DE4307352A1 - Preparation for therapy and especially prophylaxis of diseases of the digestive tract - Google Patents
Preparation for therapy and especially prophylaxis of diseases of the digestive tractInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Präparat zur Therapie und insbesondere Prophylaxe von Erkrankungen des Ver dauungstraktes, die bei Anwesenheit von Bakterien, ins besondere bei Anwesenheit von Helicobacter pylori auf treten.The invention relates to a preparation for therapy and in particular prophylaxis of diseases of the ver the digestive tract, in the presence of bacteria, ins especially in the presence of Helicobacter pylori to step.
Es gibt auch eine Vielzahl von Bakterien, die ursprüng lich vom Tier auf den Menschen übertragen worden sind (Zooanthroponosen) wie zum Beispiel gastrische Spiril len und Campylobacter-pylori-like-Organisms (GCLO), die gleiche Krankheiten/Läsionen wie Helicobacter pylori auslösen können. There are also a variety of bacteria that originally have been transferred from animals to humans (Zoo anthroponoses) such as gastric spiral len and Campylobacter pylori-like organisms (GCLO), the same diseases / lesions as Helicobacter pylori can trigger.
Diese von Helicobacter pylori verschiedenen Keime wer den auch von Mensch zu Mensch weiter übertragen. Die Durchseuchung mit nicht-Helicobacter pylori Bakterien ist nicht zu unterschätzen. Diese Bakterien leben auch wie Helicobacter pylori in der gleichen ökologischen Nische, d. h. auf und in der Magenschleimhaut unter der schützenden Schleimschicht. Besonders gefährdet sind Hunde- und Katzenhalter, sich mit diesen Keimen zu in fizieren.These germs different from Helicobacter pylori who which is also transmitted from person to person. The Infection with non-Helicobacter pylori bacteria is not to be underestimated. These bacteria also live like Helicobacter pylori in the same ecological Niche, d. H. on and in the gastric mucosa under the protective mucus layer. Are particularly at risk Dog and cat owners to get in with these germs fection.
Krankheitsbilder, an denen Helicobacter pylori betei ligt ist, werden in den folgenden Publikationen disku tiert: "Chronic Alcoholic Gastritis", Rajiv Uppal, MD; Syed K. Lateef, MD; Mark A. Korsten, MD; Fiorenzo Paronetto, MD; Charles S. Lieber, MD, Archives of Internal Medicine, April 1991, Vol. 151, Seite 760-764; "Detection and identification of Helicobacter pylori by the polymerase chain reaction", C Clayton, K Kleanthous, S Tabaqchali, J Clin Pathol 1991, 44, Seite 515-516. Ein Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Helicobacter pylori und Magenkrebs findet sich im Aufsatz "Helicobacter pylori and gastric carcinoma", R.J.L.F. Loffeld, I. Willems, J.A. Flendrig & Arends, J.W. Histopathology 1990, 17, Seite 537-541.Diseases in which Helicobacter pylori is involved is discussed in the following publications animals: "Chronic Alcoholic Gastritis", Rajiv Uppal, MD; Syed K. Lateef, MD; Mark A. Korsten, MD; Fiorenzo Paronetto, MD; Charles S. Lieber, MD, Archives of Internal Medicine, April 1991, vol. 151, pages 760-764; "Detection and identification of Helicobacter pylori by the polymerase chain reaction ", C Clayton, K Kleanthous, S Tabaqchali, J Clin Pathol 1991, 44, Page 515-516. An indication of a connection between Helicobacter pylori and gastric cancer in the article "Helicobacter pylori and gastric carcinoma", R.J.L.F. Loffeld, I. Willems, J.A. Flendrig & Arends, J.W. Histopathology 1990, 17, pages 537-541.
Bislang bekannte Präparate zur Therapie der in den oben zitierten Publikationen genannten Erkrankungen weisen ein ungünstiges Verhältnis von Wirksamkeit und Nebenwirkungen auf. Aufgrund der gravierenden Folgen einer Infektion mit Helicobacter pylori, s. o., ist eine wirksame und unbedenkliche Prophylaxe und ggf. Therapie erforderlich.Previously known preparations for the therapy of in the Diseases cited above publications exhibit an unfavorable ratio of effectiveness and Side effects. Because of the serious consequences infection with Helicobacter pylori, p. o., is one effective and safe prophylaxis and possibly therapy required.
Die oben genannten Erkrankungen werden nach bislang angewandten Therapieverfahren mit Präparaten behandelt, deren wirksames Prinzip z. B. Wismutsalze sind. Da eine alleinige Therapie mit diesen Salzen sich als nicht ausreichend erwies, mußte ergänzend eine komplizierte antibiotische Kombinationstherapie durchgeführt werden (z. B. mit Amoxicillin und Metronidazol). Durch den lang jährigen Einsatz von Wismutpräparaten ist deren Neben wirkungsprofil hinreichend bekannt: Im Vordergrund wurden neurotoxische Symptome beobachtet. Seit geraumer Zeit wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Wismutprä paraten in Frage gestellt. Das Nebenwirkungsspektrum der bisher verwendeten Antibiotika ist hinreichend be kannt.The above diseases are considered to be so far applied therapy procedures treated with preparations, whose effective principle z. B. are bismuth salts. There one sole therapy with these salts turns out not to be proved sufficiently, had to be a complicated one antibiotic combination therapy can be performed (e.g. with amoxicillin and metronidazole). Through the long years of use of bismuth preparations is their side effect profile well known: in the foreground neurotoxic symptoms were observed. For quite some time Time becomes the benefit-risk ratio of bismuth prep questioned. The spectrum of side effects the antibiotics used to date are sufficient knows.
Derartige Behandlungsverfahren werden beispielsweise im Aufsatz "Diagnostic value of decreasing IgG, IgA, and IgM antibody titres after eradication of Helicobacter pylori", Timo U. Kosunen, Kari Seppala, Seppo Sarna, Pentti Sipponen, The Lancet, Vol 339, 11. April 1992, Seite 893 sowie in dem Übersichtsartikel von J. Ormand und N. Talley: "Helicobacter pylori: Controversies and an Approach to Management" aus Mayo Clin. Proc. 65: 414-426, 1990, beschrieben.Such treatment methods are for example in Article "Diagnostic value of decreasing IgG, IgA, and IgM antibody titres after eradication of Helicobacter pylori ", Timo & Kosunen, Kari Seppala, Seppo Sarna, Pentti Sipponen, The Lancet, Vol 339, April 11, 1992, Page 893 and in the review by J. Ormand and N. Talley: "Helicobacter pylori: Controversies and an Approach to Management "from Mayo Clin. Proc. 65: 414-426, 1990.
Darüber hinaus führt die bisherige symptomatische The rapie mit Antacida, H2-Blockern und ATPase-Hemmern in der Regel zu einer Überwucherung des Magens mit Bakte rien oder Pilzen, insbesondere Helicobacter pylori, da der Säureschutz des Hohlorgans verlorengegangen ist. Einhergehend mit der Säurehemmung kommt es zu einem massiven Sekretionsrückgang von Lysozym aus den Magen drüsen. Dieses körpereigene, antibakteriell wirkende Enzym ist essentiell für die Repression von Helico bacter pylori. Insofern begünstigt die Säuresuppression den ätiopathogenetischen Faktor für die diversen gastro-intestinalen Läsionen. Abgesehen von speziellen Indikationen ist die Säuresupression obsolet und sollte aus ethischen und volkswirtschaftlichen Gründen durch Lantibiotikaprophylaxe und -therapie ersetzt werden.In addition, the previous symptomatic therapy with antacids, H 2 blockers and ATPase inhibitors usually leads to an overgrowth of the stomach with bacteria or fungi, especially Helicobacter pylori, since the acid protection of the hollow organ has been lost. Along with the inhibition of acid, there is a massive decrease in secretion of lysozyme from the gastric glands. This endogenous, antibacterial enzyme is essential for the repression of Helico bacter pylori. In this respect, acid suppression favors the etiopathogenetic factor for the various gastrointestinal lesions. Apart from special indications, acid suppression is obsolete and should be replaced by lantibiotic prophylaxis and therapy for ethical and economic reasons.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Präparat der einleitend genannten Art derart anzugeben, das es eine hohe Wirksamkeit ohne Nebenwirkungen ge währleistet.The object of the present invention is therefore a To specify a preparation of the type mentioned in the introduction in such a way that there is a high effectiveness without side effects ensures.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß als Wirkstoff eine definierte Dosis eines Polypeptidan tibioticums enthalten ist, durch dessen Applikation eine Wirkstoffkonzentration von mindestens 5 µg/ml am Wirkort erreicht wird.This object is achieved in that as a drug a defined dose of a polypeptide tibioticums is contained, through its application an active substance concentration of at least 5 µg / ml on Place of action is reached.
Die antibakterielle Wirksamkeit von Lantibiotica, ins besondere von Nisin, ist bereits bekannt. Eine Verwen dung als Lebensmittelzusatz wird beispielsweise in der EP-A-0 453 972 beschrieben. Die antibakterielle Wirk samkeit von Nisin ist darüber hinaus auch in der US-PS 5 043 176 angegeben. Die Verwendung von Nisin im kosme tischen Bereich ist in der DE-OS 39 38 140 beschrieben.The antibacterial effectiveness of Lantibiotica, ins special of Nisin, is already known. A use Food additive is used, for example, in the EP-A-0 453 972. The antibacterial effect Nisin is also present in the US PS 5,043,176. The use of nisin in the cosmos table area is described in DE-OS 39 38 140.
Helicobacter pylori ist der ätiopathogenetische Faktor für die chronische Gastritis. Diese führt im Laufe der Zeit zur Schleimhautatrophie und intestinalen Metapla sie. Endstadium dieser Prozesse ist in der Regel der Magentumor.Helicobacter pylori is the etiopathogenetic factor for chronic gastritis. This leads in the course of Time to mucosal atrophy and intestinal metapla they. The final stage of these processes is usually the Stomach tumor.
Durch rechtzeitigen prophylaktischen Einsatz von Nisin ließe sich die Inzidenz dieser Tumoren drastisch senken. Die Helicobacter pylori-Besiedlung des Magens führt zu einer Schwächung der Schleimhautresistenz, so daß Patienten, die auf die regelmäßige Einnahme von Corticosteroiden und nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDS) angewiesen sind, peptische Geschwüre ent wickeln. Through timely prophylactic use of nisin the incidence of these tumors could be drastic reduce. The Helicobacter pylori colonization of the stomach leads to a weakening of mucosal resistance, so that patients on regular use of Corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) are instructed to develop peptic ulcers wrap.
Auch bei diesem Patientengut kann durch den rechtzei tigen prophylaktischen Einsatz von Nisin eine erheb liche Reduzierung dieser Krankheit erreicht werden. In diesem Zusammenhang sollte auch an den Zusatz einer nisinoiden Substanz zu alkoholischen Getränken gedacht werden, um den bei Alkoholikern so gefürchteten Magen durchbruch und die alkoholische Gastritis zu ver hindern.This patient can also be timely prophylactic use of nisin reduction of this disease can be achieved. In This connection should also include the addition of a Nisinoid substance intended for alcoholic beverages to the stomach so feared by alcoholics breakthrough and ver alcoholic gastritis prevent.
Etwa die Hälfte der Weltbevölkerung ist mit Helico bacter pylori besiedelt. Durch geeignete Screening-Pro gramme (Serologie, Atemtest) lassen sich Risikogruppen leicht identifizieren. In diesen Fällen käme dem pro phylaktischen Einsatz von nisinoiden Substanzen eine nicht zu unterschätzende volkswirtschaftliche Bedeutung zu.About half of the world's population is with Helico bacter pylori populated. With a suitable screening pro risk groups (serology, breath test) easily identify. In these cases, the pro phylactic use of nisinoid substances Economic importance that should not be underestimated to.
Der prophylaktische Einsatz von Nisin ist medizinisch unbedenklich, da es nicht resorbiert wird und durch Pankreasenzyme insbesondere Alpha-Chymotrypsin inakti viert wird.The prophylactic use of nisin is medical harmless as it is not absorbed and by Pancreatic enzymes, in particular alpha-chymotrypsin inacti fourth.
Aus therapeutischer Sicht ergeben sich folgende Indika tionen:From a therapeutic point of view, the following indications result ions:
- - Ulcus duodeni- duodenal ulcer
- - Ulcus duodeni mit gastritischer Metaplasie- Duodenal ulcer with gastritic metaplasia
- - Ulcus ventriculi- Ventricular ulcer
- - dbo. mit gastrischer Metaplasie- dbo. with gastric metaplasia
- - Erosionen- erosions
- - chronisch aktive Gastritis- chronic active gastritis
- - chronisch inaktive Gastritis- chronic inactive gastritis
- - chronisch inaktive Gastritis mit Metaplasie und/ oder Dyplasie- chronic inactive gastritis with metaplasia and / or dyplasia
- - sonstige Gastritiden- other gastritis
- - akute Gastritis - acute gastritis
- - Duodenitis- duodenitis
- - nicht-ulzeröse Dyspepsie und funktionale Dyspepsie- non-ulcerative dyspepsia and functional dyspepsia
- - andere gastro-intestinale Krankheiten- other gastrointestinal diseases
- - Barrett′s ösophagus mit Dysplasie oder Metaplasie- Barrett's esophagus with dysplasia or metaplasia
- - Erkrankung auf der Basis heterotopischer Magen mukosa im Verdauungstrakt (z. B. im Meckelschen Divertikel)- Disease based on heterotopic stomach mucosa in the digestive tract (e.g. in Meckelschen Diverticulum)
Die Verwendung eines Lantibioticums, insbesondere eines nisinoiden Wirkstoffes, erweist sich als eine äußerst wirksame Maßnahme zur Abtötung von Helicobacter pylori Bakterien. Nisinoide Substanzen sind gegenüber Magen saft resistent, weil sie Lanthionin und/oder Methyllan thionin enthalten und können sogar bei einem pH-Wert von 1-2, der typischerweise im Magen vorliegt, ihre optimale Wirkung entfalten.The use of a lantibiotic, especially one nisinoid active ingredient, proves to be an extreme effective measure to kill Helicobacter pylori Bacteria. Nisinoid substances are against stomach juice resistant because it contains lanthionine and / or methyllan contain thionine and can even at pH of 1-2, typically present in the stomach, theirs develop optimal effect.
Der Einsatz nisinoider Substanzen ist auch bei Haus- und Nutztieren sowie Labor- und Zootieren angezeigt. Bei diesen Tieren wurden Bakterien nachgewiesen, die in der gleichen ökologischen Nische wie Helicobacter pylori beim Menschen vorkommen. Helicobacter pylori ist unter normalen Bedingungen humanspezifisch und kommt mit Ausnahme des Affen bei den oben genannten Tieren nicht vor. Mangels ausreichender Untersuchungsergeb nisse und taxonomischer Turbulenzen auf diesem spezi ellen Sektor werden diese spirochätenähnlichen Bakterien derzeit in zwei Gruppen eingeteilt:The use of nisinoid substances is also and farm animals as well as laboratory and zoo animals. Bacteria have been detected in these animals the same ecological niche as Helicobacter pylori occur in humans. Helicobacter pylori is human-specific and comes under normal conditions except for the monkey in the above animals not before. Lack of sufficient investigation results nisse and taxonomic turbulence on this spec In this sector, these become spirochete-like Bacteria are currently divided into two groups:
- a) Gastric Campylobacter-like organisms (GCLO), nach gewiesen bei einigen nicht-human Primaten, Frett chen (H. mustelae), Nerzen usw.;a) Gastric Campylobacter-like organisms (GCLO), after directed to some non-human primates, Frett chen (H. mustelae), mink, etc .;
- b) Gastric Spirilla (Gastrospirullum spp.), nachge wiesen bei Schafen, Hunden, Katzen (H. Jelis), Meerschweinchen und Nagern (H. Muridarum).b) Gastric Spirilla (Gastrospirullum spp.), nachge showed in sheep, dogs, cats (H. Jelis), Guinea pigs and rodents (H. Muridarum).
Diese Bakterien induzieren dem Menschen vergleichbare gastro-intestinale Läsionen, so daß auch hier der Nisineinsatz wirtschaftlich sinnvoll erscheint. Außer dem werden sie häufig auf den Menschen übertragen (Zooanthroponose) und erzeugen dann das von Helico bacter pylori bekannte Bild. Auch dieses Keimspektrum sollte mit nisinoiden Substanzen angegangen werden.These bacteria induce comparable to humans gastrointestinal lesions, so that here too Use of nisine seems economically sensible. Except they are often transferred to humans (Zoo anthroponosis) and then generate that from Helico bacter pylori known picture. This spectrum of germs should be addressed with nisinoid substances.
Neueste Erkenntnisse weisen auf eine bakterielle Atio pathogenese von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa hin (chronisch endzündliche Darmerkrankungen). Auch hier ließe sich an einen Einsatz von Lantibiotica, insbe sondere von nisinoiden Substanzen, denken.The latest findings point to a bacterial atio pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis (chronic inflammatory bowel disease). Here too could be a use of Lantibiotica, esp especially of nisinoid substances.
Bei der Herstellung und Anwendung des Präparates kann die Wasserlöslichkeit von Nisin genutzt werden. Die Wasserlöslichkeit ist abhängig vom jeweils vorliegenden pH-Wert und beträgt für eine Wassermenge von 100 Milli liter 12 Gramm bei einem pH-Wert von 2,4, 1 Gramm bei einem pH-Wert von 5,6 und 0,075 Gramm bei einem pH-Wert von 7,0. Insbesondere bei niedrigen pH-Werten ist somit eine hohe Wasserlöslichkeit gegeben. In nichtpolaren Lösungsmitteln ist hingegen eine vergleichsweise ausge prägte Unlöslichkeit gegeben.In the manufacture and use of the preparation can the water solubility of nisin can be used. The Solubility in water depends on the present pH value and is for a quantity of water of 100 milli liter 12 grams at a pH of 2.4, 1 gram at pH 5.6 and 0.075 grams at pH from 7.0. This is especially true at low pH values given a high water solubility. In non-polar Solvents, on the other hand, is comparatively out characterized insolubility.
Nisin gehört zur Gruppe der Polypeptidantibiotika, Un tergruppe Lantibiotica, und besteht aus 34 Aminosäuren. Dieses Polypeptid wird von gewissen Stämmen von Lacto coccus lactis ssp. produziert.Nisin belongs to the group of polypeptide antibiotics, Un Lantibiotica, and consists of 34 amino acids. This polypeptide is used by certain strains of Lacto coccus lactis ssp. produced.
Unter Lantibiotica, deren bevorzugte Ausbildung in Nisin und nisinoiden Substanzen zu sehen ist, werden unter anderem auch Bakteriozine verstanden, die Lanthionin und/oder Methyllanthionin enthalten. Lantibiotica, whose preferred training in Nisin and nisinoid substances can be seen among other things also understood bacteriocins that Contain lanthionine and / or methyl lanthionine.
Charakteristisch ist, daß innerhalb des Nisinmoleküls fünf Ringstrukturen vorhanden sind, die jeweils eine unterschiedliche Anzahl von Aminosäuren aufweisen. Das Molekulargewicht beträgt etwa 3500. Es sind jedoch auch Molekularstrukturen, insbesondere Di- oder Multimere, bekannt geworden, die Molekulargewichte von bis zu 14000 aufweisen. Dies ist beispielsweise bei B. Jarvis, Jeffsoat, Joan & Cheeseman, Bioch. Biophys. Acta, 1968, 168 (1), Seite 153 angegeben.It is characteristic that within the nisin molecule there are five ring structures, each one have different numbers of amino acids. The Molecular weight is about 3500. However, there are also Molecular structures, especially dimers or multimers, become known, the molecular weights of up to Have 14000. For example, with B. Jarvis, Jeffsoat, Joan & Cheeseman, Bioch. Biophys. Acta, 1968, 168 (1), page 153.
Eine Wirkstoffherstellung mit bewährten Mitteln kann dadurch erfolgen, daß die nisinoide Substanz als Nisin ausgebildet ist.An active ingredient production with proven means can in that the nisinoid substance as nisin is trained.
Der grundsätzliche Aufbau von Nisin sowie Möglichkeiten zur Produktion von Nisin ergeben sich aus den Patent schriften GB 844 782 und DE 11 95 434. Weitere Produk tionsverfahren sind beispielsweise in den Patentschrif ten DE 16 17 580 sowie DE 20 00 818 angegeben. Nisi noide Substanzen (antimikrobiell wirksame Peptidana loge) können biotechnologisch hergestellt oder syn thetisch erzeugt werden.The basic structure of Nisin and possibilities for the production of nisin result from the patent publications GB 844 782 and DE 11 95 434. Other produk tion procedures are, for example, in the patent specification ten DE 16 17 580 and DE 20 00 818 specified. Nisi noide substances (antimicrobial peptidana loge) can be produced biotechnologically or syn be generated theoretically.
Durch "genetic engineering" oder gezielte Mutagenese können der natürlichen Substanz überlegene Mutanten produziert werden. Insbesondere ist es hierdurch mög lich, eine Änderung der chemischen Konfiguration, bei spielsweise durch Einführung neuer Aminosäuren bezie hungsweise Ersatz oder Deletion von Aminosäuren oder bestimmten chemischen Gruppen, durchzuführen.Through "genetic engineering" or targeted mutagenesis can mutants superior to the natural substance to be produced. In particular, this makes it possible Lich, a change in the chemical configuration, at for example by introducing new amino acids for example replacement or deletion of amino acids or certain chemical groups.
Eine Kombination der nisinoiden Substanz mit Präpara ten, die zu einer Reduktion der Mukosabarriere führen, potenziert die Wirksamkeit (z. B. Lysozym, Zyklooxyge nasehemmer, kationische Detergenzien, Chelatoren, etc.). Das Lysozym wirkt z. B. nicht nur synergistisch, sondern es bewirkt auch eine Verzögerung der Resistenz entwicklung und ist wie Nisin magensaftresistent. Ins besondere ist an eine Kombination mit Permeabilisierern gedacht.A combination of the nisinoid substance with preparation that lead to a reduction in the mucosal barrier, potentiates the effectiveness (e.g. lysozyme, cyclooxyge nasal inhibitors, cationic detergents, chelators, Etc.). The lysozyme acts e.g. B. not only synergistic, but it also causes a delay in resistance development and like Nisin is gastro-resistant. Ins is special about a combination with permeabilizers thought.
Die hohe Rückfallquote beziehungsweise Exazerbation gastro-intestinaler Erkrankungen läßt sich aufgrund der vorliegenden Untersuchungen darauf zurückführen, daß Helicobacter pylori intrazellulär in Magenepithelzellen persistiert. Diese intrazellurlären Keime konnten mit den bisherigen Therapieverfahren nicht erreicht werden. Mit Hilfe von Liposomen oder Proteoliposomen läßt sich Nisin problemlos in die befallenen Zellen einschleusen und führt so zu einer Abtötung der Bakterien. Damit ist die Rezidivgefahr beseitigt.The high relapse rate or exacerbation gastrointestinal diseases can be due to the present investigations attribute that Helicobacter pylori intracellularly in gastric epithelial cells persists. These intracellular bacteria could the previous therapy procedures cannot be achieved. With the help of liposomes or proteoliposomes Easily infuse nisin into the affected cells and thus kills the bacteria. So that is eliminates the risk of recurrence.
Zur Erleichterung der Einnahme des Präparates wird vor geschlagen, daß die zu verabreichende Dosis als Füllung einer Kapsel ausgebildet ist.To make taking the preparation easier struck that the dose to be administered as a filling a capsule is formed.
Die Dosiermenge kann bei einer Anordnung innerhalb einer Kapsel beispielsweise derart realisiert sein, daß die Füllung als eine pulverförmige Substanz ausgebildet ist. Es ist aber auch möglich, daß die Füllung als Lösung der Substanzen ausgebildet ist oder daß eine Dispersion (Suspension oder Emulsion) vorliegt.The dosing amount can be within an arrangement a capsule can be realized, for example, in such a way that the filling is formed as a powdery substance is. But it is also possible that the filling as Solution of the substances is formed or that a Dispersion (suspension or emulsion) is present.
Gemäß einer anderen Zubereitung ist es möglich, daß die Dosiermenge im Bereich einer Tablette angeordnet ist. Eine verzögerte Freisetzung des Präparates aus einer speziellen galenischen Formulierung ist denkbar. Hierzu können beispielsweise Liposomen oder Hydrogele entspre chend der Veröffentlichung "Hydrogels: Swelling, Drug Loading, and Release", S.W. Kim et al., Pharmaceutical Research, 9, 1992, Seiten 283-290 verwendet werden ebenso bioadhäsive Materialien natürlichen und synthetischen Ursprungs. Weitere galenische Formu lierungen in dieser Hinsicht sind in der Publikation "Formulations releasing the drug proximal to the pylorus in the dog", J. Heinämäki et al., International Journal of Pharmaceutics, 48 (1988), Seite 51-61, be schrieben.According to another preparation, it is possible that the Dosing amount is arranged in the area of a tablet. Delayed release of the product from a special galenic formulation is conceivable. For this can correspond, for example, to liposomes or hydrogels According to the publication "Hydrogels: Swelling, Drug Loading, and Release ", S.W. Kim et al., Pharmaceutical Research, 9, 1992, pages 283-290 can be used equally natural and bioadhesive materials synthetic origin. More galenic formu Definitions in this regard are in the publication "Formulations releasing the drug proximal to the pylorus in the dog ", J. Heinämäki et al., International Journal of Pharmaceutics, 48 (1988), pages 51-61, be wrote.
Zur Ermöglichung einer Wirkstoffentfaltung im Bereich des Magens ist auch daran gedacht, daß die Dosiermenge in einer dosierbaren Flüssigkeit enthalten ist und oral zugeführt wird. Es kann beispielsweise eine Lösung oder Dispersion vorliegen. Die orale Applikation ist grund sätzlich bei Magenanwendungen zweckmäßig. Bei Anwen dungen im Dickdarmbereich sollte die Applikation anal (rektal) erfolgen.To enable drug delivery in the area of the stomach is also remembered that the dosage amount is contained in a dosable liquid and orally is fed. For example, it can be a solution or Dispersion are present. The oral application is basic additionally useful for stomach applications. With users in the colon area, the application should be anal (rectally).
Die diversen Möglichkeiten der Zusammensetzung des Prä parates können durch folgende Hilfsstoffe ergänzt wer den, z. B. Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen, Trä gerstoffe, Geschmackskorrigenzien, Farbstoffe, Binde mittel , Adhäsiva, Gleitmittel, Adsorbenzien, Eindick mittel und Verdünner. Durch den jahrzehntelangen, unbe denklichen Einsatz in der Lebensmittelkonservierung erscheint es zweckmäßig, die Wirkstoffkomposition mit sauren Getränken zu verabreichen (z. B. Fruchtsäfte, Cola-Getränke), was die Compliance erhöhen würde. Auch andere Lebensmittel mit breiter Aktzeptanz in der Be völkerung sind als Träger des Präparats denkbar (z. B. Milch). The various possibilities of the composition of the pre parates can be supplemented with the following additives the, e.g. B. preservatives, buffer substances, Trä tanning agents, taste corrections, coloring agents, bandages medium, adhesives, lubricants, adsorbents, thickening medium and thinner. Through the decades-long, conceivable use in food preservation it seems appropriate to use the active ingredient composition to administer acidic beverages (e.g. fruit juices, Cola drinks), which would increase compliance. Also other foods with broad acceptance in the Be population are conceivable as carriers of the preparation (e.g. Milk).
Unter Erkrankungen des Verdauungstraktes werden insbe sondere Erkrankungen des Darms, des Magens oder der Speiseröhre verstanden. Digestive tract diseases include special diseases of the intestine, stomach or Understood esophagus.
Eine experimentelle Prüfung der Nisinwirkung auf Helicobacter pylori erfolgte gemäß der nachfolgenden Aufstellung.An experimental test of nisin activity Helicobacter pylori was carried out according to the following Lineup.
Helicobacter pylori I, Herkunft MHH, 10.8.92
Helicobacter pylori II, MHH, 17.8.92
Die Stämme wurden als Gefrierkonserven (10% Glyze
rinzusatz) oder an Transportmediumträgern (Trans
wab) bei -172°C aufbewahrt.Helicobacter pylori I, origin MHH, 10.8.92
Helicobacter pylori II, MHH, August 17, 1992
The strains were stored as frozen food (10% glycerine added) or on transport media (Trans wab) at -172 ° C.
Columbia-Agarbase (Fa. Merck) mit Zusatz von 10% Pferdeblut (Als Kochblutplatte hergestellt)Columbia agarbase (Merck) with addition of 10% Horse blood (made as a blood plate)
Anzüchtung im Anaerobentopf nach Brewer unter Ver wendung von BBL CampyPac Plus der Fa. Becton Dickinson (standardisierte H2- , CO2-Atmosphäre)Cultivation in anaerobic pot according to Brewer using BBL CampyPac Plus from Becton Dickinson (standardized H 2 , CO 2 atmosphere)
Als Testsubstanz wurde reines Nisin der Fa. "Aplin
& Barrett LTD" verwendet. Die Testung der Substanz
erfolgte bei 2 unterschiedlichen Lösungsmittel-pH,
pH 4,43 und pH 2,0
Folgende Konzentrationen wurden im 1. Versuchs
ansatz geprüft:Pure nisin from "Aplin & Barrett LTD" was used as the test substance. The substance was tested at 2 different solvent pH, pH 4.43 and pH 2.0
The following concentrations were tested in the first test batch:
250 Mikrogramm/ml
1 000 Mikrogramm/ml
10 000 Mikrogramm/ml.250 micrograms / ml
1,000 micrograms / ml
10,000 micrograms / ml.
Da sich aus dem ersten Versuch kein Anhalt für eine unterschiedliche Wirkung bei pH 2,0 und pH 4,42 ergab, wurde die Wiederholungsprüfung, mit der Ziel stellung , eine etwas präzisere Aussage über den Empfindlichkeitsbereich zu erhalten, mit der auf pH 2,0 eingestellten Verdünnungslösung und mit folgen den Konzentrationen durchgeführt:Since there is no evidence for a from the first attempt different effects at pH 2.0 and pH 4.42 was revealed to be the repeat exam, with the aim position, a somewhat more precise statement about the To get sensitivity range with which to adjust pH 2.0 set dilution solution and follow with the concentrations carried out:
500 Mikrogramm/ml
1 000 Mikrogramm/ml
2 500 Mikrogramm/ml
5 000 Mikrogramm/ml
10 000 Mikrogramm/ml500 micrograms / ml
1,000 micrograms / ml
2 500 micrograms / ml
5,000 micrograms / ml
10,000 micrograms / ml
Ausnahme von dieser Testdurchführung: Prüfung nicht auf Mueller-Hinton-Nährboden (blut- und serumfrei), sondern auf 10% Pferde-Kochblut-Agar, da die Keime bisher nicht auf serumfreien Nährböden zu züchten waren.Exception to this test execution: test not on Mueller-Hinton culture medium (blood and serum free), but on 10% horse-boiled blood agar, since the germs not yet grown on serum-free culture media were.
Bei der Agarverdünnungsmethode wurden dem noch flüssigen Nährboden die zu prüfenden Konzentra tionen als 10fach konzentrierte Lösung zugesetzt und mit dem Nährboden im Verhältnis 1 : 10 sorgfältig gemischt. Nach dem Erstarren des Agars wurden die Teststämme als massives Inokulum und, wie in der DIN gefordert, als Keimsuspension auf die Agarplat ten unterschiedlicher Nisinkonzentration aufgeimpft. Das Ergebnis wurde nach 4-tägiger Be brütung bei 370 abgelesen.This was not the case with the agar dilution method liquid culture medium the concentrate to be tested ions added as a 10-fold concentrated solution and carefully with the culture medium in a ratio of 1:10 mixed. After the agar froze, the Test strains as a massive inoculum and, as in the DIN required as a germ suspension on the agar plate different nisin concentrations vaccinated. The result was after 4 days loading incubation read at 370.
H.p.I: Die Substanzwirkung beginnt bei 1.000 µg/ml, die Hemmung ist komplett bei 2.500 µg/ml, H.p.II: Die Empfindlichkeit dieses Stammes, bzw. seine minimale Hemmkonzentration liegt bei (250 µg/ml. H.p.I: The substance effect starts at 1,000 µg / ml, the inhibition is complete at 2,500 µg / ml, H.p.II: The sensitivity of this strain, or its minimal inhibitory concentration is (250 µg / ml.
Bei einer vorab erfolgten Prüfung dieser Substanz (Prä parat SIGMA, keine Reinsubstanz) deutete sich eine Wirkung der Substanz bei allen 5 geprüften Stämmen bei 250 µg/ml an (eine komplette Hemmung wurde nicht er reicht).If this substance is tested in advance (pre ready SIGMA, no pure substance) was interpreted Effect of the substance on all 5 strains tested 250 µg / ml (he was not completely inhibited enough).
Insgesamt ist in Abhängigkeit von der konkret vorlie genden Spezies der Bakterien und der konkreten Reali sierung des Lantibioticums, insbesondere der nisinoi den Substanz, in einer pharmazeutischen Komposition bereits ab einer Wirkstoffkonzentration von 5 µg/ml eine Wirkung zu erzielen.Overall, depending on the specific species of bacteria and concrete reali the lantibiotic, especially the nisinoi the substance, in a pharmaceutical composition from an active ingredient concentration of 5 µg / ml to have an effect.
Die bereits beispielhaft erwähnten Permeabilisierer zur Reduktion der Mucosabarriere und als Wirkstoffver stärker lassen sich grundsätzlich in folgende Gruppen einteilen:The permeabilizers already mentioned as examples to reduce the mucosal barrier and as active ingredient ver can basically be divided into the following groups organize:
1. Lysin-Polymere und Protamine,1. lysine polymers and protamines,
2. Polykationische Peptide, beispielsweise Laktoferrin, Lysozym, Kathepsin G,2. Polycationic peptides, for example Lactoferrin, lysozyme, cathepsin G,
3. Aminoglykoside, karboxylische Ionophore,3. aminoglycosides, carboxylic ionophores,
4. kationische, anionische und amphotere Detergenzien, beispielsweise Benzalkoniumchlorid oder SDS,4. cationic, anionic and amphoteric Detergents, for example benzalkonium chloride or SDS,
5. Polymyxine, PMBM und entsprechende Derivate,5. polymyxins, PMBM and corresponding derivatives,
6. Chelatoren, beispielsweise div. EDTA′s, HMP, NTA, Citrat6. chelators, for example various EDTA's, HMP, NTA, Citrate
7. Surfactants, beispielsweise Tweens, Tritons, Glyzeride, 7. surfactants, for example tweens, tritons, Glycerides,
8. allgemeine Permeabilisierer, beispielsweise Tris, Ca2+, Mg2+, Na⁺,8. general permeabilizers, for example Tris, Ca 2+ , Mg 2+ , Na⁺,
9. Kohlenhydratfettsäureester, beispielsweise Saccharosemonofettsäureester.9. Carbohydrate fatty acid esters, for example Sucrose mono fatty acid ester.
10. Bioadhäsive Substanzen10. Bioadhesive substances
11. Liposomen zur intrazellulären Abtötung von Helico bacter pylori und verwandten Bakterien11. Liposomes for the intracellular killing of Helico bacter pylori and related bacteria
Grundsätzlich können statt eines isolierten Permeabi lisierers beliebige Kombinationen von zwei oder mehre ren Permeabilisierern aus den oben angegebenen Gruppen eingesetzt werden, wobei die jeweilige Kombination von den Einsatzrandbedingungen abhängig ist.Basically, instead of an isolated permeabi any combination of two or more ren permeabilizers from the groups given above are used, the respective combination of is dependent on the conditions of use.
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