DE4231543C2 - Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit entzündungshemmender
Wirkung, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen der
Haut. Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Entzündungen der Haut enthalten Zellwandfrak
tionen gram-positiver Eubakterien. Bevorzugt sind gram-posi
tive Eubakterien, deren Basenzusammensetzung der DNS einen
hohen Guanin- und Cytosinanteil (G+C Mol-% : größer 50%)
aufweist, insbesondere der Bakterienspezies Micrococcus
luteus. Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von
gram-positiven Eubakterien der Spezies Micrococcus luteus
oder Cellulomonas flavigena oder Arthrobacter globiformis.
Die Bedeutung von UV-Absorbern und bestimmten Antioxydan
tien, die Hautschäden und der beschleunigten, lichtbedingten
Hautalterung vorbeugen, für den Lichtschutz aus dermatologi
scher Sicht ist seit längerer Zeit bekannt. Jüngste Fort
schritte der Photochemie mit Erkenntnissen bezüglich inflam
matorischer Prozesse auf zellulärer Ebene zeigen auf, daß
der lichtbedingten Hautalterung durch topischen Einsatz be
stimmter Substanzen wirkungsvoll vorgebeugt werden kann.
Epidermis-Zellen reagieren auf UV-Strahlen in vielfältiger
Weise, was man als "inflammmatory response" bezeichnet. Eine
lokale und systemische Entzündungsreaktion nach UVB-Bestrah
lung wurde beschrieben. Ausgelöst wurde die Reaktion durch
die Freisetzung von Zytokinen wie Interleukin 1 und 6 (IL-1,
IL-6), Tumornekrose-Faktor α (TNF-α) u. a. Eine signifikante
Abnahme in der Ausschleusung von IL-6 nach Applikation von
Corticosteroiden als anti-entzündliches Agens wurde beobach
tet.
Daneben können Entzündungsreaktionen nicht nur von UVB- son
dern auch von UVA-Bestrahlung und PUVA-Behandlung (Psoralen
plus UVA) ausgelöst werden. Freie Radikale führen zur Per
oxidation von Zellmembran-Lipiden. Durch Phospholipase-Akti
vierung wird Arachidonsäure freigesetzt, die einer
seits über den Cyclooxygenase-Weg in Prostaglandine, Throm
boxane und Prostacyclin und andererseits über den Lipoxy
genase-Weg in Leukotriene und verschiedene mono-, di- und
trihydroxylierte Eicosantetraensäuren (HETE′s) metaboli
siert.
Die durch Arachidonsäure-Freisetzung eingeleitete Entzün
dungsreaktion reduziert gleichzeitig die Aktivität der anti
oxydativ wirkenden Enzyme Katalase und Superoxid Dismutase
(SOD). Das geschieht nicht nur nach UVB-Einwirkung, sondern
auch nach UVA-Bestrahlung.
Irritations- bzw. Sensibilierungs-Potentiale von Inhaltstof
fen kosmetischer oder pharmazeutischer Präparate als mögli
che Auslöser von Entzündungsreaktionen sind ebenfalls als
Faktoren beschleunigter Hautalterung bekannt.
Daneben können UV-Strahlen direkt Reaktionen katalysieren,
ohne daß diese durch Entzündungsprozesse ausgelöst werden.
Die durch die helikale Konformation der DNS benachbarten
Thymin-Bausteine eines Stranges dimerisieren unter Lichtein
fluß. Ein zellendogenes enzymatisches Reparatursystem kann
diesen Schaden erkennen, das Segment mit dem Dimer her
austrennen und nach Neusynthese korrekt ersetzen (Excisions
reparatur). Ist dieser Reparaturprozeß altersbedingt redu
ziert oder durch zu starke Strahlung überfordert, kann die
ses Thymin-Dimer durch Verzerrung der räumlichen Anordnung
der DNS Ursache für Mutationen sein. Kosmetische Mittel mit
inaktivierten Kulturen aus Bifidobakterien, die den natürli
chen DNS-Repair-Prozeß fördern, sind in EP-A 43128 beschrie
ben.
Unter den vielfältigen Möglichkeiten der lichtbedingten
Schadensauslösung mit der Folge der beschleunigten Hautalte
rung haben Entzündungsreaktionen auf zellulärer Ebene eine
besondere Bedeutung. Entzündungen, ausgelöst durch UV-Be
strahlung, Irritantien oder toxische Agentien, setzen di
verse Mediatoren frei, wie Histamin, Prostaglandine oder
Leukotriene. Verbunden damit sind epidermale Zellschäden
(sunburn cells), Bildung apoptotischer Zellen, DNS-Schäden,
die zur Bildung maligner Melanome oder von Basalzellen-Kar
zinomen führen.
Daneben laufen degenerative Prozesse ab, wie die aktinische
Degeneration: Elastische Fasern wandeln sich um zu verklump
tem amorphen Material; Kollagenfibrillen verlieren Elastizi
tät durch Quervernetzung.
Besonders kritisch sind länger anhaltende Reize, die zu
chronischen Entzündungen führen. Die erzwungene Neubildung
der Haut wird durch eine erhöhte Zellteilung erreicht. Da
bei der komplizierten Zellteilung aber das Reparatursystem
weitgehend lahmgelegt ist, kommt es bei anhaltendem Reizein
fluß zu Schäden an der DNS und damit zu Veränderungen der
Erbanlagen.
Diese Zusammenhänge belegen die Bedeutung von Stoffen zur
Behandlung von Entzündungen der Haut.
Entzündungsprozesse werden üblicherweise mit Antiphlogistika
wie Corticosteroid- oder Acetylsalicylsäure-Präparaten be
handelt. Zur Behandlung der Haut können diese Stoffe auch
topisch appliziert werden. Aufgrund ihrer Resorption über
den Kreislauf werden sie im ganzen Körper verteilt, so daß
man auch hier von einer systemischen Wirkung spricht.
Fraktionen aus Pflanzenextrakten mit einer antientzündlichen
Aktivität sind bekannt. Tragni, E., Galli, C.L., Tubaro, A.,
Del Negro, P., "Anti-Inflammatory Activity of Echinacea
Angustifolia Fractions Separated on the Basis of Molecular
Weight", Pharm. Res. Comm. 20, Suppl. V. 87-90 (1988).
Als aktiv haben sich im besonderen Substanzen erwiesen, die
am Aufbau von Zellwänden beteiligt sind.
Während die Pflanzenzellwand hauptsächlich aus Polysacchari
den und Lignin besteht, ist der Aufbau der Zellwand z. B. bei
gram-positiven Bakterien erheblich differenzierter. In Zell
wänden gram-positiver Bakterien finden sich nämlich neben
Polysacchariden vielfältig strukturierte Verbindungen, wie
Peptidoglycane (Mureine) und "accessory polymers" wie
Teichonsäuren, Teichuronsäuren oder andere amphiphile Makro
moleküle.
Somit läßt bei gram-positiven Bakterien die Vielfalt biolo
gischer Zellwandbestandteile ein größeres Potential zur Ge
winnung von Fraktionen mit spezifischen Eigenschaften zu.
Es wurden bereits unterschiedliche biologische Aktivitäten
von Zellwandbestandteilen verschiedener Mikroorganismen be
schrieben.
Beispielsweise wird in der EP 0 201 332 eine antiinfektiöse
(antibakterielle) Wirkung bei Darminfektionen durch Poly
saccharide aus Zellwänden von Bifidobakterien beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel mit
entzündungshemmender Wirkung zur Verfügung zu stellen, ins
besondere zur Behandlung von Entzündungen der Haut. Derar
tige dermatologische Mittel leisten einen wichtigen Beitrag
zum Schutz der Haut gegen beschleunigte Alterung durch die
Einwirkung von UV-Licht oder Irritantien.
Es wurde überraschend gefunden, daß Zellwandfraktionen von
gram-positiven Eubakterien eine hohe entzündungshemmende
Wirkung besitzen. Bevorzugt sind gram-positive Eubakterien,
deren Basenzusammensetzung der DNS einen hohen Guanin- und
Cytosinanteil aufweist (G+C Mol-%; größer 50%), insbeson
dere der Bakterienspezies Micrococcus luteus.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Zell
wandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien als entzün
dungshemmender Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, ent
haltend Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien,
wobei die Zellwandfraktion erhältlich ist durch Aufschluß
der Zellen, Abtrennung des Cytoplasmas und enzymatische
Zellwandhydrolyse.
Vorteilhaft für die Gewinnung von Zellwandfraktionen aus
gram-positiven Bakterien gegenüber solchen aus Pflanzen ist
die bessere Reproduzierbarkeit des Ausgangsmaterials durch
Einsatz biotechnologischer Prozesse. Weiterhin ist die Sepa
rierung bestimmter Zellwandfraktionen aus Bakterien verfah
renstechnisch einfacher, weil aus pflanzlichen Extrakten
eine erheblich größere Zahl an unerwünschten Begleitstoffen
abgetrennt werden muß.
Pflanzen sind darüber hinaus in ihrer Qualität Einflußfakto
ren wie Reifegrad, Bodenbeschaffenheit oder Klima unterwor
fen.
In der beiliegenden Zeichnung zeigt Fig. 1 das Gelpermea
tionschromatogramm des Zellwandlyophilisats des Micrococcus
luteus.
Die grundsätzliche Differenzierung von gram-positiven Eubak
terien (nicht zu verwechseln mit der Gattung Eubacterium,
die jedoch ebenfalls zu den gram-positiven Eubakterien
zählt) in Hoch- und Niedrig-GC-Subdivisionen wurde erst
kürzlich etabliert und von Woese et al. phylogenetisch be
gründet.
(Woese, C.R., Stackebrandt, E., Macke, T.J., and Fox, G.E.
1985. A phylogenetic definition of the major eubacterial
taxa. System. Appl. Microbiol. 6: 143-151).
Als besonders geeignet hat sich die Gattung Micrococcus und
hier wiederum die Spezies Micrococcus luteus erwiesen.
In Bergey′s Manual of Systematic Bacteriology, Vol. 2, 1986,
S. 1003-1008, werden u. a. die Nährstoffansprüche und die ta
xonomischen Charakteristika von Micrococcus luteus beschrie
ben.
Die Zellwand von Micrococcus luteus setzt sich hauptsächlich
aus dicken, festen Peptidoglykan-Schichten zusammen. Schlei
fer und Kandler fanden bei Micrococcen insgesamt sechs ver
schiedene Peptidoglykan-Typen in der Zellwand.
(Schleifer, K.H. and O. Kandler. 1972. Peptidoglycan types
of bacterial cell walls and their taxonomic implications.
Bacteriol. Rev. 36: 407-477.)
Teichonsäure fehlt, wohingegen Teichuronsäure nachgewiesen
wurde. Yamada, M., A. Hirose und M. Matsuhashi. 1975. Asso
ciation of lack of cell wall teichuronic acid with formation
of cell packets of Micrococcus lysodeikticus (luteus)
mutants. J. Bacteriol. 123: 678-686).
Säugetierhaut wird als "primary natural habitat" des Micro
coccus luteus angesehen.
Der Wirkstoff kann in folgender Weise, z. B. aus der Spezies
Micrococcus luteus, hergestellt werden:
Der Micrococcus luteus als Aerobier wird unter gewöhnlichen
Bedingungen kultiviert und nach Erreichen der frühstatio
nären Wachstumsphase bei 60-65°C für 30 bis 60 Min. pa
steurisiert.
Die Zellernte erfolgt mittels Zentrifugation (5 Min., bei
5000 g). Mit steriler physiologischer Kochsalzlösung oder
vorzugsweise mit sterilem, neutralen 0,1 molarem Phosphat
puffer wird zwei- bis dreimal gewaschen. Der Zellaufschluß
erfolgt unter Einsatz herkömmlicher mechanischer Verfahren,
beispielsweise unter Einsatz von Ultraschall, Zellmühle,
Hochdruckhomogenisator oder Einsatz der genannten Verfahren
in Kombination.
Der Erfolg des Aufschlusses kann im Phasenkontrastmikroskop
bei 1000facher Vergrößerung verfolgt werden.
Die Separierung von Cytoplasma und Zellwand erfolgt durch
Zentrifugation (20 000 g für 20 Minuten). Das Sediment wird
zweimal mit 0,01 molarem sterilen Phosphatpuffer, pH 7,0,
gewaschen. Das Zellwandmaterial wird gefriergetrocknet.
Die Gewinnung aktiver Oligopeptidoglykane (Mureinbestand
teile) und Polysaccharide erfolgt mittels enzymatischer Lyse
des Rohzellwandmaterials, das mit Proteinen und Nukleinsäu
ren verunreinigt ist.
Im ersten Schritt der enzymatischen Zellwandhydrolyse werden
Proteasen, beispielsweise Trypsin, eingesetzt, um Reste
cytoplasmatischer Proteine und Membran-Proteine abzubauen.
Die Suspendierung der lyophilisierten Rohzellwände erfolgt
in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,6) unter Einsatz kurzzeitiger
Ultraschall-Behandlung. Nach Zusatz von Trypsin erfolgt der
Abbau unter konventionellen Bedingungen. Danach wird bei
20 000 g für ca. 20 Minuten zentrifugiert und das Sediment
durch mehrfaches Waschen mit obiger Pufferlösung von Trypsin
befreit. Die gelartige Konsistenz des Sediments beruht auf
Anwesenheit von Nukleotiden, die nach herkömmlichen Methoden
durch Nukleasen abgebaut werden können.
Nach Beseitigung der Verunreinigungen erfolgt die Solubili
sierung der Zellwände mittels Lysozym. Die Zellwandfraktion
wird im 50 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,6) unter Ultrabeschal
lung suspendiert und Lysozym in erforderlicher Menge zuge
setzt. Die Zellwandhydrolyse ist abgeschlossen, wenn kein
Transmissionsanstieg der Proben mehr meßbar ist.
Lysozyminaktivierung erfolgt vorzugsweise mittels Proteinase
K, die selbst wiederum durch kurzzeitiges Temperieren auf
ca. 80°C inaktiviert wird.
Nach Dialyse und Lyophilisierung liegen die Zellwandfraktio
nen in der gewünschten löslichen Form vor.
Die analytische Charakterisierung des Zellwandlyophilisats
erfolgt durch Gelpermeationschromatographie (siehe Fig. 1).
Säule: Nucleogel® GFC 300-8 (Macherey-Nagel)
Element: HPLC-Wasser mit 0,02% NaN3
Flow: 1 ml/min
Detektor: R I
Polymer-Standard: Pullulan, (Mp (Dalton) 5800- 186 000)
Element: HPLC-Wasser mit 0,02% NaN3
Flow: 1 ml/min
Detektor: R I
Polymer-Standard: Pullulan, (Mp (Dalton) 5800- 186 000)
Ergebnis: Das lösliche Zellwandmaterial setzt sich
aus Fraktionen mit einer mittleren Mole
kulargewichtsverteilung zwischen 10 000
und 200 000 Dalton zusammen.
(Ausschlußgrenze der Trennsäule bei ca.
300 000 Dalton)
Wirkungsnachweise:
In vitro Test an Zellkulturen
Zellwandfraktionen, hergestellt nach dem vorhergehend be schriebenen Verfahren, der folgenden gram-positiven Eubakte rien, deren Basenzusammensetzung der DNS durch einen hohen Guanin- und Cytosinanteil (G+C Mol-%: größer 50%) gekenn zeichnet ist, wurden beispielhaft für die Testung herangezo gen:
In vitro Test an Zellkulturen
Zellwandfraktionen, hergestellt nach dem vorhergehend be schriebenen Verfahren, der folgenden gram-positiven Eubakte rien, deren Basenzusammensetzung der DNS durch einen hohen Guanin- und Cytosinanteil (G+C Mol-%: größer 50%) gekenn zeichnet ist, wurden beispielhaft für die Testung herangezo gen:
Cellulomonas flavigena
Arthrobacter globiformis
Micrococcus luteus.
Arthrobacter globiformis
Micrococcus luteus.
Das Testziel läßt sich an Makrophagenkulturen realisieren,
da Makrophagen im Entzündungsgeschehen eine zentrale Rolle
spielen.
Auf vielfache exogene Stimuli reagieren Makrophagen durch
Ausschleusung proinflammatorischer Substanzen (endogene Me
diatoren), welche sind: Zytokine, Prostaglandine, Leuko
triene, Hydroxylinolsäuren und reaktive Sauerstoffspezies.
Versuchsplan:
Zeitkinetik. Dosisfindung.
Zunächst wurden in Zellkulturen der murinen Makrophagen-Zellinie (J 774) Dosis-Wirkungsbe ziehungen und eine Zeitkinetik für die Induktion der Zyto kine Tumornekrose-Faktor α (TNF), Interleukin 6 (IL 6) und den Lipidmediator Prostacyklin (PGI2) ermittelt. Kulturen wurden mit Dosen zwischen 1 µg und 1 mg Trockenmasse pro ml (log Verdünnungen) für 1, 2, 4 und 24 h inkubiert und in den Überständen wurde TNF (Bioassay), IL 6 (Bioassay) und PGI2 (RIA, als 6-keto-PGF2 α) bestimmt.
Zeitkinetik. Dosisfindung.
Zunächst wurden in Zellkulturen der murinen Makrophagen-Zellinie (J 774) Dosis-Wirkungsbe ziehungen und eine Zeitkinetik für die Induktion der Zyto kine Tumornekrose-Faktor α (TNF), Interleukin 6 (IL 6) und den Lipidmediator Prostacyklin (PGI2) ermittelt. Kulturen wurden mit Dosen zwischen 1 µg und 1 mg Trockenmasse pro ml (log Verdünnungen) für 1, 2, 4 und 24 h inkubiert und in den Überständen wurde TNF (Bioassay), IL 6 (Bioassay) und PGI2 (RIA, als 6-keto-PGF2 α) bestimmt.
Der Versuch wurde in Mikrotiterplatten in Triplikaten ge
trennt für die TNF/IL 6 Bestimmung bzw. PGI2 Bestimmung
durchgeführt.
Hemmung der Bildung von Mediatoren.
J774-Zellkulturen wur den mit Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) in Gegenwart der Zellwandfraktionen stimuliert.
J774-Zellkulturen wur den mit Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) in Gegenwart der Zellwandfraktionen stimuliert.
Danach wurde der Gehalt an TNF im Überstand bestimmt. Die
Zellwandfraktionen wurden wiederum in Konzentrationen zwi
schen 1 µg und 1 mg Trockenmasse pro ml (log Verdünnungen)
für 0, 1, 2, 4 und 24 h vorinkubiert, mit LPS stimuliert und
in den Überständen wurde TNF/IL 6 bestimmt.
Der Versuch wurde in Mikrotiterplatten in Triplikaten durch
geführt. Auch hier wurden getrennte Ansätze für die Wirkung
auf die Synthese von PGI2 durchgeführt.
Die beste antiinflammatorische Aktivität zeigten überra
schend die aus Micrococcus luteus hergestellten Zellwand
fraktionen.
Es wurde gleichzeitig an Makrophagen geprüft, ob von den ak
tiven Zellwandfraktionen von sich aus Entzündungsreaktionen
induziert werden. Als Ergebnis zeigte sich, daß nach Einwir
kung von Zellwandfraktionen aus Micrococcus luteus keine Zy
tokine ausgeschleust werden, d. h. der erfindungsgemäße Wirk
stoff induziert selbst keine proinflammatorischen Reaktio
nen.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff - z. B. Zellwandfraktionen aus
Micrococcus luteus, gelöst in einer schwach sauren Pufferlö
sung - kann in unterschiedlichsten Darreichungsformen in
Kombination mit üblichen, physiologisch verträglichen In
halt- und Grundstoffen eingearbeitet werden. Der erfindungs
gemäße Wirkstoff kann in üblicher Weise oral, intravenös
oder auch topisch verabreicht werden. Sowohl die Dosierung
als auch Applikationsart hängen von Alter, Zustand und Ge
wicht des Patienten sowie von der Art und Schwere der Ent
zündung ab. Der Wirkstoff kann in üblichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig verwendet werden, z. B.
als Salbe oder Gel, als Aerosol, insbesondere für die per
orale oder inhalative Anwendung, als Tabletten, Kapseln oder
Lösungen. Besonders bevorzugt sind topische dermatologische
Mittel, z. B. Salbe oder Gele.
Im Gegensatz zu den topischen Corticosteroid- oder Acetyl
salicylsäure-Präparaten entfalten die erfindungsgemäßen der
matologischen Mittel keine systemische Wirkung.
Die folgenden dermatologischen Rezepturen stellen eine
exemplarische Auswahl dar.
Beispiel 1 | |||||||||||||||||
Salbe O/W | |||||||||||||||||
a) Gemisch aus Partialglyceriden, Fettalkoholen Wachsestern und ethoxylierten Fettalkoholen (Emulgade® SE) | |||||||||||||||||
3% | |||||||||||||||||
Capryl-Caprinsäureester gesättigter Fettalkohole (Cetiol® LC) | |||||||||||||||||
5% | |||||||||||||||||
Partialglyceride und Ester langkettiger Fettsäuren (Cutina® BW) | 2% @ | Stearylalkohol | 3% @ | Konservierungsmittel | q.s. @ | b) Wasser, destilliert | 71,9% @ | Konservierungsmittel | q.s. @ | Glycerin | 3,0% @ | Polyacrylat (Carbopol® 954) | 0,3% @ | Kaliumhydroxid (10%ig) | 1,2% @ | c) Zellwandfraktionen | 10,0% |
Beispiel 2 | |||||||||||||||||||
Salbe W/O | |||||||||||||||||||
a) Polysilixan-polyalkyl-polyether-Copolymer (Abil® EM 90) | |||||||||||||||||||
2,5% | |||||||||||||||||||
Oleyl-Erucat (Cetiol® I 600) | |||||||||||||||||||
8,0% | |||||||||||||||||||
Isopropylmyristat | 14,0% @ | Bienenwachs | 5,0% @ | Paraffinum subliquidum | 5,0% @ | Stearylalkohol | 5,0% @ | Konservierungsmittel | q.s. @ | b) Wasser, destilliert | 44,4% @ | Konservierungsmittel | q.s. @ | Glycerin | 5,0% @ | Natriumchlorid | 0,5% @ | c) Zellwandfraktionen | 10,0% |
Beispiel 3 | |||||||
Gel | |||||||
a) Glycerin Polyacrylat (Hispagel® 200) | |||||||
20,0% | |||||||
Xanthan Gum (1%ig) | |||||||
30,0% | |||||||
Wasser, destilliert | 35,7% @ | Konservierungsmittel | q.s. @ | Oleyl-Erucat (Cetiol® I 600) | 4,0% @ | b) Zellwandfraktionen | 10,0% |
Claims (3)
1. Verwendung von Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eu
bakterien zur Behandlung von Entzündungen, wobei
der verwendete Bakterienstamm der Spezies Micrococcus
luteus oder Cellulomonas flavigena oder Arthrobacter
globiformis angehört.
2. Verwendung von Zellwandfraktionen aus gram-positiven Eubakterien zur Behandlung von Ent
zündungen der Haut.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die DNA-Basen
zusammensetzung der gram-positiven Eubakterien einen
Guanin- und Cytosinanteil (G + C Mol-%) größer 50% auf
weist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4231543A DE4231543C2 (de) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4231543A DE4231543C2 (de) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4231543A1 DE4231543A1 (de) | 1994-03-24 |
DE4231543C2 true DE4231543C2 (de) | 1995-06-29 |
Family
ID=6468442
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4231543A Expired - Lifetime DE4231543C2 (de) | 1992-09-21 | 1992-09-21 | Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4231543C2 (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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GB202213726D0 (en) * | 2022-09-20 | 2022-11-02 | Skinbiotherapeutics Plc | Compositions and uses thereof |
CN115414313B (zh) * | 2022-10-14 | 2023-11-14 | 佛山天韵化妆品科技有限公司 | 一种含有微球菌溶胞产物的抗老组合物及其制备方法 |
-
1992
- 1992-09-21 DE DE4231543A patent/DE4231543C2/de not_active Expired - Lifetime
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DE19703437A1 (de) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Luitpold Pharma Gmbh | Gemische äußerer Membranen und/oder Zellwände von Bakterien zur oralen Immunisierung gegen Schleimhautinfektionen |
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DE19860754B4 (de) * | 1998-06-24 | 2004-10-28 | Coty B.V. | Kosmetische Zubereitung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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