröse Stimulationselektrode für einen Herzschrittmacher mit einer dünnen Beschichtung eines hydrophilen Polymers zu versehen, in die ein entzündungshemmendes Steroid eingebettet ist. From US-PS 5,103,837 it is known to provide an implanted stimulation porous electrode for a pacemaker with a thin coating of a hydrophilic polymer, in which an anti-inflammatory steroid is embedded.

Die erwähnten und weitere Lösungsansätze für die Problematik der plasmatischen und zellulären Blutgerinnung sowie der Entzündungsgefährdung betreffen im wesentlichen die Änderung der Oberflächenladung, die Einarbeitung von blutgerinnungshemmenden Arzneistoffen in nicht resorbierbare Kunststoffe oder die Fixierung von Arzneistoffen durch chemische Verfahren. The mentioned and other solutions to the problems of plasma and cellular blood clotting as well as inflammation hazard relate essentially to the change in the surface charge, the incorporation of anti-coagulant drugs in non-resorbable plastics, or the fixation of drugs by chemical methods. Die Einarbeitung und Fixierung entsprechender Arzneistoffe in eine Kunststoffmatrix brachte jedoch noch nicht die gewünschten Erfolge, da aus den unmittelbaren oberflächennahen Schichten die Arzneistoffe nur kurzfristig und in zu geringen Konzentrationen freigesetzt werden. However, the incorporation and fixing of appropriate drugs in a plastic matrix is ​​not brought the desired results because the drugs are only temporarily released and in too low concentrations of the immediate near-surface layers. Diese Oberflächen werden in der Folge im Blutstrom ebenfalls rasch mit Proteinablagerungen sowie Blutgerinnseln überzogen. These surfaces are also coated in sequence in the bloodstream quickly with protein deposits and blood clots. Durch die Proteinadsorption wird die Freigabe der eingearbeiteten oder auch die Wirkung der chemisch gebundenen Arzneistoffe eingeschränkt oder gar verhindert. By protein adsorption the release of the incorporated or the effect of the chemically bound drugs is limited or even prevented. Dies führt zu einer erneuten Bildung thrombogener Oberflächen, verbunden mit der Gefahr der Ausbildung von Blutgerinnseln, einer überschießenden Gewebeneubildung und Bakterienbesiedelung. This leads to a renewed formation of thrombogenic surfaces, coupled with the risk of the formation of blood clots, an excessive formation of new tissue and bacteria colonization.

Aus der DE-PS 39 13 926 ist ein Verfahren zur Herstellung einer textilen Gefäßprothese bekannt. From DE-PS 39 13 926 describes a process for preparing a textile vascular prosthesis is known. Wenn derartige textile Gefäßprothesen im menschlichen Körper eingebaut werden, müssen sie abgedichtet werden, da ansonsten durch die Maschen der Prothese das unter Druck stehende Blut austritt und zu erheblichen Blutverlusten führen kann. When such textile vascular prostheses in the human body are installed, they must be sealed, otherwise exiting the pressurized blood through the mesh of the prosthesis and can result in significant blood loss. Diese Abdichtung erfolgt gemäß der erwähnten Patentschrift durch eine Ummantelung der gesamten Prothese mit einem resorbierbaren Kunststoff, durch den die Prothese sozusagen mit einer zweiten Haut an ihrem Umfang vollständig umgeben wird. This sealing is done according to the mentioned patent by a jacket of the entire prosthesis with an absorbable synthetic material, through which the prosthesis is completely surrounded, so to speak with a second skin on its periphery. In dieser Patentschrift ist allerdings kein Hinweis auf die Verhinderung von Thrombosen enthalten. However, in this patent is not a guide to the prevention of thrombosis included.

Aus der WO 84/00302 ist ein biokompatibles antithrombogenes Material bekannt, welches z. From WO 84/00302 a biocompatible antithrombogenic material is known which z. B. zur Herstellung von künstlicher Haut bei der rekonstruktiven Chirurgie verwendet wird. As is used for the preparation of artificial skin in reconstructive surgery. Dieses Material besteht z. This material is z. B. aus Polylactid, in das eine Matrix aus Polyurethan angelegt ist. B. from polylactide, in which a matrix of polyurethane is applied. Dieses biodegradierbare Material kann zur Herstellung von porösen Membranen verwendet werden, mit denen große Wunden bedeckt werden können. This biodegradable material may be used for the production of porous membranes, with which large wounds can be covered. Die Poren des Materials werden je nach Anwendung zwischen 10 und etwa 100 Mikrometern (µm) eingestellt. The pores of the material can be adjusted depending on the application between 10 and about 100 micrometers (microns). Dieses Material wird allerdings nicht dazu verwendet, Biomaterial zu beschichten. This material is however not used to coat biomaterials.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Beschichtung für die genannten Biomaterialien so zu modifizieren, daß eine Anlagerung von Blutgerinnseln aufgrund von plasmatischer oder zellulärer Blutgerinnung in hohem Maße vermieden wird; The invention has for its object to modify the coating for said biomaterials so that an accumulation of blood clots due to plasmatic or cellular blood clotting is avoided to a large extent; außerdem soll es möglich sein, auch weitere, z. Also it should be possible, even more, for. B. blutgerinnungs- oder entzündungshemmende Wirkstoffe in die Beschichtung einbauen zu können, die dann auch ausreichend an das umgebende Gewebe bzw. den Blutstrom abgegeben werden. be able to install anti-inflammatory agents in the coating, which are then also delivered sufficiently to the surrounding tissue or the blood stream as blood coagulation or.

Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die im kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1 angegebenen Merkmale gelöst. This object is achieved according to the invention by the features specified in the characterizing part of patent claim 1.

Demgemäß besteht der überraschend einfache Gedanke der Erfindung darin, Biomaterial mit einer dünnen, lackartigen Beschichtung zu benetzen, die im Körper, z. Accordingly, there is a surprisingly simple idea of ​​the invention is to wet the biomaterial with a thin, paint-like coating in the body, for example. B. im Gewebe bzw. im Blutstrom, permanent degradiert wird. B. in the tissue or in the blood stream, is permanently degraded. Die Degradation kann hydrolytisch und/oder enzymatisch oder durch sonstige Zerfallsprozesse erfolgen. The degradation can hydrolytically and / or enzymatically or by other decay processes.

Vorliegende Untersuchungsergebnisse ex vivo sowie in vivo haben gezeigt, daß unbeschichtete Biomaterialien, wie bereits aufgezählt, nach einem Blutkontakt von nur wenigen Minuten mit einem dicken Blutgerinnsel überzogen sind. This study results ex vivo and in vivo have shown that uncoated biomaterials, as already enumerated, are covered by a blood contact just a few minutes with a thick clots. Bereits die alleinige Oberflächenbeschichtung dieser Materialien mit im Körper degradierbaren Beschichtungsmaterialien verhindert durch die permanenten Abbauvorgänge im gewissen Umfang bereits die Anhaftung von Blutgerinnseln. Already the sole surface coating these materials with degradable in the body coating materials prevented by the permanent degradation processes to some extent already the adhesion of blood clots. Der permanente Abbau oder Zerfall des Beschichtungsmaterials erlaubt nur eine zeitlich begrenzte Haftung der entsprechenden Blutbestandteile, wie Albumin, adhäsiver Proteine und Thrombozyten etc. The permanent degradation or decomposition of the coating material only allows a limited liability of the respective blood components such as albumin, adhesive proteins and platelets etc.

Derartige für die Beschichtung geeignete Materialien sind an sich bekannt, einige werden bereits im Rahmen der verzögerten Freisetzung von Arzneistoffen im Körper eingesetzt. Such suitable materials for the coating are known, some are already used within the scope of the delayed release of drugs in the body. Zur Erzielung gleichmäßiger Wirkspiegel enteral verabreicht er Wirkstoffe haben sich im Magen-Darmtrakt schwerlösliche Überzüge von Kapseln, Dragees, Pulvern oder anderer galenischer Formen mittels Gelatine, Zellulose und (Meth)Acrylsäure und deren Derivaten neben anderen Hilfsmitteln bewährt. enterally for achieving uniform drug levels he administered drugs have proven themselves in the gastrointestinal tract sparingly soluble coatings of capsules, dragees, powders, or other galenic forms using gelatin, cellulose and (meth) acrylic acid and derivatives thereof in addition to other auxiliaries. Mit der Entwicklung von im Körper abbaubaren synthetischen Polymeren, die als Arzneistoffträger einsetzbar sind, ergeben sich neue Wege der kontrollierten Freisetzung. With the development of degradable in the body of synthetic polymers that can be used as a drug carrier, there are new methods of controlled release. So kann man heute auf einen umfangreichen Katalog verschiedenartiger Materialien zurückgreifen, die sich in der Struktur, den physikochemischen Eigenschaften und der Degradation im Körper unterscheiden. So you can now draw on an extensive catalog of different types of materials that are different in structure, the physicochemical properties and the degradation in the body. Bekannt ist auch die Einarbeitung von Wirkstoffen in diese Materialien, die dann als Trägermaterial dienen und die Ausbildung von Pulvern, Mikrokugeln sowie anderen Arzneistofformen. Also known is the incorporation of active ingredients in these materials, which then serve as carrier material and the formation of powders, microspheres and other Arzneistofformen. Nach der meist einmaligen subkutanen intramuskulären Injektion oder der Implantation z. After mostly single subcutaneous intramuscular injection or implantation for. B. unter die Haut werden über längere Zeit somit gleichmäßige Wirkspiegel der eingearbeiteten Arzneistoffe beobachtet. As under the skin are observed over long periods of time thus uniform drug levels of the incorporated drugs.

Derartige Materialien können als Beschichtungsmaterial für die hier in Frage stehenden Biomaterialien verwendet werden. Such materials can be used as a coating material for at issue here biomaterials. Bevorzugt werden als biodegradierbares Beschichtungsmaterial Gele, Polyglykole oder Polylaktide verwendet. are preferred as biodegradable coating material gels, polyglycols or polylactides used. Beispielhaft seien noch genannt: biodegradierbare synthetische Polymere, wie Polyglykole und Polylaktide sowie entsprechende Mischpolymerisate oder Mischungen, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolymerisate und Polydioxanon, ferner Stärke, Gelatine, Zellulose, Polyglykolsäure, Acrylsäure und Methacrylsäure sowie deren Derivate. Examples which may be mentioned: biodegradable synthetic polymers such as polyglycols and polylactides, as well as corresponding copolymers or mixtures, polyhydroxybutyrates and polyhydroxyvaleriates and corresponding copolymers and polydioxanone, further starch, gelatin, cellulose, polyglycolic acid, acrylic acid and methacrylic acid and their derivatives.

Das Beschichtungsmaterial muß fest auf der Oberfläche des Biomaterials, z. The coating material must be firm on the surface of the biomaterial such. B. im Sinne einer nur dünnen Lackschicht, haften, die die Struktur und Funktion des Biomaterials nicht verändert. B. in the sense of only a thin layer of lacquer adhere, which does not alter the structure and function of the biomaterial. Die Beschichtungsmaterialien werden bevorzugt durch ein Tauchverfahren auf das Biomaterial aufgebracht und anschließend getrocknet. The coating materials are preferably applied by a dipping method on the biomaterial and then dried.

Das Beschichtungsmaterial wird bevorzugt als Trägermaterial für einzuarbeitende Arzneistoffe verwendet, so daß diese Arzneistoffe synchron mit der Degradation des Trägermaterials abgegeben werden. The coating material is preferably used as carrier material for be incorporated drugs, so that these drugs are delivered in synchronization with the degradation of the carrier material.

Bevorzugt werden in das als (Prägermaterial dienende Beschichtungsmaterial Wirkstoffe zur Blutgerinnungshemmung, vorzugsweise zwei Wirkstoffe eingebaut, die die plasmatische und die zelluläre Blutgerinnung hemmen oder verhindern. Nach der Einarbeitung derartiger blutgerinnungshemmender Arzneistoffe, so z. B. Hirudin, konnten auf dem Biomaterial nur noch sehr vereinzelt Fibrinfäden nachgewiesen werden, die anhand der Rasterelektronenmikroskopie detektiert wurden. Vergleichbare Befunde wurden mit natürlichen bzw. synthetischen Prostaglandinderivaten erhoben. Durch die Kombination von Hirudin mit natürlichen bzw. synthetischen Prostaglandinderivaten konnten auch nach längerer Verweildauer des Biomaterials im Körper mit der Rasterelektronenmikroskopie weder Proteinablagerungen oder Fibringerinnsel noch aggregierte Thrombozyten nachgewiesen werden. Untersuchungen von Markern der aktivierten Gerinnung belegten diese Aussagen. Erhöhte Spiegel der Thrombin- Antithrombin-III-Komplexe (T Agents for anticoagulation, preferably two active compounds are preferably in serving as (Präger material coating material incorporated, which inhibit or prevent the plasmatic and cellular blood clotting. After the incorporation of such anticoagulant drugs such as, for. Example hirudin, could on the biomaterial only very isolated fibrin be detected that were detected from the scanning electron microscopy. comparable results were obtained with natural or synthetic prostaglandin. by combining hirudin with natural or synthetic prostaglandin could even after prolonged residence time of the biomaterial in the body with the scanning electron neither protein deposits or fibrin nor aggregated platelets are proven. studies of markers of activated coagulation occupied these statements. Elevated levels of thrombin-antithrombin III complexes (T AT-Komplexe) sowie der Prothrombinfragmente F 1-2 waren nur nach Blutkontakt mit den unbeschichteten Materialien, jedoch nicht mehr nach Beschichtung gemäß der Erfindung nachweisbar. AT complexes) as well as the prothrombin fragments F 1-2 were detectable only by blood contact with the uncoated materials, but not by coating according to the invention. Die unmittelbar mit den beschichteten Biomaterialien in Berührung gekommenen Gefäßwandstrukturen geben anhand der feingeweblichen und rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen keine Hinweise auf Veränderungen der Zellstruktur der Gefäßinnenwände. Directly linked to the coated biomaterials come into contact vessel wall structures give on the basis of histological and scanning electron microscopic studies no evidence of changes in the cell structure of the vessel interior walls. Eine Hyperplasie konnte nicht nachgewiesen werden. Hyperplasia could not be detected. Auch Materialien, die unter nicht aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, ergaben nach der Implantation in die Arteria femoralis keine Anzeichen einer Bakterienbesiedelung. Even materials that have been produced under non-aseptic conditions, resulted after implantation into the femoral artery no signs of bacterial colonization.

Weitere Verbesserungen konnten durch den Einbau von antiadhäsiven Peptiden entweder allein oder in Kombination mit den bereits genannten blutgerinnungshemmenden Substanzen bzw. mit Thrombozytenaggregationshemmern oder mit Thrombozytenrezeptorantagonisten erreicht werden. Further improvements could be achieved alone or in combination with the already mentioned anticoagulant substances or antiplatelet or platelet receptor antagonist through the incorporation of anti-adhesive peptides either. Hierdurch wird die Anhaftung der Gerinnungsproteine, der Fibrinfäden des Blutgerinnsels sowie der Thrombozyten unterbunden. In this way, the adhesion of coagulation proteins, fibrin clot and platelet is inhibited. Es fehlen dann die für die Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten notwendigen adhäsiven Proteine, die als Brückenproteine fungieren, wobei die freigesetzten Thrombozytenaggregationshemmer und/oder die Thrombozytenrezeptorantagonisten die Adhäsion und Aggregation verhindern. It then lack the necessary for the adhesion and aggregation of platelets adhesive proteins which act as bridging proteins, wherein the released platelet aggregation inhibitors and / or platelet receptor antagonists prevent the adhesion and aggregation. Die hohen, lokal wirkenden Fibrinolytikakonzentration lysieren gebildete Blutgerinnsel und führen weiter zu einer kontinuierlichen Selbstreinigung der Oberflächen. The high, locally acting Fibrinolytikakonzentration lyse clots formed and run on to a continuous self-cleaning of the surfaces.

Eine mögliche überschießende Gewebeneubildung wird durch gleichzeitig vorhandene antiproliferative Wirkstoffe verhindert. A possible excessive tissue formation is prevented by co-existing antiproliferative agents. Hier sind Corticoide zu nennen, um eine entzündungsbedingte Freisetzung von Gerinnungsfaktoren sowie von entsprechenden Mediatoren zu verhindern. Here are corticoids to name, to prevent inflammation-induced release of clotting factors, and appropriate mediators.

Auch der gleichzeitige Einsatz von gefäßrelaxierenden Substanzen ist angezeigt. Also, the simultaneous use of vasorelaxant substances is indicated. Es ist bekannt, daß bei einer Schädigung des Endothels körpereigene Substanzen, die im normalen Gewebe eine Gefäßerweiterung bewirken, dann eine gefäßzusammenziehende Wirkung bewerkstelligen. It is known that the body's own substances that cause vasodilation in normal tissue, then effect a vascular contractive effect in damage to the endothelium. Die lokale Gefäßtonisierung läßt sich durch die Einarbeitung von Stickstoffmonoxid (NO) bzw. von Pharmaka, die Stickstoffmonoxid freisetzen, wie organische Nitrate oder Molsidomin, in das Trägermaterial erreichen. The local Gefäßtonisierung can be achieved by the incorporation of nitrogen monoxide (NO) or drugs which release nitric oxide, such as organic nitrates or molsidomine, reach into the carrier material.

Somit ist es möglich, in dem Klinikbetrieb bereits bewährte Biomaterialien mit blutverträglichen, antiproliferativen und antibiotischen Oberflächen zu überziehen, und zwar speziell orientiert an den Bedürfnissen für den jeweiligen Patienten. Thus, it is possible already to cover proven biomaterials with blood-compatible, antiproliferative and antimicrobial surfaces in the hospital operations, specifically oriented to the needs of each patient. Durch die kontinuierliche Selbstreinigung der Oberflächen bei gleichzeitig hoher Dosierung lokal wirkender Arzneistoffe werden die Haftung von Plasmaproteinen, Ausbildung von Gerinnungsfaktoren sowie Gerinnungsvorgänge und auch die Aggregation von Thrombozyten verhindert. Due to the continuous self-cleaning of surfaces with high dosage locally acting drugs, the adhesion of plasma proteins, the formation of clotting factors and clotting process and also the aggregation of platelets can be prevented.

Durch den Einbau von mehreren Wirkstoffen gegen Blutgerinnung und/oder Entzündung werden synergistische Effekte erreicht, die auf die jeweiligen Bedürfnisse exakt abgestimmt werden können. Through the installation of several active against blood clotting and / or inflammation synergistic effects are achieved, which can be tailored to the specific needs exactly.

Die Beschichtung von Biomaterial gemäß der Erfindung kann für Instrumente und Geräte oder dergleichen eingesetzt werden, die nur kurz im Körpergewebe bzw. im Blutstrom eingebracht sind, wie Katheter, Nahtmaterial etc., aber auch für Materialien, die lange Zeit bzw. lebenslang im Körper verbleiben, so z. The coating of the biomaterial according to the invention can be used for instruments and equipment, or the like, which are introduced briefly in the body tissue or in the blood stream, such as catheters, sutures, etc., but also for materials for a long time or life-long remain in the body so for. B. die oben erwähnten Stützkörper bzw. Stents. For example, the support body or stent mentioned above. Auch wenn nach einer gewissen Zeit, die mit Hilfe des gewählten Beschichtungsmaterials und der Beschichtungsdicke etc. eingestellt werden kann, nach einiger Zeit, z. Even if after a certain time that can be set with the help of the selected coating material and the coating thickness, etc., after some time, for. B. einigen Wochen, das Beschichtungsmaterial vollständig abgebaut sein sollte, ergeben sich in aller Regel keine unverträglichen Nebenwirkungen mehr, da dann das im Körper eingebrachte Biomaterial mit einer körpereigenen Gewebe- bzw. Zellschicht versehen ist. As a few weeks, the coating material should be completely eliminated, resulting in most cases no intolerable side effects more since then introduced in the body biomaterial is provided with a body's own tissue or cell layer. Ab diesem Zeitpunkt ist auch eine weitere Blutgerinnung durch Anlagerung oder eine weitere Entzündung nicht mehr zu befürchten. From this point, a further blood coagulation by addition or further inflammation is no longer to be feared.

Das Beschichtungsmaterial kann auf das Biomaterial in einer oder in mehreren Schichten aufgebracht werden, wobei dann, sofern Arzneistoffe eingearbeitet sind, diese Arzneistoffe nur in eine der Schichten, in verschiedenen Schichten oder in allen Schichten enthalten sein können. The coating material may be applied to the biomaterial in one or more layers, wherein, if drugs are incorporated, these drugs may be contained only in one of the layers, in different layers or in all layers. Bei mehrlagigen Beschichtungen können die einzelnen Schichten aus unterschiedlichen Beschichtungsmaterialien bzw. Trägermaterialien bestehen, die gegebenenfalls auch unterschiedliche Degradationsgeschwindigkeiten aufweisen. In multi-layer coatings, the individual layers of different coating materials or carrier materials may consist, optionally also have different degradation rates. Die Schicht mit der längsten Verweildauer im Körper wird dann in der Regel als unterste Schicht angeordnet. The layer with the longest residence time in the body is then typically disposed as the lowermost layer. Ein Arzneistoff kann dann z. A drug can then z. B. in dieser Schicht eingearbeitet sein. For example, be incorporated in this layer. Die Arzneistoffe können auch als Pulver oder Kristalle in dem Beschichtungsmaterial suspendiert oder in der lackartigen Oberflächenbeschichtung homogen verteilt sein. The drugs may also be suspended as a powder or crystals in the coating material or be homogeneously distributed in the paint-like surface coating.

Im folgenden werden Beispiele für eine Oberflächenbeschichtung mit blutverträglichen, antiproliferativen, entzündungshemmenden sowie antibiotischen Eigenschaften erwähnt, wobei die Arzneiwirkstoffe im Beschichtungs- bzw. Trägermaterial suspendiert und/oder homogen verteilt sind. In the following examples of a surface coating of blood-compatible, antiproliferative, anti-inflammatory and antibiotic properties are mentioned, wherein the pharmaceutical active ingredients in the coating or substrate material and / or suspended homogeneously distributed.

Zunächst wird eine Grundlösung für ein Beschichtungsmaterial hergestellt: Hierzu werden 480 mg eines Arzneistoffträgers, wie Poly-D,L-Laktid in 3 ml Chloroform unter aseptischen Bedingungen gelöst. First, a basic solution for a coating material is prepared: To this end, 480 mg of a drug carrier, such as poly-D, L-lactide are dissolved in 3 ml of chloroform under aseptic conditions.

Für Grundlösungen eignen sich alle oben genannten biodegradierbaren Beschichtungsmaterialien in Lösung, Dispersion oder Emulsion, die nach Trocknung selbsthaftende, insbesondere lackartige Überzüge ergeben. For basic solutions, all the biodegradable coating materials in solution, dispersion or emulsion, the resulting self-adhesive, in particular paint-like coatings, after drying above are suitable.

In diese Grundlösung für das Beschichtungs- bzw. Trägermaterial können dann noch sterile Wirkstoffe, wie nachfolgend beschrieben, zugegeben werden, um jeweils ein spezifisches Beschichtungsmaterial zu erhalten. In this basic solution to the coating or carrier material can then still sterile active ingredients are added as described below, to respectively obtain a specific coating material.

Für eine Hirudinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes Hirudinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For Hirudinbeschichtung 24 mg of finely divided Hirudinpulver be dispersed under aseptic conditions in the stock solution and stored until coating at -10 ° C. Anstelle eines Hirudinpulvers kann eine entsprechende arzneistoffhaltige Lösung dispergiert werden; Instead of a Hirudinpulvers an appropriate drug-containing solution can be dispersed; möglich sind auch andere blutgerinnungshemmende analoge Substanzen verwendbar, wie Hirolog. possible other anticoagulant analogues can be used as Hirolog. Es ist auch möglich, daß Hirudinpulver oder entsprechende andere Arzneistoffe in einer bereits arzneistoffhaltigen Grundlösung zu dispergieren. It is also possible to disperse that Hirudinpulver or other appropriate drugs in an already drug-containing basic solution.

Für eine Beschichtung mit einem synthetischen Prostaglandinderivat (Iloprostbeschichtung) werden 0,48 mg Iloprost unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung gelöst und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For a coating with a synthetic prostaglandin derivative (Iloprostbeschichtung) 0.48 mg iloprost under aseptic conditions in the basic solution or an appropriate drug-containing solution are dissolved and stored until coating at -10 ° C.

Für eine Dexamethasonbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes Dexamethasonpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For Dexamethasonbeschichtung 4.8 mg finely divided Dexamethasonpulver under aseptic conditions in the basic solution or an appropriate drug-containing solution is dispersed and stored until coating at -10 ° C.

Für eine Gentamicinbeschichtung werden 4,8 mg fein verteiltes Gentamicinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For gentamicin coating 4.8 mg of finely divided gentamicin powder under aseptic conditions in the basic solution or an appropriate drug-containing solution is dispersed and stored until coating at -10 ° C.

Für eine Heparinbeschichtung werden 24 mg fein verteiltes Heparinpulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For a heparin coating 24 mg of finely divided heparin powder under aseptic conditions in the basic solution or an appropriate drug-containing solution is dispersed and stored until coating at -10 ° C.

Für eine Urokinasebeschichtung werden 200 000 Einheiten fein verteiltes Urokinasepulver unter aseptischen Bedingungen in der Grundlösung oder einer entsprechenden arzneistoffhaltigen Lösung dispergiert und bis zur Beschichtung bei -10°C gelagert. For Urokinasebeschichtung 200 000. units Urokinasepulver finely divided under aseptic conditions in the basic solution or an appropriate drug-containing solution is dispersed and stored until coating at -10 ° C.

Zur Beschichtung wird das jeweilige Biomaterial unter aseptischen Bedingungen bei etwa Zimmertemperatur in die jeweilige klebrige Lösung getaucht, wobei das beschichtete Material dann bei etwa 40°C getrocknet wird. For coating the respective biomaterial is immersed under aseptic conditions at about room temperature in the respective sticky solution, wherein the coated material is then dried at about 40 ° C.

Mit derartigen Lösungen wurden handelsübliche Gefäßstützen, die sogenannten Stents, Gefäßprothesen, Karbonfasergeflechte, Schrittmacherelektroden, Defibrillatorelektroden, diagnostische und therapeutische Plastikkatheter für Angiologie und Kardiologie ohne und mit Ballon, Schläuche und Beutel wie in der Transfusionsmedizin gebräuchlich, Schlauchsysteme von Herz-Lungenmaschinen, entsprechende Oxigenatoren, Plastikmandrins von Braunülen sowie Arterienkanülen oder Nahtmaterial für Gefäßanastomosen beschichtet. With such solutions, commercially available stents, called stents, vascular prostheses, carbon fiber braids, pacemaker electrodes, defibrillator electrodes, diagnostic and therapeutic plastic catheter for Angiology and cardiology and without balloon, tubing and bags, as in the transfusion medicine use, tube systems of heart-lung machines, corresponding oxygenators were Plastikmandrins of cannulas and arterial cannulas or suture coated for vascular anastomoses. Die Beschichtung haftete auf allen diesen Materialien einwandfrei und baut sich im Blutstrom oder in dem Gewebe in gewünschter Weise permanent ab. The coating adhered perfectly on all these materials and builds up in the blood stream or in the tissue in a desired manner from permanently. Dieser Abbau wurde in Tests ex vivo und in vivo überprüft. This reduction was verified in tests ex vivo and in vivo.

Das Testsystem ex vivo, als Modell eines extrakorporalen Kreislaufes, bestand aus einer Braunüle zur Blutabnahme aus der menschlichen Cubitalvene, an die ein paralleles Schlauchsystem angeschlossen war, das aus sechs ca. fünf Zentimeter langen Schlauchstücken bestand, die aus Zuleitungen von Blutkonserven hergestellt waren. The test system ex vivo, as a model of an extracorporeal circuit consisted of a Braunüle to draw blood from the human cubital vein to which a parallel tubing was attached, which consisted of six about five centimeters long tube pieces, which were made of supply lines of stored blood. In diese Schläuche wurden entsprechend beschichtete und unbeschichtete Biomaterialien eingebracht. In these hoses according coated and uncoated biomaterials were charged. Durch Blutabnahme am Ende der jeweiligen Schläuche wurde sichergestellt, daß die Biomaterialien mit Blut in Kontakt kamen. By venipuncture at the end of the respective tubes has been ensured that the biomaterials have come into contact with blood. An jeden der Schläuche konnte zeitabhängig nach dem Blutkontakt mit einer Spritze Blut abgenommen werden. To each of the tubes blood could be decreased time-dependently after contact with blood with a syringe. In den so gewonnenen Blutproben hat sich die Untersuchung der TAT-Komplexe sowie der Prothrombinfragmente F 1-2 als biochemische Marker für die aktivierte Gerinnung bewährt. In the thus obtained blood samples, the study of TAT complexes and prothrombin fragments F has proven to be 1-2 biochemical marker for activated clotting. Nach dem Blutkontakt wurden die Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie mikroskopisch auf die Anwesenheit gebildeter Blutgerinnsel untersucht. After contact with blood, the materials were removed and macroscopically and microscopically for the presence of blood clots formed. Eine weitere Charakterisierung etwaiger Gerinnsel erfolgte mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie, und zwar hinsichtlich Fibrinablagerungen und aggregierten Thrombozyten. Further characterization of any clot was performed using scanning electron microscopy, namely respect fibrin and platelets aggregate.

Für einen Test in vivo wurden z. For a test for in vivo were. B. Plastikmandrins der Braunülen oder der Arterienkatheter beschichtet und in die Femoralarterien von nicht antikoagulierten Tieren eingebracht. B. Plastikmandrins the cannulas of the arterial catheter or coated and placed in the femoral arteries of non-anticoagulated animals. Als Kontrolle dienten unbeschichtete bzw. nur mit dem im Körper abbaubaren Beschichtungsmaterial beschichtete Mandrins. uncoated or coated only with the degradable in the body coating material stylet served as controls. Nach Beendigung der Versuche wurden die Materialien herausgenommen und makroskopisch sowie mikroskopisch und rasterelektronenmikroskopisch auf Blutgerinnsel untersucht. After completion of the tests, the materials were removed and macroscopically and microscopically and scanning electron microscopy to blood clots. Die mit den Mandrins in Berührung gekommenen Venenwände wurden mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie und verschiedenen histologischen Methoden hinsichtlich Fibrinablagerungen, aggregierter Thrombozyten sowie Gewebereaktionen der Gefäßwände beurteilt. The coming into contact with the stylet vein walls were assessed using scanning electron microscopy and various histological methods with regard to fibrin, platelets aggregate and tissue reactions of the vessel walls.

Claims (14)

1. Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Material, sogenanntes Biomaterial, wobei die Beschichtung aus einem blut- und gewebeverträglichen Beschichtungsmaterial besteht, durch das eine durch Anhaften von plasmatischen oder zellulären Bestandteilen ausgelöste Blutgerinnung an dem Biomaterial verhindert wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial ein auf dem Biomaterial selbsthaftendes Material ist, das auf der Oberfläche des Biomaterials eine lackartige Haftschicht bildet und im Körper permanent degradiert wird. 1. Coating for in the bloodstream or into the tissue of the human body can be introduced material, so-called bio-material, wherein the coating consists of a blood and tissue-compatible coating material, caused by the one by adhesion of plasmatic or cellular constituents blood clotting is prevented to the biomaterial, characterized in that the coating material is a pressure sensitive adhesive on the biomaterial material that forms on the surface of the biomaterial a paint-like adhesive layer and is permanently degraded in the body.
2. Beschichtungsmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial hydrolytisch und/oder enzymatisch und/oder durch sonstige Zerfallsprozesse permanent degradiert wird. 2. Coating material according to claim 1, characterized in that the coating material and / or is permanently degraded due to other decomposition processes hydrolytically and / or enzymatically.
3. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Beschichtungsmaterial biodegradierbare synthetische Polymere, wie Polyglykole und Polylaktide sowie entsprechende Mischpolymerisate oder Mischungen, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvaleriate sowie entsprechende Mischpolymerisate oder Mischungen, und Polydioxanon, ferner Stärke, Gelatine, Zellulose, Polyglykolsäure, Acrylsäure und Methacrylsäure sowie deren Derivate sowie synthetische Polymere verwendet werden. 3. Coating according to any one of the preceding claims, characterized in that, as a coating material biodegradable synthetic polymers such as polyglycols and polylactides, as well as corresponding copolymers or mixtures, polyhydroxybutyrates and polyhydroxyvaleriates and corresponding copolymers or mixtures, and polydioxanon, further starch, gelatin, cellulose, polyglycolic acid acrylic acid and methacrylic acid and their derivatives and synthetic polymers are used.
4. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Beschichtungsmaterial zunächst als Lösung, Dispersion oder Emulsion vorliegt und nach Aufbringen auf das Biomaterial und anschließender Trocknung eine trockene dünne Haftschicht bildet. 4. Coating according to one of the preceding claims, characterized in that the coating material is initially present as a solution, dispersion or emulsion and forms a dry thin adhesive layer following application to the biomaterial and subsequent drying.
5. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Schichten aus ggf. unterschiedlichen Beschichtungsmaterialien vorgesehen sind. 5. The coating according to any one of the preceding claims, characterized in that several layers of different coating materials are provided if necessary.
6. Beschichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht mit der längsten Verweildauer im Körper die unterste Schicht bildet. 6. The coating according to claim 5, characterized in that the layer with the longest dwell time is the lowest layer in the body.
7. Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial Arzneistoffe eingearbeitet sind. 7. The coating according to any one of the preceding claims, characterized in that in the coating material drugs are incorporated.
8. Beschichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial die Blutgerinnung hemmende Arzneistoffe eingearbeitet sind. 8. The coating according to claim 7, characterized in that the blood coagulation-inhibiting drugs are incorporated into the coating material.
9. Beschichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Arzneistoffe zur Hemmung der plasmatischen und zellulären Blutgerinnung eingearbeitet sind. 9. The coating according to claim 8, characterized in that drugs are incorporated for inhibiting plasma and cellular blood clotting.
10. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial entzündungshemmende Arzneistoffe eingearbeitet sind. 10. The coating according to any one of claims 7 to 9, characterized in that anti-inflammatory drugs are incorporated into the coating material.
11. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial Antibiotika eingearbeitet sind. 11. Coating according to one of claims 7 to 10, characterized in that there are incorporated in the coating material antibiotics.
12. Beschichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die entzündungshemmenden Arzneistoffe Cortikoide enthalten. 12. The coating according to claim 10, characterized in that the anti-inflammatory drugs include corticoids.
14. Beschichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in das Beschichtungsmaterial gefäßrelaxierende Arzneistoffe eingearbeitet sind. 14. A coating according to any one of claims 7 to 12, characterized in that in the coating material vasorelaxant drugs are incorporated.
15. Verwendung der Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für Infusions-, Herz- oder Ballonkatheter, Elektroden für Herzschrittmacher und Defibrillatoren, Nahtmaterial und Stützkonstruktionen für Gefäße, sogenannte Stens. 15. Use of the coating according to any of the preceding claims for infusion, heart or balloon catheters, electrodes for heart pacemakers and defibrillators, suture material and support structures for vessels, so-called Sten.
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