DE4329533A1 - Dibenzyl-N,N-dialkylphosphorigsäureamide als Phosphorylierungsreagenzien sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Dibenzyl-N,N-dialkylphosphorigsäureamide als Phosphorylierungsreagenzien sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft Dibenzyl-N,N-dialkylphosphorigsäureamide der allgemeinen Formel I,
wobei R₁ = R₂ = Alkyl von C₁-C₁₂, gegebenenfalls substituiertes oder cyclisches Alkyl, R₃ = R₄ = Benzyloxy bedeutet, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus N,N- Alkylphosphorigsäuretriamiden und Benzylalkohol.
Dibenzyl-N,N-dialkylphosphorigsäureamide der allgemeinen Formel I sind milde und sehr effiziente Phosphinylierungsmittel bzw. Phosphorylierungsmittel (R. B. Johns, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 101-102). Bei ihrem Einsatz wird die zu phosphorylierende Verbindung z. B. mit einem Überschuß des trivalenten Phosphorylierungsmittels und einem sauren Katalysator, zumeist Tetrazol (C.-H. Wong, Tetrahedron 47 (1991) 2643-2648) zunächst zum Phosphorigsäureester umgesetzt, welcher dann mit einem Oxydationsmittel, üblicherweise m- Chlorperbenzoesäure (B. Fraiser-Reid, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 979-982) zum eigentlichen Phosphorsäureester oxydiert wird.
Bei dieser Methode erweist sich als besonders nachteilig, daß das als "Katalysator" benötigte Tetrazol nicht in katalytischen, sondern in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden muß, da es durch das bei der Reaktion gebildete, sekundäre Amin neutralisiert wird. Aufgrund der hohen Kosten von Tetrazol ist also dieses Verfahren nicht kostengünstig durchführbar.
Trotz der relativ hohen Kosten dieses Verfahrens finden aber trivalente Phosphorylierungsmittel der allgemeinen Formel I zunehmend Einsatz bei der Synthese biologisch aktiver Phosphorsäureestern. So z. B. bei der Phosphorylierung von Inositolen (D. C. Billington, "The Inositol Phosphates - Chemical Synthesis and Biological Significance" 1. Auflage VCH Verlagsgesellschaft Weinheim), Zuckern (C.-H. Wong, J. Am. Soc. 115 (1993) 2260-2267), Aminosäuren, Peptiden und DNA-Fragmenten (W. Bannwarth, Helvetica Chimica Acta 70 (1987) 175-186). Daher ist es auch nicht verwunderlich, daß in den letzten Jahren intensiv nach Synthesewegen zu diesen trivalenten Phosphorylierungsmitteln gesucht wurde.
Bei einem von Wong (C.-H. Wong, Tetrahedron 47 (1991) 2643-2648) beschriebenen Verfahren wird ein Äquivalent Diethylamin mit Phosphortrichlorid in Diethylether und in Anwesenheit von Triethylamin zu Et₂NPCl₂ und anschließend mit zwei Äquivalenten Benzylalkohol in Anwesenheit von Triethylamin zu Dibenzyl-N,N-Diethylphosphorigsäure­ amid umgesetzt. Die Reaktionsführung gestaltet sich bei dieser Methode schwierig, da die gebildeten Ammoniumsalze Edukte einschließen und somit eine rasche und vollständige Umsetzung erschweren. Dadurch sind Reaktionszeiten von 60 Stunden für eine vollständige Reaktion nötig. Das gebildete Triethylaminhydrochlorid muß zudem vor der Vakuumdestillation abfiltriert werden, was durch die hohe Luftempfindlichkeit des Dibenzyl- N,N-Diethylphosphorigsäureamids problematisch ist.
Eine luftstabilere Verbindung ist Dibenzyl-N,N-Diisopropylphosphorigsäureamid, welches von W. Bannwarth (W. Bannwarth, Helvetica Chimica Acta 70 (1987) 175-186) beschrieben wird. Die Synthese geht auch hier von Phosphortrichlorid aus, welches jedoch zuerst mit einem Äquivalent Benzylalkohol in Anwesenheit von Pyridin in Diethylether zu BnPCl₂, dann mit einem Überschuß Diisopropylamin zu BnOP(NiPr₂)₂ und anschließend mit Benzylalkohol zu Dibenzyl-N,N-diisopropylphosphorigsäureamid umgesetzt wird. Die Reinigung erfolgt bei diesem Verfahren durch Säulenchromatographie, was gleichbedeutend mit einem großen Arbeitsaufwand ist und zudem die Ansatzgröße von vornherein stark limitiert.
Bei der Umsetzung von Hexaalkyl-phosphorigsäure-triamiden mit zwei Äquivalenten Alkohol treten diese Nachteile nicht in Erscheinung, da keine Salzbildung erfolgt und bei der richtigen Kombination von Alkohol und Phosphorigsäuretriamid die gebildeten Produkte mittels Vakuumdestillation gereinigt werden können. In der Regel werden bei diesen Verfahren Ausbeuten von ca. 50% erzielt (H.-D. Block, Houben-Weyl, Bd.E 1, 442-444).
Nach diesem Konzept wurde von Watanabe (Y. Watanabe, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 255- 256; B. A. Arbuzov, Izvest. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khimicheskaya (1982) 588) ein Verfahren beschrieben, bei dem ein Äquivalent Hexaethyl-phosphorigsäure-triamid mit einem Äquivalent 1,2-Bis-(hydroxymethyl)-benzol zu O-Xylylen-N,N-diethylphosphorigsäuretriamid umgesetzt wird, welches durch Vakuumdestillation gereinigt werden kann. Analog wurde von Bruzik (K. S. Bruzik, Tetrahedron 48 (1992) 5523-5542) aus Hexamethyl-phosphorigsäure-triamid und 1,2-Bis-(hydroxymethyl)-benzol O-Xylylen-N,N-dimethylphosphorigsäuretriamid hergestellt. Die Kosten für 1,2-Bis-(hydroxymethyl)-benzol liegen allerdings ca. 200 mal höher als diejenigen für Benzylalkohol. Aus Kostengründen muß daher der Gebrauch des Reagenzes auf den Einsatz in kleinem Maßstab im Labor beschränkt bleiben.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß alle oben beschriebenen Verfahren schwerwiegende Nachteile haben wie unbefriedigende Ausbeuten, komplizierte Reaktionsführung, unzureichende Verfügbarkeit von Ausgangsmaterialien sowie hohe Kosten.
Mit dem Ziel ein Phosphorylierungsreagenz in großem Maßstab kostengünstig herzustellen, und einzusetzen wäre ein Verfahren wünschenswert, bei dem folgende Forderungen erfüllt sein sollten:
  • 1. Als Ausgangsmaterialien sollten leicht verfügbarer, kostengünstiger Benzylalkohol und leicht verfügbares Hexamethyl-phosphorigsäure-triamid oder Hexaethyl-phosphorigsäure- triamid dienen.
  • 2. Die Synthese sollte in einem einstufigen Prozeß ausschließlich zu Dibenzyl-N,N-dimethyl­ phosphorigsäureamid bzw. Dibenzyl-N,N-diethylphosphorigsäureamid in hohen Ausbeuten führen.
  • 3. Eine eventuell nötige Reinigung der Produkte sollte durch einfache physikalische Trennung z. B. Destillation erfolgen.
  • 4. Das Phosphorylierungsreagenz sollte nur geringe Katalysatormengen (Edukt : Katalysator = 1000 : 1 bis 10 : 1) benötigen.
  • 5. Die Phosphorylierung der Edukte sollte quantitativ durchführbar sein.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein derartiges Verfahren (Schema I).
Wesentlicher Inhalt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Herstellung des bisher nicht bekannten Dibenzyl-N,N-dimethylphosphorigsäureamids.
Dabei werden zwei Äquivalente Benzylalkohol mit einem Äquivalent Hexamethyl- phosphorigsäure-triamid (oder Hexamethyl-phosphorigsäure-triamid) ohne Lösungsmittel erhitzt. Der optimale Temperaturbereich dafür liegt zwischen 50-150°C, bevorzugt zwischen 80-130°C und besonders bevorzugt zwischen 95-105°C. Alternativ dazu kann die Reaktion auch in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. Xylol durchgeführt werden. Zur Verfolgung des Reaktionsablaufes und um das Gleichgewicht der Reaktion auf die Produktseite zu verschieben, wird das bei der Reaktion entwickelte Dimethylamin (Kühlmedium -15°C) oder Diethylamin (Kühlwasser +20°C) abdestilliert, bis die theoretisch zu erwartende Menge an Dimethylamin (oder Diethylamin) entwichen ist. Ist dies der Fall, so wird das gebildete Dibenzyl-N,N-dimethylphosphorigsäureamid (oder Dibenzyl-N,N-diethylphosphorigsäure­ amid) im Vakuum destilliert. Überraschenderweise werden dabei die gewünschten Produkte mit hoher Reinheit und nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.
Bei der Phosphorylierung von Hydroxyfunktionen in unterschiedlichsten Edukten, z. B. Inositolen, Zuckern, Aminosäuren, Peptiden, DNA-Fragmenten (s. oben) oder generell Hydoxyverbindungen wird folgendermaßen verfahren. Das Edukt wird mit einem Überschuß Phosphorylierungsreagenz in Gegenwart katalytischer Mengen des Katalysators z. B. Tetrazol erwärmt. Die optimal eingesetzte Katalysatormenge liegt im Bereich von Edukt : Katalysator = 1000 : 1 bis 1 : 1, bevorzugt zwischen 100 : 1 und 1 : 1 und besonders bevorzugt zwischen 30 : 1 und 1 : 1.
Als besonders vorteilhaft erweist sich bei derartigen Phosphorylierungen das erfindungsgemäß hier zum ersten Mal beschriebene Reagenz Dibenzyl-N,N-dimethyl-phosphorigsäureamid. Das bei der Reaktion gebildete Dimethylamin kann nämlich aufgrund seines niedrigen Siedepunktes (7°C ) und seiner hohen Flüchtigkeit besonders leicht mit Hilfe eines Stickstoffstromes oder durch leichtes Erwärmen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, wodurch auch bei sehr niedrigen Katalysatorkonzentrationen ein quantitativer Reaktionsumsatz und damit hohe Ausbeuten an den entsprechend phosphorylierten Produkten erreicht werden kann.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß mit dem erfindungsmäßigen Verfahren unter Verwendung preiswerter Chemikalien die hier beschriebenen, sehr effizienten Phosphorylierungsreagenzien der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten besonders kostengünstig hergestellt werden können, und daß diese Reagenzien aufgrund der damit erzielbaren hohen Ausbeuten die Phosphorylierung unterschiedlichster Hydroxyverbindungen auf besonders wirtschaftliche Weise gestatten.
Die Erfindung wird in den Beispielen 1-3 weiter erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von Dibenzyl-N,N-dimethylphosphorigsäureamid 1 (Schema I, Gl. 1)
Unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff (N₂) wurden 16.3 g [100 mmol] Hexamethyl- phosphorigsäure-triamid und 21.6 g [200 mmol] Benzylalkohol auf 95°C erhitzt. Innerhalb von 45 min wurden 12.0 ml Dimethylamin in einer auf -15°C gekühlten Vorlage aufgefangen. Anschließend wurde das entstandene Dibenzyl-N,N-Dimethylphosphorigsäureamid (1) im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 23.2 g (80%) 1 farblose Flüssigkeit (Sdp0.01: 132-134°C).
¹H-NMR (250.13 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 2.64 (2d, 6H, 2 CH₃, JP,H = 8.9 Hz); 4.79, 4.83 (2d, 4H, 2 CH₂-Ph); 7.39 (m, 10H, 2 Ph)
{¹H} ¹³C (62.89 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 34.50 (d, CH₃, JCP = 19.2 Hz); 65.20 (d, CH₂-Ph, JCP = 15.5 Hz); 127.09, 127.23, 128.09 (C-arom.), 138.50 (d, C-ipso-arom., JCP = 5.9 Hz)
Beispiel 2 Herstellung von Dibenzyl-N,N-diethylphosphorigsäureamid 2 (Schema I, Gl. 1)
Unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff (N₂) wurden 24.7 g [100 mmol] Hexaethyl- phosphorigsäure-triamid und 21.6 g [200 mmol] Benzylalkohol auf 105°C erhitzt. Innerhalb von 45 min wurden 18.5 ml Diethylamin abdestilliert. Anschließend wurde das entstandene Dibenzyl-N,N-diethylphosphorigsäure-amid 2 im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 27.3 g (86%) 2 farblose Flüssigkeit (Sdp0.01: 142-145°C).
Die NMR-Spektren sind identisch mit Literaturangaben (C.-H. Wong, Tetrahedron 47 (1991) 2643-2648).
Beispiel 3 Phosphorylierung von 1D-1-O-Butyryl-2,3-O-Isopropyliden-4,6-O-Dibenzoyl-myo-Inositol (Schema I, Gl. 2)
Unter einer Schutzgasatmosphäre von Stickstoff (N₂) wurden 250 mg [0.5 mmol] 1D-1-O- Butyryl-2,3-O-Isopropyliden-4,6-O-Dibenzoyl-myo-Inositol, 289 mg [1.0 mmol] Dibenzyl- N,N-dimethylphosphorigsäureamid 1 und 3.5 mg [0.05 mmol] Tetrazol in 5 ml CH₂Cl₂ 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Ansatz auf -40°C abgekühlt und zu der Mischung innerhalb von 5 min eine Lösung von 300 mg (85%ig) [1.5 mmol] m- Chlorperbenzoesäure in 2.5 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Die Mischung wurde anschließend bei 0°C weitere 1.5 Stunden gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf literaturbekannte Weise (R. B. Johns, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 101-102) aufgearbeitet. Man erhielt nach Säulenchromatographie (Hexan/AcOEt, 2 : 1) 310 mg (81%) 1D-1-O-Butyryl-2,3-O- Isopropylidene-4,6-O-Dibenzoyl-5-O-(Dibenzylphosphat)-myo-Inositol als farblosen Sirup.

Claims (18)

1. Dibenzyl-N,N-dialkylphosphorigsäureamide der allgemeinen Formeln I, wobei R₁ = R₂ = Methyl, R₃ = R₄ = Benzyloxy bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, wobei R₁ = R₂ = Methyl oder Ethyl, R₃=R₄ = Benzyloxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Hexamethyl-phosphorigsäure-triamid oder Hexaethyl-phosphorigsäure-triamid mit zwei Äquivalenten Benzylalkohol erhitzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die dort beanspruchte Umsetzung ohne Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzungen im Temperaturbereich von 60-150°C durchgeführt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzungen bevorzugt im Temperaturbereich von 80-130°C durchgeführt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese Umsetzungen besonders bevorzugt im Temperaturbereich von 95-105°C durchgeführt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 2-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem hochsiedenden Lösungsmittel z. B. Xylol durchgeführt wird.
8. Verfahren zur Phosphorylierung von Hydroxyverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindungen in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines sauren Katalysators auf ansonst bekannte Weise umgesetzt und so phosphoryliert werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydoxyverbindungen Inositolderivate verwendet werden.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydoxyverbindungen Zucker verwendet werden.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Edukte Aminosäuren umgesetzt werden.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Edukte Peptide eingesetzt werden.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Edukte DNA-Fragmente umgesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 8-13, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Tetrazol verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 8-14, dadurch gekennzeichnet, daß geringe, sogenannte katalytische Mengen des Katalysators verwendet werden.
16. Verfahren nach Anspruch 8-15, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator im molaren Verhältnis von Edukt : Katalysator im Bereich von 1000 : 1 bis 1 : 1 eingesetzt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 8-15, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator im molaren Verhältnis von Edukt : Katalysator im Bereich von 100 : 1 bis 10 : 1 eingesetzt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 8-15, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator im molaren Verhältnis von Edukt : Katalysator im Bereich von 30 : 1 bis 1 : 1 eingesetzt wird.
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