DE4303214A1 - Treatment of diseases of viral, viroidal or oncogenic origin by steroid saponins or their aglycones - Google Patents

Treatment of diseases of viral, viroidal or oncogenic origin by steroid saponins or their aglycones

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DE4303214A1
DE4303214A1 DE19934303214 DE4303214A DE4303214A1 DE 4303214 A1 DE4303214 A1 DE 4303214A1 DE 19934303214 DE19934303214 DE 19934303214 DE 4303214 A DE4303214 A DE 4303214A DE 4303214 A1 DE4303214 A1 DE 4303214A1
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin

Abstract

Pharmaceuticals for the treatment of diseases of viral, viroidal or oncogenic origin containing one or more compounds with furostane, spirostane, furospirostane, spirosolane or solanidine skeleton. The example shows one way of treating HIV infections and prostate carcinomas by sarsasapogenin (3 beta -hydroxy-5 beta ,25S-spirostane). <IMAGE>

Description

Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Viren, Viroide oder Onkogene hervorge rufen werden, durch Steroid-Saponine mit Furostan-, Spirostan-, Furo-Spirostan-, Spirosolan- oder Solanidin-Skelett oder deren Aglykone. The present invention provides a way to treat diseases that are hervorge call by viruses, viroids or oncogenes by steroid saponins with Furostan-, spirostane, Furo-spirostane, Spirosolan- or Solanidine skeleton or their aglycones.

Virus-Infektionen gehören nicht erst seit der Entdeckung des HIV immer noch zu den am weitesten verbreiteten und zu den gefähr lichsten, weil einer kausalen Behandlung am wenigsten zugäng lichen Erkrankungen. Virus infections are not only since the discovery of HIV is still among the most widespread and dangerous to the lichsten because a causal treatment the least-reach diseases. Dies liegt zum einen an der Tatsache, daß man über Mechanismen der Transkription und der Verarbeitung von Transkripten in menschlichen Zellen wenig weiß, zum andern daran, daß sich in-vitro-Verhältnisse nur schlecht auf physio logische Vorgänge im menschlichen Organismus haben übertragen lassen. This is partly due to the fact that little is known about mechanisms of transcription and processing of transcripts in human cells, and secondly the fact that in vitro conditions have poorly on physio logical processes in the human organism can be transmitted.

In der klinischen Praxis werden zur Zeit nur wenige Virostatika angewendet: 5-Jod-2′-desoxiuridin findet Anwendung bei Kerati den, die durch das Herpes-Simplex-Virus oder das Vaccinia-Virus verursacht werden - N-Methyl-β-thiosemicarbazon wird prophylak tisch und therapeutisch bei Pockenerkrankungen und bei der Vac cinia gangraenosa und der Vaccinia generalisata eingesetzt. In clinical practice, few antiviral drugs are currently used: 5-iodo-2'-desoxiuridin finds application in the Kerati caused by the herpes simplex virus or vaccinia virus - N-methyl-β-thiosemicarbazone is prophylactic used schematically and therapeutically in pox diseases and in Vac cinia gangraenosa and the vaccinia generalisata. Die Wirkung von 1-Adamantanamine richtet sich gegen bestimmte Viren, die Erkältungskrankheiten verursachen, z. The effect of 1-adamantane directed against certain viruses that cause colds, z. B. gegen Influenza-A- Viren. B. against influenza A viruses.

Gegen Infektionen mit HIV werden seit geraumer Zeit verschiedene Mittel eingesetzt, von denen manche zwar spezifisch zumindest für einen gewissen Zeitraum die Progression der Krankheit hem men, aber erhebliche Nebenwirkungen haben (Aciclovir, AZT), andere unspezifisch nicht den Krankheitserreger bekämpfen, sondern das Immunsystem in seiner Abwehrarbeit unterstützen. Against infection with HIV, various means have been used for some time used, some of which indeed specifically at least for a certain period of the progression of the disease hem men, but significant side effects (acyclovir, AZT), other non-specific non-combat pathogens, but the immune system support of his defense work.

Glycirrhizin wurde als in-vitro antiviral gegen HIV wirksam beschrieben (Antiviral Research, 7 (1987), 127-137), die kli nischen Tests fielen leider nicht sehr ermutigend aus. Glycirrhizin was as described in vitro antiviral effect against HIV (Antiviral Research, 7 (1987), 127-137), unfortunately the cli African tests were not very encouraging.

Ein europäischer Patentantrag (EP 0 442 744 A2) befaßt sich mit der Behandlung von Virus-Erkrankungen durch Cardenolide und Bufadienolide ("herzwirksame Glykoside"). A European patent application (EP 0442744 A2) is concerned with the treatment of viral diseases by cardenolides and bufadienolides ( "cardioactive glycosides"). Die Antragsteller bzw. Erfinder zeigen, daß diese Stoffe im Zellfusionstest die Bildung von Riesenzellen in Herpes-simplex-infizierten Zellkulturen zu verhindern vermögen. The applicant or inventor show that these substances are able to prevent the formation of giant cells in herpes simplex infected cell cultures in cell fusion test. Der Wirkungsmechanismus scheint den Antrag stellern nicht bekannt - zumindest haben sie ihn nicht beschrie ben. The mechanism of action appears to the application facturers not known - at least they have not ben him beschrie.

Auch fällt auf, daß die im Antrag geschilderten Tests mit den glykosidischen Naturstoffen durchgeführt wurden - eine Behand lung in vivo dürfte bei der Höhe der benötigten Dosen und der bekannt geringen therapeutischen Bandbreite der herzwirksamen Glykoside problematisch sein. Also notice that the described in the application tests were performed with the glycosidic natural products - a treatmen development in vivo is likely to be problematic in the amount of doses required and the known narrow therapeutic range of heart glycosides.

Es ist unbestritten, daß virale Gene (Onkogene) zur malignen Transformation einer Zelle führen können. It is undisputed that viral genes (oncogenes) to malignant transformation of a cell may result. Insbesondere bei RNA- Tumorviren, den Oncornaviren, aber auch bei DNA-Tumorviren wurde eine große Zahl von Genen gefunden, die mit Tumoren oder pathogen-proliferativen Prozessen assoziiert sind. Especially with RNA tumor viruses, the Oncornaviren, but also in DNA tumor viruses, a large number of genes have been found that are associated with tumors or pathogen-proliferative processes.

Der Mechanismus der Tumorerzeugung selbst ist unbekannt. The mechanism of tumor generation itself is unknown. Es gilt jedoch als so gut wie sicher, daß die ausnahmslos stark konser vierten Genprodukte der Onkogene eine entscheidende Funktion bei der Steuerung von Proliferation und Differenzierung der Zelle haben. However, it is considered virtually certain that the exception strong konser fourth gene products of oncogenes have a crucial role in the control of proliferation and differentiation of the cell.

Eine ganze Reihe von Viren wird mit Malignomen bei Menschen in Verbindung gebracht, obwohl nur in den seltensten Fällen ein ätiologischer Zusammenhang zwischen einer Virus-Infektion und dem Malignom gesichert werden konnte. A number of viruses associated with malignancies in humans, although only in very rare cases, an etiologic relationship between a viral infection and malignancy could be secured. So kann eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus zur Ausbildung eines hepato-zellulären Carcinoms führen, während die zu den Retroviren zählenden HTLV I und II (Human T-Cell-Leukemia-Virus) Leukämien auslösen können. This can lead to infection with the hepatitis B virus to form a hepato-cellular carcinoma, while the counting of the retroviruses HTLV I and II can cause leukemia (Human T-Cell Leukemia Virus). Das erst in jüngster Zeit entdeckte und identifizierte Humane- Immunschwäche-Virus HIV ist zwar mit einer Reihe von Tumoren assoziiert, aber wahrscheinlich nur durch Blockierung der kör pereigenen zellulären zytolytischen Mechanismen ätiologisch mit deren Entstehung verknüpft. The discovered only recently and identified Humane- immunodeficiency virus HIV is indeed associated with a number of tumors, but probably linked only by blocking kör pereigenen cellular cytolytic mechanisms etiologically to arise.

Der Erfinder hat über viele Jahre hinweg die Mechanismen der Genexpression in menschlichen Zellen untersucht und sich dabei insbesondere mit den Abläufen bei der Verarbeitung von Primär transkripten zur reifen mRNA befaßt. The inventor has studied for many years the mechanisms of gene expression in human cells and in particular with the processes in the processing of primary transcripts concerned the mature mRNA. Dabei hat der Erfinder zum einen die Interaktionen zwischen aktivierten primären HRPs (kom plexe aus einem Kernmembran-Rezeptorprotein und einem Releasing- Hormon) und Histon-Proteinen bei der Genaktivierung, zum andern die biochemische Rolle von solchen Hormonen untersucht, die durch Releasing-Hormone induziert werden. Here, the inventor has for a (com plex of a nuclear membrane receptor protein and a releasing hormone) investigated the interactions between activated primary HRPs and histone proteins in gene activation, on the other hand, the biochemical role of such hormones induced by releasing hormones become. Aktivierte komplexe aus diesen vom Erfinder sekundäre Transkriptionshormone genann ten Botenstoffen und cytoplasmatischen Rezeptorproteinen (sekun däre HRPs) spielen bei der Verarbeitung (Processing/Spleissen) von Primärtranskripten im Spleissosom eine wichtige Rolle. Activated complex of these secondary by the inventor transcription hormones genann th messengers and cytoplasmic receptor proteins (seconding dary HRPs) play during processing (Processing / splicing) of primary transcripts in spliceosome an important role. Der Erfinder hat sowohl die Abläufe bei der Genaktivierung, als auch das Processing von Primärtranskripten eingehend untersucht und die daran beteiligten Faktoren größtenteils identifiziert und charakterisiert. The inventor has investigated in detail both the processes involved in gene activation, as well as the processing of primary transcripts and largely identifies the factors involved and characterized.

Bezogen auf den Spleißprozeß (das Processing) und die im Rah men dieser Erfindung relevanten Abläufe hat der Erfinder unter anderem entdeckt, Based on the splicing process (the processing) and within the framework of this invention relevant processes men, the inventor has discovered, inter alia,
daß ein Großteil der repetitiven Sequenzen des mensch lichen Genoms Leader-Sequenzen darstellt; that a large proportion of the repetitive sequences of the Human genome represents leader sequences;
daß diese Leader-Sequenzen Homologien (Consensus-Sequen zen) aufweisen, sich also zu Leader-Gruppen mit identi schen Consensus-Sequenzen (Leader-Codes) zusammenfassen lassen; that these leader sequences (zen consensus Sequen) homologies, that can be summarized to Leader groups with identi rule consensus sequences (Leader code);
daß es zu diesen Leader-Codes (zu denen auch die bekannte CAAT- und die TATA-Box gehören) jeweils eine spezifische UsnRNA gibt, die eine Komplementärsequenz zu einem Leader-Code aufweist; that there are in each case to these leader-codes (which include the known CAAT and the TATA box) a specific UsnRNA having a complementary sequence to a leader code;
daß sich Leader-Codes und UsnRNAs bestimmten Hormonen zuordnen lassen; that can be assigned to certain hormones Leader codes and UsnRNAs;
daß eine reife mRNA immer durch Verbindung (Spleißen) von zwei parallel transkribierten Primärtranskripten entsteht, von denen das eine eine Leader-Sequenz, das andere das Primärtranskript des Gens (eine homogene oder heterogene RNA) darstellt. that a mature mRNA always through connection (splicing) of two parallel transcribed primary transcripts produced, one of which, the other represents one a leader sequence the primary transcript of the gene (a homogeneous or heterogeneous RNA).

Abhängig davon, ob das Primärtranskript eine homogene (monocis tronische) oder heterogene (polycistronische, hnRNA) darstellt, werden die Transkripte von Leader-Sequenz und Gen anschließend weiter verarbeitet (prozessiert). Depending on whether the primary transcript, a homogeneous (monocis tronic) or heterogeneous (polycistronic, hnRNA) representing the transcripts of leader sequence and gene are then further processed (processed). Der (bereits bekannte) Vorgang des differentiellen Spleißens von hnRNA führt in verschiedenen Zellpopulationen oder in verschiedenen Differenzierungsstufen derselben Zellreihe zu unterschiedlich strukturierten mRNAs und damit zu unterschiedlichen Genprodukten. The (already known) process of differential splicing of hnRNA resulting in differently structured mRNAs in different cell populations or in different differentiation stages of the same cell line and thus to different gene products.

Der Erfinder hat die Funktion von UsnRNA und Leader, die Funk tion der Polyadenylierung sowie der bereits erwähnten sekundären HRPs entdeckt und das Zusammenwirken dieser und anderer Faktoren beim Processing von Primärtranskripten beschrieben. The inventor has discovered the function of UsnRNA and leader, the radio tion of the polyadenylation as well as the already mentioned secondary HRPs and described the interaction of these and other factors in the processing of primary transcripts.

Der Erfinder hat weiter entdeckt, daß es außer den in der Lite ratur erwähnten caps eine große Zahl weiterer caps gibt, die sich sowohl in Zahl und Struktur der Basen (es gibt nicht nur 1-, 2-, und 3-basige, sondern auch 4-basige caps), als auch in der Methylierung der cap-Basen unterscheiden. The inventor has further discovered that there are in addition to the temperature mentioned in the Lite caps a large number of other caps, both in number and structure of bases (there are not only 1-, 2-, and 3-basige but also caps) as distinguished 4-basige, in the methylation of cap bases.

Bei der Untersuchung von caps in ein- und mehrzelligen tieri schen Organismen hat der Erfinder festgestellt, daß es offen sichtlich eine phylogenetische Entwicklung gegeben hat von den einfachen 1-basigen (Guanin)-caps über die 2- und 3-basigen bis zu den 4-basigen caps, wie man sie nur in hochentwickelten tie rischen (und menschlichen) Zellen findet. When investigating caps in unicellular and multicellular organisms of animal rule, the inventor has found that it has openly given clear phylogenetic development of the simple one-basic (guanine) interest caps on the 2- and 3-basic to the 4 -basigen caps, like those found only in sophisticated tie literary (and human) cells. Auch hat er festge stellt, daß die Anfügung eines sogenannten poly-A-Schwanzes (Anfügen von poly-Adenylsäure-Resten an das Primärtranskript) in diskreten, also definierten Größenordnungen geschieht und daß definierte Stellen des poly-A-Schwanzes spezifische Methylie rungen aufweisen. He has also Festge provides that the addition of a so-called poly-A tail (attaching poly-adenylic acid residues to the primary transcript) is done in discrete, so defined orders of magnitude and that defined parts of the poly-A tail have specific methylation requirements.

Von besonderem Interesse im Zusammenhang mit dieser Erfindung ist dabei die Tatsache, daß sich Viren offenbar bei ihrer Repli kation in menschlichen Zellen einiger spezieller, phylogenetisch "junger" cap-Strukturen bedienen. Of particular interest in connection with this invention, there is the fact that viruses apparently cation in their Repli in human cells of some specific, phylogenetically "young" cap structures operate. Diese virustypischen cap- Strukturen werden (Ontogenese reproduziert die Phylogenese) im menschlichen Organismus dementsprechend entweder nur in den frühesten Stadien der Entwicklung oder nur in einigen wenigen Zellen des adulten Organismus gebildet, die noch auf einer relativ "niedrigen" Entwicklungs- bzw. Differenzierungsstufe stehen. This virus typical structures are cap- (ontogeny reproduced phylogeny) in the human organism accordingly either formed only in the earliest stages of development or only in a few cells of the adult organism which still are on a relatively "low" development or differentiation stage. Die gleichen cap-Strukturen hat der Erfinder auch bei Primärtranskripten von Onkogenen und proteinogenen Viroiden sowie bei viroidaler RNA identifiziert. The same cap structures, the inventor has also identified at primary transcripts of oncogenes and proteinogenen viroids and in viroidaler RNA.

Weiter ist im Zusammenhang mit dieser Erfindung von Interesse, daß die Verbindung eines Leaders und einer homogenen oder hete rogenen RNA immer durch eine spezifische UsnRNA katalysiert wird, die - wie bereits erwähnt - an einer markanten Stelle eine Komplementär-Sequenz zu der Consensus-Sequenz des Leaders auf weist. Further, in connection with this invention is of interest in that the connection of a leader and a homogeneous or hete neous RNA will always be catalyzed by a specific UsnRNA, which - as already mentioned - in a prominent place a complementary sequence to the consensus sequence of Leaders has. Diese UsnRNA nämlich bringt das 3′-Ende des Leaders und das 5′-Ende der zu verbindenden homogenen RNA bzw. das erste Exon der heterogenen RNA in eine Position, die es einer wiederum spezifischen Ligase ermöglicht, Leader und homogene RNA bzw. Exon miteinander zu verbinden. This brings UsnRNA namely the 3 'end of the leader and the 5' end of the RNA to be connected homogeneous or the first exon of the RNA heterogeneous in a position which allows a turn-specific ligase Leader and homogeneous RNA or another exon connect to.

Der Erfinder hat zweifelsfrei nachweisen können, daß die stereo chemische Struktur des Spleissosoms und die in ihm ablaufenden Reaktionen durch die bereits weiter oben erwähnten sekundären HRPs katalysiert werden: ohne diese sekundären HRPs ist sowohl in vivo als auch in vitro die Bildung des Spleissosoms und damit die Synthese einer reifen mRNA unmöglich. The inventor has been able to prove beyond doubt that the stereochemical structure of the spliceosome and running in it reactions are catalyzed by the already above-mentioned secondary HRPs: without these secondary HRPs is both in vivo and in vitro the formation of the spliceosome and thus the synthesis of a mature mRNA impossible.

Im Zuge seiner Arbeit über die der Genexpression und dem Pro cessing zugrundeliegenden biochemischen Prozesse ist der Erfin der auch der Frage nachgegangen, welcher biochemischen Funktion Viroide ("nackte RNA-Mini-Viren") ihre Pathogenität verdanken. In the course of his work on the gene expression and the pro cessing underlying biochemical processes of the OF INVENTION also investigated the question of which owe biochemical function viroids ( "naked RNA mini-virus") their pathogenicity. Während man bei Pflanzen verschiedene Viroide identifiziert und ihre Wirkungen auf die Pflanze beschrieben hat, ist die Patho genität von Viroiden in der Human-Medizin noch Gegenstand der Diskussion. While it has identified several viroids in plants and described their effects on plant patho is geneity of viroids in human medicine is still the subject of discussion. Man ist sich noch nicht einmal darüber einig, ob die RNA von Viroiden für Proteine kodiert oder nicht. One is not even agree on whether the RNA of viroids encodes proteins or not.

Der Erfinder hat nun entdeckt, daß Viroide entweder für (Hormon- Rezeptor)-Proteine kodieren oder ihre Pathogenität der Tatsache verdanken, daß ihre RNA-Sequenz mit der eines RNA-Leaders oder einer UsnRNA identisch ist. The inventor has now discovered that viroids either encode (hormone receptor) proteins or owe their pathogenicity of the fact that its RNA sequence of an RNA leader or is identical to the UsnRNA. Die humanpathogenen Wirkungen von Viroiden beruhen also entweder auf der Beeinflussung der Genex pression oder der des Processing. The human pathogenic effects of viroid so based either pression on the influence of Genex, and that of the processing. Diese Beobachtungen, die im Detail noch der Überprüfung und Bestätigung bedürfen, könnten nicht nur die sogenannten slow-virus-Infektionen erklären hel fen, sondern auch Erklärungen bieten für eine ganze Reihe von Krankheiten, deren virale oder viroidale Genese noch in der Diskussion oder deren Ätiologie noch gänzlich ungeklärt ist. These observations requiring detailed yet of verification and validation could, not only the so-called slow virus infections explain hel fen, but possible explanations for a number of diseases whose viral or viroidale genesis still under discussion or their etiology is still completely unclear.

Zwischen den Funktionen von Viroiden und Onkogenen gibt es Parallelen: nach Feststellungen des Erfinders kodieren auch Onkogene zum Teil für cytoplasmatische Hormon-Rezeptorproteine, für Plasmamembran-Rezeptoren oder für Wachstums-Hormone (Growth factors), die an solche Rezeptoren oder Rezeptorproteine binden. Between the functions of viroids and oncogenes, there are parallels to the findings of the inventor also encode oncogenes part of cytoplasmic hormone receptor proteins on plasma membrane receptors or growth hormones (growth factors) that bind to such receptors or receptor proteins. Auch können Onkogene für RNAs (UsnRNAs oder Leader-Sequenzen) kodieren, also nicht proteinogen und doch pathogen sein. Also oncogenes for RNAs (UsnRNAs or leader sequences) can code, so do not proteinogenic and yet be pathogenic. Eine Differenzierung zwischen Onkogen und Viroid ist also im Grunde nicht durch deren Struktur oder Funktion, sondern nur durch ihre pathogenen Wirkungen in der jeweiligen Zelle möglich. Differentiation between oncogene and viroid is therefore not possible through their structure or function, but only by their pathogenic effects in the respective cell basically.

Wie eng die Verwandtschaft zwischen Viroiden oder viralen Genen und Onkogenen ist, zeigt die Tatsache, daß zwischen dem Onkogen abl - das in Mäusen die sogenannte Abelson-Leukämie verursacht - und dem Gen "tat" des humanen Immunschwäche-Virus HIV-1 eine 90%ige Sequenz-Homologie besteht. this causes the so-called Abelson leukemia in mice - - how close is the relationship between viroids or viral genes and oncogenes, the fact that between the oncogene abl shows "tat" gene and the gene of the human immunodeficiency virus HIV-1 a 90% sodium sequence homology.

Für die Integration von humanpathogenen Viroiden oder viralen Onkogenen ins Zellgenom kommen verschiedene Mechanismen in Betracht, die hier nicht im Detail diskutiert werden sollen: außer durch Onkornaviren werden Viroide/Onkogene mit hoher Wahrscheinlichkeit auch durch andere RNA-Viren (Retro-, Reo-, Calici-, Picorna-, Corona-, Orthomyxo-, Paramyxoviren) als Vek toren in den menschlichen Organismus eingeschleust und durch Reverse Transkription oder RNA/DNA-Hybridisierung und Plasmid bzw. Episom-Bildung ins Zellgenom inseriert. For the integration of human pathogenic viroids or viral oncogenes into the cell's genome different mechanisms are concerned, that should not be discussed in detail here: except by Onkornaviren viroids / oncogenes are (most likely by other RNA viruses retro, Reo-, Calici -, picorna-, corona, Orthomyxo-, paramyxoviruses) factors as Vek introduced into the human body and inserted by reverse transcription or RNA / DNA hybridization and plasmid or episome formation into the cell genome.

Da die Pathogenität von Viroiden oder Onkogenen nach Erkennt nissen des Erfinders also eng mit der Genexpression und dort zu einem erheblichen Teil mit den Mechanismen des Spleißprozesses korreliert ist, ist die Blockierung der pathogenen viroidalen oder onkogenen Mechanismen im Prinzip auf dem gleichen Wege wie bei viralen Genen möglich. Since the pathogenicity of viroids or oncogenes nissen according recognizes the inventor so closely with the gene expression and is correlated there to a considerable extent with the mechanisms of the splice, is blocking the pathogenic viroidalen or oncogenic mechanisms in principle in the same way as with viral genes possible.

Bei seinen Untersuchungen und Experimenten zur Analyse der Vor gänge im Spleissosom hat der Erfinder sich verschiedener Natur stoffe bedient, um die einzelnen Stufen des Processing in be stimmten Stadien wirksam unterbrechen und untersuchen zu können. In his investigations and experiments for analysis of the pros transitions in the spliceosome, the inventor is different nature, has served to materials to disrupt each stage of the processing in be voted stages effectively and investigate can.

Dabei hat er entdeckt, daß eine Reihe von steroidalen und den Steroiden verwandten Naturstoffen, die in pflanzlichen, zum Teil aber auch in tierischen Organismen an einer hormonellen oder hormon-analogen Steuerung der Transkription und der Verarbeitung der Transkripte beteiligt sind, in Abhängigkeit von Struktur und Methylierung des caps und der Methylierung einer definierten Zahl von Basen am 5′-Ende des Leaders, von Zahl und Methylierung der poly-A-Reste und der Komplementär-Sequenz der UsnRNA auch oder besser gerade in humanen Zellen sehr spezifisch das Pro cessing homogener und heterogener (monocistronischer und poly cistronischer) viraler und viroidaler/onkogener RNA zu inhibie ren vermögen. He has discovered that a number of steroidal and related steroids natural substances which are of plant, but in part also involved in animal organisms at a hormonal or hormone analog control of transcription and processing of transcripts, as a function of structure and methylation of the caps and the homogeneous methylation of a defined number of bases at the 5 'end of the leader, the number and methylation of the poly-a-residues, and the complementary sequence of the UsnRNA or better also very specific cessing just in human cells and the Pro heterogeneous (monocistronic and poly cistronischer) viral and viroidaler / oncogenic RNA capable inhibie ren.

Die dem Antrag zugrunde liegenden Naturstoffe, die eine größere Affinität zu den Bindungsstellen des Spleissosoms haben, ver drängen die sekundären HRPs (Phylogenese dominiert die Ontoge nese) von ihren Bindungsstellen und verhindern damit die Bildung der funktionsgerechten Konformation des Spleißosoms. The natural substances to the underlying application, which have a greater affinity for the binding sites of the spliceosome, ver urge the secondary HRPs (phylogeny dominates the Ontoge nese) of their binding sites and thereby prevent the formation of functionally correct conformation of the spliceosome.

Unter dem Einfluß der genannten Naturstoffe werden die Synthese spezifischer viraler mRNAs, die Synthese von unphysiologischen pathogenen, durch Viroide oder zelluläre onkogene Gene kodierten Proteinen (Growth-factors, Rezeptorproteine) und die pathogenen Wirkungen von onkogen kodierter RNA oder Viroid-RNA (falsche UsnRNAs, falsche Leader) in vitro und in vivo gehemmt. Under the influence of the said natural substances are the synthesis of specific viral mRNAs, the synthesis of non-physiological pathogenic, encoded by viroids or cellular oncogenic genes proteins (growth-factors, receptor proteins) and the pathogenic effects of oncogene-encoded RNA or viroid RNA (false UsnRNAs, false leader) inhibited in vitro and in vivo.

Bis heute ist die Ätiologie einer großen Zahl von Krankheiten bei Mensch und Tier ungeklärt. To date, the etiology of a large number of diseases in humans and animals is unclear. Dazu gehören nicht nur solche Erkrankungen wie Multiple Sklerose, das Parkinson-Syndrom, die Alzheimersche Erkrankung, bestimmte Leukämien und Erythrämien, die meisten Neoplasien oder Kuru und Scrapie, bei denen eine virale oder subvirale bzw. viroidale oder onkogene Ätiologie schon mehr oder weniger ernsthaft diskutiert wird, sondern ins besondere auch die chronisch entzündlichen oder degenerativen Erkrankungen des Halte- und Bewegungsapparates (Krankheiten des rheumatischen Formenkreises, die Arthrosen und Arthritiden/ Gicht), die Auto-Immunkrankheiten, aber auch der insulin-abhän gige Diabetes und die Psoriasis-Krankheiten, bei denen bis heute kaum jemand an eine virale bzw. viroidale Ursache denkt. This includes not only such diseases as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, certain leukemias and Erythrämien, most neoplasia or kuru and scrapie, where already more or less seriously discussed a viral or subviral or viroidale or oncogenic etiology is, but in particular the chronic inflammatory and degenerative diseases of the supporting and locomotor system (diseases of the rheumatic type, the arthrosis and arthritis / gout), auto-immune diseases, as well as the insulin-depen dent diabetes and psoriatic diseases where today hardly anyone thinks of a viral or viroidale cause. Der Erfinder ist sich allerdings sicher, daß ein erheblicher Teil dieser Erkrankungen mit unbekannter oder unklarer Genese durch Viren bzw. von diesen importierte subvirale Einheiten (Viroide/Onkogene) verursacht wird und durch die in seinem Antrag zusammengefaßten Naturstoffe einer kausalen Therapie zugänglich gemacht werden kann. The inventor, however, is sure that a significant proportion of these diseases with unknown or of unknown origin caused by viruses or by these imported subviral units (viroids / oncogenes) is caused and can be made available by the results summarized in his application natural substances a causal therapy.

Die vorliegende Erfindung zeigt zum ersten The present invention shows for the first
einen Weg zur Behandlung von Erkrankungen viraler, viro idaler und onkogener Genese durch Verabreichung der wirk samen Menge einer Substanz der allgemeinen Formel (Ia-e) a way for the treatment of diseases of viral, viro idaler and oncogenic origin by administration of the active seeds amount of a substance of the general formula (Ia-e)

für die allgemein gilt, The following applies for,
daß der Substituent R7 stets β-ständig, die Substituenten R8, R11, R13 und R14 stets α-ständig sind - die Ringe B/C und C/D also stets trans- und die Ringe D/E stets cis-ver knüpft sind. that the substituent R7 is always β-position, the substituents R8, R11, R13 and R14 are α-position always - the rings B / C and C / D thus always trans and the rings D / E are always linked cis-ver. Die Ringe A/B können sowohl cis- (5β-R4) als auch trans-verknüpft (5α-R4) sein. The rings A / B may be either cis- (5β-R4) and trans-linked (5α-R4). Zwischen C4 und C5, C5 und C6, C12 und C13 sowie zwischen C13 und C14 kann eine Doppelbindung vorliegen. Between C4 and C5, C5 and C6, C12 and C13 and between C13 and C14 is a double bond may be present. Die Konfiguration an C22 und C25 kann jeweils R oder S sein. The configuration at C22 and C25 are each R or S can be.

Weiter gilt: Still applies:

Die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17, R18 und R19 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder eine Amino-Gruppe in α- oder β-Stellung sein. The substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17, R18 and R19 is a hydrogen atom, a hydroxy or an amino group may be independently in α- or β-position his.

R8, R11, R13 und R14 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder Amino-Gruppe in α-Stellung sein. R8, R11, R13 and R14 is a hydrogen atom, a hydroxy or amino group in α-position may be independently. Wenn zwischen C12 und C13 oder C13 und C14 eine Doppel bindung vorliegt, entfällt R0. If present between C12 and C13 or C13 and C14 is a double bond, R0 is eliminated. R14 kann dann eine Methyl gruppe oder ein H-Atom sein. R14 can then be a methyl group or a H-atom.

Wenn der Ring A aromatisch ist, entfallen die Substituenten R4 und RD. When the ring A is aromatic, the substituents R4 and RD omitted. R1 und R3 können dann unabhängig voneinander eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe sein. R1 and R3 is a methyl or hydroxymethyl group can then be independent.

R7 und R15 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder eine Amino-Gruppe in β-Stellung, R7 and R15 may each independently be a hydrogen atom, a hydroxy or an amino group in β-position,
R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17 und R19 unab hängig voneinander eine Oxogruppe sein. R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17 and R19 inde pendent of each other be an oxo group.

Außerdem gilt, daß Hydroxy- oder Amino-Gruppe mit einem Zucker glykosidiert, mit einem Alkohol alkyliert oder mit einer Säure acyliert sein kann. may be also the proviso that hydroxy or amino group with a sugar glykosidiert alkylated with an alcohol or acylated with an acid.

Zum zweiten einen Weg zur Behandlung von Erkrankungen vi raler, viroidaler und onkogener Genese durch Verwendung eines Arzneimittels, dessen aktiver Bestandteil eine Sub stanz der allgemeinen Formel (Ia-e) ist is for the second one way to treat diseases vi tral, viroidaler and oncogenic genesis by use of a drug whose active ingredient a Sub substance of the general formula (Ia-e)
zum dritten einen Weg zur Behandlung von Erkrankungen vi raler, viroidaler und onkogener Genese durch Verwendung eines Arzneimittels, dessen aktiver Bestandteil mehrere Substanzen der allgemeinen Formel (Ia-e) in einem belie bigen Mischungsverhältnis sind a way for the third to treat diseases vi tral, viroidaler and oncogenic genesis by use of a drug whose active ingredient are more substances of the general formula (Ia-e) in a mixing ratio belie-lived
und viertens einen Weg zur Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler und onkogener Genese durch Verwendung eines Arzneimittels, dessen aktiver Bestandteil eine oder mehrere Substanzen der allgemeinen Formel (Ia-e) in einem beliebigen Mischungs-Verhältnis sind, in Verbindung mit Zusätzen, Hilfs- und Trägerstoffen, Lösungsmitteln und/ oder Lösungsvermittlern, wie sie in der galenischen Phar mazie üblich oder möglich sind. and fourth, one or more compounds of general formula (Ia-e) are a way for the treatment of diseases of viral, viroidaler and oncogenic genesis by use of a drug whose active ingredient in any mixing ratio, in combination with additives, auxiliaries and carriers, solvents and / or solubilizers as mazie in the pharmaceutical Phar are available or possible.

Es ist allgemein bekannt, daß viele der Steroid-Saponine, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, ein gemeinsames Aglykon (Genin, Sapogenin) aufweisen, sich also nur in Form, Zusammensetzung und Anbindung der Zucker unterscheiden. It is well known that many of the steroid saponins, to which the present invention relates, a common aglycone (Genin, sapogenin) which thus differ only in shape, composition and bonding of the sugar. Es ist auch allgemein anerkannt, daß die physiologisch wirksame Gruppe von Steroid-Saponinen (z. B. bei den herzwirksamen Glykosiden), also auch Verbindungen der Formel (Ia-e) das Aglykon oder Genin ist. It is also generally recognized that the physiologically active group of steroid saponins (eg. As in the heart glycosides), including compounds of formula (Ia-e) is the aglycone or genin. Die Substanzen, die mit diesem Antrag unter Schutz gestellt werden sollen, zeichnen sich dadurch aus, daß sie ein Furostan-, Spirostan-, Furo-Spirostan-, Spirosolan- oder Solanidin-Skelett aufweisen. The substances which are to be placed under protection with this application, are characterized in that they have a Furostan-, spirostane, furo-spirostane, Spirosolan- or solanidine skeleton.

Typische Beispiele für die der Erfindung zugrundeliegenden Stoffe sind die Sapogenine Alliogenin, Agigenin, 2-O-Ac- Epimetagenin, Barogenin, Chlorogenin, Convallagenin A und B, Convallamarogenin, Demissidin, Digalogenin, Digitogenin, Diosgenin, Eduligenin, Epidiosgenin, Episceptrumgenin, Epi ruscogenin, Gentrogenin, Gitogenin, Hecogenin, Heloniogenin, Hispigenin, Igagenin, Isocarneagenin, Isonarthogenin, Isoplexi genin, Isoreineckiagenin, Isorhodeasapogenin, Isorubÿervin, Isojurubidin, Jurubidin, Karatavegenin, Kitogenin, Kogagenin, Kryptogenin, Laxogenin, Leptinidin, Lowegenin, Luvigenin, Mano genin, Markogenin, Metagenin, Meteogenin, Mexogenin, Neoagi genin, Neoalliogenin, Neochlorogenin, Neogitogenin, Neonogira genin, Neotigogenin, Neotokorogenin, Nogiragenin, Nologenin, Nuatigenin, Paniculogenin, Pennogenin, Protometagenin, Rei neckiagenin, Rhodeasapogenin, Rockogenin, Rubÿervin, Rusco genin, Samogenin, Sarsasapogenin, Sisalagenin, Smilagenin (Neosarsasapog.), Soladulcidin, Sola Typical examples of the underlying to the invention materials are the sapogenins Alliogenin, Agigenin, 2-O-Ac- Epimetagenin, Barogenin, Chlorogenin, Convallagenin A and B, Convallamarogenin, Demissidin, Digalogenin, digitogenin, diosgenin, Eduligenin, Epidiosgenin, Episceptrumgenin, Epi ruscogenin , Gentrogenin, gitogenin, hecogenin, Heloniogenin, Hispigenin, Igagenin, Isocarneagenin, Isonarthogenin, Isoplexi genin, Isoreineckiagenin, Isorhodeasapogenin, Isorubÿervin, Isojurubidin, Jurubidin, Karatavegenin, Kitogenin, Kogagenin, krypton Genin, Laxogenin, Leptinidin, Lowegenin, Luvigenin, Mano genin, Marko Genin , genin Metagenin, meteo Genin, Mexogenin, Neoagi, Neoalliogenin, Neochlorogenin, Neogitogenin, Neonogira genin, Neotigogenin, Neotokorogenin, Nogiragenin, Nologenin, Nuatigenin, Paniculogenin, Pennogenin, Protometagenin, Rei neckiagenin, Rhodeasapogenin, Rockogenin, Rubÿervin, Rusco genin, Samogenin, sarsasapogenin , Sisalagenin, smilagenin (Neosarsasapog.), Soladulcidin, Sola dunalinidin, Solagenin, Solanaviol, Solasodenon, Solasodin, Solasonin, Trillenogenin, Tigogenin, Tokorogenin, Tomatidin, Veramin, Yonogenin, Yucca genin, Yamogenin und ihre jeweiligen Glykoside. dunalinidin, Solagenin, Solanaviol, Solasodenon, solasodine, Solasonine, Trillenogenin, tigogenin, Tokorogenin, Tomatidine, Varamin, Yonogenin, Yucca genin, yamogenin and their respective glycosides.

Die Substanzen nach Formel (Ia-e) können entweder durch Extrak tion und Reinigung aus natürlichen Quellen (z. B. Pflanzen der Familien Liliaceae, Amaryllidaceae, Smilacaceae, Cactaceae, Trilliaceae, Dioscoreaceae, Balanitaceae, Agavaceae, Zygophyl laceae, Solanaceae, Ruscaceae, Scrophulariaceae oder Ranuncula ceae) oder durch allgemein bekannte chemische Verfahren unter Kondensation eines Aglykons mit einer physiologisch verträglich en Gruppe (Zucker, Alkyl- oder Acyl-Reste) dargestellt werden. The substances according to formula (Ia-e) may either by Extrak tion and purification from natural sources (eg. B. plants of the families Liliaceae, Amaryllidaceae, Smilacaceae, Cactaceae, Trilliaceae, Dioscoreaceae, Balanitaceae, Agavaceae, Zygophyl laceae, Solanaceae, Ruscaceae, Scrophulariaceae or Ranuncula ceae) or by well known chemical methods under condensation of an aglycone with a physiologically compatible s group (sugar, alkyl or acyl groups) are shown.

Modifikationen an einem oder mehreren beliebigen C-Atomen, die statt eines H-Atoms, einer Hydroxy-, Amino-, Carbonylgruppe oder einer glykosidierten, alkylierten bzw. acylierten Hydroxy- oder Aminogruppe eine andere physiologisch verträgliche Gruppe vor sehen, haben einen nur indirekten Einfluß auf die Wirkung des Arzneimittels, nämlich nur auf Art und Geschwindigkeit seiner Resorption. Modifications at any one or more C-atoms, which instead of an H atom, a hydroxy, amino, carbonyl, or a glycosylated, alkylated or acylated hydroxy or amino group a physiologically acceptable group in front view, have an indirect influence only the effect of the drug, namely only on the type and speed of its absorption. Das bedeutet, daß die Stoffe oder Verbindungen, die durch diesen Antrag unter Schutz gestellt werden sollen, auch solche Derivate und Substrate einschließen, deren Anwendung im Sinne dieser Erfindung durch metabolische Prozesse im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-e) führt. This means that the substances or compounds which are to be provided by that application, protection, also include such derivatives and substrates, their use for the purposes of this invention results by metabolic processes within the body into compounds of the general formula (Ia-e).

Der Begriff Zucker-Gruppe ist im weitesten Sinne aufzufassen. The term sugar group is to be understood in the broadest sense. Die im folgenden beschriebenen Zucker sind deshalb nur als unvollständige Beispiele gedacht. The sugars described below are therefore intended only as an imperfect example.

Unter dem Begriff Zucker sind Mono-, Oligo- und Polysaccharide zu verstehen, die linear oder verzweigt aufgebaut sein können. The term sugar monomers, oligomers, and polysaccharides are understood, which can be linear or branched. Typische Zucker sind zum Beispiel Glukose, Galaktose, Rhamnose, Xylose, Pyranose, Quinovose, Apiose, Arabinose, Furanose, L-Fu cose, Mannose, Timobiose, Chacotriose, Lycotetraose oder Digito pentaose. Typical sugars include glucose, galactose, rhamnose, xylose, pyranose, Quinovose, apiose, arabinose, furanose, L-Fu cose, mannose, Timobiose, Chacotriose, Lycotetraose or Digito pentaose. Der Begriff Zucker oder Zucker-Gruppe schließt auch die jeweiligen isomeren und anomeren Formen sowie evtl. Modifi kationen der Zuckermoleküle mit ein. The term sugar or sugar group also includes the respective isomeric forms and anomeric and possibly modifi cations of the sugar molecules with one.

Als Acylgruppen kommen insbesondere organische Carbonsäuren in Frage, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromat ischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören wie z. As acyl groups, in particular organic carboxylic acids in question that the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic regard, aromatic-aliphatic or heterocyclic series belong to such. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprin säure, Undecylsäure, Laurinsäure, Trimethylessigsäure, tert. Formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, trimethylacetic acid, tert. Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure und Nikotinsäure. Butylacetic, cyclopentylacetic, Diäthylaminoessigsäure, morpholinoacetic, lactic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, and nicotinic acid.

Als anorganische Säuren kommen ua Schwefel- oder Phosphorsäure in Betracht. As inorganic acids sulfuric or phosphoric acid are, inter alia.

Die Ester einiger Säuren können gegebenenfalls mit Alkali in die wasserlöslichen Salze überführt werden. The esters of some acids can be converted with alkali into the water-soluble salts if necessary.

Als Alkylgruppen kommen die Alkohole der entsprechenden orga nischen Säuren in Frage. As alkyl groups the alcohols of corresponding orgasmic African acids are suitable.

Der in diesem Antrag verwendete Begriff "Behandlung" beinhaltet alle Formen der Behandlung von Krankheiten viraler, viroidaler und onkogener Genese, insbesondere die Vorsorge, Verhütung, kon trolle, Besserung und Heilung. As used in this application, "treatment" includes all forms of treatment of diseases of viral, viroidaler and oncogenic origin, in particular the prevention, prevention, scrutiny, improvement and cure.

Die Formulierung "Erkrankungen viraler, viroidaler oder onko gener Genese" bezieht sich auf die Fähigkeit der dem Antrag zugrundeliegenden Stoffe, im menschlichen oder tierischen Organismus The phrase "diseases of viral, viroidaler or onko gener origin" refers to the ability of the underlying application the substances in the human or animal body

  • a) die Synthese viraler mRNA und damit die Vermehrung (Replikation) von Viren zu hemmen oder vollständig zu unterdrücken sowie a) to inhibit the synthesis of viral mRNA and thus the multiplication (replication) of viruses or to completely suppress and
  • b) die Synthese pathogener mRNAs zu hemmen oder vollständig zu unterdrücken, die durch Viroide oder Onkogene verursacht wird sowie b) to inhibit the synthesis of pathogenic mRNAs or completely suppress, which is caused by oncogenes and viroids or
  • c) die pathogenen Wirkungen von Viroiden oder Onkogenen zu hemmen oder vollständig zu unterdrücken, die durch Mismanagement von Mechanismen der Genexpression oder des Processings verursacht werden. c inhibit) the pathogenic effects of oncogenes or viroids, or completely suppress, caused by mismanagement of mechanisms of gene expression or of the processings.

Dies schließt also analog zum weiter oben Gesagten auch chron isch entzündliche und entzündlich degenerative, neoplastische und/oder pathogen-proliferative Prozesse sowie Krankheiten ein, die durch Onkogene verursacht werden. So this includes analogous to further above, also chron ic inflammatory and degenerative inflammatory, neoplastic and / or pathogen-proliferative processes and illnesses caused by oncogenes.

Zu den Krankheiten, die mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt werden können, gehören insbesondere Infektionen mit Among the diseases that can be treated with an inventive drug, include in particular infections
Retro-Viridae (alle HIV-Serotypen, HTLV I und HTLV II), Oncorna viridae, Herpes-Viridae (Alpha-, Beta- und Gammaherpesviren), Parvoviridae, Pox- und Parapoxviridae, Picornaviridae (alle Rhinoviren, Cardioviren, Coxsackie A und B, Echoviren, Entero viren (Hepatitis A), Hepatitis-B-Virus und Delta-Agens, Polio I, II, III, Calici-Viridae, Orbiviridae, Rubiviridae, Orthomyxo viridae (Influenza A, B, C), Paramyxoviridae (Parainfluenza, Mumps), Bunyaviridae, Arenaviridae, NANB-Hepatitis-Viren, Nor walk-, Ebola- und Marburg-Viren. Retro-viridae (all HIV serotypes, HTLV I and HTLV II), Oncorna viridae, Herpes-viridae (alpha, beta, and gamma herpes viruses), Parvoviridae, POX and Parapoxviridae, Picornaviridae (all rhinoviruses, cardio viruses, Coxsackie A and B , echo viruses, entero viruses (hepatitis A), hepatitis B virus, and Delta-agent, polio I, II, III, calicivirus viridae, Orbiviridae, Rubiviridae, Orthomyxo viridae (influenza A, B, C), Paramyxoviridae (parainfluenza, mumps), Bunyaviridae, Arenaviridae, NANB hepatitis viruses, Nor milling, Ebola and Marburg viruses.

Zu den Krankheiten, die nach Erkenntnissen des Erfinders direkt oder indirekt durch Viren und/oder Viroide verursacht werden und deshalb mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt wer den können, gehören z. The diseases are caused directly or indirectly, according to findings of the inventor of viruses and / or viroids and therefore treated with an inventive drug who can, for belonging. B. B.
das Parkinson-Syndrom, die Alzheimersche Erkrankung, Arthrosen und Arthritiden/Gicht, Erkrankungen des rheumatischen Formen kreises, Asthma, die Nephropathia epidemica, Multiple Sklerose, der insulinabhängige Diabetes mellitus, Neuritiden, Dermatiden, Auto-Immunkrankheiten und die Psoriasis. Parkinson's disease, Alzheimer's disease, arthritis and arthritis / gout, diseases of the rheumatic forms circle, asthma, epidemic nephropathy, multiple sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, neuritis, dermatitis, autoimmune diseases and psoriasis.

Weiter gehören zu den Krankheiten, die nach den Erkenntnissen des Erfinders mit einem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt werden können benigne und maligne Tumore, insbesondere des Ma gen-Darm-Trakts, der Lungen, des Gehirns, der Haut und des Geni tale (insbesondere Prostata-Karzinome und -sarkome, Zervix- und Mammakarzinome, Blasenhalsadenome), aber auch pathogen prolife rative oder neoplastische Prozesse wie Leukämien, Erythrämien und Erythro-Leukämien. Next are among the diseases that can be treated according to the findings of the inventor with an inventive drug benign and malignant tumors, in particular the Ma gen-intestinal tract, lungs, brain, skin and Geni tale (especially prostate cancer and -sarkome, cervical and breast cancers, Blasenhalsadenome), but also pathogenic prolife rative or neoplastic processes such as leukemias, Erythrämien and erythro leukemia.

Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel kann in gelöster Form oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung intravenös, intramusku lär, oral und rektal verabreicht werden oder auch für die exter ne Anwendung (z. B. bei durch Herpes-simplex verursachten Läsio nen) zu Salben, Cremes, Pudern, Lotions, Ölen oder Emulsionen verarbeitet werden. An inventive drug can be in dissolved form or in the form of a pharmaceutical composition intravenously, intramusku lär be administered orally and rectally, or also for the exter nal application (for. Example, when caused by herpes simplex laesio NEN) into ointments, creams, powders are processed lotions, oils or emulsions. Für die orale Anwendung kommen insbesondere Tabletten oder Kapseln - auch magensaft-resistente - in Frage. particularly tablets or capsules for oral use - even enteric - in question. Für die Injektion oder Infusion kommen die bekannten Lösungs- und Aufbereitungsverfahren zur Anwendung. For injection or infusion the known solutions and treatment methods are used.

Die wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Arzneimittels hängt außer von der jeweils verwendeten spezifischen Substanz nach Formel (Ia-e) von einer Reihe weiterer Faktoren ab, wie z. The effective dose of a pharmaceutical composition according to the invention depends not only on the particular specific substance according to formula (Ia-e) from a number of other factors such. B. Art und Schwere der Erkrankung, Allgemeinzustand und Alter des Behandelten sowie - bei HIV-Infektionen/AIDS zum Beispiel - von Art und Schwere der assoziierten Infektionen und Erkrankungen. As the nature and severity of the disease, general condition and age of the patients treated, and - in HIV infection / AIDS, for example - the type and severity of associated infections and diseases. Im allgemeinen dürfte die Dosis bei interner Anwendung pro kg/ pro Tag zwischen 0,5 mg und 15 mg und damit etwa in der Größen ordnung bakterieller Antibiotika liegen. In general, the dose should for internal use per kg are / per day from 0.5 mg to 15 mg, which is about the size order of bacterial antibiotics. Die wirksame Dosis kann in Einzelfällen aber auch wesentlich über oder unter dieser Dosis liegen. The effective dose may be substantially higher or lower than this dose in individual cases as well. Die Gesamtdosis kann auf 2 bis 6 Gaben pro Tag verteilt werden. The total dose may be divided into 2 to 6 doses per day.

Bei externer Anwendung sollte die Konzentration der Substanz nach Formel (Ia-e) zwischen 50 und 1000 Mikrogramm (0,05 bis 1 mg) pro Gramm Arzneimittel-Grundlage betragen. For external application, the concentration of the substance according to formula (Ia-e) should be between 50 and 1000 micrograms (0.05 to 1 mg) per gram of drug basis.

Im Folgenden wird an Hand von Beispielen die Wirkung einer Substanz nach Formel (Ia-e) aufgezeigt. In the following, the effect of a substance according to formula (Ia-e) is demonstrated by way of examples.

Beispiel 1: Example 1:

Eine chronisch HIV-infizierte CD4⁺ T-Zell-Linie (MOLT-4, ATCC CRL 1582, J. Minowada, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York) wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen in Anwesenheit von Sarsasapogenin (3β-Hydroxy-5β,25S Spirostan) kultiviert. A chronically HIV-infected CD4⁺ T cell line (MOLT-4, ATCC CRL 1582 J. Minowada, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York) was (in the presence of sarsasapogenin over a period of 7 days 3β-hydroxy -5β, 25S spirostan) cultivated.

Kontroll-Kulturen wurden während des gleichen Zeitraums mit Lösungsmittel behandelt. Control cultures were treated during the same period with solvents.

Die Zellen wuchsen in 50 cm 3 -Kulturflaschen in 5 ml eines RPMI 1640-Mediums mit einem Zusatz von 10% fetalem Kälber-Serum (FCS) bei 37° Celsius und 5% CO 2 -Begasung. The cells were grown in 50 cm 3 culture flasks in 5 ml of RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) at 37 ° C and 5% CO 2 gassing.

Während die zu therapierenden Kulturen in Abständen von etwa 6 Stunden mit 200 µl (entsprechend 26 µg Sarsasapogenin pro ml Me dium) einer Stocklösung (0,65 mg Sarsasapogenin in 1 ml 45%igem Glycerol gelöst) behandelt wurden, erhielten die Kontrollen die gleiche Menge 45%iges Glycerol. While the to be treated cultures at intervals of about 6 hours with 200 .mu.l (dissolved 0.65 mg of sarsasapogenin in 1 ml 45% glycerol) (corresponding to 26 ug sarsasapogenin per ml Me dium) of a stock solution were treated controls received the same amount 45% glycerol.

Um eine Anreicherung des Lösungsmittels in den Kulturen zu ver meiden, wurden die Zellen vor jedem Nachdosieren mit 1000 rpm fünf Minuten zentrifugiert, das alte Medium verworfen und das Pellet in frischem Medium aufgenommen. An enrichment of the solvent avoided in the cultures to ver, the cells were centrifuged at 1000 rpm five minutes before each subsequent addition, discarded the old medium and the pellet was taken in fresh medium.

Nach 7 Tagen (gleich 28 Behandlungsschritten) wurden Proben der Kulturüberstände für den HIV-1 p24 Core-Profile ELISA-Test (DU PONT Nen) entnommen, gemäß Originalprotokoll verarbeitet und die jeweiligen-Gehalte an p24 ermittelt. After 7 days (equal to 28 treatment steps) samples of the culture supernatants of the HIV-1 p24 core profile ELISA (DU PONT Nen) were collected, processed according to original protocol and determines the respective levels of p24.

Beispiel 2: Example 2:

Eine chronisch HIV-infizierte CD4⁺ T-Zell-Linie (MOLT-4, ATCC CRL 1582, J. Minowada, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York) wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen in Anwesenheit von Sarsasapogenin (3β-Hydroxy-5β,25S Spirostan) kultiviert. A chronically HIV-infected CD4⁺ T cell line (MOLT-4, ATCC CRL 1582 J. Minowada, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York) was (in the presence of sarsasapogenin over a period of 7 days 3β-hydroxy -5β, 25S spirostan) cultivated.

Kontroll-Kulturen wurden während des gleichen Zeitraums mit Lösungsmittel behandelt. Control cultures were treated during the same period with solvents.

Die Zellen wuchsen in 50 cm 3 -Kulturflaschen in 5 ml eines RPMI 1640-Mediums mit einem Zusatz von 10% fetalem Kälber-Serum (FCS) bei 37° Celsius und 5% CO 2 -Begasung. The cells were grown in 50 cm 3 culture flasks in 5 ml of RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) at 37 ° C and 5% CO 2 gassing.

Während die zu therapierenden Kulturen in Abständen von 12 Stun den mit 200 µl (entsprechend 26 µg Sarsasapogenin pro ml Medium) einer Stocklösung (0,65 mg Sarsasapogenin in 1 ml 45%igem Gly cerol gelöst) behandelt wurden, erhielten die Kontrollen die gleiche Menge 45%iges Glycerol. While the to be treated cultures at intervals of 12 stun the 200 ul (corresponding to 26 ug sarsasapogenin per ml of medium) of a stock solution (0.65 mg sarsasapogenin in 1 ml of 45% Gly CEROL dissolved) were treated controls received the same amount 45% glycerol.

Um eine Anreicherung des Lösungsmittels in den Kulturen zu ver meiden, wurden die Zellen vor jedem Nachdosieren mit 1000 rpm fünf Minuten zentrifugiert, das alte Medium verworfen und das Pellet in frischem Medium aufgenommen. An enrichment of the solvent avoided in the cultures to ver, the cells were centrifuged at 1000 rpm five minutes before each subsequent addition, discarded the old medium and the pellet was taken in fresh medium.

Nach 7 Tagen wurden Proben der Kulturüberstände für den HIV-1 p24 Core-Profile ELISA-Test (DU PONT Nen) entnommen, gemäß Ori ginalprotokoll verarbeitet und die jeweiligen Gehalte an p24 ermittelt. After 7 days, samples of the culture supernatants of the HIV-1 p24 core profile ELISA (DU PONT Nen) were collected, processed according ginalprotokoll Ori and determines the respective levels of p24.

In beiden Testreihen war der Gehalt an HIV-1 p24 in den mit Sar sasapogenin behandelten Kulturen gegenüber den lediglich mit Glycerol behandelten Kulturen deutlich (jeweils um 45%) vermin dert. In both test series, the content of HIV-1 p24 significantly in sasapogenin Sar-treated cultures compared to the only treated with glycerol cultures (in each case by 45%) was changed vermin.

Zytotoxische Effekte wurden bei den verwendeten Konzentrationen nicht beobachtet. Cytotoxic effects were not observed at the concentrations used.

Obwohl sich mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Verwendung eines anderen Sapogenins unter den gewählten in-vitro-Bedingungen eine Inhibition der Replikation von HIV bis zu 100% hätte erreichen lassen, hat der Erfinder Sarsasapogenin (3β-Hydroxy-5β,25S Spi rostan) für die in-vitro-Tests ausgewählt, weil er auf Grund seiner Kenntnis der Replikations- und Spleissmechanismen davon überzeugt ist, daß diese Substanz in-vivo die Replikation von HIV in allen durch das Virus infizierten oder infizierbaren Zel len zuverlässig verhindert. Although with high probability by using a different sapogenin under the chosen in vitro conditions, inhibition of the replication of HIV up to 100% could be achieved, the inventor of sarsasapogenin has (3β-hydroxy-5β, 25S Spi Rostan) for the in -vitro tests chosen because he is convinced on the basis of his knowledge of the replication and splicing mechanisms from the fact that this substance in vivo infected the replication of HIV in all by the virus or infectable Zel len reliably prevented.

Wie ua das Beispiel Glycirrhizin zeigt, sind in-vitro Ergeb nisse nicht immer auf in-vivo-Verhältnisse projizierbar. As shown, inter alia, the example Glycirrhizin in vitro resulting nisse are not always on in vivo conditions projected. Letzt lich ist die vom Erfinder postulierte Wirkung eines erfindungs gemäßen Arzneimittels nur in vivo nachzuweisen, da die selektiv inhibierende Wirkung von Substanzen der Formel (Ia-e) auf spezi fische virale, viroidale oder onkogene mRNAs - wie weiter oben bereits ausgeführt - auf der kompetitiven Hemmung von aktivier ten Komplexen (HRPs) aus einem humanen (Processing-) Hormon und einem Rezeptorprotein beruht. Finally Lich the postulated by the inventor effect of a proper drug fiction, is only detectable in vivo, since the selective inhibitory effect of compounds of the formula (Ia-e) to specific fish viral, viroidale or oncogenic mRNAs - as already stated above - on the competitive inhibition of Activate th complex (HRPs) from a human (PROCESSING) hormone and a receptor protein is based. Der Ersatz von Humanserum durch Fetales-Kälber-Serum (FCS), der wohl weniger aus Kostengründen, als aus Gründen der weltweiten Standardisierung der in-vitro- Testsysteme erfolgt, mußte die Wirkung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels vorhersehbar beeinträchtigen. The replacement of human serum by Fetal calf serum (FCS), probably less for cost reasons than for reasons of global standardization of in vitro test systems done, had to reduce the effectiveness of a drug invention predictable.

Hinzu kommt, daß die Regulation der Replikation von HIV unter physiologischen Bedingungen (in-vivo) letztlich nicht 100%ig durch in-vitro Testsysteme reproduzierbar ist. In addition, the regulation of the replication of HIV under physiological conditions (in vivo) ultimately not 100% by in vitro test systems can be reproduced. Auch sind Inter ferenzen oder Wechselwirkungen zwischen den onkogenen Mecha nismen der Immortalisierung der Testzellen und viralen Trans kriptions- und Regulationsmechanismen nicht mit Sicherheit auszuschließen. Also Inter are conferences or interactions between the oncogenic Mecha mechanisms of immortalization of the test cells and viral Trans kriptions- and not exclude regulatory mechanisms with certainty.

Beispiel 3: Example 3:

Der Erfinder, der seit einiger Zeit an einer Prostata-Geschwulst und daraus resultierenden Miktionsstörungen leidet, hat sich - obwohl er sich der mangelnden Aussaggekraft eines solchen Tests bewußt ist - einem Selbstversuch unterzogen und über einen Zeit raum von 8 Wochen beginnend mit 2× 250 mg pro Tag bis zu 2× 800 mg Sarsasapogenin pro Tag eingenommen. The inventor, who suffers from a prostate tumor and resulting urination difficulties for some time, has - despite the lack of Aussaggekraft of such a test is consciously - subjected to a self-experiment and over a time space of eight weeks beginning with 2 x 250 mg taken per day up to 2 x 800 mg sarsasapogenin per day. Er hat dabei eine objek tive Besserung seiner Beschwerden beobachtet: nach ca. 14 Tagen waren die Miktionsstörungen so gut wie behoben - nach 4 Wochen völlig verschwunden und die Geschwulst nicht mehr tastbar. He has thereby observed is objective tive improvement in his complaints: after about 14 days, the voiding dysfunction were virtually eliminated - completely disappeared after 4 weeks and the tumor is no longer palpable. Dem gegenüber konnte der Erfinder keine pathologischen Reaktionen oder Veränderungen an sich selbst beobachten. In contrast, the inventors have observed in yourself no pathological reactions or changes. Auch seine Blut bilder waren während der Laufzeit des Versuchs ohne pathologi schen Befund. His blood images were during the term of the experiment without pathological findings rule.

Claims (21)

1. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia-e) für die allgemein gilt, 1. A medicament containing one or more compounds of general formula (Ia-e) generally applies to the,
daß der Substituent R7 stets β-ständig, die Substituenten R8, R11, R13 und R14 stets α-ständig sind - die Ringe B/C und C/D also stets trans- und die Ringe D/E stets cis-ver knüpft sind. that the substituent R7 is always β-position, the substituents R8, R11, R13 and R14 are α-position always - the rings B / C and C / D thus always trans and the rings D / E are always linked cis-ver. Die Ringe A/B können sowohl cis- (5β-R4) als auch trans-verknüpft (5α-R4) sein. The rings A / B may be either cis- (5β-R4) and trans-linked (5α-R4). Zwischen C4 und C5, C5 und C6, C12 und C13 sowie zwischen C13 und C14 kann eine Doppelbindung vorliegen. Between C4 and C5, C5 and C6, C12 and C13 and between C13 and C14 is a double bond may be present. Die Konfiguration an C22 und C25 kann jeweils R oder S sein. The configuration at C22 and C25 are each R or S can be.
Weiter gilt: Still applies:
Die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17, R18 und R19 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder eine Amino-Gruppe in α- oder β-Stellung sein. The substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17, R18 and R19 is a hydrogen atom, a hydroxy or an amino group may be independently in α- or β-position his.
R8, R11, R13 und R14 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder Amino-Gruppe in α-Stellung sein. R8, R11, R13 and R14 is a hydrogen atom, a hydroxy or amino group in α-position may be independently. Wenn zwischen C12 und C13 oder C13 und C14 eine Doppel bindung vorliegt, entfällt R0. If present between C12 and C13 or C13 and C14 is a double bond, R0 is eliminated. R14 kann dann eine Methyl gruppe oder ein H-Atom sein. R14 can then be a methyl group or a H-atom.
Wenn der Ring A aromatisch ist, entfallen die Substituenten R4 und RD. When the ring A is aromatic, the substituents R4 and RD omitted. R1 und R3 können dann unabhängig voneinander eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe sein. R1 and R3 is a methyl or hydroxymethyl group can then be independent.
R7 und R15 können unabhängig voneinander ein H-Atom, eine Hydroxy- oder eine Amino-Gruppe in β-Stellung R7 and R15 may each independently be a hydrogen atom, a hydroxy or an amino group in β-position
R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17 und R19 unab hängig voneinander eine Oxogruppe sein. R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R16, R17 and R19 inde pendent of each other be an oxo group.
Außerdem gilt, daß jede Hydroxy- oder Amino-Gruppe mit einem Zucker glykosidiert, mit einem Alkohol alkyliert oder mit einer Säure acyliert sein kann. may be also the proviso that each hydroxy or amino group with a sugar glykosidiert alkylated with an alcohol or acylated with an acid.
2. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia). 2. A medicament comprising one or more compounds of general formula (Ia).
3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib). 3. A medicament comprising one or more compounds of general formula (Ib).
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, worin X ein Sauerstoff-Atom, RC eine Hydroxy-, RD, RE und RF eine Methylgruppe sind. 4. A pharmaceutical composition according to claim 3, wherein X is an oxygen atom, a hydroxy RC, RD, RE and RF are a methyl group.
5. Arzneimittel nach Anspruch 3, worin X ein Sauerstoff-Atom, RC eine Hydroxy-, RD, RE und RF eine Methylgruppe, R4 ein H-Atom in β-Stellung, R1 bis R3, R5 bis R19 jeweils ein H-Atom sind und die Konfiguration an C 25 = S ist. 5. A pharmaceutical composition according to claim 3, wherein X is an oxygen atom, a hydroxy RC, RD, RE and RF is a methyl group, R4 is a hydrogen atom in β-position, R1 to R3, R5 to R19 each represents a hydrogen atom are and the configuration at C 25 = S.
6. Arzneimittel nach Anspruch 3, worin X ein Sauerstoff-Atom, RC eine Zucker-Gruppe, RD, RE und RF eine Methylgruppe, R4 ein H-Atom in β-Stellung, R1 bis R3, R5 bis R19 jeweils ein H-Atom sind und die Konfiguration an C 25 = S ist. 6. A pharmaceutical composition according to claim 3, wherein X is an oxygen atom, RC is a sugar group, RD, RE and RF is a methyl group, R4 is a hydrogen atom in β-position, R1 to R3, R5 to R19 each represent a hydrogen atom are and the configuration at C 25 = S.
7. Arzneimittel enthaltend Sarsasapogenin. 7. A medicament containing sarsasapogenin.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic). 8. A medicament comprising one or more compounds of general formula (Ic).
9. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Id). 9. A medicament comprising one or more compounds of general formula (Id).
10. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie). 10. A medicament comprising one or more compounds of general formula (Ie).
11. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese. 11. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases of viral, viroidaler or oncogenic origin.
12. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Virus- Infektionen, Auto-Immunkrankheiten, von chronisch-entzündlichen und entzündlich-degenerativen Prozessen, von benignen und malignen Tumoren und neoplastischen oder pathogen-proliferativen Prozessen. 12. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of viral infections, auto-immune diseases, of chronic inflammatory and inflammatory-degenerative processes of benign and malignant tumors and neoplastic or pathogen-proliferative processes.
13. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von benignen und malignen Tumoren des Magen-Trakts, der Lungen, des Gehirns, der Haut und des Genitale (Prostata-Karzinome und -sarkome, Zervix- und Mammakarzinome, Blasenhalsadenome) und zur Behand lung von Leukämien, Erythrämien und Erythroleukämien. 13. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 (-sarkome prostate carcinomas and cervical and breast cancers, Blasenhalsadenome) for the treatment of benign and malignant tumors of the gastrointestinal tract, lungs, brain, skin and genitals and lung treatmen of leukemia, and erythroleukemia Erythrämien.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung des Parkin son-Syndroms, der Alzheimerschen Krankheit, von Arthrosen und Arthritiden, chronischer Polyarthritis, Spondylitis ankylopoe tica, Arthrosis deformans, Rheuma, Gicht, Asthma, der Nephro pathia epidemica, des insulinabhängigen Diabetes, von Neuriti den, Dermatiden und der Psoriasis. 14. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of Parkin son's syndrome, Alzheimer's disease, arthrosis and arthritis, rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoe tica, arthrosis deformans, rheumatism, gout, asthma, the Nephro Pathia epidemica, of insulin-dependent diabetes, of the Neuriti, dermatitis and psoriasis.
15. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Prostata-Tumoren und Blasenhalsadenomen. 15. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of prostate tumors and Blasenhalsadenomen.
16. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden. 16. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases which are caused by viruses.
17. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch RNA-Viren hervorgerufen werden. 17. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases which are caused by RNA viruses.
18. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Retroviren und Oncornaviren hervor gerufen werden. 18. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases caused by retroviruses and Oncornaviren forth.
19. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden. 19. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases caused by retroviruses.
20. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch das Humane-Immunschwäche-Virus (HIV - alle Serotypen) hervorgerufen werden. 20. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases caused by the Human Immunodeficiency Virus (HIV - all serotypes) are caused.
21. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9 zur Behandlung von Erkrankungen, die durch das Humane-Immunschwäche-Virus-1 (HIV-1/HTLV 1) hervorgerufen werden. 21. A pharmaceutical composition according to claim 1 to 9 for the treatment of diseases which are caused by the human immunodeficiency virus-1 (HIV-1 / HTLV 1).
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